北京家恩德运医院男科科普号

雌激素在男性体内的作用雌二醇（E2）通常被认为是女性激素，然而它在男性的骨代谢、心血管健康和睾丸功能等诸多生理过程中也起着重要的作用。男性体内的雌二醇主要由全身的脂肪细胞对血液中睾酮进行芳构化而形成，并将其分泌到血循环中，再通过与组织表面的雌激素受体结合而发挥作用。在下丘脑和垂体，睾酮和雌二醇均可通过负反馈作用，对垂体的黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）分泌进行调节。临床上主要采用选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和芳香化酶抑制剂（AIs）作用于下丘脑-垂体-睾丸轴，以增加睾酮的合成和/或精子的发生。 睾丸内高浓度的睾酮水平对于精子的正常发生至关重要。以往在雄激素的补充方面存在一个误区：认为直接使用外源性睾酮可以增加睾丸内睾酮的浓度，以治疗性腺机能减退和不育症。最近，美国泌尿外科学会（AUA）的一项调查显示，25%的医生在治疗男性不育的过程中，给性腺机能减退的患者进行睾酮补充治疗。大部分情况下，这些医生并不知道外源性睾酮会抑制垂体FSH和LH的分泌，最终对生精功能起到负面的作用，甚至还会有导致睾丸萎缩的风险。为了规避这种错误的发生，男性生殖与性医学专家已达成共识并制定了规范，建议使用选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和/或芳香化酶抑制剂（AIs）来提高睾丸内睾酮水平和维持精子的发生，而不再使用外源性睾酮治疗。 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）SERMs具有组织特异性雌激素受体激动剂或拮抗剂活性。目前存在很多种类的SERMs，在男性健康方面常用的是克罗米芬和他莫昔芬。上世纪60年代，克罗米芬开始被用于治疗女性月经量过少、无排卵和诱导排卵。10年后，Paulson等人首次报道对处于生育亚健康状态的男性使用克罗米芬后，配偶的受孕率达到了40%。克罗米芬作为脑垂体水平的雌激素受体拮抗剂，刺激LH和FSH的释放，从而促进睾丸内睾酮的合成和生精功能。由于克罗米芬的作用机制是通过提升促性腺激素的水平而发挥作用，因此对于治疗之前LH水平已经升高的患者疗效较差。Mazzola等人的研究显示，LH≤6 IU/mL的性腺功能减退者是克罗米芬治疗的理想人选。 克罗米芬最初用于治疗男性不育，但近年来也被用于男性性腺功能减退症的治疗。有多项研究评估推荐将克罗米芬替代外源性睾酮治疗，尽管目前还未通过美国FDA正式批准。在老年男性勃起功能障碍的治疗方面，Guay等人发现克罗米芬治疗两个月后，患者的LH、FSH和睾酮水平均得到提高，但是性功能并没有明显的改善。随着治疗时间延长至四个月后，75%的继发性性腺功能减退的ED患者勃起功能得到了改善。这表明性腺机能减退症状的改善可能需要性激素水平达到正常后至少三个月的时间。一项大样本的前瞻性研究显示，125位睾酮水平＜400 ng/dl且伴有性欲低下的患者，每日口服克罗米芬25mg，三个月后睾酮水平显著提高，平均水平从309 ng/dl升至642 ng/ dl 。同时，所有受试者治疗后的生活质量评分都有所提高。其他的一些研究还发现，除了血清睾酮水平提高之外，克罗米芬治疗还能明显改善骨密度，以及ADAM评分，而没有明显的副作用。 目前，克罗米芬被认为是治疗精子数量减少、睾酮水平低下、同时促性腺激素水平低下或正常的不育患者的理想药物。而对于精子数量和睾酮水平均正常的特发性不育患者，也还是有许多医生采用克罗米芬治疗。美国AUA的最近的一项调查表明，60%的受访医生使用克罗米芬治疗特发性不育，其依据多是来自于一些个案报道或未设对照组的研究，而缺乏确凿的循证医学证据。WHO的一项研究将190位睾酮水平和精子数量正常的特发性不育患者随机分为克罗米芬治疗组和安慰剂组，结果显示治疗组的精液参数和受孕率与安慰剂组相比并没有显著改善。由此看来，克罗米芬在特发性不育中的应用是有争议的，尚需要进一步的循证医学研究来佐证。 作为另外一种口服SERM，他莫昔芬已于上世纪70年代被批准用于乳腺癌的治疗。在男性健康方面，他莫昔芬也被适应症外使用，作为下丘脑和垂体水平的雌激素拮抗剂，促进LH、FSH释放，从而增加睾酮的合成和精子的发生。Tsourdi 等人研究了三种SERM：他莫昔芬、托瑞米芬和雷洛昔芬，观察其对于少精子症患者的疗效。治疗3个月后，患者的促性腺激素、睾酮水平和精液参数均显著增加，有统计学意义。他莫昔芬在男性的研究主要集中在不育患者，但它也可用于睾酮水平低下、或同时雌二醇水平较高的其他男性。与克罗米芬的情况一样，他莫昔芬在特发性不育的治疗方面也存有争议，大部分数据来自个案报告或无对照组的研究，少数一些随机的安慰剂对照研究结果也是不一致的。 芳香化酶抑制剂（AIs）AIs通过抑制芳香化酶，减少睾酮向雌二醇转换，从而降低雌激素水平。AIs最初被用于治疗乳腺癌转移的女性，但多年以来，其使用范围已扩大到所有需要降低血清雌二醇和/或增加睾酮水平的患者。在男性方面，主要用于不育症及血清睾酮和雌二醇失衡的治疗。AIs抑制睾酮向雌二醇的转化不仅发生在睾丸内，还发生在外周脂肪细胞内。AIs通过降低血循环中的雌二醇，减少或消除雌二醇对下丘脑-垂体轴的反馈性抑制性作用，最终促进垂体LH和FSH的释放。 在男性健康研究中最常用的是三种AIs口服制剂是：睾内酯、阿那曲唑和来曲唑。睾内酯是一种甾体类的AI，目前在美国已不再商业化应用，但还是被用于男性不育治疗的多项研究中。 阿那曲唑是选择性非甾体类AI，已被获准用于乳腺癌的治疗、适应症外使用治疗男性不育以及睾酮和雌二醇水平失衡。来曲唑是一种更有效的选择性AI， 与阿那曲唑一样，已被用来治疗睾酮/雌二醇比例（T/E）失调的男性不育患者。 目前，AIs作为治疗男性不育症的适应症外用药已经很常见。动物模型显示，睾丸内较高的雌激素水平对睾酮生成和精子发生均有不利影响。临床研究证实，对于T/E比例低下的男性，AIs 能够明确改善T/E比例。Raman等人对140名T/E比值异常的不育男性服用阿那曲唑或睾内酯治疗，发现患者精液量、精子浓度和活力均明显改善，T/E比值也增加。Saylam等人对27位T/E比为10:1的不育患者使用来曲唑治疗，发现所有患者的睾酮水平均有提高；20%的少精子症患者获得自然受孕；24%的无精子症患者能在精液中找到精子。Gregoriou等人对29位T/E比小于10、促性腺激素水平正常的不育患者，采用阿那曲唑或来曲唑治疗，发现治疗后激素水平和精液参数均有改善。另有研究表明，SERMs和AIs与人绒毛膜促性腺激素（HCG）联合使用可以治疗由于使用外源性睾酮所导致的无精子症和严重少精子症。Wenker等人采用HCG3000 IU隔日注射一次，结合使用SERMs、或AIs、或重组FSH，在95.9%的受试者中，或者无精子症患者精液中出现精子，或者严重少精子症患者的精子数量得到提高。 如克罗米芬一样，AIs也被适应症外使用于性腺功能减退的男性以替代"睾酮替代治疗"。Burnett 等人对88位性腺功能减退的男性进行了一项随机、安慰剂对照的研究发现，服用阿那曲唑治疗3个月后，睾酮水平显著增加、雌二醇水平下降，但ADAM问卷评分以及患者的体质和力量方面并没有得到改善。同时，随访研究还发现，治疗组患者骨密度有所下降。然而，其他的一些研究显示，三个月短期的雌二醇水平下降并不会对骨代谢、脂质代谢或胰岛素抵抗方面产生负面作用。这种差异可能是由于第一项研究是在一年的时间，也许是长期暴露于低雌激素水平下，骨密度会随时间延长而降低，或可能由于雌激素受体基因的多态性，使一些人更容易出现骨密度下降。尽管ALs在治疗性腺功能减退方面已有成功的经验，但是由于缺乏长期的疗效评估数据，因此目前尚不能将其作为常规应用。 虽然高雌激素水平可能对男性生育能力产生负面影响，但是雌激素水平过低也并非我们所期待的结果。由于雌激素受体广泛存在于全身，雌激素对骨骼的健康、身体组成比、心血管健康、性欲和性功能、以及睾丸类固醇激素的合成和生精功能方面均起到重要的作用。雌激素受体的多态性和基因突变也与男性不育相关。这种受体多态性或许是我们能否筛选出哪些男性有可能从雌激素调节治疗中获益的关键因素。到目前为止，ALs被认为可以用于治疗T/E比例低下的不育男性。当然，ALs在男性不育方面的应用还需要更多的临床研究来佐证。 另外，在男性乳腺发育症方面，有假说认为是由于乳腺组织中T/E比例发生变化所致。作为乳腺组织内雌激素受体拮抗剂，他莫昔芬以及ALs均被用于治疗男性乳腺发育症。此外，通过对青春期男性乳腺发育和前列腺癌患者抗雄激素治疗的数据来看，均佐证了这些方法对治疗男性乳腺发育症是有效的。 总结目前，在研究睾酮与雌二醇之间的相互作用，以及这两种激素对男性各种生理功能的影响方面已经有了长足的进步。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和芳香化酶抑制剂（AIs）可以被适应症外使用，以增加睾酮水平并维持精子发生。虽然它们对特发性不育的治疗效果值得商榷，但有研究支持将其用于性腺功能减退和精子计数低下，以及出现雄激素缺乏症状的患者。ALs还可以应用于睾酮和雌二醇水平失衡的男性人群。然而，由于雌激素在男性的骨代谢和心血管健康等诸多生理功能方面也起着重要的作用，因此对于长期使用SERMs和AIs的患者须谨慎，且一定做到随访。 本文系白泉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

患者：白大夫您好，今天我又化验了一次精子结果如下：精液量1毫升，颜色：灰白，PH值：8，液化时间：大于30分钟，逆水能力：无，精子记数：1.5亿，精子形态：正常，白细胞：+，成活率：死精子，活动力：无。麻烦您给指点一下，谢谢，鞠躬。期待您的回复。

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 检查无精，在山大一院做过睾丸活检，诊断组织曲细精管基底膜增厚，可见各级生精细胞，但细胞数目减少，有少量精子细胞，未见成熟精子。 请白大夫给一些就诊意见，我们特别想要一个宝宝，谢谢！北京大学第三医院男性病专科白泉： 睾丸活检病理报告显示“曲细精管基底膜增厚，各级生精细胞数目减少，存在少量精子细胞，未见成熟精子”。这一结果提示没有生精功能，通常这种报告就作为最终的确诊报告，告知患者没有生育的希望，如有意向可以选择精子库的精子行供精人工授精。 但这是否意味着彻底丧失了生育能力了呢？由于睾丸活检是一项“随机性的抽样”检查，即此报告仅代表所取的一侧或两侧睾丸的局部组织丧失了生精功能，并不能完全代表整个睾丸的生精状况。在一类“局灶性”生精的患者是可以通过多点穿刺取样，来增加获取精子的机会。但是由于睾丸活检是一项有创伤的检查，多点穿刺带来的也是多点损伤，因此需要权衡利弊。一般对于睾丸大小正常、血FSH、LH水平正常或轻度增高、血抑制素水平正常或轻度减低的患者，可以建议行多点穿刺活检；而对于睾丸小、激素水平差的患者则不适宜。 临床上还见到个别的患者在外院行睾丸活检结果显示“未见精子”，希望在我院行供精人工授精，因其精液报告遗失，再次补查精液时发现有极少量的精子，并因此而改变了治疗计划，选择了行卵细胞内单精子注射的方法并成功受孕。因此，无精子症的患者应尽可能多做几次精液检查（包括离心沉淀检查），尤其是睾丸大小和激素水平并不很差的患者。

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