男性随着年龄的增大,身体状况也逐渐下降并出现诸多问题,其中最明显的问题就是排尿的困惑,主要表现为:起初夜尿增多,夜尿2次,3次,4次,5次甚至每小时一次,严重影响睡眠;随着问题的加重,除了夜尿次数多,开始出现排尿费劲,尿等待,尿线变细,再加重时排尿成滴沥状,最后完全排尿不出来,大活人被尿给憋得难受。出现上述这些问题,大家都会走入一个误区:这是年纪大的表现,是说明自己“老了”,熬熬就习惯了,顶多就是吃点药,等熬到最后肾脏也积水了,膀胱功能也不行了,年纪已经真老得不行,身体完全垮了,这时候真就失去了最佳的治疗机会了。那老年男性出现排尿的问题,到底是什么疾病?该如何处理,是否非要手术?下面的文章将告诉您答案。老年男性,出现夜尿增多,排尿困难,大多数就是前列腺增生和前列腺癌这两大疾病,其中主要是良性前列腺增生,以下重点讲述前列腺增生。------------------------------------------------前列腺增生---------------------------------------------------------有关前列腺增生的发病机制研究颇多,但病因至今仍未能阐明。目前已知前列腺增生必须具备有功能的睾丸及年龄增长两个条件,这也决定了前列腺只会长,不会消退的。近年来也注意到吸烟、肥胖及酗酒、家族史、人种及地理环境对BPH发生的关系。临床表现: 前列腺增生的早期由于代偿,症状不典型,随着下尿路梗阻加重,症状逐渐明显,临床症状包括储尿期症状,排尿期症状以及排尿后症状。由于病程进展缓慢,难以确定起病时间。1.储尿期症状(1)尿频、夜尿增多尿频为早期症状,先为夜尿次数增加,但每次尿量不多。膀胱逼尿肌失代偿后,发生慢性尿潴留,膀胱的有效容量因而减少,排尿间隔时间更为缩短。若伴有膀胱结石或感染,则尿频愈加明显,且伴有尿痛。(2)尿急、尿失禁下尿路梗阻时,50%~80%的患者有尿急或急迫性尿失禁。2.排尿期症状排尿困难:随着腺体增大,机械性梗阻加重,排尿困难加重,下尿路梗阻的程度与腺体大小不成正比。由于尿道阻力增加,患者排尿起始延缓,排尿时间延长,射程不远,尿线细而无力。小便分叉,有排尿不尽感觉。如梗阻进一步加重,患者必须增加腹压以帮助排尿。呼吸使腹压增减,出现尿流中断及淋漓。3.排尿后症状尿不尽、残余尿增多:残余尿是膀胱逼尿肌失代偿的结果。当残余尿量很大,膀胱过度膨胀且压力很高,高于尿道阻力,尿便自行从尿道溢出,称充溢性尿失禁。有的患者平时残余尿不多,但在受凉、饮酒、憋尿,服用药物或有其他原因引起交感神经兴奋时,可突然发生急性尿潴留。患者尿潴留的症状可时好时坏。部分患者可以是急性尿潴留为首发症状。4.其他症状(1)血尿前列腺黏膜上毛细血管充血及小血管扩张并受到增大腺体的牵拉或与膀胱摩擦,当膀胱收缩时可以引起镜下或肉眼血尿,是老年男性常见的血尿原因之一。膀胱镜检查、金属导尿管导尿、急性尿潴留导尿时膀胱突然减压,均易引起严重血尿。(2)泌尿系感染尿潴留常导致泌尿系感染,可出现尿急、尿频、排尿困难等症状,且伴有尿痛。当继发上尿路感染时,会出现发热、腰痛及全身中毒症状。平时患者虽无尿路感染症状,但尿中可有较多白细胞,或尿培养有细菌生长,手术前应治疗。(3)膀胱结石下尿路梗阻,特别在有残余尿时,尿液在膀胱内停留时间延长,可逐渐形成结石。伴发膀胱结石时,可出现尿线中断,排尿末疼痛,改变体位后方可排尿等表现。(4)肾功能损害多由于输尿管反流,肾积水导致肾功能破坏,患者就诊时的主诉常为食欲不振、贫血、血压升高,或嗜睡和意识迟钝。因此,对男性老年人出现不明原因的肾功能不全症状,应首先排除前列腺增生。(5)长期下尿路梗阻可出现因膀胱憩室充盈所致的下腹部包块或肾积水引起的上腹部包块。长期依靠增加腹压帮助排尿可引起疝、痔和脱肛。诊断:前列腺增生患者由于为老年患者常合并有其他慢性疾病。诊断时应重视患者全身情况,进行详细体检、化验,注意心、肺、肝、肾功能。排尿困难症状结合诸项检查,可明确诊断。1.IPSS评分1995年国际泌尿外科学会(SIU)推出了IPSS评分体系,力图将症状学量化便于比较和协助诊断,也可作为治疗后评价标准。该体系通过6个问题回答确定分数,最高达35分,目前认为7分以下为轻度,7~18分中度,18分以上为重度,需外科处理。IPSS是目前国际公认的判断BPH患者症状严重程度的最佳手段,临床工作中可采取此评分体系协助诊疗。2.直肠指诊直肠指诊为简单而重要的诊断方法,在膀胱排空后进行。应注意前列腺的界限、大小、质地。前列腺增生时,腺体可在长度或宽度上增大,或二者均有增大。临床用不同方法描述前列腺增大的程度。但直肠指诊估计前列腺大小有一定误差。如中叶突向膀胱,直肠指诊时前列腺腺增大则不明显。同时,直肠指诊如发现前列腺上有可疑硬结,应作穿刺活检,以排除前列腺癌的可能。同时应注意肛门括约肌收缩功能,以排除神经源性膀胱功能障碍。3.B超检查用B超检查,观察前列腺的大小、形态及结构。常用的方法有经直肠及经腹超声检查。前者较准确但设备要求高,后者简单可普及。经直肠B超检查时还可以从排尿期声像图,判断尿道的变形、移位,了解下尿路梗阻的动态变化,也可了解治疗后状态。经腹B超检查在国内应用较普遍,观察腺体内部结构不如经直肠B超检查。4.尿流动力学检查尿流动力学检查可较完整地对排尿功能作出客观评价。其中最大尿流率、平均尿流率、排尿时间及尿量意义较大。最大尿流率为重要的诊断指标。应注意尿量对最大尿流率结果的影响。检查过程中排尿量为250~400ml者为本项检查的最佳尿量,150~200ml者为最小尿量。对多数50岁以上男性而言,最大尿流率达到15ml/s即属正常。测定尿流率时,可同步进行膀胱测压有助于判断逼尿肌功能及其损害程度,以准确掌握手术时机。下尿路梗阻后,如逼尿肌持续有无抑制性收缩,将会进展为低顺应性和高顺应性膀胱,手术后尿流率虽可恢复正常,但逼尿肌功能有时却难以恢复。5.残余尿测定由于膀胱逼尿肌可通过代偿的方式克服增加的尿道阻力,将膀胱内尿液排空,因此前列腺增生早期无残余尿也不能排除下尿路梗阻的存在。一般认为残余尿量达50~60ml即提示膀胱逼尿肌处于早期失代偿状态。排尿后导尿测定残余尿较准确。用经腹B超测定残余尿的方法更加简便,患者无痛苦,且可重复进行。但残余尿量较少时则测量不够准确。静脉肾盂造影在膀胱充盈期及排尿后各摄片一张以观察残余尿的方法,因不能定量实用价值不大。同位素浓度测定,即浓度定量,可根据不同浓度溶液容量的方法测定,为最准确的方法,但成本较高,难以普及。6.泌尿系造影前列腺增生时,膀胱底部可抬高、增宽,静脉尿路造影片上可见两侧输尿管口间距增大,输尿管下段呈钩形弯曲,如有肾和输尿管积水多为双侧性,但扩张程度也可能并不一致。膀胱区可见突出的充盈缺损,为前列腺突入所致。7.膀胱镜检查正常人精阜至膀胱颈部的距离约2cm,颈部呈凹面,后唇平坦。前列腺增生时后尿道延长,颈部形态随各叶增生程度而改变,自凹面消失至腺叶凸出。尿道受压变为裂缝。膀胱底部下陷,输尿管口间距及与膀胱颈距离增宽。输尿管间嵴可肥厚,膀胱壁有小梁、小房或憩室形成。8.其他磁共振成像对前列腺增生的诊断无特殊价值,但可协助鉴别早期前列腺癌。临床中本症的诊断主要靠病史、直肠指诊及B超检查。膀胱镜检查在必要时可施行,并需进一步了解有无上尿路扩张及肾功能损害,有无神经性膀胱功能障碍、糖尿病所致的周围神经炎及心血管疾病,最后估计全身情况及决定治疗方案。鉴别诊断:1.膀胱颈挛缩患者有下尿路梗阻症状,直肠指诊未发现前列腺明显增大,除可能系增大腺叶突向膀胱外,还应考虑膀胱颈挛缩的可能。一般认为膀胱颈挛缩继发于炎症病变。膀胱颈部平滑肌为结缔组织所代替,可伴有炎症。膀胱颈挛缩患者有较长的下尿路梗阻病史。膀胱镜检查时,膀胱颈抬高,后尿道与膀胱三角区收缩变短。膀胱镜下见前列腺段尿道无挤压变形,尿道内口缩小。而单纯的前列腺增生腺叶突向膀胱颈部时,被柔软黏膜覆盖,膀胱三角区下陷,后尿道延长。膀胱颈挛缩可同时伴有前列腺增生,由于增生腺体与外科包膜之间分界不清,摘除术常较困难,且腺体较直肠指诊或B超预测者明显为小。如摘除腺体后不同时处理挛缩的膀胱颈,下尿路梗阻难以解除。治疗可试用α-受体阻滞剂。如症状严重,反复发作尿路感染,或尿流动力学检查异常时,可考虑行经尿道电切,耻骨上经膀胱颈楔形切除或膀胱颈Y-V成形术。2.前列腺癌前列腺癌尤其是导管癌类型可能以下尿路梗阻为首发症状。部分患者则是在前列腺增生的同时伴发前列腺癌,血清PSA(前列腺特异性抗原)升高,多>10.0ng/ml。直肠指检前列腺表面不光滑,岩石样感觉。经直肠活检,B超引导更佳,经病理检查可明确诊断。3.神经性膀胱、逼尿肌括约肌协同失调常表现为下尿路排尿异常,尿失禁等表现。需详细询问有无外伤史,检查有无提肛反射,应依靠尿流动力学检查加以排除,如充盈性膀胱测压,尿道压力图,压力/流率同步检测 。4.无力性膀胱(膀胱壁老化)表现为尿潴留、下尿路排尿异常,大量残留尿,应与前列腺增生相鉴别,应排除损伤、炎症、糖尿病等因素,主要也通过尿流动力学检查。特别尿道压力图,压力/流率同步检测加以鉴别。膀胱压图显示膀胱压力低,无收缩压力波形等。治疗: 前列腺增生的危害性在于引起下尿路梗阻后所产生的病理生理改变。其病理个体差异性很大,而且也不都呈进行性发展。一部分病变至一定程度即不再发展,所以即便出现轻度梗阻症状也并非均需手术。1.观察等待对症状轻微,IPSS评分7分以下可观察,无需治疗。2.药物治疗(1)5α-还原酶抑制剂研究发现5α-还原酶是睾酮向双氢睾酮转变的重要酶。双氢睾酮在前列腺增生中有一定的作用,因此采用5α-还原酶抑制剂可以对增生予以一定的抑制。(2)α-受体阻滞剂目前认为此类药物可以改善尿路动力性梗阻,使阻力下降以改善症状,常用药有高特灵等。(3)抗雄激素药应用最广者为孕酮类药物。它能抑制雄激素的细胞结合和核摄取,或抑制5α-还原酶而干扰双氢睾酮的形成。孕酮类药中有甲地孕酮、醋酸环丙氯地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸孕诺酮等。氟丁酰胺是非甾体抗雄激素药,亦能干扰雄激素的细胞摄取及核结合。抗雄激素药使用一段时间后能使症状及尿流率改善,残余尿减少,前列腺缩小,但停药后前列腺又增大,症状亦复发,且近年发现此类药物可以加重血液黏滞度,增加心脑血管栓塞发生率。黄体生成素释放激素类似物对垂体有高度选择作用,使之释放LH及FSH。长期应用则可使垂体的这一功能耗尽,睾丸产生睾酮的能力下降,甚至不能产生睾酮而达到药物除睾的作用。(4)其他包括了M受体拮抗剂,植物制剂,中药等。M受体拮抗剂通过阻断膀胱M受体,缓解逼尿肌过度收缩,降低膀胱敏感性,从而改善BPH患者的贮尿期症状。植物制剂如普适泰等适用于BPH及相关下尿路症状的治疗。综上所述,进行药物治疗前对病情应有全面估计,对药物的副作用及长期用药的可能性等也应充分考虑。观察药物疗效应长期随访,定期行尿流动力学检查,以免延误手术时机。3.手术治疗手术适应证为:①有下尿路梗阻症状,尿流动力学检查已明显改变,或残余尿在60m以上;②不稳定膀胱症状严重;③已引起上尿路梗阻及肾功能损害;④多次发作急性尿潴留、尿路感染、肉眼血尿;⑤并发膀胱结石者。对有长期尿路梗阻,肾功能已有明显损害,严重尿路感染或已发生急性尿潴留的患者,应先留置导尿管解除梗阻,待感染得到控制,肾功能恢复后再行手术。如插入导尿管困难或插管时间长已引起尿道炎时,可改行耻骨上膀胱穿刺造瘘。应严格掌握急诊前列腺切除手术的适应证。4.微创治疗(1)经尿道前列腺电汽化术主要是电极金属材料学创新,使其生物学热效应不同于前者。由于热转化快,可产生400℃高温,迅速造成组织汽化,或产生凝固性坏死,其止血特点极其显著,因此临床应用显示:①适应证增加:60g以上的腺体可施行。②术野清晰:由于止血效果显著,冲洗液清晰,便于手术。③手术时间减少:由于减少了止血步骤,故手术切除加快,缩短了手术时间。④并发症减少:不易产生水中毒(凝固层厚),清晰术野减少了误伤,不易产生括约肌及包膜损伤。⑤术后恢复快:冲洗时间缩短。(2)经尿道前列腺等离子双极电切术和经尿道等离子前列腺剜除术是使用等离子双极电切系统,并以与单极TURP相似的手术方式经行经尿道前列腺切除手术。(3)冷冻治疗系使前列腺经深低温冷冻后组织坏死腐脱,达到冷冻前列腺切除的目的。可经尿道进行,操作简单,适用于年龄大,不能耐受其他手术的患者。据文献报道,大部分患者下尿路梗阻症状可解除或改善,残余尿减少。但冷冻治疗有一定盲目性,冷冻深度及广度不易掌握。冷冻后再行经尿道前列腺切除,以清除冷冻后的残留增生组织,可明显减少出血。(4)微波治疗系利用微波对生物组织的热凝固原理以达到治疗目的。微波放射极的放置可通过直肠超声波定位,或经尿道镜直视下定位。后者可准确地避开尿道外括约肌,减少尿失禁的并发症。(5)激光治疗利用激光热效应凝固汽化或切除前列腺组织,方法类似经尿道腔内操作。有表面照射,有插入热疗,也有利用激光束切除腺体。疗效肯定的是用激光剜除腺体,从膀胱将组织粉碎吸出,远期疗效和价格性能比有待观察。(6)射频消融利用射频波产生局部热效应使前列腺组织发生凝固性坏死。总结:当你自己感觉夜尿次数多还排尿困难时,或者你的家人老是起夜拉尿时,别再走入误区耽误病情了,及时就诊得到有效的治疗可以让你的生活重新恢复到20岁的睡眠,一觉睡到大天亮。
第一节 男性不育的定义、流行病学及预后因素一、 男性不育的定义世界卫生组织(WHO)规定,夫妇不采用任何避孕措施生活1年以上,由于男方因素造成女方不孕者,称为男性不育。男性不育症不是一种独立的疾病,而是由某一种或很多疾病与因素造成的结果。二、 男性不育的流行病学据WHO调查,15%的育龄夫妇存在着不育的问题,而发展中国家的某些地区可高达30%,男妇双方原因各占50%。过去20年里,西方男子的精子密度以平均每年2.6%速成度下降,正常精子比例和活动力平均每年分别下降了0.7%和0.3%。我国人口和计划生育委员会科学技术研究所对1981年~1996年间公开发表的,来源于北京、上海、天津等39个市、县、256份文献共11726人的精子分析数据进行研究后发现,我国男性的精液质量正以每年1%的速度下降,精子数量降幅达40%以上。三、 男性不育的预后因素影响不育的主要预后因素有:1、不育持续时间:当未采取避孕措施而不能生育的时间超过4年,则每月的怀孕率仅约1.5%。2、是原发还是继发不育:在一方生育力正常的情况下,夫妇双方获得生育的机会主要取决于将有绝对或相对不育的一方治愈。3、精液分析的结果:精液分析是评估男性生育力的重要依据,结果异常提示存在生育能力的减退,精液参数中与生育力关系最密切的是精子数目与活力,而精子的形态学检查对预测体外受精—胚胎移植(IVF-ET,In vitro fertilization-Embryo transfer)的成功率有重要参考价值。活动精子总数大于等于4千万多数可以通过双方的性交怀孕;5百万到4千万可以考虑采取IUI怀孕;大于零、小于5百万者应争取采用IVF-ET和卵胞浆内单精子显微注射(ICSI,Intracytoplasmic sperm injection)怀孕。4、妇方的年龄和生育能力:妇性在35岁时的生育力仅约25岁时的50%,在38岁时下降到25%,而超过40岁时可能进一步下除到5%以下。在辅助生殖中,女性的年龄是影响成功率的最为主要的因素。第二节 男性不育的病因男性不育症是很多疾病或因素造成的结果,通常根据疾病和因素干扰或影响生针环节的不同,分为睾丸前、睾丸和睾丸后三个环节,但是仍有高达60~75%的患者找不到原因(临床称为特发性男性不育)。一:睾丸前因素睾丸前因素:男子不育的内分泌性病因,该类患者生育功能的损害系继发于体内激素的失衡。1.丘脑疾病1.1促性腺激素缺乏卡尔曼氏综合症(Kallmann,s syndrome)为低促性腺激素型性腺机能低下的一种综合征,本病于1944年由Kallmann报告。病变部位在下丘脑,由于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRh)分泌障碍,导致促性腺激素分泌减少而继发性腺机能减退。1.2选择性LH缺乏症该病又称生殖性无睾症,罕见,临床表现为不同程度的雄性化和男乳女化的类无睾体征,患者睾丸大小正常或略大,精液量少,偶见少许精子。镜下可见成熟的生精上皮,但间质细胞(Leydig cell)少见。1.3选择性FSH缺乏症该病极为罕见,垂体FSH分泌不足,而LH正常,患者临床表现为有正常的男子性征和睾丸体积,无精子症或极度少精精子症。1.4先天性低促性腺激素综合症继发于数种综合症的性腺功能低下,如Prader-Willi综合症和Laurence-Moon-Bardet-Biedl综合症。2.垂体疾病2.1垂体功能不足由于肿瘤、感染、梗死、手术、放射、浸润和肉芽肿性病变等影响垂体功能所致。实验室检查提示:血睾酮水平低下伴促性腺激素低下或正常偏低,全垂体功能障碍者,血清皮质类固醇将下降,血FSH和生长素水平下降。2.2高催乳素血症原发性高催乳素血症常见于垂体腺瘤。催乳素过高会引起FSH、LH和睾酮降低,导致性欲丧失、ED、溢乳、男子乳腺增生和生精障碍,有时还伴有其他激素代谢紊乱。3.内源性或外源性激素异常3.1雌激素和(或)雄激素过多外源性雄激素增多常见于口服类固醇激素、先天性肾上腺增生、有激素活性的肾上腺肿瘤或睾丸间质细胞肿瘤。而过度肥胖、肝功能不全是雌激素增多的常见原因,还与一些能分泌雌激素的肿瘤如肾上腺皮质肿瘤、睾丸支持细胞(Sertoli cell)瘤或间质细胞瘤有关。3.2糖皮质激素过多过多的糖皮质激素能抑制LH的分泌,导致精子发生、成熟障碍。多见于库欣综合症(Cushing,s syndrome)或医源性摄入增加。3.3甲状腺功能亢进或减退甲状腺功能的平衡通过垂体和睾丸两个层面来影响生精,甲亢或甲减可改变下丘脑激素的分泌和雌/雄激素比值,甲状腺功能异常约占男性不育原因的0。5%。二:睾丸性因素1.先天性异常1.1染色体或基因异常不育男子中约6%存在遗传物质异常,随着精子计数的降低该比例逐渐增高,精子计数正常者中为1%,少精子症4%~5%,无精子中该比例最高达到10%~15%。1.1.1克氏综合症(Klinefelter syndrome)。克氏综合症遗传学特征为性染色体非整倍体异常,90%为47,xxy,10%为47,xxy/46,xy嵌合型。1.1.2XX男性综合症(XX male syndrome又称性倒错综合症)。该病是由于Y染色体上睾丸决定因区基因(SRY)在减数分裂时易位到了X染色体,但控制生精的基因(AZF)仍在Y染色体,因此导致无精子症。1.1.3 XYY综合症(XYY syndrome)。该病是由于父亲精子形成的第二次减数分裂过程中Y染色体没有分离的结果。1.1.4 Noonan综合症(Noonan syndrome)。又称男子Turner综合症,染色体核型大部分为正常46,XY,少数为(X/XY)嵌合型。1.1.5Y染色体微缺失。约15%无精子症或重度少精子症患者存在Y染色体微缺失,用PCR分析可以检测到。常见的微缺失有:AZFa、AZFb、AZFc,最近在AZFc近侧又划分出AZFd区,调节生殖细胞减数分裂的DAZ基因就位于AZFc区域。1.2隐睾。隐睾是小儿极为常见的泌尿生殖系统先天性畸形,早产儿隐睾发病率约30%,新生儿为3.4%~5.8%,1岁时约0.66%,成人为0.3%。1.3雄激素功能障碍。主要为雄激素不敏感综合症,和外周雄激素抵抗,前者主要为雄激素信号传导过程中某一环节出现异常,后者包括主要有:5α-还原酶缺乏(5α-reductases drficiency)和雄激素受体异常(abnormal androgen receptor)。1.4其他比较少见的综合症:肌强直性营养不良(myotonic dystrophy MD)、无睾丸症(Vanishing testis syndrome )、唯支持细胞综合症(SCOS,Stertoli-cell-only syndrome)等。2.生殖腺毒素(gonad-toxin)常见的有射线、药物、食物、生活和工作环境因素等。3.全身性疾病全身性疾病导致不育常是多因素综合作用的结果。常引起不育的系统型疾病有肾功能衰竭尿毒症、肝硬化肝功能不全、镰头细胞疾病等。4.感染(睾丸炎)青春期后的流行性腮腺炎30%合并睾丸炎,常为单侧,双侧发病率为10%~30%,睾丸萎缩是病毒性睾丸炎最常见的严重后果,但它较少见于细菌感染。5.睾丸创伤和手术睾丸位置表浅,容易受伤,除导致睾丸萎缩外,还可激发异常免疫反应,两者均可导致不育;睾丸血管、输精管道的医源性损伤也会导致不育。6.血管性因素:精索静脉曲张、睾丸扭转率达15%,90%位于左侧,在不育症患者中的发病率近40%。精索静脉曲张引起不育是多种因素综合作用的结果,不过精索静脉曲张作为不育的病因,一直有争议,迄今为止尚未能找到本病影响生育的确凿证据。睾丸扭转可引起睾丸缺血性损伤,损伤程度与缺血程度和持续时间有关,现在认为一侧扭转可引起对侧睾丸发生组织学变化。7.免疫性因素:由于抗精子抗体阳性导致的男性不育症。三:睾丸后因素8.输精管道梗阻输精管道梗阻是男性不育的重要病因之一,梗阻性无精子症在男性不育患者中约7%~10%。1.1先天性梗阻。梗阻可发生于输精管道的任何部位,从睾丸网、附睾、输精管直到射精管开口。1.1.1囊性纤维化(Cystic fibrosis):属常染色体隐性遗传病,几乎所有囊性纤维化男性患者都伴有先天性输精管缺如(CBAVD,Congenital bilateral absence of the vas deferens)。1.1.2扬氏综合症(Yong syndrome):主要表现三联症:慢性鼻窦炎、支气管扩张和梗阻性无精子症。生精功能正常,但由于浓缩物质阻塞附睾而表现为无精子症。手术重建成功率低。1.1.3特发性附睾梗阻(Idiopathic epididymis obstruction):该病罕见,1/3患者存在囊性纤维变性(CF,Cystic Fibrosis)基因突变,可能与囊性纤维化有关。1.1.4成人多囊肾疾病(Adult polycystic kidney disease ,APKD):属常染色体显性遗传病,患者体内脏器多发性囊肿,当附睾或精囊腺有梗阻性囊肿时可导致不育。1.1.5射精管阻塞(Ejaculatory duct blockage):占无精子症病因的5%,可以是先天性的如苗勒管肿(Mullerian duct cyst)、沃尔夫管囊肿(Wolffian duct cyst)或闭锁,也可是获得性的如精囊结石或手术炎症的疤痕。1.2获得性梗阻。主要为生殖系统感染、输精管结扎切除术、腹股沟区的手术意外损伤输精管以及疝修补中应用补片后出现输精管周围的炎症反应导致输精管阻塞。1.3功能性梗阻。干扰输精管和膀胱颈部神经传导的任何因素都可导致不射精或逆行性射精,常见的原因有如神经损伤和药物2.精子功能或运动障碍2.1纤毛不动综合症(Immotile cilia syndrome )。该病是由于精子运动器或轴突异常而导致其运动力的降低或丧失,从而导致生育障碍。2.2成熟障碍(Maturation arrest )。常见于输精管结扎再通后。由于结扎后附睾管内长期高压损伤了附睾功能,再通后精子通过附睾时未获得正常的成熟和运动能力,因此活力低下,但精子数目可以正常。3.免疫性不育2%~10%的不育与免疫因素有关,抗精子抗体(AsAb,Antisperm antibody)是免疫性不育的重要原因。常见原因有睾丸外伤、扭转、活检、感染或输精管者塞、吻合手术后等。4.感染据服道,8%~35%不育症与男性生殖道感染性炎症有关,主要为感染导致输精管道阻塞、抗精抗体形成、菌精症、精液中白细胞的作用以及精浆异常。5.性交或射精功能障碍性欲减退、ED、射精功能障碍是不育症的常见原因,除部分器质性原因外,大部分通过性咨询可以治愈;尿道下裂等解剖学异常由于射出精液距宫颈过远可导致不育;糖尿病、膀胱尿道炎症、膀胱颈部肌肉异常、尿道下裂、手术或外伤损伤神经也可导致不射精或逆行射精;不良的性习惯如性交过频繁、应用兴奋剂、润滑剂等也会影响生育。四:特发性病因男子特发性不育是指男性不育症找不到确切病因者,其干扰或影响生殖环节可能涉及到睾丸前、睾丸、睾丸后的一个或几个环节。随着科学技术的进步,遗传性或环境因素或许能揭开多数病因。第三节 男性不育诊断一、 男性不育诊断方法(一)病史采写男性不育病史要全面了解家族史、婚育史、性生活史和其它对生育可能造成影响的因素,还要简要了解女方病史,记录患者个人信息。病史采集要和病历书写应当客观、真实、准确、及时、完整,符合《病历书写基本规范》。对患者所提出的病名、治疗用药良记录时要冠以引号。不孕不育患者多数有心理压力。因此,询问病史时更要有高度的同情心和责任感,态度必须和蔼、庄重,体贴耐心、言语通俗。1.主诉男性不育症主诉多数是:不避孕XX月(继发)未育。2.性生活史、婚育史是评估男性生育力的重要内容。通过性生活史、性心理(性教育,性伴侣间的感情,心理创伤和心理治疗)的咨询,可初步了解是否为性功能障碍导致的不育。应详细了解患者的既往生育史。还要特别注意是否有其他性伴侣以及她们的性生活史和生育史,这些问题以及精神病史、性病史等一定要在隐私的场合中探询并保守秘密,以得到真实的材料。尽管夫妇双方同时采集病史非常有益,但这些问题最好是单独询问。要详细询问并记录既往是否因不育检查和治疗的详细情况,尤其是精液的情况。不育患者既往检查资料非常重要,因为这可能省去许多重复检查。应该注明以前的治疗方案如何、是否正确实施以及执行的结果等细节。3.既往史主要包括生长发育史、过去疾病史、传染病史、用药史等。要重点询问与生育相关的疾病和因素,主要包括腮腺炎、发烧、附睾睾丸炎等泌尿生殖器官感染史、手术外伤史,内分泌病史等可能影响睾丸生精功能、性功能和附属性腺功能的疾病因素。还要了解用药史,对生育有影响的不良生活习惯、环境与职业因素等等。4.家族史、遗传性疾病史:应充分了解有无影响优生优育的家族性遗传因素并描绘出家族系图。5.过敏史、手术外伤史:有药物、试剂等过敏史的患者,选择进一步治疗方案时要考虑。除了明确的泌尿生殖系统手术外伤史以处,还要注意有无骨盆外伤史等。6.配偶病史:主要是了解年龄、月经史、生育史、避孕史(女方曾用宫内节育器的可能会增加不孕的可能)、妇科疾病和其他可能影响生育的疾病史和生活工作因素。通过了解双方的病史可初步判断不孕不育中男女的因素。可以参考妇科医生的检查和记录。(二)体格检查对男性体检应在温暖的房间内进行,暴露良好并注意保护患者隐私。1.全身检查:重点应注意体型及第二性征。对身高、体重、血压的测量,可以提供一些全身疾病的相关信息。总体重超标(体重指数30kg/m2)与睾丸容积减低有关,提示睾丸生精功能受损可能。躯干肢体比例,第二性征,体毛分布,男性乳房女性化发育的程度考虑有内分泌性疾病。2.生殖器官的检查:应注意有无生殖器官器畸形,阴茎检查时应注意有否尿道下裂、手术或创伤疤痕、硬化斑块、皮疹、溃疡、赘生物、肿块或其它病理改变。包皮过长时,应该翻起包皮检查,确认尿道口位置。检查睾丸时患者最好站立位。检查睾丸质地时,按压手法要轻柔,明确睾丸的位置,质地、体积,回缩性睾丸、隐睾和异位睾丸必须明确。还要检查附睾和输精管有无结节、疼痛或缺如等情-况,阴囊内有无精索静脉曲张、鞘膜积液等异常,不能明确的可以作透光试验。嘱患者作Valsalva动作检查是否存在精索静脉曲张并予分度,对精索静脉曲张者还可作阴囊测温和超声检查。如果发现睾丸、附睾肿块的,则要进一-步作B超等检查,以明确其性质。-3.直肠指诊主要检查前列腺,精囊一般不易触及,如果可触及并压痛,或有其它异常发现的,可行直肠超声检查。4.其他检查:射精功能障碍的患者,还可能进行以下检查:球海绵体肌反射;肛门括约肌张力;阴囊、睾丸和会阴部的敏感性;提睾肌和腹壁浅反射;腿部跟腱和足底反射。(三)辅助检查1.常规项目根据检查病史和体格检查等情况,选择以下辅助检查:1.1精液分析在对不育夫妇进行诊断时,至少必须进行一次精液分析。精液分析通常用来确定是否有男性不育因素的存在,它包括分析精子和精浆的特征与参数精液分析结果有许多干扰因素,精液分析结果只能为我们提供一个判断男性生育力的可能性。精液采集与分析和质量控制必须按照《WHO人类精液及精子--宫颈粘液相互作用实验室检验手册》(第4版,1999)标准化程序进行。计算机辅助精子分析(CACA)可以提供精子动力学的量化数据,但是要有严格的质量控制程序。如精液分析结果正常的,先尝试怀孕4个月,如果仍没有怀孕的,可以考虑重复进行精液分析。4个月后再重复进行精液分析是因为精子发生周期大约为3个月。无精子症精液检查要特别慎重,所有显微镜检查未见精子的精液标本都应离心确定沉渣中有无精子。推荐使用3000g离心15分钟后,倾去精浆后将沉渣重悬,彻底检查后未发现精子才能作出无精子的诊断。至少要进行2次以上严格的精液采集和检查。已确诊双侧输精管缺如的则毋须检查。=--如果精液中白细胞检测异常,应该进一步行微生物学检测和精浆生化检测。精液中不成熟生精细胞提示精子发生的异常,用以判断睾丸曲细精管功能,可用Bran-Leishman染色法鉴别其不同类型。精浆的生化检查,可用予判断附属性腺分泌功能。具体方法,请参阅中华医学会男科学会分会男科实验室诊断指南。为了得到最理想的精液分析的样本,应该强调精液采集时的禁欲,收集和运输的注意事项。表1 精液分析参考值范围表1 参考值范围外观量PH液化粘度精子密度精子总数活力(采集后60分钟内)存活率形态白细胞数圆细胞数免疫珠试验MAR试验微生物培养精子低渗试验精浆锌精浆柠檬酸精浆中性α-葡糖酶精浆酸性磷酸酶粗浆果糖均质、灰白色≥2.0ml≥7.2<60分钟(一般< 15分钟)拉丝<2cm≥20×106/ml≥40×106/每份精液(a级+b级)精子比率≥50%≥50%精子存活(伊红或者伊红-苯胺黑染色法)≥30%正常形态(改良巴氏染色法,the modified Papanicolaou staining)<1×106/ml<5×106/ml附着珠上的活动精子少于50%附着粒上的活动精子少于10%菌落数<1000/ml尾部肿胀精子>50%≥2.4μmol/每份精液≥2μmol/每份精液≥20U/每份精液≥200U/每份精液≥13μmol/每份精液或者定性试验阳性1.2尿液常规可以初步判断有无尿路感染可能。1.3生殖系统B超对于生殖系统疾病尤其是隐睾、精索静脉曲张、肿瘤、鞘膜积液等,B超检查很有价值。因此生殖系统体格检查中可疑或有异常发现的,应该作相关的B超检查。2推荐项目根据病史、患者生殖腺毒素接触情况、体格检查、以及精液分析等检查结果,可选择下列有关实验室检查:2.1抗精子抗体检测尽管由于检测方法的不同,抗精子抗体(AsAb,Antisperm antibody)的检出率有很大差异,但在不育不孕患者中AsAb的检出率仍明显高于生育人群。大量研究资料表明10%-30%的不育不孕患者血清或精浆中可检到AsAb .为排除免疫性因素,AsAb检测已是男性不育症的重要检查项目之一。目前AsAb的检测方法有:混合抗球蛋白试验(Mixed antiglobulin reaction test ,MAR test)、免疫珠试验(Immunobead test,IB test)和酶联免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay ,ELISA),还有明胶凝集试验(GAT)、浅盘凝集试验(TAT)、微量精子制动试验(SIT)、精子宫颈粘液接触试验(SCMC)、改进的ELISA法、流式细胞计数法(FCM)、间接荧光免疫法(IIF)、固相血凝法Spermcheck法、快速斑点免疫金渗滤法、精子细胞毒试验、固相放射免疫结合法(RIBA)、试管凝集试验(TAST)等。目前临床上常用的为MAR test、IB test、ELISA三种方法。MAR test 和IB test 的样本为患者的新鲜精液,ELISA可以取精浆或血清作为检测样本。目前WHO推荐的AsAb检测方法为IB test和MAR test。IB test 可以定性、定量、定位、敏感性好、特异性强,但是操作复杂,人为因素多,并且目前仅有进口的该试剂,价格昂贵。而MAR test操作简单、快速,可以和精液的常规化验同时进行,也可以定量、定位。公认的理想的AsAb检测方法应该是既能确定免疫球蛋白类型,又可对抗体定量和判断抗体与精子的结合部位,且方法简便快捷、受检测者主观因素影响小、灵敏度好、特异性强、重复性好等特点。目前国内许多男科、生殖医学实验室采用ELISA检测AsAb。由于ELISA法带有严重的背景噪声、精子表面和内部有些抗原与机体其他组织有交叉反应,导致ELISA法的检测结果有假阳性等缺点,ELISA法检测的结果与临床实际有偏差。不是WHO认可的免疫性因素的诊断方法。WHO认为,由于精液中的AsAb几乎全部属于IgA、IgG两种类型,而IgM由于分子量大、在精液中极为罕见。并且,如果没有IgG的存在,IgA几乎不可能存在。由于IgG的存在的先决性,因此,常规筛查AsAb只需要检测IgG已经足够。2.2内分泌检查性激素水平反应睾丸功能,尤其是FSH、T和LH建议抽早晨血液检测性激素。男子乳房女性化不育症者,需检测雌二醇。泌乳素高者,需要再次复查泌乳素,如持续增高,则考虑患者是否有垂体疾病以及摄入安定、舒必利及其他可能增加泌乳素水平药物,是否有甲状腺功能减退。必要时还可检测肾上腺或睾丸来源的雄激素的前体或代谢产物,如5α-双氢睾酮、5α-3α-雄烷二醇或雌二醇,但是其临床价值得讨论。2.3染色体遗传学检查:必要时可以进行染色体核型分析等遗传学检测,应注意实验室质控。2.4精子-宫颈粘液体内试验:即性交后试验,如第一次检测结果不正常反应重复检测。但也有观点认为,由于性交后试验与生育力关系不大;评判的参考值混乱;异常者也没有明确肯定的治疗方法;也可以用宫腔内人工授精的方法解决宫颈因素导致的不孕;因此性交后试验缺乏临床意义。2.5精子-宫颈粘液体外试验取射精后1小时之内的新鲜精液和排卵期妇女的宫颈粘液(不用润滑剂)做检测。由于克罗米芬的抗雌激素作用可能对宫颈粘液有影响,因此不能取用克罗米芬诱发排卵的妇女的宫颈粘液作检测。毛细管试验法比较客观,但比较烦琐;简化后玻片试验法比较方法,但常带有一定的主观性。2.6精子处理技术:根据每份精液的具体情况选择上游法或密度梯度法。Percoll梯度密度离心法现在一般不用于临床,可用于科研。2.7无精液或精液量少者,射精后取尿液检查是否有精子可以辅助诊断逆行射精或部分逆行射精。2.8血常规、肝肾功能等血液检查有助于发现某些可能对生育造成影响的全身疾病。2.9影像学检查输精管精囊造影和尿道造影用以检查输精管道通畅性;而头颅摄片用以排除垂体肿瘤和颅内占位性病变,尤其在在无法解释的泌乳素水平持续增高或者促性腺激素不足病例中更有必要,这些患者可能还要需要进行进一步的检查,如GnRH测定和其他的垂体激素功能检查测定。2.10睾丸活检无精子症患者因诊断和治疗需要,可考虑实施睾丸活检。常用的几种手术方法:2.10.1开放手术活检切口选在任何一侧睾丸的中线,切开皮肤和被膜、暴露白膜,用刀锋将白膜切开,轻轻挤压睾丸后用小直剪切下组织,标本放入Bouin氏液中而不能使用甲醛。标准的睾丸活检方法应同时作涂片细胞学检查以了解精子存在情况。2.10.2经皮睾丸穿刺活检术因该方法比睾丸开放活检要简单方便。但这种方法获取的标本可能因太少而不够做组织学检查,同时还可能出现血肿、附睾的损伤或取不到所需的标本。2.10.3睾丸细针抽吸术有些作者提倡在诊断性活检中使用睾丸细针抽吸术,而另一些作者认为该技术不象开放活检那样得到有效的病理诊断。任何一种手术方法获得的精子可考虑冷冻保存以备ICSI使用,如果这些精子尚活动,ICSI后的受精率或种植率将更高。睾丸活检病理结果推荐使用JOHNSEN评分法:评分组织学标准10生精功能正常9生精功能轻充改变,后期精子细胞较多,上皮细胞排列紊乱8每小管小于5条精子,后期精子细胞较少7无精子或后期精子细胞,初期精子细胞较多6无精子或后期精子细胞,初期精子细胞较少5无精子或精子细胞,精母细胞较多4无精子或精子细胞,精母细胞较少3只有精原细胞2无生精细胞,只有支持细胞1无生精上皮男性不育症病史、体格检查、辅助检查格式另请参见附件1:《男性不育症初期病史》3.可选择项目3.1阴囊红外线温度测定法亚临床型或I度精索静脉曲张等患者,可以进行阴囊红外线温度测定。要注意的是,阴囊皮肤疾病或者皮下组织的炎症尤其是附睾炎,阴囊温度也可能会增高。假如检测发现阴囊皮肤温度正常,其精索静脉曲张的可能性很小。3.2输精管道探查术:为了鉴别梗阻性无精子症或睾丸生精功能障碍无精子症,以及检查梗阻部位、范围及梗阻原因,可选用输精管探查术。另外,精液活性氧物质检测、人卵透明带结合试验、顶体反应、CASA检测精子形态等试验尚处于探索阶段,主要用于科研,可供临床选用。二、男性不育诊断程序(一)诊断流程根据患者的病史、生殖腺毒素接触情况、辅助检查检查结果,按照以下诊断流程可以得出初步诊断。(二)男性不育症诊断注意事项根据上述的WHO男性不育诊断流程,可把男性不育症简要分为4大类16小类1、性功能障碍2、精子和精浆检查异常与否1)不明原因性不育;2)单纯精浆异常;3)男性免疫性不育。3、病因明确的1)医源性因素;2)全身性因素;3)先天性异常;4)获得性睾丸损伤;5)精索静脉曲张;6)内分泌原因。4、其他病因1)特发性少精子症;2)特发性弱精子症;3)特发性畸形精子症;4)梗阻性无精子症;5)特发性无精子症。分别叙述如下:1、性功能障碍勃起功能障碍请参阅《中化医学会男科学会会勃起功能障碍诊疗指南》射精功能障碍引起的不育包括不射精、逆行射精、严重早泄。2、精子和精浆检查异常与否2.1男性免疫性不育:抗精子抗体(AsAb)可致不育不孕早已受到医学界的关注,并且得到了证实。大量研究资料表明10%-30%的不育不孕者血清或精浆中可检到AsAb。2.2不明原因性不育不明原因性不育是指病史和体检以及精注解精浆检查都无异常发现的男性不育患者。2.3单纯性精浆异常。单纯性精浆异常是指男性不育患者精液分析的精子检测指标正,但精浆的检测有异常发现。3、病因明确的这些诊断首先要求患者必须有正常的性功能和射精能力,精浆检查正常,但精子指标有异常。根据病史、生殖腺毒素接触史、体检和辅助检查可以得出明确原因的。3.1医源性因素医源性因素是指由于用药、放疗或者手术因素(某些大手术、可能导致逆行射精手术或不射精、损伤输精造成部分或完全性输精管梗阻。)导致的男性不育。3.2全身性原因消耗性疾病和生殖腺毒素接触导致精子质量异常、生育力降低。3.3先天性异常由于睾丸下降不全、先天性输精管缺如或其他先天生殖管道发育异常、染色体核型异常等遗传性病因会导致的精子质量异常乃至无精子症。3.4获得性睾丸损伤腮腺炎、梅毒、结核引发睾丸炎会导致精子质量下降乃至无精子症。睾丸外伤、睾丸肿瘤也会降低生育力。3.5精索精脉曲张 精索静脉曲张引起的不育是指由于精索静脉曲张扩张\扭曲\瓣膜功能障碍,导致静脉血液回流障碍,影响到睾丸功能,出现精液参数和精子功能异常所引起的男性不育。3.6附属性腺感染性不育男性附属性腺感染是导致男性不育的原因之一。但要注意的是,男性附属性腺感染不一定会导致生育力降低或不育。关于前列腺炎与不育的关系仍存在许多争议。3.7内分泌原因下丘脑-垂体-性腺轴系的任何一个环节的异常均可导致睾酮水平降低即性腺功能低下,有的会导致精液分析异常而降低生育力,有的会出现性功能障碍而导致男性不育。必性腺功能低下主要包括:(1)继发性性腺功能低下;(2)原发性性腺功能低下。具体见表3。表3 男性性腺功能低下类型类型内容继发性性腺功能低下(下丘脑-垂体性性腺功能低下)特发性促性功能低下(包括卡尔曼氏综合症)垂体肿瘤高泌乳素血症药物/类固醇合成代谢障碍原发性性腺功能低下(高促性腺激素性腺功能低下)无睾丸先天性因素(睾丸发育不良)后天因素(睾丸外伤、扭转、肿瘤、外科手术)睾丸下降不全克氏征(先天性曲细精管发育不全)其他染色体改变完全性和局灶生精细胞不发育(如:唯支持细胞综合症、隐睾、射线、细胞毒药物)生精阻滞睾丸炎外源性因素(药物、毒物、射线、热)系统性疾病(肝硬化、肾衰竭)睾丸肿瘤精索静脉曲张手术损伤睾丸血管特发性因素靶器官雄激素抵抗睾丸女性化Reifenstein综合症4、其他病因(1)特发性少精子症(2)特发性弱精子症(3)特发性畸形精子症(4)梗阻性无精子症(5)特发性无精子症4.1特发性少-弱-畸形精子症很多男性不育患者仅仅只有精液分析的异常而没有上述的各种异常。临床上可以诊断为特发性少精子症、特发性弱精子症或特发性畸形精子症。有的还可以同时具备这三个诊断的两个或三个以上。4.2梗阻性无精子症梗阻性无精子症是指由于双侧输精管道梗阻导致精液或(和)射精后的尿中未见精子和生精细胞。4.3特发性无精子症特发性无精子症临床上均表现为非梗阻性无精子症,其病因不明,诊断往往依靠排除法。第四节 男性不育治疗一、一般治疗1、不育夫妇双方共同治疗不育症是诸多病因作用的结果,生育力与夫妇双方有关。因此,不育症治疗时要特别注意夫妇共同治疗。即使是绝对不育男性(即不作治疗不能获得生育者,如不射精症、无精子症等)在男方进行治疗前也应对检查女方的生育力。男性生育力降低如特发性或继发性少精子症,精子活力低下症和畸形精子增多症,根据WHO多中心临床研究,约26%女配偶也同时存在生育问题。2、宣传教育和预防性治疗 不育症的发生与生活、工作、环境、社会、心理等许多因素有关,而且会影响到患者心理、婚姻、家庭等。因此,治疗时要进行生殖健康知识教育,详情请参阅本指南第五节《男性不育患者教育要点》章节。为预防男性不育还应着重注意以下几点:(1)预防性传播性疾病;(2)睾刃下降不完全者,应在儿童期作出相应处理;(3)安全的环境,避免对睾丸有害因子及化学物品的接触;(4)采用有损睾丸功能的治疗,包括某些药物如肿瘤化疗等,在治疗前将患者的精子作超低温保存。二、药物治疗辅助生殖技术的发展为男性不育症的治疗提供了一片新天地,但是,由于它不是对病因的治疗,存在一定的局限性,如:遗传学方面问题、对不育人群的放大效应等,因此,使等通过药物治疗自然受孕仍然是许多医生和患者的追求。当病因诊断明确,并且也有针对病因的治疗性措施,治疗效果就将较为满意,如促性腺激素治疗;脉冲式GnRH治疗;促进内源性促性腺激素分泌;胰激肽释放酶治疗;睾酮反跳治疗(Teslosterone rebound therapy);其他内分泌疾病治疗等。当引起不育的病因比较明确,但这种病因引起不育机理尚未阐明的,治疗效果往往不够满意。目前临床上治疗男性不育常用的药物简介如下:1、促性腺激素治疗:主要药物为人绒毛膜促性腺激素(hCG)和人绝经期促性腺激素(hMG),适用于:各种促性腺激素分泌不足性腺机能障碍(原发性、继发性)。促性腺激素替代治疗前应常规行性激素检测,排除高泌乳素血症,对于怀疑垂体肿瘤应行MRI检查,激素替代治疗可用外源性促性腺激素或GnRH。自上世纪六十年代就开始应用hCG和hMG治疗特发性少精子症。但疗效不确切。后天性促性腺激素分泌不足的治疗:hCG2000IU,皮下注射,2-3次/周。原发性(先天性)促性腺激素分泌不足的治疗:上述基础上另加用FSH,可用hMG或纯的重组人FSH。FSH37.5-75IU,肌注,3次/周*3月[28]。当精子密度接受正常时停用FSH[28]。单独LH缺乏hCG治疗可提高睾丸内和血清睾酮。单独FSH缺乏,可用hMG或纯的重组人FSH治疗,也可用克罗米芬治疗。2、甲状腺素:甲状腺机能减退者补充甲状腺素可能改善生育力。3、糖皮质激素:继发于先天性肾上腺皮质增生的男性不育症可用糖皮质激素治疗。补充糖皮质激素可减少ACTH和雄激素水平、促进促性腺激素释放、睾丸内甾类物合成和精子生成。不推荐对抗精子抗体患者使用皮质类固醇治疗,因为可能会导致严重的副作用和其它未知后果。4、多巴胺受体激动剂(如:溴隐亭):泌乳素过高的排除垂体肿瘤后采用多巴胺受体激动剂溴隐亭(Bromocriptine)治疗。剂量范围:2.5-7.5mg/d,2-4次/天,要避免胃肠道副反应。约需3个月疗程,效果较好[30]。较新的药物卡麦角林(Cabergoline)的疗效与溴隐亭相仿,但服药次数和副反应较少。5、雄激素及睾酮反跳治疗法:雄激素可通过下丘~垂体~性腺轴抑制精子生成。临床治疗男性特发性不育存在诸多副作用,并且疗效不肯定。6、促性腺激素释放激素(GnRH):GnRH是增加垂体内源性促性腺激素来代替hCG/hMG的方法。基于与促腺激素同样的原因,目前也不推荐该类药物治疗特发性不育。7、抗雌激素类药物(如:克罗米芬、它莫西芬):最常用于特发性不育的治疗。机制为药物在下丘脑、垂体水平与雌激素受体竞争结合而导致GnRH、FSH、LH分泌增加。主要能刺激Leydig细胞产生睾酮,其次也促进精子生成,抗雌激素类药物相对便宜,口服安全,然而疗效仍存在争议[28、31]。克罗米芬(Clomiphene)是合成的非甾体类雌激素,结构与己烯雌酚相仿,表现出较显著的雌激素效应。常用50mg/d,口服。剂量过大易抑制精子生成。必须监测血促性腺激素和血睾酮以保证睾酮在正常范围。约5%出现副作用但通常程度较轻。疗效不确切。它莫西芬(Tamoxifen 三苯氧胺)的雌激素效应较克罗米芬弱,剂量范围10-30mg/d,口服。8、胰激肽释放酶(pancreatic kallikrein):据认为胰激肽激放酶可刺激精子的活动力和精子生成。其他机制还可能包括提高精子代谢、增加睾血供、刺激Sertoli细胞功能、提高性腺输出道的功能等。疗效存在争议。9、重组人生长激素(recombinant hu-man-growth,rh-GH)rh-GH可以增强睾刃间质细胞功能并增加精液量[33]、rh-GH可刺激激释放胰岛素样生长因子-1(IGF-1),IGF-1可作为精子生长过程中自分泌/旁分泌生长因子而发生作用于。其剂量为2-4IU/d,皮下注射。其疗效目前尚无令人信服的大规模研究。10、己酮可可碱(Pentoxifyline):为磷酸二酯酶抑制剂,常用于血管疾病的治疗。其用于治疗特发性不育的治疗的机制是可能会改善睾丸的微循环、减少 c AMP的降解、增加细胞内糖分解和ATP的合成并因此增加精子的活力。常用剂量:1200mg/d[34]。11、肉碱(Carnitine):其可提高精子的活力和附睾功能,因此用于男性不育的治疗。常用剂量:1-2g/d,每日2-3次,口服,疗程6月-2年,疗效不确切[35、36]。12、其他药物:氨基酸、抗生素、锌、维生素A、C、E、前列腺素合成酶抑制等均有报道的经验,可能有助于提高精子的参数和受孕率,但均缺乏足够的说服力。13、中医中药治疗:根据中医脏腑、气血和八纲辨证,男性不育可分为肾阳不足、肾阴亏虚、脾肾阳虚、气血两虚、肝气郁结,痰湿蕴阳、湿热下注、瘀血阳滞八个证型。中医中药治疗男性不育历史悠久,积累了丰富的经验,但对其疗效仍需作进一步的总结探讨。三、手术治疗男性不育是一个复杂而较难解决的问题。在诊断时首先要找到不育的原因,然后进行治疗,男性不育症的治疗有病因治疗,然后进行治疗,男性不育症的治疗有病因治疗,内分泌治疗、非特异性治疗等,有一些男性不育症患者的器质性病变,无法通过药物解决,只能采取手术治疗的方法。手术治疗指证主要有以下几类:1、生殖器畸形或发育异常:常的有隐睾、尿道狭窄、尿道瘘、尿道下裂、尿道上裂、严重的阴茎硬结症等。隐睾或睾丸下降不全者可行睾丸下降固定术。手术最好在2岁前完成。当精索或血管太短而不能固定在阴囊位置时,可以分期实施睾丸固定术(Fowler-Stephenson手术)。可应用的技术包括开放手术、腹腔镜手术和微创手术。尿道上下裂:尿道下裂是男性下尿路及外生殖器常见的先天性畸形,治疗目的一是矫正腹侧屈曲畸形,使阴茎抬竖直;二是重建缺损段之尿道。治疗时机宜在学龄之前完成最好,即在5-7岁时间为宜。手术治疗方法繁多,基本原则是:①力求一期完成手术治疗,即将阴茎下屈矫正与尿道成形两步手术一次完成;②分期完成手术治疗,第一期完成阴茎下曲矫正术,第二期完成尿道成形术。2、梗阻性无精子症:包括输精管、精囊先天缺如引起的梗阻性无精子症;输精管节段性不发育;输精管医源性损伤或结扎;炎症后硬阻;射精管口先天性狭窄等。输精管道梗阻是造成男性不育的常见原因之一。对于输精管结扎等输精管道梗阻者应积极手术治疗。在所有治疗梗阻性无精子症的方法中,输精管吻合术和输精管—附睾吻合术是治疗梗阻性无精子症常见和有效的方法。显示微外科手术有更高的复通率。睾丸内梗阻:常用睾丸取精术(TESE Testicular sperm extraction)或睾丸细针抽吸精子(TESA,Testicular sperm aspiration),获取TESE或TESA几乎适合所有梗阻性无精子症。附睾梗阻:CBAVD常用经皮附睾精子抽吸术(PESA,percutaneous epididymal sperpaspiration)或显微外科附睾精子抽吸式(MESA,microscopic epididymal sperpaspiration)获取精子,获取的精子一般用于ICSI治疗。由获得性后天性附睾梗阻引起的无精子症可行显示微外科附睾输精管端一端或端一侧吻合术。显微外科复通率在60-87%,累计怀孕率在10-43%。从出生率来看,因输精管结扎引起的梗阻行显微外科吻合,成功率较高,比作ICSI更经济[37]。近端输精管梗阻:输精管切除后的近端梗阻需要显示微外科输精管切除复通,输精-输精管吻合术只能用于少数患者,当术后的输精管液中未查到精子即可证实继发附睾梗阻的存在,特别当近端输精管液中有牙苞样(toothpaste)粘稠液出现时,应行输精管附睾吻合术。远端输精管梗阻:儿童时期行疝气或睾丸下降固定手术损伤导致双侧面输精管大范围缺失一般是不可重建的。这些病例应在近端输精管抽取精子或TESE、TESA、PESA、MESA用于ICSI治疗。大范围单侧输精管缺失伴同侧睾丸萎缩可考虑将其与对侧面作输精管--输精管吻合术或输精管—附睾吻合术。射精管梗阻:射精管口梗阻可试行经尿道射精管切除术。3、精索静脉曲张:精索静脉曲张导致的男性不育症,采用精索内静脉高位结扎治疗,腹腔镜精索内静脉高位结扎术或者栓塞治疗等,可使部分患者恢复生育能力[38]。4、器质性性功能障碍:包括因阴茎严重创伤、骨盆骨折、血管性因索(如静脉瘘)或神经性疾病引起的ED,以及一些因器质性病变引起的逆行射精患者。逆行射精的手术治疗的适应症为过去曾有膀胱颈手术史者,可作膀胱颈Y-V成型术[39]。四、辅助生殖技术辅助生殖技术(ART,Assistant reproductive technology),指运用各种医疗措施,使不孕者受孕方法的统称,包括人工授精、体外受精-胚胎移植。其过程是采用非性交手段受孕的方式,需要临床医师和实验室技术人员等相关人员联合操作治疗男女不孕不育的重要手段。人类精子库与精子超低湿保存也是辅助生殖技术的一部分。人类辅助生育技术前应对夫妇双方进行体格检查,必须是已婚,同时符合我国计划生育条例和伦理原则。对这些内容,我国卫生部有严格和具体文件规定,详情见附件2-附件4。现将其主要内容介绍如下:(一)、人类精子库与精子超低温保存 人类精子库通过建立超低温冷冻技术,冷冻保存精子以治疗不育症,预防遗传病和提供生殖保险[40],为男科学的重要组成部分。根据精子的密度和不同的临床需求,采用冷冻管、冷冻麦管、冷冻环或人卵透明带等方法[41-43]。对精子冷冻前,添加冷冻保护剂,需要特别的致冷容器,采用特殊程序将精子冻存于液氮中。对精子进行冷冻储存时随着储存时间的延长,尤其是反复暴露在室温中,精子的存活率会逐渐下降。理想的储存时间应不超过10年[44]。 组织捐精者进行精液冻存时,应在国家批准的人类精子库进行,严格按照国家制订的人类精子库技术规范进行。精子库按要求建立计算机管理系统,对冻存精子进行严格管理。提供给合格的辅助生殖技术单位使用后,必须对妊娠结果进行随访,保证每一捐精者的精子不能使5名以上的妇女受孕[40]。 推荐对下列患者开展生殖保险:由于恶性疾病,自身免疫性疾病需要化疗、放疗或手术治疗前,应进行精子冷冻保存,防止因化疗、放疗对睾丸生精功能或精子造成损害;或因手术后不能射精而导致不育症。临床在治疗顽固性不射精症时,也可采用经直肠电刺激收集精液进行低温冻存。临床对梗阻性无精子症或非梗阻性无精子症患者手术时,通过外科手术从睾丸、附睾或远端输精管取得的精子或睾丸组织,推荐进行超低温保存[45]。(二)、人工授精 人工授精是指男方通过体外排精,待精子液化加入培养液采用上游法或密度梯度离心法处理后注入女方的体内、使精子和卵子结合促使妊娠的一种治疗措施。1、根据精子来源不同分为: (1)夫精人工授精(AIH,Artificial insemination of husband) (2)供精人工授精(AID,Artificial insemination of donor) 2、根据精液注入女方体内的部位不同,主要分为 (1)宫颈周围或宫颈管内人工受精(ICI,Intracervical insemination):将处理过的精液缓慢注入宫颈内,其余精液放在阴道穹窿,供精人工授精采用此法。 (2)宫腔内人工授精(IUI,Intra-uterine insemination),宫腔内人工授精是人工授精中成功率较高且较常使用的方法,IUI的精子经过洗涤优化,用导管通过宫颈,将精子注入子宫腔内。(三)、体外受精-胚胎移植(IVF-ET) 这是避开输卵管的受孕方法,通过阴道B超将女方的卵子取出放置在培养皿中,4-6小时后将洗涤优化的男方精子加入其中,使卵子受精,形成受精卵,发育至4-8细胞的胚胎约需48小时,发育成囊胚需72小时移植入女方的子宫腔内,等待着床受孕。 治疗主要包括4个过程 1、超促排卵 以药物的手段可在控制的范围内诱发多卵泡的发育和成熟,目的可以取到较多卵子。 2、取卵 目前常采用女方阴道B超引导下取卵,具有操作简单、并发症少和门诊操作的优点,配合麻醉手术使患者减少了恐惧感,因为多卵泡发育取出易造成颗粒细胞损失,因此应同时使用黄体酮预防黄体功能不全和流产。 3、受精 卵子取出后需在解剖显微镜下识别、放入培养箱(5%CO2,37℃)内平衡,4-6小时后加入洗涤优化的精子,通常每个卵子需要10-15万条精子,受精后20个小时原核开始进入融核阶段,受精率不得低于65%,再经过发育,取卵后48小时可以观察到胚胎2-8细胞,72小时发育到囊胚期,均可进行胚胎移植。 4、胚胎移植 取卵后48小时或72小时可以进行胚胎移植入女方的子宫腔内,在腹部B超监护下,应用专制的胚胎移植管由实验室胚胎学家吸取胚胎后再由主治医生移入子宫腔内,观察2小时后患者可离院,同时注射黄体酮支持黄体,术后随访同人工授精。按照我国卫生部要求,每周期胚胎移植总数不得超3个,其中35岁以下妇女第一次助孕周期移杆胚胎不得超过2个。(四)IVF-ET衍生的助孕技术: 1、卵胞浆内单精子显微注射(ICSI,Intra-cytoplasmic sperm injection):即将一个精子通过透明带及卵细胞膜注入到形态正常并成熟的卵母细胞胞浆内。 拟行ICSI的男方必须排除遗传性疾病,必要时进行遗传咨询。 2、PGD 植入前遗传学诊断(PGD,Preim-plantation genetic diagnosis)指从体外受精的胚胎取部分细胞进行基因监测,排除致病基因的胚胎后才进行移植,可以防止遗传病基因的胚胎后才进行移植,可以防止遗传病的发生。其过程包括激素诱导超排卵,获得卵母细胞,用常规IVF-ET或ICSI受精,体外培养至6-10细胞期,取1-2个细胞或者胚胎发育到囊胚期取部分细胞,根据指征通过PCR或FISH进行相应的监测,再将2-3个经分析正常的胚胎移植入子宫。男性不育症诊疗策略流程图IVFICSI存在精子不存在精子睾丸活检正常糖苷酶异常正常FSH睾丸体积遗传学评估和遗传咨询轻度或中度少精子症(5~10~20)×106/ml或弱精子症严重少精子症(1~5×106/ml)隐匿精子症极严重少精子症(<1×106/ml)无精子症第五节 男性不育患者教育要点不育症是诸多病因作用的结果,它在病因、诊断、治疗方面都存在自己独特特点,不育症的发生与生活、工作、环境、社会、心理等许多因素有关,而且会影响到患者心理、婚姻、家族等,因此,将正确的生殖健康知识交给患者尤其重要。一、 影响生育力的夫妻因素50%以上的不育夫妇中,男性存在生殖功能缺陷。几乎1/4不育夫妇发现有双方因素,因此,在男性不育中,有50%可能也存在女性的因素。不育夫妇应该同时咨询就诊。近85%的夫妻在12个月内可自然受孕。应该在12个月经周期或者一年没有避孕的性生活之后或者35岁以上年龄的妇女在6个月经周期或者6个月的没有避孕的性生活之后仍没有怀孕的,才能开始考虑进行不育症的评估。有家族原因或配偶任何一方怀疑有不育时,对不育症的检查不必推迟到12个月以后进行。夫妇之间,生育力强的一方还可以弥补生育力弱的一方。自然不育的时间对于预测其未来生育能力是重要的。那些不育病史接近3年或不到3年的不育夫妇,有较好的自然受孕机会。如果自然不育时间越长,存在的问题越严惩在有些病例中,自然受孕率会错误被理解为治疗效果。所有治疗方法成功率的评估均应考虑自然受孕率。性生活的时机、频率、是否存在性功能障碍都将影响受孕,性交时间应该选择在排卵期间。二、 影响生育力的生活环境和药物因素1影响生育力的生活环境因素环境因素对不育危害的严重性,并且比遗传或医疗过程中的危险因素更明显。人们接触环境中化学物的主要途径为饮食、空气和水的污染,及家庭和工作环境的污染。生活工作环境中存在一些影响生育的因素,如:长时间接触重金属(如铅、镉、汞、铝、铜、锰等)、化学物质(如杀虫剂、除草剂、二硫化碳、二溴氯丙烷、甲基乙基酮、甲醛、汽车废气、含苯油漆、香烟烟雾、有毒的装饰材料和涂料、家用煤气等)、其他(如石墨、放射线、高温环境工作)可降低生育能力。一些学者认为接触一些影响激素分泌的物质如类雌激素、多氯联(二)苯、双酚A、烷基苯酚、邻苯二甲酸盐或者雄激素拮抗剂可以导致生殖道畸形,减少精子数量和影响精子生成。作用于生殖系统的生殖毒性物质通过遗传或遗传外的方式,能够损害到下几代,烯菌酮和甲氧氯杀虫剂引起男性生殖细胞遗传外的改变,导致下一代高显性的精子发生缺陷,生殖系统的遗传改变在产生突变病理表型中可以不很明显,但不过是重要的。生活习惯对和生育也会存在影响,如:吸烟、酒精、洗桑拿浴等;长期食用精制棉籽油可以导致不育;对久坐的男性来说,精子产生也会受到影响;生活中的微波对男性生育力影响尚未确定。2、影响生育力的药物因素常用药物影响:如果曾经使用过这些药物,则应考虑是否可以停药,或者寻找不影响性功能和精液质量的替代药物(例如用美沙拉嗪替代柳氦磺吡啶来治疗Crohn氏病和溃疡性结肠炎等肠道疾病),需长期用药并且没有替代品的以及放疗患者可以考虑在治疗前冷冻保存精液。肿瘤化疗药,安体舒通,柳氮磺胺吡啶,秋水仙碱,别嘌呤醇,四环素,红霉素,西米替丁,钙离子拮抗剂,敏乐定,激素治疗,呋喃妥英,尼立达唑。三、 精液检查的教育要点精液分析的真正价值只是方便把前来就诊的患者分为低生育力、不确定的生育力和良好的生育力三类,它只能说明生育可能性的大小。禁欲时间的长短会影响精液分析的参数。因此要在禁欲48小时~7天期间取精,取精过程要不得使用安全套、润滑油或者唾液,精液标本不要被尿液、水、肥皂等污染。精液样本最好是在化验室附近的单独房间内取得,否则应该尽快(在取精后1小时之内)送到实验室。如果射出的精液有部分遗失,该标本不能反映患者精液的真实情况。运送途中,精液样本做好保温(20~400C)。如果要做精液微生物检查,要事先排尿并洗净阴茎和双手,包皮过长者尤其要翻转包皮进行清洗。包皮粘连或包茎者一定要先处理好这些问题然后才进行手淫采精。四、 不育症治疗情况教育要点一般来说,提高精液质量的疗程要三个月。辅助生殖技术对新生儿健康可能有影响,预防多胎妊娠是减少新生儿疾病发生的最有效的预防措施。在辅助生殖技术治疗中,ICSI治疗是不育症的最终治疗,是最费力、最有创和最贵的方式。ICSI治疗可能将染色体、基因和其他的遗传学缺陷风险传递给子代,因此,行ICSI治疗的夫妇双方应该进行染色分析。在选择治疗策略时,应遵循“降级原则”,即首先应选择损伤小的技术(药物治疗、IUI或IVF-ET),其次选择较复杂、昂贵、损伤性方法(ICSI)。
1、前言与发达国家一样,发展中置之脑后的人口老龄化亦在迅速推进。亚洲65岁以上老龄人口在2000年为2.3亿,预计2050年为8.5亿。中国老龄人口已超过人口总数年的10%,步入了老龄社会。老龄人口、特别是老龄男子的健康和生活质量问题已引起社会和医学界的关注,迟发性睾丸功能减退是热点问题之一。在19世纪40年代,werner通过敏锐而深入的临床观察,发现男子在50岁以后出现本能下降、容易疲劳、记忆力减退、注意力不集中、烦躁不安、郁抑、潮热、阵汗和性功能减退等症状。命名为男子更年期综合症(male climacteric)[1.2]。bauer[3]认为男子更年期综合症的命名是用词不当,上述症状是睾丸功能减退的表现。以后又有人称为绝雄(andropause).与绝经(menopause)对应,仍被认为是用词不当[4]。90年代欧洲和美洲先后提出中老年男子部分雄激素缺乏(partial androgen deficiency in the aging male,ADAM)和中老年男子雄激素缺乏(androgen deficiency in the aging male,ADAM)综合症的命名,两者含意相似,其基础是90年代以来一些大样本的横向和纵向研究证明,男子在中年以后,随着年龄的增长,血清雄激素水平逐渐下降,促性激素和性激素结合球蛋白(SHBG)水平逐渐升高。马萨诸塞男子老龄化研究(MMAS)横向调查39~70岁男子1709例。发现血清雄激素水平每年的下降率为游离睾酮(FT)1.2%,白蛋白结合睾酮(ALB-T)1.0%[5]。该研究纵向随访7~10年的结果是每年总睾酮(TT)下降1.6%,生物可利用睾酮(Bio-T)下降2—3%[6]。国内调查北京、上海、西安和重庆四城市20岁以上健康男子1080例,血清计算游离睾酮(cFT)的下降率在40岁以后为4%,50岁以后为20%,70岁以后为33%[7]。2002年国际老年男子研究学会(ISSAM)将这一综合症重新命名为迟发性睾丸功能减退(late onset hypogonadism in males,loh)[8],把这种疾病界定为发生在中老年男子的一种与年龄相关的睾丸功能减退,并得到了国际男科学学会(IS)和欧洲泌尿科学会(EAU)的认同[9]。现在PADAM、ADAM和LOH三种名词在文献中都有使用,但是,逐渐倾向于使用LOH一词。CHISAM曾在2003年提出了一份中国诊断、治疗和监测PADAM的基本原则[10],当时国内尚缺乏大样本研究的资料,主要是参考国外文献进行制订,目的是为临床实践和研究提供一个参照物。随着国内外一些大型研究资料的发表,特别是ISSAM、ISA和EAU关于该指南的共识,为我们撰写一份更切合国人实际的准则奠定了基础。2.LOH的定义根据ISSAM的定义.LOH是血清雄激素水平随年龄老化而降低引起的一种生化综合征.不管机体基因组是否存在对雄激素的敏感性降低。临床表现为多器官或系统功能异常症状和生活质量显著下降.睾酮补充治疗有良好疗效。年龄老化引起的雄激素水平下降.其下降速度和幅度有明显的个体差异.而且也不是每一个睾酮水平下降的老年男子都出现临床症状,以cFT的切点为标准.中国男子L OH的患病率随年龄的增长而增高.4 0~4 9岁约为1 3%.5 0~6 9岁约为30%.7 0岁以上约为4 7%[7]。3.LOH的病理生理学除了性分化和生殖器官的生长和发育外,睾酮对骨骼、肌肉、脂肪、情绪和认知功能、性功能、血液和心血管等器官和系统都有重要的生理作用,睾酮缺乏将会导致这些器官和系统功能失常.出现一系列病理生理学改变。3.1骨骼系统骨骼是睾酮的靶器官之一.成骨细胞内存在雄激素受体.雄激素具有独立(非依赖转化为雌激素)刺激成骨细胞分化和增殖的作用。白介素—6(IL-6)是破骨细胞的激活因子.雄激素抑制IL—6的表达。男子的一生中.松质骨丢失约30%。每年的丢失率为1.2—2%.皮质骨丢失约20%.每年的丢失率为0.2—1%。雄激素缺乏的青年男子骨矿密度(B M D)比正常青年人低。在骨质疏松引起骨折的患者中,7~3 0%存在雄激素缺乏[11]。老年男子股骨颈骨折的死亡率可达3 0%,是绝经后妇女的2倍[12]。3.2肌肉和脂肪组织老年男子通常有进行性肌量减少和脂肪量增加,特别是腹部脂肪。并可因此出现肌力下降、容易疲劳、日常活动的能力下降、容易跌倒和发生跌倒性损伤[13]。许多研究证明.肌量和肌力下降与血清F T水平减低有关.骨骼肌容量属于最低4分位(<6.3 2 k g/m 2)的老年男子.F T和游离睾酮指数(F T I)均显著减低[14]。3.3情绪和认知功能睾酮对情绪和认知功能有重要调节作用.老年男子出现的焦虑、惊恐不安、失眠、记忆力减退以及思维反应和智力减退与内源性睾酮水平减低有关[15]。美国巴尔的摩地区的纵向研究发现,F T I(TT/S H B G比值)越高的老年男子.视觉记忆、语言记忆、视觉空间判断力、视觉运动感知力的表现越好[16]。根据7 4 8例5 0岁以上男子的分析.睾酮水平减低者发生郁抑症的风险高2.1倍(9 5%C l为1.3~3.2.P=0.002)[17]。3.4性功能睾酮通过中枢神经系统和阴茎海绵体局部的作用调节性欲和勃起功能.外伤、手术或药物去势可导致性欲丧失和勃起功能障碍I E D).但是.影响性功能的血清睾酮阈值尚不清楚。在排除年龄、SHBG和雌二醇(E2)的影响后.F T有独立的调节阴茎海绵体平滑肌松弛的作用[18]。雄激素缺乏可引起海绵体平滑肌数量减少、纤维组织增生、脂肪沉积和一氧化氮(NO)的合成减少.这些改变是E D的重要致病原因[19]。3.5红细胞生成睾酮直接刺激骨髓干细胞和通过肾脏合成红细胞生成素使红细胞数量和血色素水平增高。老年男子罹息轻度贫血较为常见.原因之一是血清睾酮水平降低.睾酮补充治疗(T S T)有利于纠正贫血[20]。3.6心血管系统动物实验研究证明.睾酮可以诱导家兔冠状动脉和主动脉舒张.机制与睾酮对钾通道和钾转运的作用有关[21]。冠心病男子在冠状动脉内注射生理剂量睾酮时.同样可以引起冠状动脉动舒张和血流增加[22]。因心绞痛进行冠状动脉动造影的研究发现,冠状动脉病患者的血浆睾酮水平显著降低,而且与冠状动脉狭窄的程度呈负相关[23]。66例中年男子纵向观察13年,分析血浆总睾酮水平与心血管疾病危险因素的关系,发现血浆睾酮水平与心血管疾病危险因素的关系,发现血浆睾酮水平降低可引起甘油三脂(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平降低,这种改变与年龄、体重或体重变化、运动和酒精摄入无关[24]。横断面的流行病学调查显示,男折的内源性睾酮与HDLC正相关,提示血浆睾酮水平升高有抗动脉粥样硬化作用[25]。4.目前缺乏更为准确的筛查手段,通常是使用以自我报告为基础的症状量表,对可疑的患者进行筛查。目前公开发表的症状量表有欧洲制订的Aging Males’ Symptoms(AMS, 附录)[26]和美国的ADAM问卷(附录2)[27],最近日本对这两个量表进行比较,认为AMS筛查的效果优于AKAM[28]。北京、上海、西安和重庆四城市调查40岁以上健康男子637人,分析问卷中18项症状与4项雄激指标,即TT、CFT、睾酮分泌指数(TS0,即TT/LH比值)和FTI的相关性,与2项或以上雄激素指标显著相关的症状入选,最后形成一份含有12个问题的调查表[29],具体内容如下:迟发性睾丸功能减退症状调查表(SILOH)(以最近6个月的症状为依据)1、是否感到容易疲劳?2、是否有肌肉和(或)骨关节疼痛?3、是否有潮热阵汗?4、是否有烦躁晚怒?5、是否有原因不明的惊恐不安?6、是否有记忆力减退?7、是否失去生活的乐趣?8、是否对女人失去兴趣?9、是否对性生活感到厌倦?10、是否有晨间勃起消失?11、是否有勃起功能障碍?12、是否有胡须和阴毛脱落?结果判断:(1)每项症状半数以上时间有者记1分;半数时间有者记2分;少数时间有者记3分;没有记4分。(2)总分≤18分为重度症状;>18~24分为度症状;>24~36分为轻度症状;>36分为正常。(3)具有轻度症状至重度症状的患者应怀疑存在LOH,需要进一步采血作睾酮测定。5、诊断LOH的诊断包括三个方面内容:(1)症状评价:(2)血清睾酮水平测定;(3)试验性睾酮补充治疗的反应。三者是统一和相辅相成的,单纯有症状或血清睾酮水平降低,对睾酮补充治疗无反应的患者不能诊断LOH,应该进一步检查可能引起症状的其它原因。5.1症状评价根据患者自填或回答SILO H调查表12个问题的评分判断存在L O H的可能性.同时通过全面采集病史和体格检查初步评价引起症状的原因。5.2血清睾酮水平测定5.2.1总睾酮和活性睾酮:TT是SHBG结合睾酮、AIb-T、和FT的总称.只有FT和AIb-T是组织可以利用的活性部分.统称为生物可利用睾酮(Bio-T),后者是体内真实睾酮水平的反映。许多大样本的研究表明.TT没有随年龄老化而下降的趋势.但是.SHBG、FT或Bio-T不是临床常规检测项目。在这种情况下.TSI是一项有用的参考指标.TSI随年龄增长而下降的幅度、与年龄的相关性和以TSI切点值计算的LOH患病率都与c F T的变化非常接近[7]。5.2.2测定的方法学问题:目前临床常用的测定方法有放免法和化学发光法.方法不同与抗体的纯度不同.测定结果没有可比性。不管采用那一种方法.都应该做倒双管测定和有质量控制。此外.采血时间应该在上午7:00---9:00.尽量减少昼夜节律的误差。5.2.3判断睾酮缺乏的切点:由于年龄相关的血清睾酮水平下降是一个缓慢而逐渐变化的过程,任何切点(cut point)的确定都带有一定的武断性,但是.切点值又是临床实践不可或缺的指标。根据国内调查资料计算的切点值为:cFT为0.3 nmol/L。TT为11.5%n mo I/L.TS I为2.8nmo l/I U和FTI为0.4 2nmoI/nmol[7]。5.3试验性睾酮补充治疗患者出现症状并伴有血清睾酮水平降低,在排除其它疾病或药物的影响后.提示症状可能与睾酮水平降低有关.试验性睾酮补充治疗可以进一步确定症状与睾酮水平的关系.只有通过试验治疗证明有效时.才能最后确定LOH的诊断。6.睾酮补充治疗6.1适应证中老年男子.年龄通常在50岁以上.出现上述临床症状.并有血清雄激素(FT、TT、Bio-T、TSI和/或FTI)水平降低的患者。6.2禁忌证6.2.1前列腺癌或乳腺癌患者6.2.2红细胞增多症患者6.2.3严重睡眠呼吸暂停综合征患者6.2.4良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻患者6.2.5严重心脏或肝功能衰竭患者6.3知情同意LOH的诊断、拟采取的治疗方案、治疗的获益和风险以及监测措施等问题患者有知情权.接受治疗的患者原则上应该签署知情同意书。6.4睾酮制剂6.4.1十一酸睾酮软胶囊(TU capsules):口服后通过肠道淋巴系统吸收.经胸导管进入体循环.避免了烷基化睾酮吸收后的肝脏首过效应和肝毒性。单剂口服后的tma x=1---8 h.10 h后恢复到服药前水平。剂量为每天80~160mg.分1~2次餐后服用.食物中含有19g脂肪即可以保证睾酮充分吸收[30]。6.4.2睾酮皮肤贴剂(Testosterronepatches):阴囊贴剂(Testoderm)面睾酮积60cm 2.每天释放睾酮6mg.使用时局部剃毛.于早晨贴于阴囊皮肤上.每天1次。非阴囊皮肤贴剂(Androderm)面积37cm.每天释放睾酮5mg.tmax=8h。夜间睡前贴于四肢或躯干皮肤上.每天1次[31]。6.4.3睾酮皮肤凝胶(AndroGe1):1%水乙醇凝胶.玻璃瓶剂量刻度泵包装.每瓶含凝胶250g.5g凝胶含睾酮50mg.可释放睾酮5mg.每次将5--10g凝胶涂抹于一处或多处皮肤上.凝胶在5min内变干.不遗留痕迹.不污染衣物[32]。6.4.4睾酮注射剂:常用制剂包括十一酸睾酮注射液(T U)、庚酸睾酮注射液(T E)和环戊丙酸睾酮注射液(T C).单剂注射200~250rag.tmax=10h.Cmax=39nmoI/L.t1/2=4.5d。用法为100~250mg.深部肌肉注射,每2-3周1次[33]。6.5睾酮制剂的选择6.5.1口服制剂中烷基化睾酮(如甲基睾酮)由于有严重的肝毒性.不适宜用于长期补充治疗.十一酸睾酮软胶囊在目前是口服制剂的唯一选择。口服剂携带方便.剂量可以随时调整.停药后作用迅速消失.不产生长期不良后果。不足之处是目前国内市售品种在室温下的稳定性较差,吸收量可能含因人而异.由于口服后1Oh血清睾酮浓度即下降至服药前水平.上午7:O0--9:O0采血可能观察不到睾酮水平有明显升高。6.5.2睾酮皮肤贴剂相对而言可以较好地模拟睾酮分泌的生理性昼夜节律。缺点是皮肤刺激或过敏反应发生率较高,有报告脱落率可高达2/3[34]。6.5.3睾酮皮肤凝胶使用方便,可以随时调整剂量.停药后不造成长期不良后果.皮肤反应较少见.价格较贵。6.5.4睾酮注射液价格便宜,没有严重不良反应。缺点是需要深部肌肉注射.不是十分便利;注射后2--3天内血清睾酮水平达峰.峰浓度可能超过生理浓度上限.以后逐渐下降.第3周可下降至生理浓度下限以下。这种血清睾酮浓度的大幅度波动,可能会引起患者情绪和症状的明显起伏。7.睾酮补充治疗的获益7.1增加骨密度一项随机双盲安慰剂对照研究显示,108例65岁以上、血清睾酮水平低于475ng/dL和腰椎B M D减低的患者,用阴囊睾酮贴剂治疗3年.治疗组腰椎BMD平均增高4.2~0.8%.而安慰剂组为2.5±O.6%(P<0.001)。相关分析显示.治疗前睾酮水平越低.治疗后BMD增高越显著[35]。另一项随机对照研究发现,血清睾酮水平低于12.1nmoI/L的老年男子,每2周肌肉注射庚酸睾酮200m g.与基线比较,BMD腰椎增高10.2士1.4%.股骨颈增高2.7+0.7%.而安慰剂组分别为1.3+1.4%和-0.2 4-0.7%(P分别为<0.001和<0.02)[36]。7.2增加肌量、减少脂肪76例65岁以上FTI降低的男子.口服TU80mg.1天2次.历时1年,肌量显著增加(P<O.0001)[37]。另一项安慰剂对照研究的结果表明.70例65岁以上、血清睾酮水平低于350 ng/dL的男子.每2周注射TE200mg.历时3年.体能测定有显著改善(P<O.002).手握力显著增加(P<O.0 5).肌量增加3.77士O.55kg.而安慰剂组为-0.2 1+0.5 5kg【P<O.000 1)[38]。7.3改善情绪和认知功能一项随机双盲安慰剂对照研究的结果显示.2 5例5 0--8 0岁男子每周肌肉注射T E100mg可以显著改善定向记忆和语言记忆能力[39]引。227例19--68岁血清睾酮水平≤1O.4nmoI/L的患者应用皮肤睾酮凝胶治疗6个月.机警、友善、精力充沛和自我感觉良好等正性情绪评分显著增高(P.<0.0001),愤怒、惊恐、悲伤、疲惫和神经质等负性情绪评分降低(P<O.0001)[34]。7.4改善性功能一组406例T T<3 0 0 m g/dL的患者随机应用睾酮凝胶50mg/d、l OOmg/d、贴剂或安慰剂治疗9O天,与基线比较.100mg/d组性欲提高3倍.夜间勃起提高51%.性交次数提高39%.表明睾酮补充治疗使血清睾酮浓度恢复正常,可以显著改善性功能[40]。一项随机双盲安慰剂对照研究人选75例18~80岁同时罹患睾丸功能减退和勃起功能障碍并对磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂无反应的患者.分别应用1%睾酮凝胶或安慰剂治疗12周.结果睾酮凝胶治疗组勃起功能IIIEF评分)、情欲高潮和总满足感显著提高.说明补充外源性睾酮可以显著改善勃起功能[41]。8.睾酮补充治疗的风险8.1前列腺癌曾有报道睾酮可使潜伏性前列腺癌转化临床前列腺癌[42]。但是.前瞻性研究显示.4 6 1例接受睾酮替代治疗的患者前列腺癌的发生率为1.1%,与普通人群的发病率没有显著差异[4 3]。前列腺癌患者在根治性前列腺切除术治愈后.只要血清P SA水平始终保持在不能测出的水平,睾酮替代治疗不是禁忌[44]。8.2良性前列腺增生(B P H)B P H的致病原因未明,男子在青春期前去势.以后不会发生B P H。但是.在已经发生B P H后再去势,增生的前列腺不会退化。提示雄激素有启动B P H的作用.而没有维持B P H的作用。前列腺组织中的睾酮浓度、特别是二氢睾酮(D H T)浓度显著高于外周血中的浓度.睾酮补充治疗适当提高血清睾酮水平.对前列腺内的睾酮浓度不会产生很大的影响,无论对象是睾丸功能减退患者还是正常人,都不会增加B P H的发病率[46.47]。8.3肝损害以前曾报告烷基化睾酮有明显的肝毒性.可引起肝功能异常、胆汁淤积性黄疸和肝肿瘤。现在临床应用的睾酮酯类.无论是口服剂还是注射剂,均没有明显的肝毒性。T U口服剂治疗3 3例睾丸功能减退老年患者.历时1 0年.没有1例出现肝功能异常[48]。8.4红细胞增多症有轻度贫血的老年男子.睾酮补充治疗有利于纠正贫血。而没有贫血的患者,红细胞和血色素会增高.特别是使用超生理剂量睾酮时。经皮肤吸收的睾酮制剂引起红细胞增多症的发生率为3"-1 5%,注射剂的发生率为、44%[49]。一旦发生红细胞增多症,应该减少睾酮剂量或停药。8.5心血管系统与女性比较.男性冠心病的发病率较高、起病年龄较早.这一现象曾认为是雄激素有促进动脉粥样硬化作用所致,但是.近年来许多研究得出了相反的结论。在练健美的人群中.使用雄激素性同化类固醇(A A S)者的颈动脉内膜中层厚度.虽然比不练健美.人群增加.然而与不使用A A S的健美锻练人群比较.却没有显著差异[50]。雄激素可以降低T G和脂蛋白L p(a)和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平.高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平降低和升高的报告都有[51.52]果雄激素具有促进动脉粥样硬化的作用.冠心病患者的血清睾酮水平必然是增高的,而实际检测结果却是减低的[53]。老年男子内源性雄激素水平降低将增加发生动脉粥样硬化的危险[54]。随机双盲安慰剂对照研究表明.外源性睾酮补充治疗可以显著改善慢性稳定性心绞痛男性患者的心绞痛发作[55]。近年来的资料提示.睾酮补充治疗对心血管系统是有益的。9.随访和监测9.1试验治疗期睾酮补充治疗的初始3个月为试验治疗期.如果补充外源性睾酮后.症状明显改善.提示症状与睾酮水平降低有关.可以长期治疗下去。如果症状没有明显改善.应停止治疗.重新查找病因。9.2随访和监测9.2.1治疗的第1年每3个月随访1次.以后6~1 2个月随访1次。9.2.2开始治疗前应进行1次全面实验室检查.包括血压、直肠前列腺指检(DRE)、血清前列腺特异抗原(PSA)、肝功能、血象和血清睾酮测定.以后每6~12月复查1次。9.2.3监测的重点是前列腺癌,DRE加上P S A可以早期预测约50%的前列腺癌[56]。当血清PSA>4ng/mL或DRE有结节时,应施行超声指导下的前列腺活检,以进一步明确诊断。当血清PSA为2.5~4.0ng/mL,游离PSA(fPSA)/总PSA(tPSA)比值>0.16和(或)PSA每年上升0.75ng/mL以上时,提示有存在前列腺癌的可能[57]。9.2.4在睾酮补充治疗过程中,当出现排录梗阻症状加重,DRE发现结节或上述PSA指标超标时,应该终止治疗,进行进一步的检查。 附录:老年男子症状(AMS)问卷Aging Male Symptoms (AMS)-Questionnaire1、感到总体健康状况下降(总体健康状况、主观感觉)2、关节痛和肌肉痛(腰痛、关节痛征、四肢痛、全背痛)。3、多汗(非预期的/突然的阵汗、非劳力性潮热)4、睡眠障碍(入睡困难、睡眠过程障碍、早醒和感觉疲劳、睡眠不好、失眠)5、需要增加睡眠时间,常常感到疲劳6、烦躁易怒(爱发脾气、为小事生气、情绪化)7、神经质(内心压力、焦虑、烦躁不安)。8、焦虑不安(感到惊恐)9、体力极差/缺乏活力(表现总体下降、活动减少、对休闲活动缺乏兴趣,感到做事少或收获少,感到必须强迫自己参加一些活动)。10、肌肉力量下降(感到无力)11、情绪抑郁(情绪低落、忧伤、几乎落泪、缺乏动力、情绪波动、感到做什么事都没有意思)12、感到个人已走了下坡路13、感到精疲力竭,人生已到了最低点。14、胡须生长减少。15、性活动的频率和能力下降16、晨间勃起次数减少17、性欲减退(性活动失去愉悦感,缺乏性交欲望)如有其他症状,请描述。AMS评分症状序号评分心理症状体能症状性功能症状1√2√3√4√5√6√7√8√9√10√11√12√13√14√15√16√17√以上每项症状的评分:没有=1分,轻度=2分,中度=3分,重度=4分,极重=5分,所有症状评分累加为总分。总分的评价如下。总分17~26分27~36分37~49分≥50分症状严重程度无轻度中度重度附录2、中老年男子雄激素缺乏(ADAM)调查表Questionnaire for Androgen Deficiency in Aging male (ADAM)1、是否有性欲减退。2、是否有体能下降?3、是否有体力和(或)耐力下降?4、是否有身高降低?5、是否有生活乐趣降低?6、是否有忧伤和(或)脾气不好?7、是否有勃起不坚?8、体育运动能力最近是否有下降?9、餐后是否爱打瞌睡?10、最近的工作表现是否不佳?评价:对每个问题“是”或“否”,问题1或问题7或任何3个其他问题回答“是”即定为阳性答卷有效性检验:ADAM调查表的敏感度为88%,特异度为60%
第一节 勃起功能障碍的定义、流行病学及危险因素一、 定义及流行病学 勃起功能障碍(erectile dvsfunction,ED)是指过去3个月中,阴茎持续不能达到和维持足够的勃起以进行满意的性交;ED是男性最常见性功能障碍之一。尽管ED不是一种危机生命的疾病,但与患者的生活质量、性伴侣关系、家庭稳定密切相关,也是许多躯体疾病的早期预警信号。有关ED流行病学的数据主要来源于两类人群;一类人群是到医院或诊所就诊的患者,另一类人群则是以社区为基础的人群样本。流行病学研究不仅对明确ED病因、提高对疾病的预防和诊疗有重要意义。也对医疗资源的配置、公共卫生体系的建立和卫生行政部门的决策有重要帮助。因此,明确ED的发病情况以及相关危险因素是十分必要的。早在1948年,Kinsey就对ED进行过大样本的流行病学研究[2]。1992年美国NIH明确了ED的定义以后,人们对ED的理解越来越深刻,流行病学研究结果也相对比较一致。1994年美国马萨诸塞州男性老龄化研究(Massachusetts Mate Aqing Study,MMAS),对1290名40~70岁男性的ED患病率和相关危险因子进行了调查,结果表明:ED患病率为52.0%,轻、中、重度ED患病率分别为17.2%、25.2%和9.6%,并据此推测同期40~70岁美国男性中大约有1800万患有不同程度的ED。在我国北京、重庆及广州3个地区对2226位20岁以上男性的问卷调查中。ED患病率为28.33%,40岁及以上年龄段ED患病率为40.20%。另一组北京地区大样本调查显示,ED患病率为41.2%。ED的放生不仅受到年龄、心血管疾病、糖尿病和高血脂症等躯体疾病以及性伴侣关系、家居状况等心理和环境因素的影响,不良生活习惯、药物、手术、种族、文化、宗教和社会经济因素等也与ED的发生有关。二、 ED的危险因素(一) 年龄目前研究认为:年龄是ED相关危险因素中最强的独立因素。Kinsey于1948年进行的关于ED患病率的研究结果表明,ED是一个与年龄有关的疾病,患病率从20岁的0.1%到80岁的75%。1994年美国MMAS结果表明,40~49、50~59、60~69及70岁以上年龄组的ED患病率分别为38%、48%、57%和67%。上海对1582名40岁以上城市男性进行随机调查发现40~49岁ED的患病率为32.8%,50~59岁为36.4%,60~69岁为74.2%,70岁以上为86.3%。研究还显示:年龄与ED的关联不仅仅表现在患病率的增加,还表现在严重程度上的改变,在60岁以上老年男性中中度以上ED更为多见。一般认为,随着年龄增加,血清雄激素水平明显降低可能是其直接原因[6]。但是还没有研究结果证明血清游离睾酮的降低与ED之间有明显的关系。另外,随着年龄的增加,阴茎白膜和海绵体的结构发生改变,可能导致阻止静脉血回流能力的下降;心脑血管疾病、高血压、糖尿病等患病率的增加,以及对这些疾病的治疗,都在不同程度上损害了阴茎的勃起功能,而且这种趋势也随着年龄而增加。(二) 躯体疾病1. 心血管疾病心血管疾病是与ED相关的主要躯体疾病,包括动脉粥样硬化、外周血管病、高血压及心肌梗死等。心血管疾病通过影响流向海绵体的动脉血供而导致动脉性ED。在曾患过缺血性心脏病的60岁以上的患者中,ED的患病率为59%,而同年龄健康人为35%。在MMAS中,经过年龄修正后,曾进行过心脏病治疗的被调查者中完全性ED的患病率为39%;没有治疗过的高血压人群的ED患病率为15%,而总体人群ED的患病率为9.6%。也有研究发现ED可能是心血管疾病的首要表现或“预警信号”。2. 糖尿病糖尿病可通过影响自主神经系统、外周血管系统和精神神经系统而影响勃起功能。在MMAS中,经过年龄修正后结果显示,糖尿病患者的完全性ED患病率是非糖尿病对照组的3倍(每1000例糖尿病患者中的ED年患者数为68例)。诊断为糖尿病的人群中,10年内发生ED的可能性为50%。ED发生的严重程度以及患病率与患糖尿病时的年龄病程、糖尿病类型、血糖控制情况、糖尿病性神经病变、糖尿病肾病和高血压等因素明显相关。3. 血脂代谢异常高胆固醇血症在性功能障碍中的作用存在争议。一项研究显示,总胆固醇(TC)大于240mq/dl(6.2mmol/L)的男性比TC小于180mq/dl(4.65mmol/L)的男性发生ED的风险高1.83倍。在MMAS中,高密度脂蛋白(HDL)与ED患者呈负相关。4. 慢性前列腺炎部分慢性前列腺炎患者伴有早泄、性欲减退、勃起功能障碍和射精疼痛等症状。慢性前列腺炎导致性功能障碍的机制不详,多数学者认为焦虑、抑郁、自卑、精力减退、疲乏、多疑和失眠等因素是其主要原因。而长期睾丸胀痛、会阴和阴茎不适、下尿路症状等的反复与不愈,也加重了患者的心理负担由于多数慢性前列腺炎患者的性功能障碍属心理因素所致,除药物治疗外,还需要更多的心理辅导与治疗。5. 慢性肝肾功能不全酒精性肝硬化患者的ED患病率为70%,而非酒精性肝硬化患者为25%,提示ED患病率与肝功能不全有关。慢性肾功能不全患者的ED患病率高达45%,但其病理生理学机制不详。Cerqueira对于慢性透析患者的研究发现,58%的患者有ED,其中28.6%为重度,15.1%为中度,14.3%为轻度。另有研究指出,对于肾移植受者,如果移植肾功能正常,多数患者可重新恢复到患病前的性功能水平。(三) 药物一些抗高血压药物在ED的发生中起重要作用,MMAS中,与治疗心脏病药物相关的ED约占报告的28%;其他药物,如降糖药物和三环类抗抑郁药也可以导致ED。心肌活性药物:长期使用强心甙可导致ED,同时可有男性乳房女性化和性欲减退,其机制不明,但血清中雌激素水平升高,黄体生成素(LH)和睾酮水平下降可能起到一定作用。近年来发现地高辛可能通过抑制钠/钾ATP酶的作用而导致ED。激素:用于治疗前列腺癌的雌激素和黄体生成素释放激素(LHRH)类似物等常导致ED。外源性雌激素可抑制促性腺激素释放激素分泌,而使血液中的睾酮水平下降。而LHRH类似物的应用同样可使92%的患者性欲降低,86%的患者出现ED。精神类药物:对可以产生中枢神经系统镇静或抑郁的大多数药物都可导致ED。原因可能包括血清泌乳素的升高、镇静作用、抗胆碱能作用、多巴胺系统活性的降低及对边缘系统的中枢效应等。(四) 生活习惯与ED有关的生活习惯包括:长期吸烟、酗酒及吸食毒品等。1. 吸烟流行病学调查认为吸烟可以导致ED,有人则认为吸烟可增加患ED的可能性。但可以肯定的是吸烟可增加心血管疾病的患病率而与ED相关联。MMAS研究表明,中度或重度ED的吸烟基线水平是对照组的2倍(24%vs14%)。正在治疗心脏病的患者,经过年龄修正,吸烟者的完全性ED患病率为56%,而非吸烟者为21%;在进行治疗的高血压患者中,吸烟患者完全性ED的患病率明显高于不吸烟者(20%vs8.5%);此外,吸烟还可能加重药物对ED的影响。2. 酗酒在一项对50例因酗酒入院患者的性功能调查中,与经过年龄和社会关系配比的普通人群相比,ED在酗酒者中的患病率为54%,而对照组为28%(P<0.05)。在另一项评价男性和女性酗酒者性功能障碍的研究中,与经过年龄配比的对照组相比,63%的男性酗酒者有性功能障碍,主要表现为勃起和性欲障碍,而对照组为10%。(五) 生活状况离婚、独居或?独居者ED患病率比有配偶者要高。Johannes认为教育程度对勃起功能起正面作用。经过年龄修正后,大学及以上学历者的ED患病率比高中及以下者低。高收入者的ED患病率要低于低收入者。Ansong认为上述现象的原因可能是低教育水平和低收入者常伴随着对健康的不重视,以及居住条件差,同时吸烟及酗酒者也往往较多等。(六) 外伤及医源性因素ED与盆腔手术相关,尤其是根治性前列腺切除术、膀胱切除术以及直肠手术。在前列腺根治术中,使用神经保留术式可以明显改善术后勃起功能,但仍有超过50%的患者在术后需要寻求其他形式的治疗,以改善他们的勃起功能;有下尿路梗阻症状的患者也伴有较高的ED患病率;生殖器、骨盆和脊髓损伤可破坏分布在阴茎的神经及血管,这也是ED的危险因素;脊髓损伤导致ED的严重程度决定于损伤的节段、是否出现脊髓休克和创伤程度,脊髓损伤者的ED患病率是64%~94%。接受放射治疗的前列腺癌患者的ED发生率要高于保留神经的根治性前列腺切除术患者。第二节 阴茎勃起的生理学及勃起功能障碍的病理生理学对阴茎勃起的生理学、病理学、药理学及临床研究进展的了解,有助于我们更好的理解ED。人类有3钟勃起类型:反射性勃起、心理性勃起和夜间勃起。反射性勃起通过对生殖器部位的刺激而诱发,这种勃起持续时间较短,不易主观控制,但可在较高位脊髓病变时保留。心理性勃起更复杂,有记忆、幻想或视听刺激诱发。夜间勃起可自发于无刺激的睡眠中。一、 阴茎勃起的生理学(一) 阴茎勃起的神经支配大脑对脊髓勃起通路有调节作用,如下丘脑的视前叶内侧区和下丘脑旁核,它们均与阴茎勃起密切相关,参与了阴茎勃起的调控。调节阴茎勃起的交感神经起源于胸腰脊髓T10-L2的中间外侧灰质,在不同阶段与交感神经链的神经节细胞的突触连接,节后纤维参与形成盆神经、海绵体神经和背神经,分布在泌尿生殖道。交感神经系统控制阴茎的疲软。调节阴茎勃起的副交感神经中枢位于骶髓T2-T4阶段的中间外侧核,其节前纤维进入盆神经丛,并发神经束参与海绵体神经组成,支配阴茎海绵体。副交感神经系统主要通过调节阴茎血管和阴茎海绵体平滑肌的松弛作用而调控阴茎勃起。起始于阴茎感受器的躯体感觉神经传输痛觉、温度觉、触觉和振动觉,躯体运动神经中枢位于S2-4腹恻角的Onuf神经核。运动神经纤维汇入阴部神经,支配球海绵体肌和坐骨海绵体肌。(二) 阴茎勃起的解剖学基础和血流动力学1. 阴茎勃起的解剖学基础双侧阴部内动脉是阴茎血供的主要来源。该动脉的终末部分分为3支:尿道球部动脉、阴茎背动脉和海绵体动脉。海绵体动脉供应阴茎海绵体血流,阴茎背动脉供应阴茎皮肤、皮下组织和阴茎头,尿道球部动脉供应尿道海绵体。阴茎头的静脉血主要经背静脉回流,尿道海绵体静脉血主要经螺旋静脉、尿道静脉和球静脉回流。阴茎海绵体血的回流较为复杂,其中,远段主要经背深静脉回流至前列腺静脉丛,其近段主要由海绵体静脉和角静脉引流至前列腺前静脉丛和阴部内静脉。3条海绵体的静脉回流均起始于白膜下小静脉,后者汇合成导静脉穿出白膜。2. 阴茎勃起的血流动力学当海绵窦平滑肌在神经递质的作用下舒张时,动脉和小动脉扩张时,动脉和小动脉扩张,入血阻力降至很低。海绵窦膨胀,接受大量的入血量。海绵窦贮存血液使阴茎快速增长、增粗,直至达到海绵窦的最大容量。同时,由于海绵窦膨胀,在窦壁之间及其与白膜间挤压白膜下静脉丛。白膜层不均匀的伸展也挤压了导静脉,使静脉流出量降至极低水平,引起阴茎勃起。阴茎充分勃起后,坐骨海绵体肌收缩,挤压阴茎海绵体近端,使海绵体内压超过收缩期血压,阴茎发生强直性勃起。阴茎勃起过程可分为6个时期,详见表1。表1.阴茎勃起过程分期疲软期(1)只有少量动、静脉血流,血气值相当于静脉血气值。充盈前期(2)阴部内动脉血流在收缩期和舒张期均增加。阴部内动脉压力下降,海绵体内压不变。阴茎长度增加。充盈期(3)海绵体内压增加直至达到充分勃起。伴随海绵体内压的增加,血流速度下降,当内压达到舒张压水平时,血液只在收缩期流入。充分勃起期(4)海绵体内压升至收缩压的80%~90%。动脉血流较灌注期明显减少,但仍多于疲软期。强直勃起期(5)由于坐骨海绵体肌的收缩,海绵体内压升至收缩期血压水平以上,导致强直勃起。此期内几乎无血流通过海绵体动脉。消退期(6)射精后或性刺激终止后,交感神经恢复释放递质,导致海绵窦和小动脉的平滑肌收缩。平滑肌的收缩使动脉血流减至疲软期水平;同时静脉通道重新开放,将海绵窦内的大量血液排出。(三) 阴茎勃起的分子生物学机制阴茎勃起的分子生物学机制是,各种性刺激作用于阴茎海绵体中非肾上腺素能非胆碱能(non-adrrnerqic/non-chounerqic,NANC)神经的神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide svnthase nNOS)及血管内皮细胞的内皮型一氧化氮合酶(endothelial NOS.eNOS)。后者分解L-精氨酸生成一氧化氮(nitric oxide.NO)。NO弥散进入海绵体及血管平滑肌细胞内,激活鸟苷酸环化酶,后者催化三磷酸鸟苷(quanosine triphosphate.GTP)生成第二信使环磷鸟苷(cvclic quanosine monphosphate.Cgmp)而cGMP可活化蛋白激酶G(cGMP-dependent protern kinase,PKG),使钾钙通道磷酸化并超级化,胞质内钙离子浓度降低。最终的结果是肌原蛋白与肌动蛋白解离,平滑肌舒张。eNOS活化引起NO的持续释放,是导致阴茎勃起得以维持的关键。除NO-cGMP通路外,其它数神经递质(如血管活性肠多肽VIP)和药物(如前列地尔)与膜受体竞争结合,并激活环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)通路,后者也能使离子通道磷酸化,平滑肌舒张,使海绵体充血。相反,去甲肾上腺素、肾上腺素和内皮素似乎能活化激酶C,生成三磷酸肌醇和二酰基甘油,使胞质内钙离子浓度增加,平滑肌收缩,降低海绵体供血。勃起的消退有赖于cGMP和cAMP分别被特异性磷酸二酯酶(phosphodiesterase.PDE)水解,变为无活性的GMP和AMP。截至目前,已有11型磷酸二酯酶被确认。阴茎富含GMP特异性的5型磷酸二酯酶(PDE5)。因而PDE5特异性抑制剂(西地那非、伐地那非和他达拉非)可以改善ED患者的阴茎勃起功能。(四) 雄激素与性功能雄激素缺乏可导致性兴趣丧失,也可使阴茎夜间勃起的频率、幅度和持续时间减少。动物实验研究结果发现,睾酮缺乏可损害勃起组织的解剖结构及其生理功能。阴茎海绵体α-肾上腺素能受体表达,nNOS活性和PDE5的功能均是雄激素依赖性的。人阴茎海绵体平滑肌和内皮PDE5对雄激素的依赖性已被Morelli等证实,性腺功能低下使阴茎海绵体PDE5基因和蛋白的表达均下降,而睾酮补充治疗可逆转上述变化。二、阴茎勃起功能障碍的病理生理学在20世纪50年代,90%的ED患者认为是心理因素所致。而现在,多数作者认为决大多数ED的病因是器质性病变与心理因素混合所致。(一)心理及精神障碍心理及精神障碍(如焦虑、抑郁症及精神分裂症、保守性观念、错误性信息、情感因素等)能导致ED或加重其病情。心理性ED的发病机制仍不明确,可能与中枢神经递质失衡,大脑对脊髓勃起中枢抑制过度、NO释放不足及交感神经功能亢进等有关。(二)神经系统病变大脑?脊髓?压迫?神经???神经?疾病或河内失调均可导致ED。脊髓损伤者的勃起功能状况取决于损伤的性质、部位及范围。源自糖尿病、慢性酗酒或维生素缺乏的周围神经病变可影响神经末梢,造成神经递质缺乏、创伤、根治性前列腺切除术及直肠手术对海绵体神经或阴部神经的直接损伤也会使神经通路中断而导致ED。(三)内分泌系统疾病下丘脑或垂体肿瘤、雌激素或抗雄激素治疗、睾丸切除术等导致的性腺功能低下均可能抑制性欲和阴茎勃起。高泌乳素血症导致ED空难源于性欲抑制。(四)动脉病变动脉性ED多数是全身动脉病变的局部表现。动脉病变的范围和严重程度因人而异,只要阴茎动脉血流超过静脉血流,即使是一些动脉病变严重者仍能保持勃起功能。相反,有些动脉病变轻微者因静脉血流较大,海绵体平滑肌功能失调,或神经递质释放不足等原因,而发生部分性或完全性ED。动脉病变分为阴茎内动脉病变和阴茎外动脉病变。阴茎外动脉病变易于手术修复。阴茎内动脉病变,如老龄化改变、动脉硬化或糖尿病病变,则难以用手术方法治疗。(五) 海绵体病变海绵体性ED可按其病因分为5型,Ⅰ型:有大静脉引流海绵体(此型空难为先天性);Ⅱ型:由于白膜变形而使静脉通道增大;Ⅲ型:海绵体平滑肌由于纤维化、退行性变或缝隙连接功能失调而不能舒张;Ⅳ型:神经递质释放不足;Ⅴ型:阴茎海绵体与尿道海绵体或阴茎头之间存在异常交通。上述改变均引起静脉漏,导致海绵体内压不足,引起ED。(六) 内皮功能障碍糖尿病、高血压及高血脂症可损害血管内皮细胞,使内皮依赖性血管舒张功能下降,发生血管性ED。(七) 其他原因1. 药物一般来说,干扰中枢神经内分泌或阴茎平滑肌神经血管控制的药物空难导致ED。中枢神经递质,如5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺系统均与性功能相关,也都可能被抗精神药物、抗抑郁药物和中枢性抗高血压药物干扰。β-肾上腺素能受体阻滞剂因能强化阴茎α-肾上腺素能受体的作用而可能导致ED。噻嗪类利尿剂也可能导致ED,但原因不明。螺旋内酯可能引起ED、性欲减退和乳腺发育。组织胺H2受体阻滞剂西米替丁有抗雄激素效应,及导致高泌乳素血症,能诱发性欲低下和ED。2. 吸烟及酗酒吸烟可能引发心血管病变而使ED患病率增加。大量饮酒可导致中枢抑制,发生性欲减退和暂时性的ED。慢性酒精中毒能导致性腺功能低下和多发性神经病变,影响阴茎的神经功能。3. 系统性疾病、衰老及其他疾病有严重呼吸系统疾病的患者,因而血氧饱和度下降,恐惧呼吸困难在性交时加重而发生ED。心绞痛、心肌梗死后心衰患者,由于常伴发勃起功能减退和性欲障碍。“健康”男性的性功能也会进行性减退,如从性刺激开始至阴茎勃起的时间延长,勃起硬度不佳,以及勃起的不应期延长。其他系统疾病,如肝硬化、慢性消耗性和恶液质等,由于性欲减退和神经血管功能障碍而导致ED。第三节 勃起功能障碍的诊断一、常规评估项目(一)病史ED的诊断主要依据患者的主诉,因此获得客观而准确的病史是该病诊断的关键。应设法消除患者的羞涩、尴尬和难以启齿的心理状态。应鼓励患者的配偶参与ED的诊治。1.性生活史、婚姻和生育状况(1)性功能评估:性欲如何?性刺激下阴茎能否勃起?硬度是否足以插入?能否维持足够时间?有无早泄等射精功能障碍?有无性高潮异常等。偶尔出现性交失败,不能轻易诊断为ED。(2)ED起病特点和病程:ED发病是突然发生,还是缓慢发生,程度是否逐渐加重?ED是否与性生活情景相关?有无晨间勃起等?(3)ED的严重程度:ED的严重程度可分为轻度、中度和重度(完全性)由于ED诊断具有较强的主观性,临床上采用国际勃起功能问卷-5(International Index of Erectile Function5,IIEF-5)(附表1)或中国勃起功能问卷表-5(Chinese Index of Erectile Function5,CIEF-5)(附表2)来客观评估ED的严重程度。按阴茎勃起硬度分级:1极,阴茎只胀大但不硬为重度ED;2级,硬度不足以插入阴道为中度ED;3级,能插入阴道但不坚挺为轻度ED;4级,阴茎勃起坚挺为勃起功能正常。(4)非性交时阴茎勃起状况:过去与现在有无夜间及晨醒时阴茎勃起,性幻想或视、听、嗅和触觉刺激有无阴茎勃起。(5)精神心理、社会及家庭等因素是否影响勃起功能:发育过程有无消极影响与精神创伤,成年后有无婚姻矛盾,性伴侣不和,缺乏交流;意外坎坷,工作压力大,经济窘迫,人际关系紧张,性交时外界干扰;自身不良感受,怀疑自己的性能力,自卑;性无知或错误的性知识;宗教和封建意识影响等。2.与ED相关的伴随疾病与损伤等情况(1)系统疾病全身性疾病:心血管病、高血压、高脂血症、糖尿病和肝肾功能不全等。神经系统疾病:多发性肝硬化症、重症肌无力、脑萎缩和睡眠障碍等。生殖系统疾病:阴茎畸形、阴茎硬结症和前列腺疾病等。内分泌性疾病:性腺功能低下、高泌乳素血症、甲状腺功能异常等。心理性疾病:抑郁、焦虑、恐惧和罪恶感等。(2)损伤神经系统损伤:脊髓损伤、脑外伤、交感神经切除术。骨盆及会阴部损伤;包括生殖器和骨盆创伤、尿道与前列腺手术、盆腔脏器手术、腹膜后淋巴结清扫术和盆腔放射治疗等。3.与ED有关的药物及不良生活方式(1)一些治疗高血压、心脏病、糖尿病、中枢神经系统疾病、抗抑郁症的药物以及抗雄激素药物、H2受体阻滞剂和抗胆碱药物等。(2)滥用麻醉药物。(3)吸烟。(4)酗酒。(二)体格检查 重点注意第二性征、周围血管、生殖系统和神经系统。1.第二性发育:注意患者皮肤、体型、骨骼及肌肉发育情况,有无喉结,胡须和体毛分布与疏密程度,有无男性乳腺发育等。2.外周血管检查:注意触摸股动脉、足背动脉及阴茎背动脉较细小,需仔细触摸。患者取平卧位,将手指轻轻放在阴茎背侧根部即可触到动脉搏动。在动脉硬化、外伤和老年男性中搏动减弱或消失。3.生殖系统检查:注意阴茎大小,有无畸形和硬结,睾丸是否正常。4.神经系统检查:会阴部感觉、腹壁反射、提睾肌反射、膝反射、球海绵体肌反射等。球海绵体肌反射检查方法:患者膝胸卧位,检查者右手食指伸入肛门,了解肛门括约肌张力。待患者肛门括约肌松弛时以左手两指快速挤压阴茎头,位于肛门的右手食指可以感受到括约肌反射性收缩,若反射弱或无反射提示神经反射障碍。(三)实验室检查1.血常规。2.尿常规。3.血生化:包括血糖、肝肾功能及血脂。4.下丘脑-垂体-睾丸性腺轴功能检查:主要检测血清总睾酮(tT)、游离睾酮(fT)、泌乳素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)及黄体生成素(LH)水平。二、推荐评估项目推荐评估项目可用于口服药物无效需实行相应有创治疗者,或者要求明确ED病因及涉及法律与意外事故鉴定等。(一)夜间阴茎勃起(nocturnal penite tumescence,NPT)监测夜间阴茎勃起是健康男性从婴儿至成年的生理现象,是临床上鉴别心理性和器质性ED的重要方法。1.硬度测试仪(RiqiScan):RiqiScan是一种能够连续记录夜间阴茎胀大程度、硬度、勃起次数及持续时间的装置,并可以在家中监测。正常人夜间8h熟睡时阴茎勃起约3~6次,每次持续15min以上,阴茎根部周径胀大>3cm,阴茎头部>2cm。勃起硬度>70%为正常勃起,40%~70%为无效勃起,<40%为无硬度性勃起。由于该监测方法也受睡眠状态的影响,通常需要连续观察2~3个夜晚,以便更准确的了解患者夜间勃起情况。近年来,有学者应用可视性刺激阴茎胀大的硬度试验(Vistual stimulation tumes-cence and nqidity,VSTR)方法,在诊断记录患者口服PDE5抑制剂后阴茎勃起情况。2.夜间生物电阻抗容积测定(nocturnal electrobioimpedance volumetric assessment,NEVA):用NEVA装置检测阴茎勃起前后血流变化致电阻反应而了解勃起情况。主要参数有阴茎血容积变化率、阴茎长度变化率、阴茎截面积变化率及勃起持续时间,其中血容积变化率为关键参数,血容积变化率>210%为正常,170%~210%为轻度异常,140%~170%为中度异常,<140%为重度异常。(二)阴茎海绵体注射血管活性药物试验(intracavernous injevtion,ICI)阴茎海绵体注射血管活性药物试验主要用于鉴别血管性、心理性和神经性ED。注射药物的剂量常因人而异,一般为前列腺素E110~20mg或罂粟碱30~60mg、酚妥拉明1~2mg。注射方法:患者取平卧位或坐位,用拇指及食指、中指轻轻牵拉阴茎,消毒一侧阴茎根部背侧方皮肤,避开浅表血管,选用皮试针头,垂直刺入单侧阴茎海绵体,并将血管活性药物注入。拨针后,压迫局部穿刺点片刻。注药后7~10min开始测量阴茎长度、周径以及站立位时勃起阴茎与下肢轴线形成的角度。勃起角度>90o,持续30min以上为阳性勃起反应,表明ED是由心理性或神经性原因所致;若勃起角度<60o,提示有血管病变;60o~90o为可疑。注药15min后阴茎缓慢勃起,常表明阴茎动脉供血不全。若注药后勃起较快,但迅速疲软,提示阴茎静脉阻闭功能障碍。由于精神心理、试验环境和药物剂量均可影响试验结果,故勃起不佳也不能肯定有血管病变,需进行进一步检查。ICI试验可发生低血压、头痛、血肿、海绵体炎、尿道损伤和异常勃起等不良反应。规范操作可以减少阴茎血肿及尿道损伤的发生。阴茎根部扎止血带可以降低低血压和头痛的发生率,如注药后阴茎勃起超过4h患者应及时到医院就诊,避免因异常勃起给患者造成不可逆的损伤,如阴茎海绵体纤维化等。(三)阴茎彩色多普勒超声检查(colour Doppler uitrasonography,CDU) CDU是目前用于诊断血管性ED最有价值的方法之一。 患者去仰卧位,置超声探头于阴茎背侧,先观察阴茎解剖结构,了解有无血管钙化、海绵体纤维化和硬结等。之后,观察注射血管活性药物前后阴茎血管和血流的变化,常用的药物有前列腺素E1、罂粟碱和酚妥拉明。评价阴茎内血管功能的常用参数有:血管直径、动脉收缩期最大血流速(PSV),舒张末期血流速(EDV)和阻力指数(RI)。目前该方法还没有统一的正常值。一般认为,注射血管活性药物后阴茎海绵体动脉血管直径>0.7mm或增大75%以上,PSV>25cm/s,EDV<5cm/s,RI0.99为正常。PSV>25cm/s提示阴茎静脉闭合功能不全。单纯性动脉供血不足者,RI稍低于正常值,约为0.96。RI值低于0.8常为静脉阻闭功能不全。三、可选择性评估项目(一)阴茎海绵体造影术(Cavernosography):阴茎海绵体造影术用于诊断静脉性ED。阴茎海绵体造影的适应征:1.疑有阴茎静脉闭合功能不全,行静脉手术之前;2.行阴茎动脉血管重建手术前,排除静脉阻闭功能不全;3.疑阴茎海绵体病变者。造影方法:让患者仰卧于X线检查台,局部消毒后,将19号碟形针刺入一侧阴茎海绵体内,注入血管活性药物前列腺素E120mg或罂粟碱30~60mg或酚妥拉明1~2mg,5~10min海绵体平滑肌松弛,用80~100ml/min流量快速注入30%泛影葡胺40~100ml,通过监视观察阴茎海绵体形态,阴茎和盆腔静脉回流情况。在注入造影剂后30~60、90、120及900s时摄前后位片。静脉漏的X线表现:1.阴茎背深静脉合乎前列腺周围静脉丛显影;2.阴部内、外静脉系统显影;3.阴茎浅静脉显影;4.尿道海绵体显影;5.少数患者可发现会阴丛显影。(二)选择性阴部动脉造影术(selective pudendal arteriography)选择性阴部动脉造影术主要适应征:1.骨盆外伤后ED;2.原发性ED疑阴部动脉血管畸形;3.ED竟NPT和ICI试验反应阴性;4.彩色多普勒检查显示动脉供血不全并准备行血管重建手术者。造影方法:患者平卧血管造影检查台,从一侧股动脉穿刺插入动脉导管。在荧屏监视下,导管通过腹主动脉进入对侧髂动脉并伸至髂内动脉。令患者倾斜30o,阴茎偏向非造影侧,注入造影剂60ml(20s内)。连续每秒摄片,共30s,再将导管后退至穿刺侧髂动脉,进入髂内动脉后,同样方法注药及摄片。选择性阴茎动脉造影可以明确动脉病变部位和程度。然而,由于该技术并非绝对安全,可造成出血或动脉内膜剥脱等并发症,所以要慎重采用。阴茎海绵体测压、球海绵体肌反射潜伏时间、坐骨海绵体肌反射潜伏时间和感觉阈值测定等检查方法不常用。表1国际勃起功能问卷表-5(Intemational Index of Erectile Function 5.IIEF-5)您在过去3个月中0123451.对阴茎勃起及维持勃起信心如何?很低低中等高很高2.受到性刺激后有多少次阴茎能坚挺地进入阴道无性活动几乎没有或完全没有只有几次有时或大约一半时侯大多数时候几乎每次或每次3.阴茎进入阴道后有多少次能维持阴茎勃起?没有尝试性交几乎没有或完全没有只有几次有时或大约一半时侯大多数时候几乎每次或每次4.性交时保持阴茎勃起至性交完毕有多大困难?没有尝试性交非常困难很困难有困难有点困难不困难5.尝试性交有多少时候感到满足?没有尝试性交几乎没有或完全没有只有几次有时或大约一半时侯大多数时候几乎每次或每次各项得分相加,≥22分为勃起功能正常,12~21分为轻度ED,8~11分为中度ED,5~分为重度ED表2:中国勃起功能问卷表-5(China Index of Erectile Function 5,CIEF-5)您在过去3个月中评分问题1分2分3分4分5分得分1.受性刺激时,阴茎多少次能勃起?几乎没有少数几次一半以上次数约一半次数几乎总是2.性交时,阴茎有多少次能插入阴道?几乎没有少数几次一半以上次数约一半次数几乎总是3.性交时,多少次阴茎插入阴道后能维持勃起至完成性交?几乎没有少数几次一半以上次数约一半次数几乎总是4.性交时,有多少次得到满足?几乎没有少数几次一半以上次数约一半次数几乎总是5.您对获得勃起及维持勃起自信程度如何?很低低中等高很高 总分第四节 勃起功能障碍的治疗(ED的理想治疗原则:安全、有效、简便及经济)一、基础治疗(一)矫正危险因素:如吸烟、酗酒、高血脂、肥胖、药物滥用等。(二)加强原发疾病治疗:如糖尿病、高血压、阴茎硬结症、内分泌系统疾病等。(三)调整心理状态:解除焦虑、紧张、抑郁等。(四)加强性医学教育。(五)和谐夫妻感情:配偶参与,配偶鼓励。二、第一线治疗方法(口服药物治疗)口服药物的优点是:使用方便、安全、有效、易被多数患者接受,目前作为治疗ED的第一线疗法。(一)选择性磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5)PDE5主要分布在阴茎海绵体平滑肌中,能够特异性降解阴茎海绵体平滑肌细胞内NO诱导下合成的第二信使cGMP,使其浓度降低,阻止阴茎海绵体平滑肌松弛,使阴茎保持疲软状态。PDE5i通过阻断cGMP降解而提高其浓度,促使海绵体平滑肌松弛,引起阴茎海绵体动脉扩张,海绵体窦膨胀而血液充盈,诱导阴茎勃起。由于性刺激促使阴茎海绵体神经末梢和内皮细胞释放NO,促进cGMP的生物合成,因此口服PDE5i后,必须在足够性刺激状况下,阴茎海绵体合成足量cGMP后才会起效。PDE5i包括西地那非、伐地那非和他达那非。大量的临床研究证明,PDE5i治疗ED安全有效,是目前治疗ED的第一线药物。3中PDE5i药理作用机制相同,口服后有足够性刺激才能增强勃起功能,对ED患者总体有效率80%左右。一种PDE5i药物治疗无效,可尝试另一种PDE5i治疗;一次治疗无效,继续治疗也可能会有效;PDE5i无效者,可改用其他治疗或联合其他药物或方法治疗。PDE5i在性生活需要时服用,如使用方法得当、足够剂量、反复使用可能提高疗效,但是作为一次性诱导勃起的药物不能从根本上治疗ED。一过性轻度头痛、头晕、颜面潮红等是PDE5i的主要不良反应,发生率15%左右;由于PDE5i对周围血管具有轻度扩张作用,因此服用硝酸酯类药物者禁忌使用;伴有心血管危险因素的ED患者限制使用PDE5i。1.西地那非(sildenafil,商品名:万艾可)西地那非的剂量分别为25、50和100mg,推荐临床起始剂量为50mg,根据治疗效果与不良反应调整剂量。西地那非25、50和100mg的有效率分别为56%、77%和84%,西地那非对于糖尿病患者勃起功能改善率为66.6%,性交的成功率为63%;而安慰剂对照组分别为28.6%和33%。对于两侧神经保留的根治性前列腺切除术患者,76%患者服药后能够成功插入阴道。2.伐地那非(vardenafil,商品名:艾力达)伐地那非的结构与西地那非结构轻微差异,增强了对PDE5i活性的抑制作用。临床总体疗效和西地那非类似,但其起效时间较西地那非快,口服伐地那非在性刺激下30min内起效;伐地那非5、10和20mg的有效率分别为66%、76%和80%。临床研究结果显示伐地那非可以显著提高国际勃起功能指数(IIEF)、性生活日记(SEP)2和3、综合评价问题(GAQ)和满意度评分;伐地那非临床推荐起始剂量为10mg,应根据疗效于不良反应调整剂量。伐地那非可使72%的糖尿病患者勃起功能得到改善;对于双侧神经保留的根治性前列腺切除术患者,服用伐地那非20mg后,轻中度ED患者和重度ED患者性交成功率分别为74%和28%。3.他达拉非(tadalafil,商品名:希爱力)他达拉非的结构与西地那非和伐地那非有明显差别,具有半衰期比较长(17.5h)的特点。他达拉非服药后30min开始起效,约2h达到最佳效果,饮食对药效影响不大。服用他达拉非10和20mg的患者,临床有效率分别为67%和81%;统计显示,他达拉非可以显著提高患者IIEF、SEP2、SEP3、GAQ和满意度评分。他达拉非口服剂量为10和20mg。推荐起始剂量为10mg,应根据疗效与不良反应调整剂量。他达拉非可使64%的糖尿病性ED患者勃起功能得到改善;对于双侧神经保留根治性前列腺切除术患者,获得足够插入勃起硬度和性交成功率分别为54%和41%。为避免发生低血压等并发症,对于服用α受体阻滞剂的患者在应用上述3种药物时应参照药物使用说明或遵医嘱服用。(二)盐酸阿朴吗啡含片阿朴吗啡(Uprima和Ixense)是中枢神经系统多巴胺受体激动剂,通过增加NO-cGMP信号通路的活性而增强阴茎勃起功能。性交前舌下含服阿朴吗啡2~3mg,有效率为28.5%~55%。主要不良反应有恶心、头晕、出汗、嗜睡、打哈欠等,极少数情况下发生晕厥(<0.2%)。阿朴吗啡对轻度到中度ED以及精神因素导致的ED患者有一定疗效。(三)睾酮补充疗法 睾酮水平较低的ED患者,如排除其他内分泌性睾丸功能衰退,采用雄激素补充或与PDE5i合用有一定效果。但对于前列腺癌或怀疑前列腺癌的患者,禁忌应用雄激素补充疗法。因此,在补充雄激素前,应常规进行前列腺直肠指检(DRE)和PSA测定,以及肝功能检测。接受睾酮补充治疗的患者应定期进行肝脏功能、前列腺癌指标的检测。(四)中药制剂目前国内市场上有许多种中药制剂用于治疗ED,但这类药物由于所含成分复杂,现代医学实验方法难于验证其作用机制,临床应用可参照国家中医药管理部门相关规定,并按照循证医学原理不断总结、规范用药。三、第二线治疗方法(一)真空负压勃起装置与缩窄环真空负压勃起装置与缩窄环适用于不想采用药物治疗及药物治疗禁忌患者,通常临床有效率60%左右。常见的不良反应包括疼痛、阴茎皮肤温度降低。阴茎疼痛、射精痛、勃起麻木感、皮下青紫淤斑等。连续负压吸引不要超过30min。禁忌症包括患有出血性疾病或者正在接受抗凝治疗的患者。(二)阴茎海绵体内药物注射疗法当一线疗法无效或有明显不良反应时,也可选择采用阴茎海绵体内药物注射疗法。前列腺素E1(Caverject、凯时等)为常用药物,使用剂量为5~20mg,需要选择最安全而有效剂量。利用皮试注射器将血管活性药物注射入阴茎海绵体内,通常5~10min可诱导勃起。罂粟碱(7.5~45mg)和酚妥拉明(0.2~0.5mg)也可用于阴茎海绵体注射疗法治疗ED,总体临床有效率70%左右。阴茎海绵体药物注射疗法可能发生的不了反应有头晕、疼痛、皮下淤血青斑、海绵体纤维化等,严重并发症为缺血性阴茎异常勃起。因此,必须在患者知情同意下,由专科医师调整选择最为安全的有效剂量,认真指导患者使用方法和使用剂量,用药后持续勃起一旦超过4h以上,应立即急诊治疗,以免发生严重的并发症。四、第三线治疗方法(一)阴茎假体植入术阴茎假体有单件套可屈性起勃器和两件套、三件套了膨胀性起勃器,通过手术在阴茎海绵体内植入阴茎起勃器,辅助阴茎勃起完成性交,是一种半永久性治疗方法。手术适应珍证为各种方法治疗无效的重度器质性ED患者,患者需全身情况良好,无会阴、外生殖器及全身急慢性感染,精神心理状态稳定的自愿要求接受手术治疗的患者。阴茎假体植入手术治疗ED一般不影响阴茎感觉、排尿和射精功能,常见的手术并发症有感染、糜烂、副损伤和远期机械性故障等。阴茎假体通过在其表面涂抹抗生素膜可以有效的降低感染率,阴茎假体植入手术患者10年内阴茎假体机械故障发生率为10%左右,需要再次手术更换,因此必须在患者知情同意后决定手术治疗。(二)血管手术包括阴茎动脉重建术及阴茎静脉结扎手术,适用于通过详细特殊检查,明确诊断为动脉性或静脉性ED的患者,血管手术治疗ED的远期效果有待进一步提高。五、伴有心血管危险因素ED患者的治疗ED虽然不威胁生命,但是会显著影响生活质量,而且相当一部分ED患者合并心血管疾病。由于性活动是一种兴奋性的体力活动,一些心血管患者在治疗ED时,应提前经心血管科专家详细、认真评估患者整体心血管功能状况后再决定是否应该对该患者进行ED相关处理(附录)。六、复查和随访每位接受ED治疗的ED患者均应定期复查和随访。复查和随访的内容主要包括:(一)医患交流,进一步解除患者的顾虑或发现其他心理、躯体功能障碍。(二)观察药物疗效和不良反应,调整药物剂量或更换治疗方法。(三)调整合并疾病治疗用药。附录:伴心血管危险因素ED患者的评估和治疗。根据心血管功能状况将ED患者分为低危、中危及高危因素患者,再进行相应的处理。低危因素患者及治疗建议低危因素:1.小于3个危险因素(年龄、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟及血脂异常)2.伴有不良生活方式1. 已控制的高血压2. 轻度/稳定心绞痛3. 成功的冠脉重建术后4. 无合并症的心梗6~8周后且运动试验(-)5. 轻度心脏瓣膜病6. 心衰(心功能NYHAⅠ级)治疗建议:1.原发病治疗2.ED一线疗法3.定期随访中危因素患者及治疗建议中危因素(具备以下条件之一):1.超过3个危险因素2.中度/稳定性心绞痛3.心肌梗死后2~6周1. 心衰(心功能NYHAⅡ级)2. 其他动脉粥样硬化疾病,如脑血管意外,外周血管疾病治疗建议:1.进行特殊的心血管检查(如运动试验、超声心动图)2.根据心血管检查结果,在分为低危或高危患者后作相应的治疗。高危因素患者及治疗建议高危因素:1.不稳定性心绞痛2.未控制的高血压1. 心衰(心功能NYHAⅢ/Ⅳ级)2. 2周内的心梗(脑血管意外)3. 严重心律失常4. 肥厚性或其他心肌病5. 中度心瓣膜疾病治疗建议:1.首先进行心血管疾病治疗2.心脏功能稳定后经专家评估方能考虑性功能的治疗第五节 医生与勃起功能障碍患者的沟通医生与ED患者沟通的目的是:打开性功能话题;鼓励患者积极参与诊治ED;分析患者具体病情,制定个体化诊治方案;帮助患者认识ED,明确正确的治疗方案,更好地配合治疗,获得最佳疗效;指导患者到正规医院就诊,避免上当受骗。ED的诊治与其他疾病有诸多不同之处。首先,是复杂性和广泛性的特点。理论上,ED病因、发病、诊断及治疗相应地涉及社会、精神心理、心血管、神经、内分泌、男科等学科内容,是一门综合的学问。而在临床实践中,各个科室的医生都有可能遇到ED患者,如对内科医师来说,ED可能恰恰是糖尿病或动脉硬化的最初表现。其次,是个体化特点。正因为ED的复杂性,才需要对每个一个患者深入地分析可能的致病因素,根据其具体情况制定适合的诊疗方案。第三,是互动性的特点。为了达到个体化的要求,医生与患者间必须建立信任的关系,医生对患者的尊重和耐心是最基本的要求;性生活是伴侣双方的行为,患者伴侣的态度和配合对诊治有重要的作用。因此,在ED诊治过程中,医生应重视与患者的沟通,并对患者及伴侣双方进行指导。ED伤害男性的自尊心、自信心,对患者情感和婚姻造成危害。性生活满意度与生活质量相关,ED影响患者生活质量。ED对患者精神心理产生的影响会对ED病情产生进一步的负面作用,成功的ED治疗使者性生活相关的生活质量得到改善[60]。在中老年男性中,动脉粥样硬化是器质性ED的主要病因之一,ED可能是冠心病、高血压、糖尿病等慢性疾病的早期信号,仅把ED看成夫妻“房事问题”或阴茎局部的疾病是片面的,要从全身健康的角度看待器质性ED。及早诊治ED有助于发现潜在进展的内科疾病。但是,ED是一种隐蔽性很强的疾病,仅1/10的ED患者主动求医。患者不主动就医的原因主要是:认为ED是正常衰老现象;害羞;担心医生不理会;怕麻烦等。值得注意的是很多患者并不认为ED是一种疾病,还有部分患者认为完全不能勃起才需要治疗。ED患者对医生抱以厚望,认为获得有关性问题信息的最佳来源是医生。另一方面,泌尿外科及其他专科医生很少主动询问患者的勃起功能,主要原因是:患者不主动提出;不属于自己诊治范围;没时间;感到尴尬等。医生的态度是打开ED诊治话题的关键,只有医生积极与患者沟通,主动问诊,才能有效地发现ED患者。真正复杂的ED病例不占多数,大多数患者通过简单的问诊就可以诊断。积极诊治ED应引起医生足够的重视。附:医生向ED患者进行健康教育的主要内容1.什么是勃起功能障碍?与阳痿、早泄、性功能障碍是否是一回事?勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED)是指过去3个月中,阴茎持续不能达到和维持足够的勃起以进行满意的性交;它是男性最常见性功能障碍之一。ED过去的术语为“阳痿”。在英语中“阳痿”的英文impotence一词与“性无能”同义,有时泛指性欲减退,勃起功能障碍,早泄等男性性功能障碍、缺乏特异性。此外,因“阳痿”含有贬义,故被ED一词取代。ED是男性性功能障碍一种,男性性功能障碍还包括:欲减退、早泄、不射精或逆行射精、性高潮障碍等。早泄是指男性在性交时失去控制射精的能力,阴茎插入阴道前或刚插入即射精;或男女双方中某一方认为达到射精的时间太快而不满意。ED患者可同时伴有其他性功能障碍,最常见的是早泄,应通过询问病史加以诊断和鉴别。2.有多少患有ED?哪些男性容易发生ED?ED是中老年男性的常见病。根据国外现有的研究估计,40~70岁男性中约有一半患有不同程度的ED,其中完全不能勃起者约10%;我国城镇男性的ED患病率为40%,其中完全不能勃起约为5%。随着年龄增大,发生ED的可能性增大。但老年男性并非不可避免地发生ED。心血管疾病、高血压、糖尿病、高血脂症、动脉粥样硬化患者容易发生ED。其他容易发生ED的人群有:肝肾功能不全、内分泌疾病、神经系统疾病、泌尿生殖系统疾病、精神病、抑郁症等患者,以及服用药物、吸烟、酗酒、吸毒、外伤、手术等人群。3.阴茎勃起是怎么回事?阴茎内部有两条平行的阴茎海绵体和位于其下方的尿道海绵体。尿道海绵体前端膨大形成阴茎头。阴茎海绵体是主要的勃起组织,实际上是一个血管器官。阴茎勃起的本质是一系列的神经血管活动,受到性刺激时,神经发出冲动信号,引起阴茎海绵体充血而导致勃起。正常男性睡眠状态也可产生夜间勃起,在诊断ED时,有无夜间勃起是区分心理性和器质性ED的一个重要依据。4.ED是怎样发生的?ED的病因复杂,影响勃起心理和生理过程的因素可能引发ED。在躯体水平与勃起有关的神经、血管受到损伤,都可能引起ED;在阴茎局部,影响阴茎海绵体充血的因素都可能造成ED。5.哪些因素可导致ED?按照病因可以将ED分为心理性、器质性和混合性三类。器质性ED又可分为动脉性、静脉(海绵体)性、神经性、内分泌性、损伤性、医源性、药物性等。过去认为心理性ED最为多见,随着诊断技术的提高,目前一般认为有器质性因素的ED站全部患者的60%左右。导致心理性ED的易患因素有不良性经历、缺乏性知识、生活压力、人格缺陷等。伴侣关系不协调、性刺激不充分、压抑、焦虑等是心理性ED的促成因素。器质性ED最常见的病因是动脉粥样硬化,与动脉粥样硬化相关的高血压,心脏病及其危险因素包括糖尿病、高血脂症、吸烟等,也同时是ED的危险因素。ED可能是冠心病、脑血管病、糖尿病等内科疾病最初的临床表现,故对勃起功能进行评估,可能发现上述临床上静止但潜在进展的疾病。6.ED是如何诊断的?ED的诊断并不困难,大多数患者经过询问病史、必要的体检和有选择的实验室检查即可诊断ED。医生详细地询问病史是ED诊断最为重要的环节。患者应注意主动向医生讲述达到或维持足以插入的勃起是否困难,患病时间、发生频率和程度;是否合并性欲减退、早泄等其他性功能障碍;有无夜间或晨间勃起;发病与伴侣、环境、场景是否有关等;有无慢性疾病、外伤及手术、用药、吸烟、酗酒等;与伴侣的感情、人际关系等情况对医生诊断疾病、分析病因也很重要。7.为什么医生会让ED患者填写问卷?ED的主诉有较强的主观性,为了患者对ED程度的评价有客观性和可比性(包括患者间的比较及患者自身治疗前后的比较),引进了多种性功能问卷,对患者的勃起功能及性功能的其他方面进行评分。常用的问卷是国际勃起功能问卷为便于使用,提高门诊工作的效率,一般采用简化成5个问题的国际勃起功能问卷表-5(IIEF-5),还可以使用中国勃起功能问卷表-5(CIEF-5)。IIEF-5是评估ED程度的方面有效的工具。患者不妨按表给自己打分。(见诊断节表1、2)8.诊断ED应进行哪些检查?首先是全面检查,重点是男性生殖器官,目的是发现与ED有关的神经、心血管、内分泌及生殖系统疾病。初次就诊的患者,应行血尿常规、肝肾功能、血糖及血脂检查。进一步可选择睾酮等激素检查。只有“特殊”患者才需要“特殊”检查。因绝大多数患者可采用口服药物治疗,故无须进行复杂的有创检查。可选择的特殊检查包括:NPT、ICI、彩色多普勒双功能超声(CDDU)、选择性阴部动脉造影、阴茎海棉体造影和测压、神经肌电图、海绵体活检等。9.ED的治疗有哪些选择?ED的治疗应本着有效、安全、便捷的原则,使性生活在自然状态下进行而不受干扰。根据全球专家达成的共识,ED治疗的选择包括:一般治疗:尽可能去除引起ED的因素一线治疗:口服药物治疗、即PDE5抑制剂(西地那非、伐地那非、他达拉非)二线治疗:海绵体内注射血管活性药物、尿道内给药、真空负压缩窄装置等局部治疗三线治疗:外科手术治疗在我国,中医治疗也占有一定地位10.不同ED患者的治疗有哪些共同的内容? ED患者在接受直接的、针对性的治疗前,应先矫正可改变的危险因素。首先应戒烟、戒酒、戒除药物依赖,消除不良生活习惯对勃起功能的影响。其次,应树立信心,争取伴侣的理解和配合。第三常用高血压药、抗心率失常药、抗精神病药、抗雌激素药及类固醇等影响勃起功能,在病情允许的情况下,应用专科医生调整剂量和种类,争取将药物对勃起功能的负面影响降至最低。11.为什么PDE5抑制剂是ED的首选治疗? 自1998年第一个PDE5抑制剂万艾可开始临床应用以来,PDE5抑制剂(西地那非、伐地那非、他达拉非)因高效、安全和使用方便成为ED的首选治疗。3种PDE5抑制剂的有效率均为80%左右,不良反应均为轻至中度,且为短暂的一过性。12.什么样的患者禁忌PDE5抑制剂? 服用硝酸酯类药物,如硝酸甘油、消心痛等药物患者,禁忌服用西地那非、伐地那非、他达拉非。详情应咨询医生。13.服用α受体阻滞剂的ED患者如何使用PDE5抑制剂?对必须同时使用α受体阻滞剂的ED患者,除严格遵守服用两种药物的间隔时间外,应尽量选择高选择性α受体阻滞剂。为避免发生低血压等并发症,必要时应参照相应的药物使用说明或遵医嘱服用。14.PDE5抑制剂无效或禁忌时怎么办?可选择海绵体内注射血管活性药物、尿道内给药、真空负压缩窄装置等二线治疗。与口服药物治疗相比,二线治疗具有使用不便、干扰性活动的正常进行和相对的有创性等缺点。15.有治疗ED的手术吗?手术是ED的三线治疗,适用于其他治疗无效的重度ED患者。手术包括阴茎假体植入术和血管重建手术。第六节 阴茎异常勃起诊疗指南 阴茎异常勃起是一种可以发生于任何年龄男性的病理性勃起状态,虽然临床少见,但缺血性阴茎异常勃起可引起严重ED、阴茎海绵体坏死、纤维化和阴茎畸形等,因此阴茎异常勃起是男科、泌尿外科的急症之一。一、阴茎异常勃起的定义和分型 阴茎异常勃起是指与性欲和性刺激无关,持续4h以上的阴茎勃起。可分为低流量型(静脉型、缺血型)(low-flow ptiapism,LFP)和高流量型(动脉型、非缺血型)(high-flow priapism,HFP),其中以低流量型阴茎异常勃起较常见。(一)低流量型阴茎异常勃起:低流量型阴茎异常勃起是临床最常见的阴茎异常勃起,其特点是阴茎海绵体静脉流出量减少,血液滞留,海绵体内压力增高,动脉血流入量减少,甚至停止。患者多表现为阴茎坚硬和阴茎疼痛。(二)高流量型阴茎异常勃起:高流量型阴茎异常勃起是一种少见的阴茎异常勃起类型,多由于阴茎海绵体动脉或分支损伤形成动脉-海绵体瘘引起,患者阴茎呈持续性部分勃起状态,通常无勃起疼痛或疼痛很轻。二、阴茎异常勃起的病因(一)低流量型阴茎异常勃起的病因1、血细胞性和血栓性因素:镰状细胞性贫血是最长见的儿童低流量型阴茎异常勃起的原因,主要是由于镰刀状红细胞导致白膜下小静脉阻塞,阴茎静脉回流障碍引起。白血病也是引起阴茎异常勃起的原因之一,可能与白细胞数目增多引起血液黏稠度增加有关。2、药物因素:引起低流量型阴茎异常勃起的药物主要有抗抑郁药、镇定剂和一些抗高血压药物等。也有关于PDE5抑制剂和大剂量睾酮的使用引起阴茎异常勃起的报告。3、阴茎海绵体内药物注射:由于阴茎海绵体内药物注射的广泛应用,使得低流量型阴茎异常勃起的发生率明显增加(5%-21%)[10]。其中以阴茎海绵体内注射罂粟碱或包括有罂粟碱在内的其他药物发生阴茎异常勃起的概率最高。4、肿瘤:一些肿瘤和阴茎异常勃起的发生有关,如膀胱癌、前列腺癌、尿道癌和转移至阴茎的肿瘤等,均可压迫血管,阻断阴茎静脉回流,引起低流量型阴茎异常勃起。5、神经因素:脊髓损伤患者,特别是高位脊髓损伤患者,容易发生阴茎异常勃起,极少数椎管狭窄的患者可发生间断性阴茎异常勃起。6、炎症和感染:盆腔感染导致血管神经束受压也是引起低流量型阴茎异常勃起的原因之一。7、特发性:30%-50%的阴茎异常勃起为特发性,原因不清,而且多为低流量型阴茎异常勃起。(二)高流量型阴茎异常勃起的病因 多数高流量型阴茎异常勃起患者有会阴部或阴茎外伤史,阴茎海绵体动脉与海绵体窦形成异常血管通道,使动脉灌流和静脉回流功能失衡,阴茎海绵体内血液的高灌注率和低流出率是高流量型阴茎异常勃起的发病机制。三、阴茎异常勃起的诊断原则和方法(一)诊断原则 阴茎异常勃起应根据患者的主诉、病史、体检及阴茎海绵体血气分析结果进行诊断评估,阴茎海绵体的彩色多普勒超声检查有助诊断,高选择性阴部内动脉造影可明确诊断动脉损伤所致的阴茎异常勃起。(二)诊断方法 阴茎异常勃起的主要症状为持续4h以上的疼痛或无明显疼痛的阴茎勃起。 对阴茎异常勃起者需进行以下4个方面的评估:病史、体检、实验室检查及影像学检查。 1、病史 了解阴茎异常勃起事件发生的病史非常重要,清晰的病史和明确的病因有助于选择最有效的治疗方案。病史应包括:(1) 阴茎异常勃起的持续时间及变化情况:(2) 疼痛的程度(3) 以往的异常勃起史和治疗情况(4) 与阴茎异常勃起相关的药物使用。如抗高血压,抗凝血,抗抑郁药物及阴茎海绵体注射的血管活性药物等(5) 骨盆,生殖器或会阴部外伤,特别是会阴部骑跨伤史。(6) 镰状细胞性贫血或其他血液病病史等。2、体格检查(1)阴茎检查:阴茎硬度、温度、触痛程度和颜色变化等是阴茎异常勃起的重要体征。低血流量型阴茎异常勃起患者的阴茎海绵体硬度明显高于高流量型,且阴茎皮肤的温度较低,颜色暗紫。(2)腹部:会阴部检查常可发现这些部位的创伤或恶性肿瘤的证据。3、实验室检查(1)血液学实验室检查:白细胞计数、分类和血小板计数检查可发现血液病患者。镰状红细胞性贫血患者的网织红细胞计数升高。血红蛋白电泳有助于诊断镰状细胞性贫血或其他血红蛋白病。(2)血气分析:阴茎海绵体内血液的血气分析是目前最可靠的区分低流量型和高流量型阴茎异常勃起的诊断方法。低流量型阴茎异常勃起患者阴茎海绵体内血液血气分析的典型表现为PO2低于30mmhg,PCO2高于60mmhg而高流量型血气分析结果与正常动脉血相似。4、影像学检查(1)彩色多普勒超声检查:低流量型阴茎异常勃起患者的海绵体动脉和海绵窦血流很少或没有。而高流量型阴茎异常勃起患者的海绵体动脉和海绵窦有正常或高流速的血流,有时可现实海绵体动脉周围高速的动脉血湍流和动脉-海绵体瘘。彩色多普勒超声检查多取平卧或截石位。(2)动脉造影:目前多采用高选择性阴部内动脉造影术。可用于阴茎海绵体动脉瘘和假性动脉瘤的确定和定位诊断,还可同时为需要治疗的患者施行动脉栓塞术。表1 低血流型和高血流量型阴茎异常勃起的临床特征海绵体完全坚硬阴茎疼痛血气分析血液系统疾病海绵体注射血管活性药物会阴阴茎外伤相关药物发生ED风险保守治疗低血流型阴茎异常勃起通常是常有低氧血症,酸中毒有时有有时有很少有通常有高不推荐低血流型阴茎异常勃起很少是少有接近动脉血很少有很少有通常有很少有低推荐四、阴茎异常勃起的治疗原则和方法(一)治疗原则阴茎异常勃起患者的治疗目的是:消除持续勃起状态,恢复阴茎海绵体正常血流和保存阴茎勃起功能。1.低血流量型阴茎异常勃起:尽快进行阴茎海绵体减压和阴茎海绵体注射拟交感神经药物治疗;对海绵体减压和海绵体注射治疗无效者,可选择阴茎海绵体分流术。2.高流量型阴茎异常勃起:推荐保守治疗并密切观察病情变化。对保守治疗不能缓解,局部疼痛难以耐受,并明确有阴茎海绵体动脉病变者,可行高选择性阴部内动脉暂时栓塞术,或开放性手术治疗。3.在有创治疗前,必须进行凝血功能检查,减少或防止因有创治疗造成的并发症。(二)治疗方法(1)低血流量型阴茎异常勃起的治疗1.病因治疗 对有基础疾病,如镰壮细胞性贫血或其他血液系统疾病患者,应在阴茎海绵体局部治疗的同时或稍后进行基础疾病处理。2.一般治疗 镇静、镇痛和阴茎局部冷敷等对症治疗,能使少部分患者的病情得到缓解。3.阴茎海绵体注射药物治疗 海绵体注射拟交感神经药物,能明显提高低血流量型阴茎异常勃起的缓解率。常用的拟交感神经药物有新福林、间羟胺和肾上腺素等。新福林是一种选择性肾上腺受体激动剂,无间接的神经递质释放作用,具有较好的阴茎异常勃起治疗作用,不良反应也相对较小。间羟胺(阿拉明)也有类似效果。阴茎海绵体注射药物:患者平卧位,可在注射前预防性应用抗高血压药物(如舌下含服开搏通12.5mg);成年患者可阴茎海绵体注射新福林1~2mg或间羟胺1~2mg,而后轻柔按摩阴茎海绵体,助其收缩。该法对早期阴茎异常勃起和阴茎海绵体减压同时应用效果更好。阴茎海绵体注射药物可重复进行,间隔时间为5~10min,一般总剂量不超过10mg。新福林或间
第五节 原发性醛固酮增多症[名词解释]原发性醛固酮增多症(Primary hyperaldosteronism, PHA):肾上腺皮质分泌过量的醛固酮激素,引起以高血压、低血钾、低血浆肾素活性(plasma rennin activity,PRA)和碱中毒为主要表现的临床综合征,又称Conn综合征。血浆醛固酮/肾素活性比值(Aldosterone/rennin ratio,ARR):血浆醛固酮与肾素浓度的比值。若该比值(血浆醛固酮的单位:ng/dl,肾素活性单位:ng/ml/h)≥40,提示醛固酮过多分泌为肾上腺自主性,结合血浆醛固酮浓度大于20ng/dl,则ARR对诊断的敏感性和特异性分别提高到90%,91%[1-3]。是高血压患者中筛选原醛最可靠的方法[4]。 一、流行病学高血压患者中PHA占0.5%~16%,平均10%左右,是继发性高血压最常见的病因[5-13]。PHA患病率与高血压严重度成正比,高血压1级(145~159/90~99 mmHg)者PHA约1.99%;高血压2级(160~179/100~109 mmHg)者约8.02%;高血压3级(≥180/110 mmHg)约13.2%[12]。顽固性高血压者PHA的发生率可达到17%~20%[14, 15]。发病年龄高峰为30~50岁,女多于男[7, 16]。二、病因、病理生理和分型(一)病因和分类病因不明,可能与遗传有关[17, 18]。根据分泌醛固酮的病因或病理改变,将PHA分为以下几种亚型[5, 19](表7)。表7 PHA临床亚型亚型相对比率(%)特发性醛固酮增多症(IHA)50~60醛固酮腺瘤(APA)40~50原发性单侧肾上腺增生(UNAH)1~2分泌醛固酮的肾上腺皮质癌<1家族性醛固酮增多症(FH)<1 Ⅰ型(糖皮质激素可抑制性,GRA)Ⅱ型(糖皮质激素不可抑制性)异位醛固酮肿瘤<11.特发性醛固酮增多症(Idiopathic hyperaldosteronism,IHA) 最常见的临床亚型[10, 20],症状多不典型,病理为双侧肾上腺球状带增生。曾认为占PHA的10%~20%,但ARR用于筛查后,其比例显著增加,约60%左右。与垂体产生的醛固酮刺激因子有关,对血管紧张素敏感,肾素虽受抑制,但肾素对体位改变及其他刺激仍有反应,醛固酮分泌及临床表现一般较腺瘤轻。2.醛固酮腺瘤(Aldosterone-producing adenomas,APA) 临床表现典型。曾认为占PHA的60%~70%,但ARR用于筛查后,其比例约占40%~50%[21, 22]。醛固酮分泌不受肾素及血管紧张素Ⅱ的影响。单侧占90%,其中左侧多见,双侧约10%。肿瘤呈圆形、橘黄色,一般较小,仅1~2 cm左右。电镜下瘤细胞呈球状带细胞特征。直径<0.5 cm者,在病理上难与结节性增生相鉴别。>3~4 cm者肾上腺醛固酮腺癌的可能性增加。3.单侧肾上腺增生(Unilateral adrenal hyperplasia, UNAH) 具有典型的原醛表现,病理多为单侧或以一侧肾上腺结节性增生为主。UNAH症状的严重程度介于APA和IHA之间,可能是APA的早期或IHA发展到一定时期的变型。其比例只占1%~2%[19]。单侧肾上腺全切术后,高血压和低血钾可长期缓解(>5年)。4.分泌醛固酮的腺癌 肾上腺醛固酮癌罕见,约1%[23]。肿瘤直径常>5cm,形态不规则。进展快,对手术、药物和放射治疗疗效均不理想。术后复发率约70%,5年生存率52%[23]。5.家族性醛固酮增多症(Familial hyperaldosteronism,FH) FH -Ⅰ即糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(Glucocorticoid–remediable aldosteronism,GRA),是一种常染色体显性遗传病。高血压与低血钾不十分严重,常规降压药无效,但糖皮质激素可维持血压和低血钾正常。肾上腺皮质细胞内基因结构异常,8号染色体的11β-羟化酶基因结构发生嵌合改变,皮质醇合成酶的5’-ACTH反应启动子调节区(CYP11B1)与3’-醛固酮合成酶(CYP11B2)的编码融合(CYP11B1/CYP11B2),产生两种酶的混合体,表达球状带和束状带,醛固酮的分泌受ACTH的调节,而非肾素-血管紧张素系统,体内醛固酮分泌量明显增加。同时CYP11B1/CYP11B2还可将皮质醇作为底物合成具有皮质醇-醛固酮混合作用的C-18氧化皮质醇(其代谢产物为18-羟皮质醇、18-氧代皮质醇)[24, 25]。肾上腺组织可轻度弥漫性增生到严重的结节性增生。FH-Ⅱ病因机制尚不完全清楚,但不同于FH -Ⅰ,糖皮质激素治疗无效,肾上腺切除可治愈或显著缓解高血压[18]。可能与多个染色体位点异常改变如7p22有关[18, 26]。6.异位分泌醛固酮的肿瘤 罕见,可发生于肾脏内的肾上腺残余或卵巢肿瘤(如畸胎瘤)。(二)病理和病理生理 过量的醛固酮作用于肾远曲小管,钠–钾交换增加,钠水潴留、低血钾,导致高血压和碱中毒。除肾上腺的病理改变外,肾脏可因长期缺钾引起近曲小管、远曲小管和集合管上皮细胞变性,严重者散在性肾小管坏死,肾小管功能重度紊乱。常继发肾盂肾炎,可有肾小球透明变性。长期高血压可致肾小动脉硬化。慢性失钾致肌细胞蜕变,横纹消失。三、临床表现PHA的主要临床表现是高血压和低血钾。以往认为低血钾是PHA诊断的必要条件[27, 28],有研究发现仅9%~37%的PHA患者表现低血钾[29]。50%的APA和17%的IHA患者的血钾水平<3.5 mmol/L。血钾正常、高血压是大部分PHA患者的早期症状,而低血钾可能是症状加重的表现。由于高血压和低血钾伴碱中毒,病人可有如下症状:头痛、肌肉无力和抽搐、乏力、暂时性麻痹、肢体容易麻木、针刺感等;口渴、多尿,夜尿增多。低血钾时,病人的生理反射可以不正常。PHA心脑血管病变的发生率和死亡率高于相同程度的原发性高血压。四、诊 断PHA的诊断主要是根据临床表现对可疑病人的筛查、定性诊断和分型定位诊断等,可疑家族性遗传倾向者尚需基因筛查。(一)可疑人群的筛查1.推荐下列高血压人群应行PHA筛查试验[30-32](1)难治性高血压,或高血压2级(JNC)(>160~179/100~109 mmHg),3级(>180/110 mmHg);(2)不能解释的低血钾(包括自发性或利尿剂诱发者);(3)发病年龄早者(<50岁);(4)早发性家族史,或脑血管意外<40岁者;(5)肾上腺偶发瘤;(6)PHA一级亲属高血压者;(7)与高血压严重程度不成比例的脏器受损(如左心室肥厚、颈动脉硬化等)证据者。2.推荐血浆ARR为首选筛查试验 需标化试验条件[5, 31, 33](直立体位、纠正低血钾、排除药物影响),以使ARR结果更加准确可靠。结果可疑多次重复。血浆醛固酮>15ng/dl,肾素活性>0.2 ng/ml/h,计算ARR有意义。多种药物治疗可能干扰ARR的测定:如安体舒通、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂等,建议试验前至少停用安体舒通6周以上,其它上述药物2周。α-受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂等对肾素和醛固酮水平影响较小,在诊断PHA过程中,推荐短期应用控制血压。3.不推荐下列检查作为筛查手段,但可为PHA的诊断提供线索和佐证。(1)单纯血浆醛固酮或肾素浓度,前者的升高不能区分原发与继发,后者的降低并非PHA的特有表现。(2)血钾、尿钾检测:低血钾诊断PHA的灵敏度、特异度、阳性预测值均低。1)正常情况下,当血钾3.5mmol/L时,24小时尿钾多<2~3mmol/L;2)PHA在血钾<3.5mmol/L时,尿钾>25mmol/L;3)PHA在血钾<3.0mmol/L时,尿钾>20mmol/L。(3)肾上腺CT:理论上不应作为筛查手段,但并非国内每个医疗单位均具备内分泌检验条件,故结合国情推荐之,以方便早期发现肾上腺可疑线索,减少延误。(二)PHA的定性诊断1.推荐下列四项检查之一用于确诊[30, 31, 34]。(1)高盐饮食负荷试验;(2)氟氢可的松抑制试验;(3)生理盐水滴注试验;(4)卡托普利抑制试验。2.注意事项 确诊试验的理论基础是PHA的过量醛固酮分泌不被钠盐负荷或肾素-血管紧张素系统的阻断等因素抑制。目前证据尚不能证明四种试验何者更优,敏感性和特异性均在90%以上。应根据经济花费、病人的状况和依从性、实验室条件和地区经验等因素任选一种。但须注意口服和静脉摄钠的相关试验(前3种)禁用于重度高血压或充血性心力衰竭者[35]。服用卡托普利后测ARR比值,可以增加卡托普利抑制试验诊断PHA的准确性;对于APA和IHA的患者,其测定的醛固酮结果有差别,APA者仍然升高,IHA反而下降[18]。(三)PHA的定位和分型诊断方法1.影像定位(1)推荐首选肾上腺CT平扫加增强:上腹部CT薄层扫描(2~3 mm)可检出直径>5 mm的肾上腺肿物。APA 多<1~2 cm,低密度或等密度,强化不明显,CT值低于分泌皮质醇的腺瘤和嗜铬细胞瘤。>3~4 cm者可能为醛固酮癌[36]。检查中必须注意肝面和肾脏面的小腺瘤[37]。CT测量肾上腺各肢的厚度可用来鉴别APA和IHA,厚度>5 mm,应考虑IHA[38]。CT诊断定位单侧PHA的敏感性和特异性分别为78%和75%[21, 39]。但不能单独依赖CT定位:CT不能区分结节样增生的IHA,小的APA可能漏诊。APA正确定位率仅53%,其中<1 cm者仅25%[21, 36];约47%的APA诊断失策:以CT为依据被不恰当排除手术或手术者分别为22%和25%[21]。CT和AVS之间的符合率仅54%[39]。41%的CT正常者,AVS提示单侧肾上腺醛固酮高分泌;51%的CT单侧小结节,AVS提示对侧高分泌;46%的CT双侧病变,AVS提示单侧高分泌[21]。(2)不推荐下列检查定位:①MRI:空间分辨率低于CT,可能出现运动伪像[40],仅用于CT造影剂过敏者[31];②超声检查;③131I-19-碘化固醇扫描显像[41]。2.功能定位和分型 功能分侧定位非常重要,是决定治疗方案的基础。因为APA、单侧肾上腺增生与IHA、GRA的治疗方法不同[42-47]。(1)推荐有条件的单位选择肾上腺静脉取血(adrenal vein sample, AVS):AVS是分侧定位PHA的金标准,敏感性和特异性分别为95%和100%,并发症发生率<2.5%[21, 39]。依据24肽促肾上腺皮质激素给予与否分为两种方法,各有优缺点,促肾上腺皮质激素能够强烈刺激醛固酮分泌,有助于放大双侧肾上腺之间醛固酮水平的差异,准确性高,但操作要求高,容易失败。不予药物直接取血者准确性稍差,但仍在90%以上,且方法简单可靠[21, 36, 37],推荐作为AVS的操作方法。AVS失败率约5%~10%[48]。皮质醇校正的醛固酮比值高低两侧之比> 4,确定为单侧优势分泌,手术效果将良好[21, 49] [31]。试验结果分析要注意插管的位置是否正确:① 两侧肾上腺静脉的皮质醇浓度之比应<1.5,接近1;② 肾上腺静脉内与下腔静脉的皮质醇之比应>2.5。AVS为有创检查,费用高,仅推荐于PHA确诊、拟行手术治疗,但CT显示为“正常”肾上腺、单侧肢体增厚、单侧小腺瘤(<1 cm)、双侧腺瘤等[48, 50]。对于年龄<40岁者,如CT为明显的单侧孤立肾上腺腺瘤,不推荐AVS,直接手术[21, 51]。(2)卧立位醛固酮试验:APA不易受体位改变引起的血管紧张素-Ⅱ的影响,而IAH则反之。体位试验的准确性为85%[47]。推荐于AVS失败的单侧病变[52, 53]。(3)18 -羟基皮质酮:APA患者中明显升高,且与IHA几乎没有重叠,是无创性鉴别病因的较好方法,但缺乏足够的准确性[47, 54]。3.家族性PHA的诊断(1)FH -Ⅰ(GRA):发病年龄早,其中50%<18岁者为中、重度高血压。18%的GRA并发脑血管意外(32±11岁),其中70%为脑出血,病死率61%[55, 56]。GRA的早期诊断具有重要意义。1)推荐下列PHA者行 FH筛查:① 确诊时年龄<20岁;② 家族性者;③ 年龄<40岁合并脑血管意外者。2)检查方法:推荐Southern印迹法或长-PCR法检测CYP11B1/CYP11B2基因[57, 58]。不推荐尿18-羟皮质醇、18-氧代皮质醇以及地塞米松抑制试验[59]。 (2)FH -Ⅱ:2名以上PHA家庭成员,长-PCR法排除FH -Ⅰ者。(四)PHA的鉴别诊断临床上还有一些疾病表现为高血压、低血钾,在确诊和治疗PHA前需要进行鉴别诊断。1.继发性醛固酮增多症如分泌肾素的肿瘤、肾动脉狭窄等;2.原发性低肾素性高血压:约15%~20% 原发性高血压患者的肾素是被抑制的,易与IAH混淆,但开搏通试验血浆醛固酮水平被抑制;3.先天性肾上腺皮质增生;4.Liddle综合征 又称假性醛固酮增多症,由于肾小管上皮细胞膜上钠通道蛋白异常,多为蛋白的β,γ亚单位基因突变,使钠通道常处激活状态,临床表现中除醛固酮低外,其他与PHA几乎一致。五、治 疗根据病因,选择手术或药物治疗。(一)手术治疗1.推荐手术指征[30, 31, 60, 61] ①醛固酮瘤(APA);②单侧肾上腺增生(UNAH);③分泌醛固酮肾上腺皮质癌或异位肿瘤;④由于药物副作用不能耐受长期药物治疗的IHA者。2.手术方法(1)APA推荐首选腹腔镜肾上腺肿瘤切除术,尽可能保留肾上腺组织[62]。腹腔镜与开放手术疗效一致[63-65]。如疑多发性APA者,推荐患侧肾上腺全切除术[66]。(2)UNAH推荐醛固酮优势分泌侧腹腔镜肾上腺全切[30, 31, 60, 61]。(3)IHA、GRA:以药物治疗为主,双侧肾上腺全切仍难控制高血压和低血钾,不推荐手术。但当患者因药物副作用无法坚持内科治疗时可考虑手术,切除醛固酮分泌较多侧或体积较大侧肾上腺[67]。单侧或双侧肾上腺切除术后高血压治愈率仅19%[31]。3.围手术期处理(1)术前准备:注意心、肾、脑和血管系统的评估。纠正高血压、低血钾。肾功能正常者,推荐螺内酯术前准备,剂量100~400 mg,每天2~4次。如果低血钾严重,应口服或静脉补钾。一般准备1~2周,在此期间,注意监控病人血压和血钾的变化。肾功能不全者,螺内酯酌减,以防止高血钾。血压控制不理想者,加用其他降压药物[61]。(2)术后处理:术后第1天即停钾盐、螺内酯和降压药物,如血压波动可据实调整药物[68]。静脉补液应有适量生理盐水,无需氯化钾(除非血钾<3 mmol/L)。术后最初几周推荐钠盐丰富的饮食,以免对侧肾上腺被长期抑制、醛固酮分泌不足导致高血钾[68]。罕见情况可能需要糖皮质激素的补充。(二)药物治疗主要是盐皮质激素受体拮抗剂,钙离子通道阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等也具一定疗效。醛固酮合成抑制剂虽处研究阶段,但可能是将来的方向。1.治疗指征 ①IHA;②GRA;③不能耐受手术或不愿手术的APA者。2.药物选择(1)螺内酯(安体舒通):推荐首选。结合盐皮质激素受体,拮抗醛固酮。初始剂量20~40 mg/日,渐递增,最大<400 mg/日,2~4次/日,以维持血钾在正常值上限内为度。可使48%的患者血压<140/90 mmHg,其中50%可单药控制。如血压控制欠佳,联用其他降压药物如噻嗪类。主要副作用多因其与孕激素受体、雄激素受体结合有关,痛性男性乳腺发育、阳痿、性欲减退、女性月经不调等,发生率为剂量依赖性,<50 mg,6.9%;>150 mg,52%[69]。(2)依普利酮:推荐于不能耐受螺内酯者。高选择性醛固酮受体拮抗剂。与雄激素受体和黄体酮受体的亲和力分别为螺内酯的0.1%和1%,性相关副作用的发生率显著降低[70]。但拮抗活性仅约螺内酯的60%。50~200 mg/d,分2次[71],初始剂量25 mg/d。(3)钠通道拮抗剂:阿米洛利。保钾排钠利尿剂,初始剂量为每天10~40mg,分次口服,能较好控制血压和血钾[72]。没有螺内酯的副作用。(4)钙离子通道阻断剂:抑制醛固酮分泌和血管平滑肌收缩。如硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平等[73, 74]。(5)ACEI和血管紧张素受体阻断剂:减少IHA醛固酮的产生。常用卡托普利、依那普利等[75]。(6)糖皮质激素:推荐用于GRA。初始剂量,地塞米松0.125~0.25mg/d,或强的松2.5~5 mg/d,睡前服,以维持正常血压、血钾和ACTH水平的最小剂量为佳,通常小于生理替代剂量[30, 31, 60, 61]。血压控制不满意者加用依普利酮,特别是儿童[18]。3.注意事项 药物治疗需监测血压、血钾、肾功能。螺内酯和依普利酮在肾功能受损者(GFR<60 mL/min·1.73m)慎用,肾功能不全者禁用,以免高血钾[31]。六、预后和随访(一)预后APA和单侧肾上腺增生者术后100%的患者血钾正常、血压改善,35%~60%高血压治愈(BP<140/90 mmHg,不需服用降压药物)[76-78]。80%的患者于1月内血压正常或最大幅下降并稳定,其余的也多不超过6月,但也有在1年内可继续下降者[31, 79]。服用螺内酯等药物的IHA患者19%~71%血压能够控制,87%的血压有所改善[20]。术后血压改善显著的预后因素包括[76-78, 80, 81]:① 高血压病史<5年[82];②术前螺内酯治疗有效[77, 83];③术前<2种降压药物满意控制血压[78];④术前高ARR比值;⑤没有高血压家族史。反之,则术后高血压缓解不明显。肾上腺手术后血压持续升高的原因尚不清楚,可能与诊断时年龄过大或者高血压病史过长有关,也可能是诊断或手术适应证选择不恰当,但最常见的原因是PHA合并原发性高血压[78]。(二) 随访1.随访目的 ①了解治疗效果、判断治疗方案是否合理;②可能的多发醛固酮瘤;③了解药物治疗副作用。2.随访内容 ①临床症状;②血压的评估;③常规血生化检查:电解质、肝肾功能(尤其螺内酯等药物治疗者);④内分泌学检查:血、尿醛固酮,血浆肾素活性水平;⑤腹部CT检查:了解对侧肾上腺和/或患侧残留腺体的情况;药物治疗者需与治疗前的肾上腺对比评估。3.随访方案 ①术后短期内即可复查肾素活性和醛固酮,了解早期生化变化[81]。②第1次随访术后4~6周,主要评估血压、血电解质及有无手术并发症。③术后3月待对侧肾上腺正常功能恢复后,可根据情况行氟氢可的松抑制试验等生化方法了解PHA是否治愈[84]。④每6个月1次,连续2年以上,药物治疗者长期随访。第六节 肾上腺皮质癌[名词解释]肾上腺皮质癌(adrenal cortical carcinoma,ACC):肾上腺皮质细胞的恶性上皮性肿瘤。一、流行病学及病因学ACC临床罕见,年发病率为1~2 /100万人,占恶性肿瘤的0.02%,癌症死因的0.2%[1-3]。儿童ACC年发病率为0.3/100万,但巴西南部例外,为3.4~4.2/100万,10倍于全球平均水平[4],与特异的TP53基因的10号外显子R377H突变有关[5-7]。发病年龄呈双峰分布:<5岁和50岁左右两个高峰[8-10],平均年龄45岁[10]。女性约占59%,略多于男性[9]。双侧者2%~10%[3]。 ACC的分子机理未明。可能与抑癌基因的失活(TP53[11]、MEN-1[12]、P57Kip2[13]、H19[13])、原癌基因(Gas[14]、Ras[15]、ACTH受体缺失[16])以及生长因子IGF-2[17, 18]的过度表达有关。ACC绝大多数为散发性,极少数与家族性遗传相关:(1)Li-Fraumeni综合征:染色体17p13的TP53基因突变[5-7];(2)Beckwith-Wiedeman 综合征:染色体11p15的 IGF-2、H19、P57Kip2突变[19]。二、病 理(一)病理特征和分型95% 的ACC直径>5cm(平均10 cm),多伴有出血、坏死,肿瘤重量多在250~1000g。约40%在诊断时已远处转移[20],最常见肺、肝、腹膜后淋巴结和骨,并可经肾静脉和下腔静脉形成瘤栓。肾上腺皮质癌的组织结构与形态和正常肾上腺皮质相像,良、恶性鉴别困难,有时需结合临床表现、大体、镜下组织学形态和免疫组化(Ki-67、Cyclin E)综合判断。2004年WHO推荐[21]采用改良的Weiss提出的肾上腺皮质良、恶肿瘤的9项组织学鉴别标准[22]:①核异型大小;②核分裂指数≥5 / 50HP;③不典型核分裂;④透明细胞占全部细胞≤25%;⑤肿瘤细胞呈弥漫性分布;⑥肿瘤坏死;⑦静脉侵犯;⑧窦状样结构浸润;⑨包膜浸润。该系统将9个组织学标准各赋值1分,分数大于3分则被分类为恶性。其中核分裂数目、病理性核分裂象、血管或包膜侵犯以及坏死等是典型的病理组织学恶性指标。预后与肿瘤细胞核分裂指数和浸润的关系最为密切。不常见的肾上腺皮质癌亚型包括:嗜酸细胞性肾上腺皮质癌、粘液样型肾上腺皮质癌、肾上腺癌肉瘤。 (二)分期 推荐采用2004年UICC的肾上腺皮质肿瘤的TNM分期系统[21](表8,表9)。强调肿瘤体积大小,肿瘤局部侵犯或区域淋巴结转移定义为Ⅲ期,肿瘤侵犯邻近器官或远处转移定义为Ⅳ期。此前常用的是Sullivan改良的MacFarlance 分期系统[23-26]。三、临床表现ACC的临床表现取决于肿瘤的功能状态和体积大小。50%~79%的ACC具有内分泌功能[27, 28],其中混合分泌皮质醇和雄激素的库欣综合征(CS)伴男性化[27] 最常见约35%~40%,单纯CS约30%,单纯男性化(痤疮、多毛、乳房萎缩、月经异常和声音低沉等)20%,女性化(睾丸萎缩、乳房增大等)约10%,分泌醛固酮的ACC罕见(2%)[29, 30]。儿童ACC约90%具分泌功能,绝大多数为雄激素,单一(55%)或混合分泌皮质醇(30%),单纯CS<5%[31-33]。多为男性化或假性青春期表现[10, 32]。非功能性ACC起病隐匿,多与肿瘤局部进展有关:腹部胀痛、纳差、恶心、低热、消瘦等[29, 34]。约50%可及腹部肿块,22%~50%则表现为转移症状[3]。肾上腺偶发瘤约2%~3%为ACC。四、诊 断 典型的功能性临床症状、肿块、转移等多能提供ACC的诊断线索,特别是合并男性化或女性化的CS者[35-37]。不过目前ACC的诊断更常见于肾上腺偶发瘤的筛查[38]。 ACC的临床诊断主要依靠影像学及内分泌检查,确诊则需依靠病理检查(表8,表9)。表8 肾上腺皮质癌的TNM分期[21, 39]分期标准原发肿瘤(T)T1肿瘤局限,直径≤5 cmT2肿瘤局限,直径>5 cmT3任何大小肿瘤,局部浸犯,但不累及临近器官T4任何大小肿瘤,累及邻近器官淋巴结(N)N0无区域淋巴结转移N1区域淋巴结转移远处转移(M)M0无远处转移M1远处转移表9 肾上腺皮质癌的临床分期[21, 39]分期TNMⅠT1N0M0ⅡT2N0M0ⅢT1-2N1M0T3N0M0ⅣT3N1M0T4N0M0任意T任意NM1(一)内分泌检查1.所有可疑ACC者必须进行内分泌检查评估[25, 36]。主要目的为:(1)激素分泌方式可能提示恶性病变:如高浓度的脱氢表雄酮、类固醇前体、17β-雌二醇(男性者)等,同时分泌雄激素和皮质醇者高度怀疑皮质癌[10, 35, 36];(2)自主性分泌皮质醇者术后可能出现肾上腺皮质功能不足;(3)术前必须与嗜铬细胞瘤鉴别;(4)特定激素可能作为肿瘤标志物便于术后随诊。2.推荐根据病情选择的实验室检查项目(表10)表10 ACC的内分泌评估[27, 36, 40]激素类别推荐实验室检查糖皮质激素(至少3项)24h-UFC过夜-1 mg-地塞米松抑制试验血浆ACTH血清皮质醇性激素脱氢表雄酮(DHEA)雄烯二酮睾酮(女性)17β-雌二醇(男性或绝经妇女)17-羟孕酮脱氧皮质酮盐皮质激素血浆醛固酮/肾素活性比值(仅高血压和/或低血钾者)排除嗜铬细胞瘤(至少1项)24h尿-儿茶酚胺血浆游离甲氧基肾上腺素或甲氧基去甲肾上腺素(二)影像学检查(参考偶发瘤)1.CT平扫 + 增强(推荐首选) 腹部。2.MRI(推荐) 造影剂过敏或妊娠者代替CT,或者大的肿瘤术前评价与血管的关系。3.FDG-PET(可选) 仅疑为转移瘤者。4.骨扫描(可选) 疑骨转移者。5.其他推荐必需检查 腹部超声波检查、胸部X线片和CT平扫,评价有无转移。6.其他参考选择的影像学检查 核素肾血流图、IVU、MIBG(疑嗜铬细胞瘤者)。(三)穿刺活检(可选) 仅疑肾上腺转移瘤(参考偶发瘤)。五、治 疗手术仍然是ACC的主要治疗手段。(一)手术治疗1.手术指征(1)临床分期Ⅰ~ Ⅲ期肿瘤[25, 26, 29, 41-43];(2)Ⅳ期肿瘤[44]:① 原发灶和转移灶能完全切除者;② 姑息减瘤,目的在于缓解皮质醇高分泌,并有利于其他治疗发挥作用,但预后差,生存期多<12个月[26, 42, 45]。(3)术后复发、转移[1, 44, 46, 47]:再次手术切除,可延长生存。2.手术范围 完全切除是获得长期生存的基础[41, 48, 49],应完整切除肿瘤包括其周围脂肪组织、可疑肿瘤受侵区域及淋巴结;邻近脏器受累者应同连原发灶整块切除如肾、脾切除、肝部分切除等[49, 50];肾静脉或下腔静脉瘤栓不是根治切除的禁忌,应一并切除[43, 51, 52]。3.手术方式 推荐开放手术[29, 38, 44, 53, 54]。腹腔镜手术可根据肿瘤具体情况选择,但术后复发率高(40%)[55, 56]。4.围手术期处理 ACC多具内分泌功能,围手术期应按CS原则补充皮质类固醇激素,非功能性者亦应酌情补充。(二)药物治疗1.密妥坦(国外推荐首选)[44] 目前最有效的药物,主要作用于肾上腺皮质束状带和网状带细胞线粒体,诱导其变性坏死。适用于晚期肿瘤[57]或术后有残留病灶的患者(Ⅱ~Ⅳ期)。有效率约35%[9],多为短暂的部分缓解[34],但偶有完全缓解长期生存者[36, 58]。治疗可致肾上腺皮质功能不足,需监测皮质醇等。注意事项[44]:开始剂量为2g/d,渐增量至血药浓度14~20 μg/dl(4~6g/d);监测临床症状及ACTH/UFC/电解质;调整皮质激素替代治疗的激素剂量;监测并根据需要纠正甲状腺功能、血浆睾酮及血脂水平;提供强力抑吐药物及其他支持治疗。2.细胞毒药物 EDP / M方案[59](顺铂、依托泊甙、多柔比星、密妥坦)和Sz / M方案[60](链尿霉素、密妥坦)治疗晚期ACC,部分缓解率约50%。(三)其他治疗ACC放疗的有效性仍然证据不足[61]。可能仅在骨转移姑息治疗和高风险局部复发的病人中有一定作用;射频热消融治疗适用于无法手术的皮质腺癌或其多发转移病灶。介入栓塞肿瘤供血动脉,能使肿瘤体积明显缩小,分泌功能降低,缓解原发病灶引起的局部症状,提高晚期患者的生活质量。六、预后和随访 (一)预后的影响因素 由于30%~85% 的ACC病人诊断时已有远处转移,其中大部分生存时间不超过1年。手术切除的Ⅰ~Ⅲ期者5年生存率大约是30%。对于预后较为有利的因素有:较小的年龄、出现症状半年内确诊、肿瘤重量小于100g。预后较差的因素有:核分裂指数高、静脉浸润、重量超过50g、肿瘤直径超过6.5 cm、Ki-67 / MIB1阳性指数超过4%、p53阳性。 (二)随 访 对于临床分期Ⅰ~Ⅲ期患者,若完整切除肿瘤,术后2年内每3月复查,2年后每半年复查,对于未能完整切除肿瘤的Ⅰ~Ⅲ期患者以及Ⅳ期患者,前2年内应每2月复查,2年后根据肿瘤进展情况决定继续随访时限。随访的检查包括肾上腺超声/CT,尿液中激素水平的检测等。第七节 肾上腺偶发瘤[名词解释]肾上腺偶发瘤(adrenal incidentaloma,AI):是指并非因肾上腺疾病行影像学检查,而偶然发现的肾上腺占位性病变,直径多≥1cm[1, 2]。AI 是一类疾病的特殊定义,而非独立的病理诊断。一、流行病学 AI 的发现率占影像学检查人群的4%~6%[3-5],尸检发现率约6%(1~32%)[2, 6]。发病率随年龄而增高,CT检查人群,<30岁 AI 约0.2%,>70岁约7%[7]。男女发病率基本相当,发病年龄多在50~60岁,多数肿瘤大小在1~2 cm之间,多为无功能腺瘤[8]。二、病理及病因学AI 多数来源于肾上腺皮质,其中良性、无功能性肿瘤占多数,但病理类型多种多样,几乎涵盖了肾上腺病变的所有类型:不同文献报道有差异(表11),总的来说,腺瘤约41%~52%,转移癌约19%,皮质癌约5%~10%,髓样脂肪瘤9%,嗜铬细胞瘤8%[4, 9],其中肿瘤≤4cm者腺瘤约65%[10]。>70%无功能,5%~20%为亚临床库欣综合征,原醛症约1%[1, 11]。恶性率约2%~3%,但随肿瘤大小变化[12]:肿瘤直径≤4cm、4~6 cm、>6 cm,其恶性率分别为2%、6%、25%[12]。有恶性肿瘤病史者转移癌约75%。左右发病无差别,双侧约10%~15%[13]。表11 AI病因及病理特征[6, 13-15]病理类型发生率(%)肾上腺皮质肿瘤 肾上腺皮质腺瘤36~94 非功能性>70 皮质醇分泌0~12 醛固酮分泌0~7 性激素分泌罕见结节性增生7~17 肾上腺皮质癌1.2~11肾上腺髓质肿瘤嗜铬细胞瘤1.5~23 神经节瘤0~6成神经节细胞瘤、成神经细胞瘤罕见其他类型肾上腺肿瘤髓质脂肪瘤7~15脂肪瘤0~11 淋巴瘤、血管瘤、血管平滑肌脂肪瘤、脂肪肉瘤、肌瘤、纤维瘤、 神经纤维瘤、畸胎瘤罕见囊肿和假性囊肿4~22血肿和出血0~4感染和肉芽肿病罕见转移癌0~21假性肾上腺肿块(胃、肾、肝脏、胰腺、淋巴结等来源的肿块)0~10三、临床表现AI 者均无相关病史和临床表现提示肾上腺病变,而因其他原因检查发现,这些原因包括非特异的腹痛(29%),其他疾病(21%)或腹部手术后(11%)的随访,肝胆疾病(12%),腰痛(7%),肾脏疾病(5%)等[16]。多数 AI 没有“症状”,可能的原因有二:①肿瘤无内分泌功能或分泌的激素较少,不足以引起相关症状[17];②部分患者的亚临床性表现如库欣综合征、原醛症、嗜铬细胞瘤的高血压、糖尿病、肥胖、紫纹、骨质疏松、月经异常、低血钾、女性多毛症等相关症状未引起足够重视而被忽略。尤其是高血压,在 AI 的发生率为41%[18],远高于普通人群。四、诊断及鉴别诊断主要解决3个问题:(1)良、恶性?(2)原发性、转移性?(3)内分泌功能性?(一) AI的良恶性临床主要依靠影像学检查,但确诊仍需病理。1.影像学 主要依据良恶性肿瘤在生理及代谢方面的3点差异[19-23]:① 细胞内脂质密度;② 血流灌注状态;③ 肿瘤代谢状态。(1)影像检查方法1)CT(推荐首选);2)MRI(推荐):不优于CT,除非妊娠、儿童、造影剂过敏[24];3)超声检查(可选)[14]:用于初筛。4)PET(可选):对鉴别转移瘤可能有益[25],仅用于CT可疑或恶性肿瘤史者[14, 26]。(2)下列影像特点提示 AI 良性可能,反之则恶性可能大。1)肿瘤直径 <4 cm[12, 14, 27, 28]:恶性率<2%。而≥4 cm 则诊断肾上腺皮质癌的敏感性约 90%,虽然76%最终被证实为良性[7, 28]。多数皮质癌>6 cm[29, 30]。2)边缘清楚规则,密度均匀,平扫 CT值 ≤10 Hu[22, 23, 31]:敏感性71%,特异性98%。而边界不规则、坏死、钙化则提示恶性,100%的肾上腺皮质癌和转移瘤平扫 CT值 >10 Hu[32]。3)增强扫描造影剂10~15分钟内清除率>50%[33, 34];2.穿刺活检(可选) 细胞学无法区分原发性肾上腺皮质癌与腺瘤[35-38],且属有创检查,并发症的发生率为8%~13%[39-41]。仅推荐于可疑肾上腺转移癌,敏感性达80%~100%[38, 40-44]。指征如下[12]:①恶性肿瘤病史;②没有其他转移灶征象;③肿瘤密度不均匀,平扫 CT值>20 Hu;④排除嗜铬细胞瘤,以免穿刺诱发高血压危象。(二)鉴别原发与转移具有恶性肿瘤病史的 AI,转移癌为最常见的原因,约占50%~75%[29, 45, 46]。原发肿瘤多见于肺、乳、肾、甲状腺、胃肠道的癌以及黑素瘤、淋巴瘤等[10],原发灶不明的肾上腺转移癌罕见[47]。寻求其他部位转移证据以及18F-FDG-PET有助诊断,但约16%的肾上腺良性病变FDG也可高摄取[48],必要时穿刺活检。(三)内分泌功能状态所有 AI 均应行相关内分泌检查,除非髓样脂肪瘤和单纯肾上腺囊肿[12, 49]。目的在于明确有无嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症、原醛症及性激素异常等,筛查结果可疑者,应行相关确诊试验。推荐筛查实验如下:1.24h尿儿茶酚胺,血尿甲氧肾上腺素类(甲氧基肾上腺素、甲基去甲肾上腺素);2.24h尿游离皮质醇,过夜小剂量(1mg)地塞米松抑制试验;3.血钾、血浆醛固酮/肾素活性比值(高血压者);4.睾酮、脱氢表雄酮(女性多毛、男性化者)。 双侧 AI,除明确的肾上腺皮质结节状增生和嗜铬细胞瘤外,尚需了解有无肾上腺皮质功能不全。五、处理原则AI的治疗主要取决于有无内分泌功能及良恶性[50],同时顾及患者的全身状况和意愿。(一)手术治疗1.推荐手术指征(1)具有内分泌功能者[7, 8, 14, 40, 51-53];(2)可疑恶性者;(3)肿瘤直径≥4 cm者[8, 14, 15, 51, 54];(4)孤立的肾上腺转移瘤,原发瘤可控[55];(5)无功能肿瘤,直径<4cm,视具体情况也可选择手术。2.手术方式(1)腹腔镜手术(推荐首选):应根据肿瘤大小和不同的技术条件具体选择。① 直径<12 cm良性肿瘤[56];②无局部侵犯的转移瘤也可考虑腹腔镜。(2)开放手术:周围侵犯的转移瘤和肾上腺皮质癌。3.围手术期处理 具有内分泌功能活性的AI分别参照相关章节。(二)等待观察肿瘤直径<4cm的无功能AI等待观察是安全的。但如果在随访中肿瘤增大>1cm /年,或出现内分泌功能应选择手术治疗[28]。六、预后和随访(一)预后肾上腺皮质癌5年生存率<50%;慎重选择的肾上腺转移瘤术后无病中位生存期约2~3年[57]。良性肿瘤术后预后良好。亚临床库欣综合征术后心血管风险下降。长期随访研究表明,多数无功能AI稳定,5%~25% 增大至少1cm / 年,但约3%~4%体积缩小[28, 58-60];恶性率约1/1000[12];20%可出现内分泌功能,最多见皮质醇增多,特别是肿瘤>3cm者[59]。(二)随访1.未手术者(1)每年复查1次过夜1-mg地塞米松抑制试验和24h尿儿茶酚胺/血甲氧肾上腺素,连续4年[4];(2)首次6~12个月内复查CT,以后每年复查1次。(3)如肿瘤增大(>1 cm / 年)或激素分泌过多,推荐手术。2.手术后病人的随访根据肿瘤的临床和病理类型参照相关章节随访。 第八节 肾上腺性征异常症[名词解释]肾上腺性征异常症:又称肾上腺性征异常综合征(adrenogenital syndrome),1865年DeCrecchio首先描述,系肾上腺皮质增生或肿瘤分泌过量性激素,致性征及代谢异常。据其病理基础可分为两大类:① 先天性肾上腺皮质增生;② 肾上腺皮质肿瘤,多见于皮质癌。先天性肾上腺皮质增生(congenital adrenal hyperplasia,CAH):是由于某些肾上腺皮质激素合成酶先天性缺乏,使正常的皮质激素合成部分或完全障碍,刺激垂体代偿性分泌过量ACTH,而致双侧肾上腺皮质增生的一组常染色体隐性遗传性疾病。女性假两性畸形(female pseudohermaphrodism):指具有正常卵巢、子宫和输卵管的个体,外生殖器的分化出现异常。其外阴男性化严重程度分为5级:1级阴蒂肥大,无阴唇融合;5级阴蒂
流行病学在正常情况下睾丸鞘膜内含有少量液体,其可通过精索内静脉和淋巴系统以恒定的速度吸收,当鞘膜本身或睾丸、附睾等发生病变时,液体的分泌增加或吸收减少,鞘膜囊内积聚的液体超过正常量而形成囊肿者,则称之为鞘膜积液。鞘膜积液可发生于各年龄组。2009年欧洲泌尿外科指南报道,新生儿鞘膜积液占足月男婴的80%--94%。随着年龄增长,鞘膜壁层淋巴管吸收功能逐渐成熟,90%先天性鞘膜积液常在12—24个月内被吸收;在成人1%的患有鞘膜积液。而在我国一份涉及2 782名O~7岁出生缺陷儿童调查分析中,鞘膜积液排在第三位。鞘膜积液通常为单侧,双侧鞘膜积液占7%--10%。病因睾丸鞘膜积液分为原发和继发两种。原发者病因不清,病程缓慢,病理学检查常见鞘膜慢性炎症反应。继发者则伴有原发疾病,如急性者见于睾丸炎,附睾炎,创伤或高热,心衰等全身疾病。慢性者多无明显诱因,有时可见于阴囊慢性损伤或腹股沟区淋巴、静脉切除等局部手术以后,亦可并发于阴囊内某些疾病,如肿瘤、结核、梅毒等。在热带和我国南方丝虫病、血吸虫病也可引起鞘膜积液。婴儿型鞘膜积液与其淋巴系统发育迟缓有关。分类1.睾丸鞘膜积液:鞘状突闭合正常,睾丸固有鞘膜内有积液形成,此为最为常见的一种。2.精索鞘膜积液:鞘膜的两端闭合,而中间的部分未闭合且有积液,囊内积液与腹腔和睾丸鞘膜腔都不相通,又称精索囊肿,发生在女孩的囊肿称之为Nuck囊肿或圆韧带囊肿。3.闭合型:睾丸及精索鞘膜积液同时存在,但并不相通。4交通性鞘膜积液:由于鞘突末闭合、睾丸鞘膜腔的积液可经一小管道与腹腔相通,如鞘突与腹腔间的通道较大,肠管和网膜亦可进入鞘膜腔,即为先天性腹股沟疝。5睾丸、精索鞘膜积液(婴儿型):鞘突仅在内环处闭合,精索部未闭合,积液与睾丸鞘膜腔相通。病理原发性鞘膜积液多为淡黄色清亮液体,属于渗出液。继发性急性鞘膜积液浑浊可呈乳糜样、淡红或棕红色,炎症重时可为脓性。鞘膜壁常纤维增厚、钙化。睾丸可因长时间压迫而萎缩。诊断:1临床表现症状:主要表现为阴囊内或腹股沟区有一囊性肿块。少量鞘膜积液无不适症状,常在体检时被偶然发现;积液量较多者常感到阴囊下垂、发胀、精索牵引痛等。巨大睾丸鞘膜积液时,阴茎缩入包皮内,影响排尿与性生活,步行和劳动亦不方便。交通性鞘膜积液、站立时阴囊肿大。平卧后托起阴囊,积液逐渐流入腹腔,囊肿缩小或消失。体征:视:睾丸鞘膜积液的肿物位于阴囊内,呈卵圆形或梨形,皮肤可呈蓝色;精索鞘膜积液位于腹股沟或睾丸上方,与睾丸有明显分界;交通性鞘膜积液时,卧位积液囊可缩小或消失。触:睾丸鞘膜积液质软,有弹性和囊性感,触不到睾丸和附睾。精索鞘膜积液,可移动,其下方可触到睾丸和附睾。交通性鞘膜积液挤压积液囊可缩小或消失。检查:1 透光试验阳性,但在继发炎症出血时可为阴性。2 B超检查可进一步明确诊断,对疑为睾丸肿瘤等引起的继发性睾丸鞘膜积液有重要意义。治疗一 非手术治疗:1随访观察:适用于病程缓慢,积液少、张力小而长期不增长,且无明显症状者,2岁以前儿童鞘膜积液往往能自行吸收,不需手术.2保守治疗:针对原发性疾病的治疗成功后,鞘膜积液往往能自行消退而无需手术。二 手术治疗1.手术指征① 2岁以下婴儿的鞘膜积液一般可自行吸收,但当积液量大而无明显自行吸收者需手术治疗。② 2岁以上的患者有交通性鞘膜积液或较大的睾丸鞘膜积液有临床症状影响生活质量者应予手术治疗。但应排除附睾炎及睾丸扭转等引起的鞘膜积液。2.睾丸鞘膜积液的主要手术方式:手术是治疗睾丸鞘膜积液最安全可靠的方法。手术方式有①睾丸鞘膜翻转术 临床最常用的手术方式,手术简便,效果好。尤其是睾丸鞘膜积液量不大、鞘膜无明显增厚的患者。②睾丸鞘膜折叠术 适用于鞘膜较薄、无并发症者。优点是操作简单,并发症少。③鞘膜切除术 临床常用的手术方式,主要适用于鞘膜明显增厚者。因几乎切除全部鞘膜,手术复发机会少。④交通性鞘膜积液 常采用腹股沟斜切口在内环处高位切断及缝扎鞘状突,同时将睾丸及鞘膜由切口挤出,行鞘膜翻转术或鞘膜切除术。近年来,随着腹腔镜技术的发展,采用腹腔镜治疗交通性鞘膜积液的技术越来越成熟。由于腹腔镜的局部放大作用,能清晰辨认内环口血管,缝合时可避免损伤精索血管及输精管;术后并发症少,疼痛轻,住院时间短,无明显疤痕。⑤精索鞘膜积液要将囊肿全部剥离切除。3 手术并发症手术并发症主要是出血,感染,水肿,输精管损伤及由于损伤精索动脉所引起的睾丸萎缩、不育等。随诊随诊的主要目的是检查是否复发,如伴有不育症需检查精子质量,排除术中损伤精索。
一、定义精索静脉曲张:是指精索内静脉蔓状静脉丛的异常伸长、扩张和迂曲。㈠原发性精索静脉曲张:因解剖学因素和发育不良所致的精索静脉曲张。㈡亚临床型精索静脉曲张:是指体检时不能发现精索静脉曲张,但经超声、核素扫描或彩色多普勒检查可发现的轻微精索静脉曲张。一般认为静脉管径超过2mm可确立诊断。㈢继发性精索静脉曲张:腹腔内或腹膜后肿瘤、肾积水或异位血管压迫上行的精索静脉,亦可导致单侧或双侧精索静脉曲张,称之为继发性精索静脉曲张。二、精索静脉曲张的流行病学与解剖学因素㈠精索静脉曲张的流行病学精索静脉曲张的发病率约占男性人群的10%-15%,多见于青壮年。精索静脉曲张多发生在左侧,但近来发现发生于双侧的可达40%以上。在青少年中,精索静脉曲张的患病率与年龄有明显的相关关系。最近研究报道青春期前儿童发生率为2%-ll% ,青少年发生率则在9.5%-16.2% ,青春期后期约9%-26%.精索静脉曲张在男子青春期之前较少发生,而在青春期后,随着年龄的增长,其发病率逐渐增高,可能与身体长高、睾丸体积增大以及睾丸血供增多有关。㈡精索静脉曲张的病因与解剖学因素精索静脉曲张90%发生于左侧。左侧发病率高与下列原因有关:1.人体平时多取直立姿势,使精索静脉内血液必须克服重力自下而上回流;2.静脉壁及邻近的结缔组织薄弱或提睾肌发育不全,消弱了精索内静脉周围的依托作用;3、左侧精索内静脉的瓣膜缺损或关闭不全多于右侧;4.左侧精索内静脉位于乙状结肠后面,易受肠道压迫影响其通畅;5.左精索静脉呈直角进入肾静脉,行程稍长,静水压力较高;6.左肾静脉位于主动脉与肠系膜动脉之间,肾静脉受压可能影响精索内静脉回流,形成所谓近端钳夹现象;7.右髂总动脉可能使左髂总静脉受压,影响左输精管静脉回流,形成所谓远端钳夹现象。三、精索静脉曲张与生育㈠精索静脉曲张与生育的关系目前已公认可触及的精索静脉曲张可影响生育,是导致男性不育的主要原因之一。有文献统计,在成年男性大约40%的原发性不育及80%继发性不育者患有精索静脉曲张。精索静脉曲张影响生育的因素有病理改变及免疫学因素。1.精索内静脉、睾丸及附睾的组织病理变化精索内静脉的病变发现,血管内皮细胞变性,内膜增生,中膜和瓣膜平滑肌增生肥厚瓣膜严重机化,从而造成血液淤滞。睾丸损伤的病变表现,生精细胞脱落,间质水肿,间质小血管病变。附睾病变表现,间质水肿,上皮细胞变性,管腔上皮细胞表面刷状缘排列紊乱。2.精索静脉、睾丸及附睾的免疫因素近年来,研究证实精索静脉曲张不育与免疫因素有关。Colomb等发现精索静脉曲张不育者外周血和精液中存在抗精子抗体(ASA),ASA进入睾丸或附睾,可干扰生精和精子的成熟过程,导致精子数目减少,或者黏附在精子膜上,引起精子的形态和功能异常。㈡精索静脉曲张引起不育的病因精索静脉曲张引起不育的原因,至今尚未完全阐明,可能与以下因素有关:1、精索静脉内血液滞留,使睾丸局部温度升高,生精小管变性影响精子的发生;2、血液滞留影响睾丸血液循环,睾丸组织内CO2蓄积影响精子的发生;3、左侧精索静脉返流来的肾静脉血液,将肾上腺和肾脏分泌的代谢产物如类固醇、儿茶酚胺、5-羟色胺可引起血管收缩,造成精子过早脱落;4、左侧精索静脉曲张可影响右侧睾丸功能,因双侧睾丸间静脉血管有丰富的交通支,左侧精索静脉血液中的毒素可影响右侧睾丸的精子发生。四、诊断㈠临床表现多数患者无自觉不适而在体检时被发现,或因不育症就诊时被查出。有症状者多表现为阴囊坠胀不适或坠痛,疼痛可向腹股沟区、下腹部放射,站立行走时加重,平卧休息后减轻。㈡诊断标准临床上将精索静脉曲张分为四级:Ⅲ级:病人站立时能看到扩张静脉在阴囊皮肤突现,如团状蚯蚓,容易摸到。Ⅱ级:在扪诊时极易触及扩张静脉,但不能看见。I级:触诊不明显,但Valsalva试验时可出现。0级:无精索静脉曲张症状表现,Valsalva试验不能出现。㈢辅助检查1.影像学检查⑴超声及彩色多普勒超声检查(推荐):特别是采用彩色多普勒超声检查,可以判断精索内静脉中血液反流现象。无创性检查,具有便捷、重复性好、分辨率高以及诊断准确的特点,可作为首选的检测方法。⑵红外线阴囊测温法(可选择):无创性检查。研究表明,阴囊局部温度的高低与静脉曲张的程度成正比,但受周围组织及环境温度影响较大,假阳性率高。⑶精索静脉造影(可选择):精索内静脉造影是一种可靠的诊断方法。造影结果可分为三级:轻度:造影剂在精索内静脉内逆流长度达5cm;中度:造影剂逆流至腰椎4~5水平;重度:造影剂逆流至阴囊内。由于此检查属于有创性检查,技术要求较高,从而限制了其临床应用。精索内静脉造影有助于减少高位结扎手术的失败率和分析手术失败的原因。2.实验室检查⑴精液分析(推荐):精液如检出不成熟精子可确定睾丸功能异常。精索静脉曲张患者至少需行2次精液分析。⑵精子抗体检查(可选择):伴有不育的患者应查血清或精液精子抗体。3. 睾丸容积的测量(推荐)在精索静脉曲张的检查中,为了解睾丸是否受损及是否具备手术指征。睾丸的大小必须要测量。测量睾丸大小有很多方法。包括视觉比较、尺测、Prader模具、Takihara模具以及超声等。多数学者认为,B超是测量睾丸大小最为准确的方法。五、精索静脉曲张的治疗 精索静脉曲张为男性青壮年多发性疾病,临床上多数文献报道以手术治疗为主,部分采用(或联用)药物(包括中医药)治疗。㈠药物治疗1.复合肉碱:由左旋肉碱和乙酰左旋肉碱组成,二者均为人体内的自然物质,它们主要有两方面的生理功能:一是转运脂肪酸线粒体β氧化过程中的重要因子,参与能量代谢;二是通过降低活性氧(ROS)和抑制细胞凋亡来增加细胞的稳定性。精子是在附睾内获得运动能力和受精能力的,精子的运动能力和受精能力的获得除依赖雄激素以外,还与附睾上皮分泌的肉碱、甘油磷酸胆碱(GPC) 、唾液酸(SA) 、等相关,而其中肉碱的作用至关重要,特别是体内具有生物活性的左旋肉碱对精子的成熟和运动有直接影响。此外,肉碱可以增加前列腺素E2的浓度而提高精子数量。复合肉碱制剂(勃锐精) 2袋(每袋含左旋肉碱10mg,乙酰左旋肉碱5mg)/次 ,口服,每天两次 ,连续服用4~6个月。2.克罗米芬:是一种非甾体类雌激素受体拮抗剂,能竞争性结合下丘脑、垂体部位的雌激素受体,从而减弱体内正常雌激素的负反馈效应,致使内源性的GnRH、FSH、LH分泌增加,进而作用于睾丸的间质细胞、支持细胞、生精细胞,调节、促进生精功能;克罗米芬还可以增加间质细胞对LH的敏感性,促进T分泌。应用克罗米芬能够影响整个下丘脑- 垂体-睾丸轴,纠正性腺轴系统激素失衡状态。常用剂量为口服25mg/d,剂量范围为12.5-40mg/d, 剂量超过200mg/d 明显抑制精子发生.腹股沟精索静脉高位结扎术后联合HCG、克罗米芬的疗效明显高于单纯手术治疗,人绒毛促性腺激素( HCG) 1000U /次,肌肉注射,每周3次,总剂量30 000U;克罗米芬25mg/d,30d为1疗程,用药25d、停药5d,连用3个疗程。3.伸曲助育汤:以制香附、荔枝核、当归、白芍、赤芍、枳实、青皮、陈皮、炙甘草为主要药物,具有疏肝调气、理气止痛等作用,联合精索内静脉高位结扎术可以明显改善精索静脉曲张伴不育患者的精子密度、活力、活动率以及降低畸形率、缩短液化时间,剂量:一日一剂,饭后分两次服用,1个月为1疗程,治疗3个疗程。4.通精灵: 柴胡、红花、当归尾、五加皮、枸杞子、续断、怀山药、覆盆子各10g , 煅龙骨、丹参各30g , 五味子6g , 黄芪、川牛膝各15g。湿胜者加用萆薢、徐长卿; 久病重用丹参, 后期损及肾精加鹿角霜、肉苁蓉,为祛瘀通络强精之中药,能促进睾丸血液循环, 改善睾丸缺血缺氧, 促进睾丸生精, 使精子数量升高, 提高精子活动率。5.其他中药治疗:有补中益气汤、益肾通络颗粒、中药生精冲剂等,有一定的临床效果,但需更多资料进一步验证。㈡手术治疗 原发性精索静脉曲张的治疗应根据有无临床症状、静脉曲张程度以及有无并发症等区别对待。对于轻度无症状者可不予以处理,症状轻微且无并发不育症者可采用托起阴囊、局部冷敷以及减少性刺激等非手术方法处理。对症状明显或已引起睾丸萎缩、精液质量下降及造成不育者则应积极手术治疗。手术方式主要包括传统开放手术、腹腔镜手术以及其他方法治疗等。1.手术适应症与禁忌症:⑴手术适应症①精索静脉曲张不育者,存在精液检查异常,病史与体检未发现其他影响生育的疾病,内分泌检查正常,女方生育力检查无异常发现者,无论精索静脉曲张的轻重,只要精索静脉曲张诊断一旦确立,应及时手术。②重度精索静脉曲张伴有明显症状者,如多站立后即感阴囊坠胀痛等,体检发现睾丸明显缩小,即使已有生育,患者有治疗愿望也可考虑手术。③临床观察发现前列腺炎、精囊炎在精索静脉曲张患者中的发病率明显增加,为正常人的两倍,因此若上述两病同时存在,而且前列腺炎久治不愈者,可选择行精索静脉曲张手术。④对于青少年期的精索静脉曲张,由于往往导致睾丸病理性渐进性的改变,故目前主张对青少年期精索静脉曲张伴有睾丸容积缩小者应尽早手术治疗,有助于预防成年后不育。⑤对于轻度精索静脉曲张患者,如精液分析正常,应定期随访(每1-2年),一旦出现精液分析异常、睾丸缩小、质地变软应及时手术。⑥对于精索静脉曲张同时伴有非梗阻性因素所致的少精症的患者,建议同时施行睾丸活检和精索静脉曲张手术,有助于施行辅助生殖。⑵手术禁忌症精索内静脉高位结扎禁忌症有腹腔感染和盆腔开放手术病史并广泛粘连者。2.开放手术治疗:传统的手术途径有以下两种:①经腹股沟管精索内静脉高位结扎术:因位置表浅、术野暴露广、解剖变异小、局部麻醉等优点而普遍采用,但该部位静脉属支较多,淋巴管较丰富,同时动脉分支也较多,与静脉属支关系密切,若损伤则可能发生睾丸萎缩,临床资料显示术后复发率可高达25% ,淋巴水肿发生率约为3%~40% ,睾丸萎缩的发生率为0.2%,因此限制了其进一步的推广和应用。②经腹膜后高位结扎术:包括Palomo手术和改良Palomo手术,二者的主要区别在于是否保留精索静脉内淋巴管。Palomo术式的复发率最低, 但术后易出现鞘膜积液或阴囊水囊肿和无菌性附睾炎,有文献报道其发病率为6.6%。而改良Palomo术因单纯结扎精索内动、静脉而保留其他精索组织,避免一并结扎淋巴管,防止了淋巴回流障碍,因而减少了鞘膜积液或阴囊积水的发生率。与传统Palomo术相比,改良Palomo术切口上移,在此水平操作既可避免损伤腹壁下动、静脉,又可避免术后鞘膜积液或阴囊积水的发生,因而更容易被临床所采用,是单侧精索静脉曲张的首选治疗方法(删除)。3.腹腔镜手术治疗:腹腔镜精索静脉高位结扎术与传统开放手术比较它具有效果可靠、损伤小、并发症少、可同时实行双侧手术、恢复快、住院时间短等优点,因此许多临床医师认为腹腔镜主要适用于双侧经腹腔镜高位结扎术、肥胖、有腹股沟手术史及开放手术后复发者。腹腔镜精索静脉高位结扎相对于开放手术的各种优势,应该是对于经腹股沟途径或腹膜后途径的开放手术而言,而对于经外环下低位小切口途径的显微开放手术,其优势并不显著。腹腔镜手术将带来一些腹腔内并发症,例如肠管、膀胱和大血管损伤。此外,腹腔镜手术需全麻,且因昂贵的设备,高额的医疗费用,技术人员的限制,在基层医院很难推广。4.其他治疗:此外尚有显微镜下精索静脉高位结扎术、精索静脉介入栓塞术等治疗方法,临床上均有应用,疗效颇佳。①显微镜下精索静脉高位结扎术:显微外科手术治疗精索静脉曲张(VAC)具有复发率低、并发症少的优势;显微外科治疗VAC伴不育可显著改善精液质量,提高受孕率。其主要优点在于能够很容易结扎精索内除输精管静脉外的所有引流静脉,保留动脉、神经、淋巴管,因而明显减少了复发及睾丸鞘膜积液、睾丸萎缩等并发症的发生。因此,目前显微镜下精索静脉高位结扎术(MV)被认为是治疗VAC的首选方法。②精索静脉介入栓塞术: 随着介入放射学的发展,精索内静脉栓塞或注入硬化剂治疗原发性精索静脉曲张已成为发达国家常用的方法。该方法是通过导管选择性或超选择性向精索内静脉注入栓塞物如明胶海绵、弹簧钢丝或硬化剂等以达到闭塞曲张静脉的目的。该法既是一种诊断手段,又是一种良好的治疗方法,但要熟练掌握静脉穿刺技术及适应症,避免严重并发症的发生。导管法栓塞治疗精索内静脉曲张较传统手术结扎具有不手术、痛苦小等优点,可避免阴囊水肿和血肿等外科术后并发症,其成功率高于外科结扎术,因其优点而易于推广使用。但该法是一种有创性检查手段及费用较高,使其应用受到一定的限制。六、复发性精索静脉曲张经腹股沟精索静脉高位结扎术术后复发率较高。预防术后复发已经成为提高本病手术疗效的关键。精索静脉曲张再发定义为:手术6个月后发生的精索静脉曲张,而不是在3~6月内发生。目前的临床资料显示经腹股沟精索内静脉高位结扎术的复发率高达25%,而因术中漏扎睾丸静脉属支所至的复发占总复发人数的68%,其他几种方法也均有不同程度的复发。其主要原因为:1.精索内静脉分支结扎不全、遗漏所引起;2.精索内静脉结扎后未切断;3.存在静脉阻塞性病变:精索内静脉与输精管静脉、精索外静脉之间有广泛的吻合支,并逐渐汇合,在阴囊根部、腹股沟管浅环附近软组织内与腹壁下浅、腹壁下深静脉、阴部内静脉、阴部外浅静脉及旋髂浅静脉间有广泛的吻合支;4.精索内静脉结扎后下腔、髂总及髂内、外静脉存在阻塞性病变,可致精索静脉曲张复发;5.血管痉挛变细,造成遗漏;6.误扎腹壁下静脉而未结扎精索静脉。而目前在国内对于复发性精索静脉曲张的治疗方法还没有形成统一的共识,主要有以下几种:1.经腰背部直切口在肾静脉下方结扎睾丸静脉腰部主干,初步临床应用确有近期疗效好、阴囊反应轻、病人恢复快等优点, 但该术式的长期效果正在进一步观察中;2.经脐上横切口结扎睾丸静脉,目前在国外采用此法,效果颇佳; 3.栓塞法,使用硬化剂栓塞侧支静脉引起血栓形成,比较简单,可降低复发率,同时对精子数量、性功能、受孕率的改善与结扎方法相比疗效相同,但对那些精索静脉开口与肾静脉较近且开口较细的患者,此法较大可能栓塞肾静脉或肾段静脉。有研究报道结扎法与栓塞法联合治疗疗效较好。不管应用以上任一种疗法,对于术后复发的精索静脉曲张再次手术前最好先行精索静脉造影检查,根据血管走行实施手术结扎或栓塞,可避免因手术的盲目性而导致的第二次复发。七、手术并发症无论是开放性手术或腹腔镜手术治疗精索静脉曲张均有可能发生并发症,主要常见的有:1.阴囊积液或睾丸鞘膜积液:阴囊水肿和睾丸鞘膜积液是手术后最常见的并发症,发生率在3%~40%之间。目前广泛认为阴囊水肿的机制和淋巴管的损伤有关。与精索动静脉伴行的淋巴管在手术过程中被损伤,导致淋巴液外渗,局部水肿明显,而静脉已被结扎,回流受阻,严重者可发生睾丸鞘膜积液。2.睾丸萎缩:睾丸萎缩的发生率约为0.2%。睾丸动脉损伤是Palomo术式难以避免的一个方面,主要原因为结扎了睾丸动脉,导致睾丸血供急剧减少,从而发生缺血萎缩。然而多数学者认为在精索内动脉、输精管动脉和提睾肌动脉三者之间存在丰富的吻合支,即使误扎了睾丸动脉,后两支足以提供睾丸足够的血供,不会有严重后果,从目前的文献上看只有偶发的睾丸萎缩的并发症报道3.神经损伤:在经腹股沟精索内静脉高位结扎术中,可能损伤的神经有髂腹股沟神经、生殖股神经,还有几乎未被提及的精索上神经和精索下神经。精索静脉曲张手术中,经腹腔镜手术过程中生殖股神经损伤的发生率在2%~9%之间,症状表现为大腿前内侧和手术切口前外侧暂时的麻木,一般出现在手术后0~10d(平均3d) ,症状维持平均约8个月。髂腹股沟神经损伤未见有确切文献报道精索上神经和精索下神经是在显微手术过程中被提出,并且有研究指出上述神经的损伤可能导致生精细胞的凋亡。4.输精管损伤:输精管损伤是精索静脉曲张手术理论上的并发症,因为在手术中,输精管呈白色,触之质地坚韧,管状结构,明显区别于周围的血管等组织的颜色和结构,任何泌尿及男科的医师都能正确辨认,并且加以分离,避免无意钳夹。5.急性附睾炎:术后出现急性附睾炎与术中结扎或损伤睾丸动脉有关, 因睾丸动脉与精索内静脉伴行, 术中易损伤。损伤后, 使本已处于缺氧、代谢障碍的附睾及睾丸在代偿血管未建立前缺氧进一步加重, 抵抗力进一步降低, 从而易于发生感染。此病患者主要表现为术后5~10天出现患侧阴囊肿胀、触痛、附睾肿大,边界不清,并伴发热。6.网膜气肿及阴囊气肿:阴囊气肿,网膜气肿为腹腔镜手术特有并发症与气腹建立有关而与曲张的精索静脉结扎本身无关。此外,还有其他少见的并发症,如术后腰背部、睾丸疼痛,可能与精索本身的解剖结构相关,在手术中过分牵拉精索可以引起肾区不适;手术中腹腔和盆腔脏器损伤,如肠管、膀胱等,多由手术操作不精细或者对解剖不熟悉引起;偶尔也有股血管如股动脉和股静脉的损伤,多由手术者对腹股沟解剖层次不熟悉,或者助手过度向侧方牵拉,手术中偏离腹外斜肌腱膜而进入股环导致;或合并腹外疝;切口(包括脐部)感染,与无菌操作不严有关。因此,临床医师应注意预防和适当处理,并且术前应向患者及家属告知手术风险及可能发生的并发症。八、随访 随诊的主要目的是检查是否有复发及其他的并发症。尚不能确定合理随诊时限,患者可根据自己的病情及主管医师的医嘱进行参考。 第一次随诊可在术后1-2周进行,主要检查有无手术并发症。第二次随访在术后3个月进行,主要检查精液质量及精索静脉超声检查,以后可每月定期随访,直至女方受孕。 常规随诊内容包括:①病史询问;②体格检查;③精液常规;④睾丸超声波检查。
第一节 尿道损伤诊断治疗指南一、损伤的类型和机制二、诊断三、治疗四、特殊类型的尿道损伤五、并发症第二节 肾损伤诊断治疗指南一、概述 二、损伤原因三、分类四、诊断五、治疗六、观察及随访七、并发症及处理附录1 创伤院内评分一、简明损伤定级法 二、损伤严重度评分法附录2 火器伤一、概述二、肾火器伤第一节 尿道损伤诊断治疗指南一、损伤的类型和机制 男性尿道以尿生殖膈为界分为前后尿道,后尿道包括前列腺部尿道和膜部尿道。1.后尿道损伤 男性后尿道位置相对固定,易受到外力发生损伤。男性后尿道损伤的致伤原因主要为骨盆骨折引起的尿道损伤,后尿道损伤致伤原因有:(1)钝性损伤:主要为与骨盆骨折有关的尿道损伤(pelvic fracture urethral distraction defect, PFUDD) ,发生原因包括交通事故、高空坠落、工业事故等,骨盆骨折的发生率为10/10万,而PFUDD为骨盆骨折的2.5%~10%[1]。在此类损伤中尿道的单独损伤很少,多合并骨盆骨折和其他脏器的损伤,因此骨盆骨折尿道损伤时要注意其他脏器的损伤[2]。(2) 医源性损伤:发生于尿道内器械操作或手术,通常为部分尿道撕裂,近年来随着TURP、前列腺癌根治术等手术的增加,后尿道损伤及狭窄有一定的发生率[3]。(3) 穿通性损伤:枪伤、刀刺伤。 2. 前尿道损伤 前尿道损伤的致伤原因主要为以下一些类型:(1)钝性损伤:绝大多数的前尿道损伤是由跌落、打击或交通意外引起。与后尿道损伤不同的是它们很少伴有骨盆骨折。其中以骑跨伤较为常见,致伤的原因是会阴部遭到撞击或会阴部撞击到硬物上,将球部尿道挤压在耻骨联合的下缘所致。(2) 医源性损伤:各种经尿道内镜的使用均有可能导致不同程度的尿道损伤、甚至安置气囊(保留)尿管也可导致尿道损伤。(3) 开放性损伤:主要见于枪伤,阴茎部尿道和球部尿道的发生率相似。损伤可以伴有睾丸或直肠的损伤[4]。其次的原因是刺伤和截断伤。(4) 性交时损伤:一些性交时阴茎海绵体折断伤的患者会伴有尿道海绵体的损伤。发生几率大约是20%的阴茎海绵体折断伤伴有尿道的损伤[5]。(5) 缺血性损伤:一些使用阴茎夹控制尿失禁的截瘫患者由于阴茎感觉的降低和缺失会引起阴茎和尿道的缺血性损害。3. 尿道损伤的分类(表1,表2)表1 Goldman分类[6]分类描述I后尿道被拉伸但无破裂II后尿道位于尿生殖膈上的部分断裂III损伤同时累及尿生殖膈上下的前后尿道,两者同时出现部分或完全性的断裂。IV膀胱损伤延伸到后尿道IVa后尿道损伤同时伴膀胱底部的损伤V部分或完全性的前尿道损伤表2 欧洲泌尿外科协会分类分类 描述I 牵拉伤,尿道造影示尿道延长但无造影剂渗出II 挫伤,尿道口有滴血,尿道造影无造影剂渗出III 前后尿道部分断裂,在尿道或膀胱附近损伤部位造影剂渗出,但造影剂可进入膀胱。IV 前尿道完全断裂,损伤部位造影剂渗出,无法显示近端尿道和膀胱V 后尿道完全断裂,损伤部位造影剂渗出,无法显示膀胱VI 后尿道完全或部分断裂合并膀胱颈或阴道撕裂伤二、诊断 在诊断尿道损伤时应注意解决以下问题[7]:①是否有尿道损伤;②确定尿道损伤的部位;③确定尿道损伤的程度;④有无合并其他脏器损伤。1. 临床表现 大多数患者有生殖器损伤、会阴部外伤、骨盆骨折或医源性损伤等病史,当出现尿道外口出血、尿潴留、尿外渗等临床体征及表现时,应首先考虑尿道损伤。1.(1)尿道外口出血见于约37%~93%后尿道损伤和至少75%前尿道损伤的患者[8,9]。尽管无特异性,尿道外口出血仍作为提示尿道损伤的首要指征。尿道出血程度和尿道损伤严重程度不一定一致。如尿道粘膜挫伤或尿道壁小部分撕裂可伴发大量出血,而尿道完全断裂则可能仅有少量出血[10]。(2) 阴道口出血:超过80%的女性患者因骨盆骨折造成尿道损伤可出现阴道口出血[11]。(3) 排尿困难或尿潴留:排尿困难程度与尿道损伤程度有关。尿道轻度挫伤的患者可不表现为排尿困难,仅仅表现为尿痛;尿道严重挫伤或破裂的患者由于局部水肿、疼痛、尿道括约肌痉挛及尿外渗等则可表现为排尿困难或尿潴留;尿道完全断裂的患者由于尿道的连续性被破坏,而膀胱颈部又保持完整时亦可表现为尿潴留。(4) 疼痛:受伤局部可有疼痛及压痛。前尿道损伤者,排尿时疼痛加重并向阴茎头及会阴部放射。后尿道损伤疼痛可放射至肛门周围、耻骨后及下腹部。(5)局部血肿:骑跨伤时常在会阴部、阴囊处出现血肿及皮下淤斑、肿胀等。(6)尿外渗:尿道破裂或断裂后可发生尿外渗,尿外渗的范围因损伤的部位不同而各异[12]。①阴茎部尿道损伤:局限于Buck筋膜内,表现为阴茎肿胀,合并出血时呈紫褐色。Buck's筋膜破裂时尿外渗的范围与球部尿道损伤尿外渗范围相同。②球部尿道损伤:尿外渗进入会阴浅筋膜与尿生殖膈形成的会阴浅袋,并可向下腹部蔓延,表现为阴茎、阴囊、会阴及下腹部肿胀。③膜部尿道损伤:尿外渗可聚积于尿生殖膈上下筋膜之间。膜部尿道损伤同时合并尿生殖膈下筋膜破裂,尿外渗至会阴浅袋,表现与球部尿道损伤相同。合并尿生殖膈上破裂,尿外渗至膀胱周围,向上沿腹膜外及腹膜后间隙蔓延,可表现为腹膜刺激症状,合并感染时可出现全身中毒症状。如尿生殖膈上下筋膜完全破裂,尿外渗可以向深浅两个方向蔓延。④前列腺部尿道损伤:尿外渗于膀胱周围,向上可沿腹膜外及腹膜后间隙蔓延。⑤女性发生严重骨盆骨折时,阴唇肿胀提示可能存在尿道损伤。(7) 休克:严重尿道损伤,特别是骨盆骨折后尿道断裂或合并其他内脏损伤者,常发生休克,其中后尿道损伤合并休克者为40%左右[13]。2. 体格检查(1)直肠指诊: 对确定尿道损伤的部位、程度及是否合并直肠损伤等方面可提供重要线索,是一项重要的检查。后尿道断裂时前列腺向上移位,有浮动感;如前列腺位置仍较固定,多提示尿道未完全断裂。但有时因为骨盆骨折引起的盆腔血肿常常干扰较小前列腺的触诊,尤其在较年轻的男性患者[14],触诊时常触及血肿,而前列腺触诊不清[15]。此外,直肠指诊是直肠损伤重要的筛查手段。检查时手指应沿直肠壁环形触诊一周以发现损伤部位;如指套染血或有血性尿液溢出时,说明直肠有损伤或有尿道、直肠贯通可能。(2) 诊断性导尿:仍有争议,因它可使部分性裂伤成为完全断裂、加重出血,并易造成血肿继发感染。但目前临床仍有使用,因为对于部分性裂伤的患者若一次试插成功则可免于手术。应用诊断性导尿应注意以下几点:①严格无菌条件下选用较软的导尿管轻柔缓慢的插入;②一旦导尿成功,应固定好导尿管并留置,切勿轻率拔出;③如导尿失败,不可反复试插;④如尿道完全断裂,不宜使用。3. 实验室检查 后尿道损伤常因骨盆骨折引起,易伴有盆腔静脉破裂而引起严重出血,导致出血性休克,应行全血细胞计数、血红蛋白检测等检查,如连续检查发现其指标进行性下降,常提示持续性出血,需要及时手术。试插导尿管成功或手术后留置尿管,早期导出的尿液应做细菌培养,以确定是否已有感染及指导术后抗生素应用。4. 影像学检查(1) 逆行尿道造影(推荐),此检查被认为是评估尿道损伤较好的方法[16,17]。如有骨盆骨折时,应先摄平片,了解骨盆骨折情况及是否存在结石等异物。行尿道造影时,取 30°斜位摄片。如尿道显影而无造影剂外溢,提示尿道挫伤或轻微裂伤;如尿道显影,造影剂能进入膀胱,并有尿道周围造影剂外溢,提示尿道部分裂伤;如造影剂未进入近端尿道而大量外溢,则提示尿道断裂。(2)超声(不推荐) 在尿道损伤的初期评估中作为常规方法,但在耻骨上膀胱造瘘时可用于确定盆腔血肿和前列腺的位置及引导穿刺。(3) CT和MRI(不推荐) 不推荐用于尿道损伤的初期评估,但对观察严重损伤后骨盆变形的解剖情况和相关脏器(膀胱、肾脏、腹腔内器官等)的损伤程度有重要意义。5. 内镜检查(可选择) 在有条件的医院可以考虑对球部尿道损伤的男性患者行尿道镜检查,对尿道部分断裂者可行尿道会师术,使诊断与治疗融为一体。但是在骨盆骨折导致的后尿道损伤的早期不推荐采用,因为它有可能使部分裂伤变为完全断裂,加重损伤或耽误休克的救治。女性患者尿道较短,可试行尿道镜检查以判断是否存在尿道损伤及损伤的程度(可选择)[11]。6. 合并伤相关检查 对严重创伤致尿道损伤的患者,检查时应注意其他脏器的合并损伤,注意观察患者的生命体征,必要时行腹部及盆腔超声、CT、MRI等检查以防止漏诊重要脏器损伤而危及患者的生命。三、治疗1.后尿道损伤的治疗处理原则:防治休克、感染及并发症,引流外渗尿液,争取早期恢复尿道的连续性。治疗方法:注意病人的生命体征,后尿道损伤常合并骨盆骨折和其他腹腔脏器损伤,防治休克、感染及处理其他脏器的损伤、骨盆骨折是首要任务[18]。(1) 留置导尿管(可选择): 损伤不严重可试行放置导尿管,如成功则留置导尿管可以持续引流尿液[19]。(2) 耻骨上膀胱造瘘术[18,22](推荐):损伤尿道渗出的血液或尿液可产生炎症反应,易感染,进一步可发展形成脓肿,沿着筋膜感染扩散可以进入腹部、胸部、会阴和大腿。感染潜在的后遗症有尿道皮肤瘘、尿道周围憩室等,少见的有坏死性筋膜炎。尽早诊断、适合的尿液引流并应用抗生素可以减少上述并发症的发生[18,22]。耻骨上膀胱造瘘是一种简单的减少创伤部位尿液渗出的方法,可以避免尿道操作,减少尿道的进一步损伤。(3)手术治疗:严重损伤合并有以下情况应立即进行开放性手术治疗:有开放的伤口进行清创,骨折需要处理,合并其他脏器的损伤等,可同时进行尿道损伤的手术治疗。1)尿道会师术 (可选择)[20,21,22,23,24] 尿道损伤不严重或者在合并伤需要立即开放性手术进行的同时可以进行尿道会师术。采用截石位或半卧位,切开膀胱,经尿道外口插入金属探条,食指经膀胱插入后尿道,与金属探条尖端会师,并引导金属探条进入膀胱,再在探条引导下留置尿管。还可以采用内镜下尿道会师术,经尿道外口采用输尿管镜或膀胱尿道镜,置入导丝进入膀胱,再沿导丝留置尿管,必要时可以打开膀胱进行引导。优点为可以早期恢复尿道的连续性,可以缩短损伤尿道分离的长度,有利于尿道的恢复,一定程度降低远期尿道狭窄的发生率,并降低后期尿道狭窄的手术难度。2)早期尿道吻合术(anastomosis of the posterior urethra)(不推荐):因血肿、水肿使组织结构分辨困难,使得外科手术对位缝合困难,使得尿道狭窄、尿失禁、勃起功能障碍发生率高于二期手术[20,22]。2.前尿道损伤的处理(1) 钝性前尿道损伤:不完全性的尿道断裂可以采用耻骨上膀胱造瘘或尿道安置尿管的方法处理[25,26](推荐)。耻骨上膀胱造瘘的优点是它不仅起到了转流尿液的作用,而且它避免了尿道操作可能造成的对尿道损伤的影响[27];而且对于后期的诊断和治疗的开展它都可起到一定的作用。如果患者的膀胱不充盈,在耻骨上不容易扪及的情况下,可以运用B超引导下进行穿刺造瘘或者开放造瘘。造瘘或安置尿管数周后待尿道损伤愈合后进行排尿性尿道造影,如果排尿正常且没有尿液外渗就可拔除造瘘管。对于完全性的前尿道断裂,可以采用膀胱造瘘[26](推荐)或一期手术修复(可选择)的方法处理。由于钝性前尿道损伤往往伴有尿道海绵体较重的挫伤,这使得在急性期进行手术存在较多困难(例如对需保留组织和需切除组织的鉴别和区分等)。因此,急诊或早期尿道成形术也许并不优于延期手术治疗,该情况下进行简单的耻骨上膀胱造瘘也许更为适宜。而且在尿道部分断裂的患者中,有50%的患者在造瘘后尿道内腔得到了自行修复而无需进一步处理[26,28]。对于采用耻骨上膀胱造瘘处理的患者,当患者的并发伤恢复,尿道损伤稳定后,就可以运用尿道造影等影像学检查对患者的尿道情况进行详细的评估并进一步制定尿道修复重建的计划。前尿道损伤潜在的主要并发症有尿道狭窄和感染。尿液外渗可能会形成脓肿,而感染会顺着筋膜间隙扩散。感染和脓肿最终可能形成尿道皮肤瘘、尿道周围憩室,少数严重的感染会引起坏死性筋膜炎。早期的尿液分流和合理的抗生素运用可以降低感染的发生率。(2) 开放性前尿道损伤:由于刀刺伤、枪伤和狗咬伤导致的开放性前尿道损伤需要进行急诊的手术清创和探查(推荐)。在手术中对尿道损伤情况进行评估并酌情进行修复,一般情况下修复后的狭窄发生率约15% [29]。对于完全性的前尿道断裂,应在对损伤的近、远端尿道稍作游离剖成斜面后进行端端吻合。对于小的尿道破口可以运用可吸收缝线进行修补。手术时应注意对尿道海绵体的良好缝合以及皮下组织的多层覆盖从而降低术后尿瘘的发生率[30]。清创时应尽量保留尿道海绵体,因为该组织血运丰富发生坏死的几率较其他组织小。在术后的数周可以进行膀胱尿道造影(尿管保留),如果没有尿液外渗就可拔除尿管。如有尿液外渗,应继续保留尿管一周后再次复查造影。在一些严重的开放性前尿道损伤的患者,急诊清创时有可能发现尿道缺损较长而无法实施一期的吻合术,勉强吻合还有可能导致阴茎下弯和勃起疼痛。这时应一方面进行耻骨上膀胱造瘘分流尿液,另一方面处理损伤的尿道和局部创面为二期修复重建做准备,二期的修复重建手术应在伤后至少3月以后进行(推荐)。该类患者不应在急诊手术时采用皮瓣或游离移植物来一期进行尿道成形,因为损伤导致的局部血运不良和手术部位的清洁度均不适合进行这类手术[31] (不推荐)。四、特殊类型的尿道损伤1. 女性尿道损伤 女性尿道损伤明显少于男性,致伤原因主要见于骨盆骨折,女性骨盆骨折后出现尿道损伤的发生率约为0~6%,且未成年女性高于成年女性[32],女性骨盆骨折尿道损伤一般病情比较重,常伴发阴道撕裂伤以及膀胱、子宫、直肠等损伤,出血多常伴休克;女性尿道损伤亦可由锐器直接损伤、膀胱膨出修复、尿道憩室切除、膀胱结石取石等医源性损伤、难产及产钳分娩、骑跨伤、尿道内异物插入及性交等造成,可致尿道撕裂、破裂、断裂、撕脱、部分或完全缺损[33]。骨盆骨折时因骨盆环在外力作用下骨盆径线发生改变,导致膀胱移位,而膀胱颈尿道相对固定,致使尿道撕裂;由于骨折断端或碎片直接刺伤尿道造成尿道损伤。骑跨伤时尿道被撞击于耻骨联合上,也可导致尿道损伤, [34]。尿道前壁撕裂伤较完全断裂更为常见[35],刀剪等锐器切割伤多发生于尿道远段及尿道外口。(1)治疗原则:原则上强调早期行一期修补吻合术,准确修复尿道和阴道,恢复其正确的解剖关系。(2)治疗方法及时机:目前女性尿道损伤外科处理主要有两种方式:①一期手术;②膀胱造瘘术后3~6个月行二期手术。女性尿道粗而短,断裂后膀胱颈上浮,尿道断端回缩,缺损较长,一旦形成狭窄、尿瘘、尿失禁等并发症,二期处理难度很大。一期尿道修补吻合术可及时缝合伴发的阴道裂伤以预防阴道狭窄,具有疗效好、并发症少等特点,应作为首选方法。开放性近段尿道断裂、严重尿道长段缺损往往存在污染,应在最小限度清创后作一期修补术,即使术后感染导致狭窄,也可减少缺损长度,为二期手术创造条件[36] 。具体处理根据患者的一般状况和尿道损伤的水平而定,包括近段尿道损伤时立即行耻骨上膀胱颈修复术或吻合术,以及前段尿道损伤时行经阴道尿道对端吻合或尿道前延术。尿道吻合术 对横向裂伤以尿管为支架吻合尿道可达到良好效果[37]。延迟一期(delayed primary)尿道成形术 对病情不稳定者延迟一期尿道成形术可能是较好的方法 [38]。延迟一期修复应尽可能保留尿道长度,预防尿道瘢痕化短缩,以及出现的尿失禁。对近段尿道损伤探查最好取经膀胱途径,可充分显露膀胱、膀胱颈和近端尿道。对远段尿道损伤修复可经阴道途径修复[35]。创伤后尿瘘的早期修复可经阴道途径。二期修复几乎所有的伤者都会发生尿道阴道瘘、远段尿道狭窄。伤后瘘的修补可经阴道或耻骨上修复[39,40]。尿道狭窄或闭锁者,可行尿道内切开或瘢痕切除端端吻合术。女性尿道缺损的治疗非常困难,可用延长尿道成形或替代尿道成形。替代尿道成形可利用阴道、大阴唇(Blandy手术)、膀胱前壁(Tanagho手术)[41]或膀胱三角区壁瓣[42]成形尿道。2. 儿童尿道损伤 儿童尿道损伤多见于男童,以后尿道损伤为主。小儿骨盆发育不完善,膀胱位置较高,前列腺未发育且耻骨前列腺韧带薄弱,易发生不稳定性骨盆骨折伴前列腺尿道移位,常发生后尿道完全断裂;而伴发贯穿性膀胱颈与括约肌复合体的撕裂伤约为成人的两倍多[43-45]。女童尿道损伤常合并约75%的阴道撕裂与30%的直肠损伤,因骨盆骨折伴尿道损伤的女童约为成人的4倍[11,32,38,43,46-49]。男童后尿道损伤多在精阜上方,可经耻骨后途径修复尿道。前列腺永久性移位导致阴茎勃起功能障碍较为普遍。患儿并发后尿道膀胱颈与括约肌损伤则可引起尿失禁[43,50]。儿童对创伤及出血的耐受性较差,因而具有伤情重、合并伤多及休克发生率高等特点。点儿童尿道损伤的治疗原则同成人,但有以下特点:①尿道损伤择期处理效果更佳[27,44,51]。因患儿尿道较细小不宜行尿道会师术;因导尿或内镜操作所致的医源性尿道损伤可行即刻内镜下会师[45];合并尿道与直肠损伤者,应先行结肠造口术。②女童尿道损伤常同时累及膀胱颈与阴道,强调争取一期修补吻合,修复尿道和阴道,以防止尿道阴道瘘等远期并发症[32,38,46,48,52,53]。若并发阴道直肠损伤则同时行结肠造口,总计约30%的女性患儿需尿流改道或可控性腹壁造口处理[38,43,54]。③永久性尿道狭窄,需待患儿大于1岁时修复,若患儿大于1岁,则需待损伤3个月后处理。根据狭窄或闭锁范围及程度,选择予以经尿道内切开或切除狭窄段端端吻合尿道成形术以及粘膜或皮瓣移植尿道成形等处理[55-73];女童陈旧性尿道损伤多采用Young-Dees-Leadbetter术。剪裁膀胱三角区做尿道成形、延长尿道及修复尿道阴道瘘,即近端对远端吻合[39]。儿童后尿道断裂远期并发症与损伤位置相关 [50]。阴茎勃起功能障碍与尿失禁等并发症与所选择的初始治疗方式无关,而主要与最初损伤严重程度相关[50,74,75]。尿道完全断裂和/或前列腺移位时,阴茎勃起功能障碍发病率较成人增加;当前列腺尖部尿道发生严重错位与损伤,阴茎勃起功能障碍发生率可达70%[43,50,74]。尿道损伤后尿失禁的发生常与并发膀胱颈部损伤、骨盆或阴部神经损伤致括约肌复合体去神经相关[38,43,74]。对于低龄患儿,可在3个月时采取RGUG随访。对于能够配合和正确表达的患儿,也可选用尿流率检查与超声残余尿测定随访[45,76]。五、并发症1. 尿道狭窄(1)后尿道狭窄的处理:尿道损伤后尿道狭窄的处理以3~6个月为宜。根据损伤的程度可选用以下的手术方式:1)尿道内切开术[66,77,78,79,80](可选择):用尿道手术刀(冷刀)或激光切开狭窄处瘢痕,扩大尿道内径后留置导尿管。适用于狭窄段较短<1cm,瘢痕不严重的患者。如果2次内切开效果不佳,应采用其他的治疗方法。2)尿道吻合术[66,77,78,79,81](推荐):取会阴部切口,切除狭窄段及瘢痕,将尿道两段端端吻合,适用于狭窄段<2cm的膜部尿道狭窄。采用分离阴茎海绵体中隔、切除耻骨下缘或切除部分耻骨等方法可将狭窄段更长的后尿道狭窄进行尿道吻合术。操作时应尽量切除瘢痕后并使尿道两断端无张力对合缝合。耻骨上膀胱造瘘对于引流尿液,及手术中寻找近端尿道十分有益。3)尿道拖入术[77](可选择):适用于无法进行尿道吻合的患者,切除狭窄端尿道后,将远端尿道游离,使其适度拖过近端狭窄段,固定于或用牵引线将其通过膀胱固定于腹壁。缺点为可以引起阴茎短缩和勃起时阴茎下曲。4)尿道替代成形术[3,82,83](可选择):较长段尿道狭窄或闭锁。应用带蒂皮瓣及游离移植物修补缺损的尿道。Ⅰ. 带蒂皮瓣:常用阴茎、会阴皮肤。皮瓣需要有良好的血液供应,毛发、结石、憩室形成是其并发症。远期尿道再狭窄发生率仍较高。Ⅱ. 游离移植物:各种自体粘膜、皮肤、组织工程材料(去细胞基质)适合进行长段狭窄的尿道成形重建。(2) 前尿道狭窄的处理:尿道损伤后狭窄的处理时间以伤后3个月以后较为适宜。短段的累及尿道海绵体较浅的前尿道狭窄(<1cm),特别是位于球部的尿道狭窄可尝试运用内镜经尿道内切开或尿道扩张治疗(推荐)。对于致密的累及尿道海绵体较深的前尿道狭窄或者是内镜经尿道内切开或尿道扩张治疗无效的患者则需要采用开放的尿道成形手术进行治疗(推荐)。因为对内镜经尿道内切开或尿道扩张治疗无效的患者再反复地采取这两种治疗的有效性很低且医疗经济效益很差[84],反复的内切开还有可能使得患者最终需要实施更复杂的尿道成形术[85]。对于球部小于2cm的尿道狭窄,瘢痕切除吻合术是较为适合的治疗方式[86](推荐),该治疗方式的成功率可高达95%。而对于阴茎部尿道和长度较长的球部尿道狭窄( ﹥2cm) 不推荐采用简单的端端吻合术,因为这样会导致患者勃起的下弯和疼痛,对于该类患者建议采用转移皮瓣或游离移植物的替代尿道成形术[87] (推荐)。不建议对于损伤性尿道狭窄患者使用尿道内支架治疗[88](不推荐)。2. 尿失禁 尿道损伤后尿失禁的发生率极低,约在5%左右[22,49]。尿道外伤后尿失禁特指由尿道外伤直接或者间接损害尿控结构导致尿道关闭功能受损而引起的尿失禁,主要表现为压力性尿失禁和/或完全性尿道关闭功能不全(括约肌缺损性尿失禁)。男性尿道的括约功能在于膀胱颈及尿道外括约肌的完整性,球部及以远尿道损伤不伤及上述组织,不会发生尿失禁。因此,尿道外伤后尿失禁常见于某些严重后尿道损伤病例[17,30,49,89,90,91]:①骨盆骨折合并严重、广泛的尿道损伤破坏膀胱颈及尿道外括约肌;②分娩难产:因产程过长,将尿道及膀胱底压迫在胎头与耻骨联合之间,膀胱颈及尿道因缺血坏死而缺损;③医源性尿道括约肌损伤:如前列腺癌根治术后、盆腔脏器根治性切除术后、开放性或者经尿道前列腺切除术后;④冰冻尿道:多次手术后或后尿道广泛损伤后,尿道纤维化等,使尿道关闭功能障碍。此外,还有一些尿道外伤伴随病变会引起尿失禁的表现,如尿道狭窄或尿潴留所引起的充溢性尿失禁、逼尿肌不稳定、低顺应性膀胱或者局部炎症所引起急迫性尿失禁等。这些症状性尿失禁在针对病因进行治疗后可以得到很好的控制。(1)诊断:尿道外伤后尿失禁的诊断主要通过损伤的病史和临床表现而确诊[92]。1) 首先应当确定是否有尿失禁(推荐):尿失禁的主诉对确定尿失禁的存在十分重要,临床表现主要为不由意志控制的尿液流出。患者病史中常有车祸、外伤、难产、手术等外伤史。体格检查时,应在不同膀胱容量、不同体位、腹压增加、体力活动下观察,从而确定尿失禁与膀胱容量、体位、腹压等情况的关系。2)其次是确定尿道内尿失禁还是尿道外尿失禁:尿道外尿失禁多为持续性尿失禁。但是外伤引起的完全性括约肌关闭不全也表现为持续性尿道内尿失禁,需要引起高度注意。通过细致的会阴部和阴道检查,仔细观察尿液流出部位,一般可以区别尿道内尿失禁与尿道外尿失禁。必要时可将美蓝稀释液150ml注入膀胱,若流出的尿液为蓝色,即为尿瘘。3)第三步是确定尿道内尿失禁类型:病人的主诉、症状和体征十分重要。放射、超声等影像学检查是重要的辅助性诊断方法。最重要的诊断方法是进行尿动力学检查,结合临床表现,即可了解尿失禁的机制,按照尿动力学的分类定义,类型的确诊也就不言而喻了。Ⅰ. 据检查有无尿潴留体征,排除或诊断为充盈性尿失禁。Ⅱ. 据有无强烈的尿意感,排除或诊断为急迫性尿失禁。Ⅲ. 据咳嗽、奔走时有无漏尿排除或诊断为压力性尿失禁。Ⅳ. 据有无正常排尿,排除或诊断完全性尿道关闭功能不全。4) 第四步是病因学诊断:各种不同类型的尿失禁有不同的病因,病因学诊断是针对病因进行治疗的前提,应按具体病例有选择地进行神经学检查、尿动力学检查、影像学检查(特别是影像尿动力学检查)及肌电图检查,紧密结合病史及体征,得出病因诊断。(2)治疗:对于尿道外伤后尿失禁,其发生机制在于外伤破坏了尿控机制而引起尿失禁。因此,应该以恢复患者尿控功能为中心:以增加尿道阻力为主,降低逼尿肌收缩为辅;尿失禁较轻者以内科治疗、体疗及理疗为主,治疗无效或尿失禁较重者外科手术治疗。1)保守治疗(推荐)Ⅰ. 盆底肌训练[93,94]:持续收缩盆底肌(提肛运动)2~6秒,松弛休息2~6秒,如此反复10~15次,每天训练3~8次,持续8周以上或更长。Ⅱ. 药物治疗:①选择性α1受体激动剂:米多君、甲氧明等[95];②M受体拮抗剂:托特罗定及琥珀酸索利那新等[96];③镇静、抗焦虑药:丙咪嗪等。2)对于完全性尿道关闭功能不全来说,治疗十分困难,治疗效果不甚理想。不能通过保守治疗恢复尿液控制功能者,可以采用其他尿控措施(可选择)。Ⅰ. 阴茎夹(可选择):适用于男性完全性尿道关闭功能不全。利用具有弹性的夹子将尿道及阴茎完全夹住,制止尿失禁,定时开放。长期使用可压迫阴茎产生水肿,严重者可诱发尿道溃疡甚至尿瘘[92]。Ⅱ. 外科手术恢复尿控(可选择)::粘膜下移植物注射治疗:是将移植物(胶原蛋白或泰福龙)注入膀胱颈及近端尿道的粘膜下及肌层中,使尿道张力增加,尿道长度延长,从而达到控制排尿的目的(24.0%治愈,62.0%改善,无效14.0%)[92,97]。球部尿道悬吊术(男性)/经阴道无张力尿道中段悬吊术(女性):就是用特殊材料将尿道悬吊,增加尿道张力,控制排尿[98,99,101]。人工尿道括约肌植入术:将人工尿道括约肌植入人体,人为地控制尿液的排出,有效率达84%。人工尿道括约肌男女均可应用,但尿道必须完整、无尿瘘、无感染,肾功能减退及无张力膀胱禁忌使用人工尿道括约肌。有膀胱输尿管返流者,待治愈后方可应用。人工尿道括约肌近期疗效较好(50%~80%),但随时间延长远期并发症逐渐增多,比较常见的为尿道套使尿道缺血纤维化、或侵蚀穿破尿道、局部炎症感染,机械故障等[101,102]。3) 尿流改道(可选择):在上述治疗措施完全失败后方可采用。可根据患者情况采用膀胱造瘘、回肠膀胱术或者可控肠代膀胱等。3. 尿瘘 尿瘘的诊断主要根据损伤的病史和临床表现,并结合影像学检查和内窥镜检测而确诊 [103-106]。尿瘘的类型和临床表现多样,常见的有尿道阴道瘘、尿道直肠瘘等。(1)尿瘘的主要症状:漏尿指尿液不能控制地从阴道、直肠或皮肤瘘口流出。漏尿量的多少与瘘孔的部位、大小和病人体位有关。外阴及大腿内侧出现皮疹和湿疹;出现泌尿生殖系感染;生育年龄妇女可有继发性闭经或月经稀少,男性可有不育;精神痛苦、孤僻、不合群、严重者出现抑郁症[107]。(2)体检和辅助检查:体检的重点在于会阴部的局部检查,包含妇科检查和尿道膀胱镜等检查,必须详细检查瘘孔的大小、数目、部位以及瘘孔周围有无瘢痕组织,观察尿道的损伤情况和尿道括约肌的功能状况[108]。推荐的辅助检查:美兰试验:观察阴道内或直肠内是否有蓝色液体流出以确定瘘孔部位和数目。阴道检查:观察阴道内瘘孔的位置和数目,可结合探针探查或美兰试验。尿道膀胱镜检:观察膀胱内病变,结合美兰试验更有利于观察瘘孔情况。直肠指诊或肛肠镜检查:怀疑尿道直肠瘘时予以推荐,可结合美兰试验进行。X线检查:该检查包括静脉尿路造影、肾盂输尿管逆行造影、尿道膀胱顺行或逆行造影。可选择的辅助检查:B超检查:观察泌尿生殖系统和腹部情况,但对尿瘘的诊断价值不大。CT尿瘘造影:对尿瘘的诊断有帮助。(3)治疗保守治疗:手术或创伤后不久出现的尿瘘,瘘孔小,可以留置导尿,引流膀胱内尿液,抗感染治疗,瘘孔有可能自然愈合。如果保守治疗失败,应待局部炎症完全消退后3个月再行手术治疗。手术治疗:保守治疗失败的尿瘘均应手术治疗,一般认为待瘘孔坚硬的瘢痕消退、变软,局部无急性炎症反应时可考虑手术治疗[109],手术方法应根据病因、尿瘘类型、尿道长度和尿道内外括约肌情况来决定,术前应做好评估,手术方案的制定应个体化处理,首选简单有效的术式。需要重视的是,尿瘘的修复不但包括解剖上的修复,而且还包含功能上的修复[110]。修补尿瘘手术须遵循的原则:足够的瘘孔周围组织分离,良好的血供,熟练的手术操作,减张缝合瘘孔,瘘口覆盖供血丰富的组织和通畅的尿液引流[111],结合显微外科技术有利于手术的成功[112]。如果多次手术修补尿瘘失败,最终只有施行尿流改道术。1) 尿道阴道瘘的手术治疗Ⅰ. 经阴道途径手术:适合尿道阴道瘘能够经阴道途径显露分离及缝合者。经阴道途径手术操作简便、组织损伤小、出血少,能充分利用就近组织填补阴道瘢痕等缺损,且术后患者反应轻、恢复快,一旦失败可再次经阴道行修补术。直接原位解剖修复用于细小尿道阴道瘘孔,为避免复发,应两层缝合,第二层可连续或间断缝合,但必须完整覆盖第一层。如果修补瘘孔组织不够,由脂肪和结缔组织组成并具有丰富血管供应的Martius 瓣可用于修补瘘孔。其他的方法还有带蒂的股薄肌肌瓣、唇纤维脂肪组织和颊粘膜移植修复较大的或复发的尿道阴道瘘[104,113-115]。Ⅱ. 经腹阴道联合途径手术:多次修补失败、阴道部分闭锁瘢痕严重时适合该种方法。经腹和经阴道两种途径同时操作,互相配合,有利于术中显露、分离和缝合,成功地完成手术[116-117]。Ⅲ. 其他方法:新近有组织工程新材料的研究报告,这些方法还有待于进一步较大规模临床研究的评估[118]。2)尿道直肠瘘的手术治疗:尿道直肠瘘病例不多,且病变复杂,目前尚未形成统一的术式选择,可根据自己的手术经验结合病人的具体情况选择术式,大多数病例术前建议行结肠造瘘[119]。Ⅰ. 立即修补:对于医源性损伤,只要瘘孔小,周围污染较轻,发现时立即修补,手术成功率仍很高,无需结肠造瘘[120]。Ⅱ. 经腹联合会阴途径:大多数医师熟悉该途径,但手术显露较为困难,操作困难,住院时间、手术时间长、腹部并发症多,可出现阳痿和尿失禁[121]。Ⅲ. 经会阴途径:使用较多,可将带蒂阴囊肉膜瓣或股薄肌肌瓣转位间置在两瘘孔之间,手术成功率较高;不足之处在于该方法需经过瘢痕组织,显露不佳,操作较为复杂[122]。Ⅳ. 经括约肌经直肠的后尿道直肠瘘修补术(York Mason法):从背侧中线切开肛门括约肌、耻骨直肠肌、及肛提肌,显露直肠前壁及瘘孔,直视下分离修补,显露满意,操作简单,手术成功率较高,适合于相对较小并且周围有健康组织的瘘孔[123-124]。第二节 肾损伤诊断治疗指南一、概述 肾损伤(injury of kidney)发病率约在每年5/100 000。72%见于16~44岁的男性青壮年[1],男女比例约3:1[2],在泌尿系统损伤中仅次于尿道损伤,居第二位,占所有外伤的1%~5%,腹部损伤的10%[1,2]。以闭合性损伤多见,1/3常合并有其他脏器损伤。当肾脏存在积水、结石、囊肿、肿瘤等病理改变时,损伤可能性更大。二、损伤原因1. 闭合性损伤 90%是因为车祸,摔落,对抗性运动,暴力攻击引起[1,2,3]。肾脏是腰腹部闭合性损伤中第二位容易受伤的器官,大部分损伤程度较轻,III级或III级以上的损伤占4%,其中肾裂伤、肾血管损伤占10%~15%,单纯的肾血管损伤小于0.1%。快速减速性损伤可能引起肾动脉闭塞[1,4,5]。2.开放性损伤 主要是锐器损伤、枪弹伤等引起。有94.6%的穿通伤合并邻近器官的损伤,且67%为III级或III级以上的损伤。高速穿通伤(速度大于350米/秒)引起的组织损伤程度较低速穿通伤更为严重[1,6,10]。三、分类(一)病理分类1. 肾挫伤 仅局限于部分肾实质,形成肾淤斑和(或)包膜下血肿,肾包膜及肾盂粘膜完整。2. 肾部分裂伤 部分实质裂伤伴有包膜破裂,致肾周血肿。3. 肾全层裂伤 实质深度裂伤,外及包膜,内达肾盂肾盏粘膜,常引起广泛的肾周血肿、血尿和尿外渗。4. 肾蒂损伤 肾蒂血管或肾段血管的部分和全部撕裂;也可能因为肾动脉突然被牵拉,致内膜断裂,形成血栓。(二)临床分类国内一般将肾挫伤及肾部分裂伤归为轻度肾损伤,其他为重度肾损伤。1996年美国创伤外科协会器官损伤定级委员会(AAST)制定的肾损伤分级方法跟治疗密切相关[7,8,9],已为大多数治疗机构所采用,故本指南推荐使用此分类方法(表3,图1)。 表3 美国创伤外科协会肾损伤分级分级类型表现Ⅰ挫伤镜下或肉眼血尿,泌尿系统检查正常血肿包膜下血肿,无实质损伤Ⅱ血肿局限于腹膜后肾区的肾周血肿裂伤肾实质裂伤深度不超过1.0CM,无尿外渗Ⅲ裂伤肾实质裂伤深度超过1.0CM,无集合系统破裂或尿外渗Ⅳ裂伤肾损伤贯穿肾皮质、髓质和集合系统血管损伤肾动脉、静脉主要分支损伤伴出血Ⅴ裂伤肾脏碎裂血管损伤肾门血管撕裂、离断伴肾脏无血供注:对于Ⅲ级损伤,如双侧肾损伤,应评为Ⅳ级四、诊断1. 病史 病史是诊断的重要依据,但对病情严重者,应首先按急救ABCDEF原则进行处理。病史包括:受伤史、救治史\既往病史等。2. 血尿 血尿是绝大多数肾损伤的重要标志,多为肉眼血尿,少数为镜下血尿。但血尿的严重程度不一定与肾脏损伤的程度一致,有时肾脏损伤可无血尿(如肾蒂血管损伤、输尿管完全离断、休克等)。3. 体格检查 应进行全面的体格检查,包括循环、呼吸、神经、消化等系统,以确定有无合并伤。在此基础上,如果发现腰部伤口或淤斑,应怀疑肾脏损伤;伤侧肾区疼痛或压痛;腰部出现不规则增大的肿块;肋骨骨折;腹肌及腰肌强直[10]。4. 实验室检查1)血液检查:血红蛋白、红细胞计数、红细胞比积测定。持续的红细胞压积降低提示大量失血。2)尿液及沉渣检查:受伤后不能自行排尿者应进行导尿检查。严重休克无尿者,往往要在抗休克、血压恢复正常后方能见到血尿。3) 血清肌酐测定:伤后1小时内的测定结果主要反映受伤前的肾功能情况。5. 影像检查1)腹部平片:轻度肾损伤可无重要发现,重度肾损伤可见肾影模糊不清,腰大肌影不清楚,脊柱凹向伤侧,有时可见合并肋骨或腰椎骨折。2)B超:对观察肾损伤程度,血、尿外渗范围及病情进展情况有帮助,但在肾损伤临床分类评估中的作用尚有争议[10,11]。适合:①对伤情作初步评估;②连续监测腹膜后血肿及尿外渗情况。3)静脉尿路造影(IVU):可了解肾脏损伤的程度及对侧肾功能情况,同时还可了解有无肾脏原发性疾病。但因检查时须压迫腹部,对急诊外伤患者不适宜,故有人主张行大剂量静脉造影。无CT的单位可行此项检查。对血压不稳定需要急诊手术探查的病人可在手术室行术中IVU检查(单次静脉注射造影剂2mg/kg)[1,10]。4)CT:增强扫描是肾脏损伤影像学检查的“金标准”。能迅速准确了解肾实质损伤情况,尿外渗、肾周血肿范围;动脉和静脉相扫描可以显示血管损伤情况;注射造影剂10~20分钟后重复扫描可显示集合系统损伤情况,是肾损伤临床分级的重要依据。同时还可了解对侧肾功能、肝、脾、胰、大血管情况。必要时可重复CT检查评估伤情变化。5)磁共振(MRI):对造影剂过敏的病人可选择MRI检查,1.0T以上的MRI检查可以明确肾脏碎裂及血肿的情况。一般不作为常规检查。6)肾动脉造影:能显示肾血管及分支的损伤情况。因该检查费时且为有创检查,因此,仅在疑有肾动脉分支损伤导致持续或继发出血,并有条件行选择性肾动脉栓塞时进行该项检查。7)核素扫描:核素扫描对严重碘过敏患者判断肾血流状况有较多帮助,但一般不需进行该项检查。五、治疗急救及合并伤的处理参照相关指南进行,本部分着重于肾损伤的治疗。肾损伤的治疗目的:保存肾功能和降低死亡率。(一)肾脏探查的指征伤情是决定是否行肾探查术的主要因素。闭合性肾损伤总体手术探查率低于10%,而且还可能进一步降低[12,13]。1.严重的血流动力学不稳定,危及伤者生命时,为绝对手术探查指征。2.因其他原因行剖腹探查时,有下列情况时应行肾脏探查:①肾周血肿进行性增大或肾周血肿具有波动性时[14,15];②术前或术中造影发现肾不显影,或伴有其他异常时;③如果肾显影良好,且损伤分级明确,可暂缓行肾探查术。3.Ⅳ、Ⅴ级肾损伤 V级肾损伤推荐行肾探查术。极少数报道认为V级肾实质伤可以进行保守治疗[16,17]。对Ⅳ级损伤是否探查有争议,如血流动力学不稳定则应探查。4.开放性肾损伤 多需行肾探查术。 Ⅲ级及以上肾刺伤的预后判断较为困难,保守疗法常伴有较高的并发症发生率。5.肾脏有其他异常、肾显影不良或怀疑有肾肿瘤时,则肾外伤既使较轻也推荐行肾探查术。(二)保守治疗的指征保守治疗为绝大多数肾损伤患者的首选治疗方法。保守治疗可有效降低肾切除率,且近期和远期并发症并没有明显升高[4,12,25]。在血流动力学稳定的前提下,下列情况可行保守治疗:1. Ⅰ级和Ⅱ级肾损伤推荐行保守治疗。2. Ⅲ级肾损伤倾向于保守治疗[26,27]。3. Ⅳ级和Ⅴ级肾损伤少数可行保守治疗。此类损伤多伴有合并伤,肾探查和肾切除率均较高[28,29,30]。4. 开放性肾损伤 应进行细致的伤情分级,结合伤道、致伤因素等有选择性进行。Bernath等人指出,当刺入点位于腋后线到腋前线之间时,88%的肾创伤可通过保守治愈;其他研究也表明,侧腹部伤多为Ⅲ级而腹部伤多为Ⅰ级[31]。5. 损伤伴尿外渗或(和)肾脏失活碎片 长期以来对此类损伤是否急诊探查尚有争议。近年来的相关报道认为,此类外伤可行保守治疗,但并发症发生率和后期手术率都比较高[13,19,20]。(三)、手术治疗1.手术处理要点(1)入路:肾探查一般采用经腹入路,这样有利于肾血管的控制和腹腔合并伤的处理[21]。(2)控制肾蒂:打开肾包膜前先控制肾血管是肾探查和修复的一种安全有效的方法。在肾周包膜已有破裂的情况下也可先控制肾血管。(3)尽可能行肾修补术:国外肾探查时肾切除率总体约为13%。肾修补术对最大限度保护伤者肾功能有重要意义,但也存在一定的迟发性出血和再次手术的风险[22,23,24]。2.手术方式(1)肾修补术(renorrhaphy):是最常用的手术方法。存在失活肾组织者,可选择肾部分切除术;集合系统应严密关闭;如果肾包膜缺损,可用带蒂大网膜瓣包裹肾脏[14];术后应常规置肾周引流,以防发生肾盂和输尿管瘘。近年来研究表明,纤维蛋白胶对肾外伤具有良好的止血效果[55]。(2)肾切除术:肾实质伤无法修补时可行肾切除术;V级肾血管伤中,肾动脉及肾静脉的撕裂、断裂,推荐行快速肾切除术。(3)肾血管修补:V级肾血管伤中,如仅为肾静脉轻度裂伤,可考虑肾血管修补术。一项多中心研究发现,V级肾血管伤行肾血管修补术失败率几乎100%,因而除孤立肾和双侧肾损伤外,肾血管伤推荐行肾切除术[18]。(四)保守治疗1.绝对卧床 2周以上。2.补充血容量,维持水电解质平衡。3.密切观察血压、脉搏、呼吸及体温变化。4.广谱抗生素预防感染。5.必要的止血、止痛药物。6.有肿块者,准确测量并记录大小,以便比较。六、观察及随访1.近期观察及随访目的是:了解伤情变化、肾脏结构和功能恢复情况[32,33]。主要内容包括:严密监测生命体征,密切观察切口出血情况、引流管的引流量、尿液颜色变化及腹腰部体征。出院前可行CT和核素肾扫描。2.远期随访的主要目的是评估肾脏功能、有无并发症。主要内容包括[14,34]:①体格检查。②尿常规。③个体化的影像学检查,包括肾脏B超、CT扫描、静脉肾盂造影和MRI。④连续的血压测量。⑤血清肾功能测定。尚不能确定经济、合理的随诊内容和随诊时限,主管医师可结合当地医疗条件、患者病情等参考以下内容进行。七、并发症及处理肾损伤并发症发生率为3%~33%[32,35],可分为早期及晚期两种。早期并发症主要有出血、尿外渗、肾周脓肿、尿性囊肿、尿瘘及高血压,多发生在伤后1个月内。晚期并发症包括出血、肾积水、高血压、动静脉瘘、假性动脉瘤等。1.尿外渗 是肾创伤最常见并发症[36]。IVU和CT可以明确诊断[25,36]。应早期给予有效抗生素,如果没有输尿管梗阻和感染,大部分尿外渗可以自然治愈[35]。持续性尿外渗可放置输尿管内支架引流或者经皮穿刺尿性囊肿引流[37]。2.迟发性出血 通常发生在伤后2~3周内[38]。可以采用卧床休息等保守治疗,血管造影可以明确出血部位,选择性血管栓塞术是首选治疗[39]。3.肾周脓肿 常发生在伤后5~7天内。持续发热伴其他易患因素如糖尿病、HIV感染、邻近空腔脏器损伤、胰腺损伤等,结合CT扫描[40],考虑成立诊断。选用有效抗生素控制感染,首选经皮穿刺引流术,以减少肾脏切除的风险。必要时行脓肿切开引流或者肾脏切除[41]。4.尿性囊肿 多数为伤后近期发生,可发生于伤后3周到数年。可疑病人首选CT扫描明确诊断[40,42]。大部分尿性囊肿可以吸收,无需处理[43,44]。需要处理的相对指征[40,44]:巨大的尿性囊肿、持续存在的尿性囊肿、出现发热或者败血症、尿性囊肿伴有肾脏碎片。处理措施包括行经皮囊肿穿刺引流术或(和)输尿管内支架引流[45]。5.损伤后高血压 多由于肾实质受压、失活肾脏组织、肾动脉及其分支损伤和动静脉瘘导致肾脏缺血、肾素-血管紧张素系统活性增加引起[46]。损伤后肾血管性高血压的诊断依靠选择性血管造影和肾静脉肾素测定[47]。内科保守治疗无效,可以行血管成形术、肾脏部分切除术或者患肾切除术[48,49]。6.外伤后肾积水 发生率为1%~3%[50]。原因可能为肾周或输尿管周围粘连压迫。梗阻发展速度决定患者可以无症状或者腰部钝痛。根据梗阻程度和对肾功能的影响程度决定处理方案。7.动静脉瘘 通常出现在锐性伤后,表现为延迟出现的明显血尿。可疑动静脉瘘患者可行血管造影术明确诊断,同时行选择性血管栓塞术[51,52,53]。8.假性动脉瘤 是钝性肾损伤罕见并发症,超声和血管造影可以明确诊断。选择性血管栓塞术是首选治疗方法[54]。附录1 创伤院内评分院内评分方法以解剖诊断为主,主要用于评价伤情,比较研究,预测结局。目前国际上所用的院内创伤评分法均以不同部位解剖损伤程度的简明损伤定级法(abreviated injury scale,AIS)为基础,由AIS派生的损伤严重度评分(injury severity score,ISS)亦应用极广。一、简明损伤定级法(AIS2005) AIS将人体划为头、面、颈、胸、腹和盆腔、颈椎、胸椎、腰椎、上肢、下肢、体表等11个部位(表4)。按组织器官解剖损伤程度,规定了每处损伤1~6分的标准,将AIS值逐项记录。AIS ≥3分为重度损伤,6分属几乎不能救治的致死性损伤。生命威胁小的器官如胃、小肠、大肠和膀胱等的最高分值<4分。身体区域解剖结构类别具体的解剖结构损伤程度AIS严重度值第一位数第二位数第三、四位数第五、六位数第七位数表4 具体数字的含义身体区域(第一位数)1 头部 6 脊柱60 穿通伤2 面部 7 上肢90 非机械伤3 颈部 8 下肢2.头部—LOC*4 胸部 9 未指明的部位02 LOC的持续时间5 腹部及盆腔04,06,08 意识水平解剖结构类别(第二位数)10 脑震荡1 全区域
目录第一节 指南制定的背景、目的与方法一、指南的目的与必要性二、指南制定的方法三、说明第二节 总论一、基本定义二、分类三、流行病学四、致病菌与发病机制五、细菌耐药性六、诊断七、鉴别诊断八、治疗九、预后第三节 各论一、单纯性尿路感染二、复杂性尿路感染三、导管相关的尿路感染四、泌尿外科脓毒血症第四节 泌尿外科抗菌药物应用相关指南一、特殊情况下的抗菌药物应用二、泌尿外科围手术期抗菌药物应用第五节 泌尿系感染的随访、预防和患者教育一、尿路感染的随访二、尿路感染的预防三、尿路感染患者教育附录 常用抗菌药物名称中英文对照第一节 指南制定的背景、目的与方法一、指南的目的与必要性目前国内泌尿外科医师在泌尿系统感染性疾病及抗菌药物应用方面研究较少,在临床抗菌药物使用方面缺乏明确的指导,同时由于泌尿外科各类导管的普遍使用、内腔镜操作的增加等,使得相关的感染性疾病发生率增加,而在治疗方面却存在诸多的问题,因此有必要制定相关指南以提高泌尿外科医师对泌尿系统感染性疾病的诊疗水平,减缓细菌耐药性的发展并保障患者用药的安全和有效,以期达到中国泌尿外科医师对泌尿系统感染性疾病的诊疗和抗菌药物应用规范化的目的。二、指南制定的方法由于泌尿系感染几乎涵盖临床各个科室,而且涉及抗菌药物使用问题,所以我们在制定过程中遵循循证医学的原则与方法,检索了国内外大量文献(以近五年的文献为主),经过反复讨论,并与相关学科的专家进行了深入的交流以确保指南的准确性。在我们的文献评判过程中,根据以下标准判断具体文献的可信度:Ⅰ度 Meta分析和随机对照研究Ⅱ度 非随机对照的临床研究或实验性研究Ⅲ度 非实验性研究:比较研究、相关调查和病例报告Ⅳ度 专家委员会报告或临床权威人士的经验推荐意见的定义:推 荐 已经被临床验证,并且得到广泛认可的内容可选择 在部分患者得到了临床验证不推荐 尚未得到临床验证三、说明本指南的适用范围为成人的泌尿系统非特异性感染性疾病。在指南的制定中,我们没有包括泌尿系结核、泌尿系统特异性感染(寄生虫、真菌感染等)、性传播疾病、生殖系统感染、肾移植相关的感染、小儿泌尿系感染。第二节 总论一、基本定义泌尿系感染又称尿路感染(Urinary Tract Infection),是肾脏、输尿管、膀胱和尿道等泌尿系统各个部位感染的总称。1. 尿路感染 尿路上皮对细菌侵入的炎症反应,通常伴随有细菌尿和脓尿[1]。2. 细菌尿 正常尿液是无菌的,如尿中有细菌出现,称为细菌尿[1]。细菌尿定义本身包括了污染。因此,应用“有意义的细菌尿”来表示尿路感染。3. 无症状菌尿 患者无尿路感染症状,但中段尿培养连续两次(同一菌株),尿细菌数>105菌落形成单位(colony-forming units,CFU)/ml [2]。4. 脓尿 尿中存在白细胞(WBCs),通常表示感染和尿路上皮对细菌入侵的炎症应答[1]。国内通常使用脓细胞(炎症时白细胞发生变异或已残缺,其外形变得不规则,结构不清,称为脓细胞)来定义,实际上尿标本室温久置后,因pH值、渗透压等改变,白细胞也可产生退行性变,难与脓细胞区别,所以白细胞和脓细胞在尿中出现其临床意义相同。二、分类尿路感染按感染部位可分为上尿路感染和下尿路感染。依据两次感染之间的关系可以分为孤立或散发感染(Isolated or sporadic infection)和复发性感染(Recurrent infection),复发性感染可以进一步分为再感染( Reinfection)和细菌持续存在(Bacterial persistence):再感染指外界细菌再次侵入泌尿系引起的新的感染;细菌持续存在指复发性感染由存在于泌尿系中的同一细菌(如泌尿系结石或前列腺疾病)再次发作产生,也称为复发(Relapse)由于泌尿系统和男性生殖系统在解剖上是相通的管道系统,发生感染时临床上常难以明确区分,按感染发生时的尿路状态分类的方法对临床治疗的指导价值更大。可分为以下几类:l 单纯性尿路感染(单纯下尿路感染和单纯上尿路感染)l 复杂性尿路感染(包括导管相关的感染等)l 尿脓毒血症l 男性生殖系统感染:前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、精囊炎等(不在本指南中)三、流行病学尿路感染是仅次于呼吸道及消化道的感染性疾病。在美国,每年因尿路感染就诊的门诊患者超过七百万,住院患者约一百万[3],而尿路感染致休克而死亡者在所有因感染致死者中居第3位[4];在我国尿路感染约占院内感染的20.8~31.7%[5,6]。尿路感染是人类健康所面临的最严重的威胁之一。四、致病菌与发病机制临床常见感染性疾病的致病病原微生物包括病毒、细菌、真菌和寄生虫四种,其中细菌为原核细胞微生物,按革兰染色分为革兰阳性细菌和革兰阴性细菌,再按细菌的球状和杆状形态分为革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、革兰阴性球菌和革兰阴性杆菌四大类。革兰阳性球菌常见致病菌有微球菌科葡萄球菌属的金黄色葡萄球菌、链球菌科链球菌属的溶血性链球菌、肠球菌属的粪肠球菌等;革兰阳性杆菌常见的致病菌有厌氧杆菌梭菌属的破伤风杆菌等以及需氧的棒状杆菌属白喉棒状杆菌、分枝杆菌属的结核分枝杆菌等;革兰阴性球菌常见的有奈瑟菌科奈瑟菌属的淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌;革兰阴性杆菌常见的有肠杆菌科埃希菌属的大肠埃希菌(即大肠杆菌)、假单胞菌属的铜绿假单胞菌以及克雷白菌属的肺炎克雷白杆菌等。另外原核细胞微生物还包括了放线菌、螺旋体以及多形性的支原体科支原体属的肺炎支原体、脲原体属的解脲脲原体以及衣原体科衣原体属的沙眼衣原体等。尿路感染最常见的细菌为大肠埃希菌,大肠埃希菌具有O、H、K三种抗原,具有大量K抗原的大肠埃希菌容易引起肾盂肾炎。大肠埃希菌表面的P型菌毛是引起肾盂肾炎最重要的毒素因子,Ⅰ型菌毛中的FimH亚单位可以与膀胱粘膜上的甘露糖受体结合,使细菌在膀胱内立足,生长繁殖,引发感染,菌毛也可以介导细菌对细胞的入侵。细菌进入膀胱引起膀胱炎后,可影响膀胱输尿管连接处的功能,导致膀胱输尿管返流,促使感染尿液逆流而上。细菌释放的内毒素可作用于输尿管平滑肌,使其蠕动减退,致输尿管尿液淤滞,管腔内压力升高,形成生理性梗阻。最后细菌可逆行而上进入肾盂。细菌在膀胱壁上形成生物膜,导致对抗菌药物敏感性差、常规细菌培养困难及病程延长和容易复发[7]。细菌致病性与宿主的防御机制有关,尿路梗阻、留置尿管等情况下会削弱宿主的防御机制,更容易导致感染的发生或疾病迁延。不同感染类型的致病菌特点:1.单纯性尿路感染 病原菌主要为大肠埃希菌(70%~95%)、腐生葡萄球菌(5%~19%),偶见奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属及肠球菌属等。急性单纯性肾盂肾炎的病原菌中也以大肠埃希菌为主,占80%以上,其他为奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌和腐生葡萄球菌等[8,9]。再发性尿路感染的病原菌可为上述任何一种[10]。妊娠期无症状菌尿的常见病原菌为需氧革兰阴性杆菌和溶血葡萄球菌[11]。此外,在有尿路感染症状的患者中,10%~15%不能用常规方法从尿中分离出病原菌[8,12]。在年轻女性,单纯性尿路感染最重要的危险因素是性生活活跃或近期有性生活,这是一个独立的危险因素[13]。此外,杀精子膜的使用、无症状菌尿、反复发作的尿路感染病史、首次尿路感染的年龄偏低(<15岁)以及有尿路感染的家族史(直系女性亲属)等也是潜在的危险因素[10,14,15]。有多项研究表明,雌激素水平降低是绝经后女性尿路感染的危险因素[16,17]。其他潜在的危险因素包括、应用避孕药进行节育、性生活后未及时排尿、穿紧身内裤、排便后的卫生习惯,使用盆浴以及非分泌型体质等[18]。对再发性尿路感染,前瞻性研究显示性生活与其并没有必然的联系,而主要取决于年轻时是否发生过尿路感染[19,20]。2.复杂性尿路感染 与非复杂性尿路感染相比具有更广的菌谱,而且细菌更可能耐药(特别是与治疗有关的复杂性尿路感染)。但是,存在耐药性细菌本身并不足以诊断复杂性尿路感染,还必须同时合并有泌尿系疾病(解剖或功能方面)或者诱发尿路感染的潜在疾病。尿培养常见的是大肠埃希菌、变形杆菌、克雷伯菌、假单胞菌、粘质沙雷菌和肠球菌,大部分是肠杆菌科(60%~75%),其中最常见的是大肠埃希菌,特别是首次感染的患者[21-24]。除存在结石或异质体,葡萄球菌并不常见于复杂性尿路感染(0~11%)[21,25]。另外,在不同时间、不同医院,菌谱都有可能发生改变。社区和医院获得性复杂性尿路感染患者的病原体多变、抗菌药物耐药的发生率较高,如果潜在疾病没有得到纠正,治疗失败率也较高[26]。与尿路结石相关的复杂性尿路感染,大肠埃希菌和肠球菌较少见,而变形杆菌和假单胞菌则较常见[26,27]。可产生尿素酶的细菌主要为变形杆菌,普罗威登斯菌、摩根氏菌和棒状杆菌,但克雷伯菌、假单胞菌、沙雷氏菌和葡萄球菌在某种程度上也可产生尿素酶。88%的鹿角型结石患者在诊断时被发现有尿路感染,其中82%的患者感染上了可产生尿素酶的细菌[28]。尿素酶将尿素分解为二氧化碳和氨。结果使尿氨增加,损伤了氨基多糖(GAG)层,促进了细菌粘附和鸟粪石结晶的形成,后者聚集形成肾脏结石和导尿管上的硬壳[26,29-30]。3.尿脓毒血症 微生物通过逆行、血行和淋巴途径进入泌尿道,但病原体必须进入血流才能引起尿脓毒血症。严重的尿路感染,如肾盂肾炎和急性细菌性前列腺炎,易引起菌血症,若合并尿路梗阻则可能发展成尿脓毒血症[30]。尿脓毒血症的易患人群包括:老年患者、糖尿病、免疫抑制患者(例如器官移植受体)、接受化疗的肿瘤患者和接受皮质激素治疗的患者、艾滋病患者[26,31]。尿脓毒血症的常见原因是尿路梗阻性疾病,如输尿管结石、尿路解剖异常、狭窄、肿瘤或神经源性膀胱功能障碍,另外尿路手术或者泌尿系统的实质脏器感染也可以发生尿脓毒血症[31,32]。虽然脓毒血症的主要病原体是革兰阳性菌,但尿脓毒血症主要是革兰阴性菌,且真菌引起的脓毒血症比率逐渐上升。有关尿脓毒血症的细菌菌谱文献报道不多,通常以复杂性的和院内获得性尿路感染的细菌菌谱来替代[31,33,34]。总的来讲,大肠埃希菌大约占50%,变形菌15%,肠杆菌属和克雷伯菌属15%,铜绿假单胞菌5%,革兰阳性菌15%[35,36]。如果患者的抵抗力下降,毒力更低的细菌如肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或铜绿假单胞菌也可以引起尿脓毒血症。五、细菌耐药性由于抗菌药物应用的不规范,细菌的耐药性逐渐增强。国内资料显示大肠埃希菌临床分离株对氟喹诺酮类、庆大霉素和哌拉西林的耐药率近50 %或以上,对阿莫西林/克拉维酸和复方磺胺甲噁唑的耐药率分别为31 %和71 %[37]。国外报道有50.1%和22.1%的革兰阴性杆菌对氨苄西林和复方磺胺甲噁唑耐药,而对左氧氟沙星和环丙沙星的敏感性较高达到91.9%[38]。在社区脊髓损伤截瘫患者中,大约24%对左氧氟沙星耐药,对氟喹诺酮类药物耐药的革兰阴性杆菌在长期应用抗菌药物的患者中较为普遍存在,其中非尿失禁的患者中相对较少,在尿失禁患者中使用间歇导尿的患者也相对较少[39]。革兰阳性球菌对万古霉素和呋喃妥因有很高的敏感性。复杂的尿路感染致病菌更容易产生耐药现象。六、尿路感染的诊断1.症状 下尿路感染相关症状包括尿频、尿急、尿痛、耻骨上区不适和腰骶部疼痛,门诊尿路感染就诊患者95%为急性膀胱炎,最常见的症状依次为尿痛、尿急和尿频,可有肉眼血尿。上尿路感染患者除了排尿症状外,多以全身症状就诊,包括寒战、发热、腰痛、恶心、呕吐等。但约1/3仅有膀胱炎症状的患者经进一步检查发现同时存在上尿路病变[40]。对尿路感染有诊断意义的症状和体征为尿痛、尿频、血尿、背部疼痛和肋脊角压痛,如果女性患者同时存在尿痛和尿频,则尿路感染的可能性为90% [41]。2.体检 除一般查体外,应进行全面的泌尿系统体检,男性患者行外生殖器和直肠指诊检查。急性膀胱炎患者可有耻骨上区压痛,但缺乏特异性。发热、心动过速、肋脊角压痛对肾盂肾炎的诊断特异性高。盆腔和直肠检查对鉴别是否同时存在的合并疾病有意义。女性慢性、复发性、难治性尿路感染必须行盆腔检查。当患者存在不明原因的发热、严重的低血压、感染中毒性休克时,要考虑存在肾盂肾炎的可能。3.实验室检查(1)尿常规检查:包括尿液理学检查、尿生化检查和尿沉渣检查。不同单位使用的检查方法不同,化验单上有说明,应用最普遍的是尿液的干化学分析仪检查和尿沉渣人工镜检。1)尿液的理学检查:尿液外观浑浊对诊断症状性菌尿的敏感性为90.4%,特异性为66.4% [42]。2)尿生化检查:现今最常用的是半自动或全自动的尿干化学分析仪,使用多联试剂带浸入一次尿液可同时测定多个项目。尿液生化检查用于诊断尿路感染的敏感性较低,阴性结果对除外尿路感染的特异性较高[43]。尿液生化检查包含有8~11项检查,其中与尿路感染相关的常用指标包括:Ⅰ. 亚硝酸盐(nitrite, NIT):正常值为阴性。阳性见于大肠埃希菌等革兰阴性杆菌引起的尿路感染,尿液中细菌数>105/ml时多数呈阳性反应,阳性反应程度与尿液中细菌数成正比。应注意尿中有大量淋巴细胞时该结果为阴性。Ⅱ. 白细胞酯酶(leukocyte esterase, LEU):正常值为阴性,尿路感染时为阳性。Ⅲ. 尿蛋白:正常定性为阴性,定量<100mg/24h。尿路感染可有蛋白尿,通常<2g/24h[44]。3)尿沉渣检查:常用方法有尿沉渣显微镜检和尿有形成分分析仪检查Ⅰ. 尿沉渣显微镜检:离心尿尿沉渣中WBC数1~2个/HP表示非离心尿中WBC数为10个/mm3。配合革兰染色可以作为感染的确定性诊断。有症状的女性患者尿沉渣显微镜检诊断细菌感染的敏感性60%~100%,特异性49%~100%[45,46]。应注意,尿检没有WBC不能除外上尿路感染,同时尿WBC也可见于非感染性肾疾病[44]。镜下血尿(正常情况下尿红细胞数<3个/HP[1])见于40%~60%的膀胱炎患者,对诊断尿路感染缺乏敏感性,但特异性较高[47,48]。Ⅱ. 尿有形成分分析仪检查:尿有形成分分析仪会自动进行标本的定时、定速离心,留取定量的尿沉渣,在相差显微镜下,数码摄像系统对每个层流经过的标本摄像,计算机进行图像分析,提取尿有形成分特征,运用形态识别软件自动识别和分类尿液有形成分。与普通光学显微镜法相比,具有简便、高效、精确度高等优点。目前的尿有形成分分析仪主要有2大类:①尿有形成分直接镜检影像分析仪。②流式细胞术和电阻抗检测相结合的全自动尿有形成分分析仪。在严格质量控制的前提下,对尿路感染诊断的敏感性94.4%~100%,特异性49.8%~73.4%,可以使38.5%~58.2%的患者免于尿培养检查[49]。临床应结合尿液干化学分析结果进行综合判断以提高尿沉渣检验结果的精确度和可靠性。此方法不能完全替代显微镜检,可作为显微镜检的筛选[50]。(2)尿培养:治疗前的中段尿标本培养是诊断尿路感染最可靠的指标。1) 关于尿培养细菌菌落计数数量的说明:自1960年起,尿培养细菌菌落计数≥105CFU/ml被认为是尿路感染的诊断指标[51],此数值对尿路感染诊断的特异性较高。但1/3有下尿路症状的急性膀胱炎患者尿培养菌落计数小于105 CFU/ml[52],因此,如果以菌落计数≥102CFU/ml作为尿路感染诊断标准的敏感性95%,特异性85%[48];使用抗菌药物治疗者以≥103CFU/ml作为尿路感染诊断标准的敏感性80%,特异性90%[52]。美国感染疾病学会(IDSA)和欧洲临床微生物学和感染疾病学会(ESCMID)规定的尿路感染细菌培养标准为[52]:急性非复杂性膀胱炎中段尿培养≥103CFU/ml;急性非复杂性肾盂肾炎中段尿培养≥104CFU/ml;女性中段尿培养≥105CFU/ml、男性中段尿培养或女性复杂性尿路感染导尿标本≥104CFU/ml。综上所述,现今人们发现并没有一个固定的数值可以用于在任何情况下诊断所有类型的尿路感染[26],需要根据临床情况具体分析。(3)影像学检查:年龄小于45岁的男性尿路感染患者通常不需要进一步的影像学检查[53]。因为阳性发现极少,故不推荐对女性单纯性膀胱炎施行静脉尿路造影或膀胱镜检查[54]。反复发作的尿路感染、复发性肾盂肾炎、合并无痛血尿或怀疑合并有泌尿系结石或梗阻时,推荐进行进一步的影像学检查。泌尿系超声作为首选项目,可以发现合并的尿路梗阻、积脓、结石等病变。在超声有阳性发现时,螺旋CT是进一步明确病变的有效检查,优于MRI。尿路平片(KUB)和静脉尿路造影(IVU)可以发现上尿路结石和畸形。(4)侵入性检查:根据疾病具体情况可以考虑选择膀胱镜等相关检查。七、鉴别诊断1. 女性有尿路感染症状时应考虑是否存在阴道炎、生殖器溃疡或淋病。通过妇科检查可以明确,如果患者存在阴道分泌物或外阴炎症常可鉴别,盆腔双合诊可以除外盆腔肿块和盆腔炎。2. 有下尿路症状并存在脓尿,但尿培养阴性的患者应考虑有无淋病双球菌感染或解脲支原体感染。3. 对有下尿路症状但没有感染证据的女性患者,应与引起下尿路症状的其他疾病如膀胱过度活动等相鉴别。4. 青年男性的尿路感染症状需与前列腺炎引起的下尿路症状相鉴别,中老年男性需与前列腺增生等疾病引起的下尿路症状相鉴别。5. 缺乏充分感染依据的膀胱刺激征患者应除外有无膀胱原位癌的存在6. 对一般抗菌药物治疗无效的尿路感染应除外有无泌尿系结核。八、治疗1. 一般治疗 包括对症治疗、多饮水及生活方式的调整等。2. 观察 一些特殊情况下的无症状菌尿患者不需要常规抗菌药物治疗,需要密切观察病情(详见后面章节)。3. 抗菌药物治疗 抗菌药物治疗是尿路感染的主要治疗方法,推荐根据药敏试验选择用药。常用抗菌药物的作用机制包括:1干扰细菌细胞壁合成,包括β内酰胺类的青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和磷霉素、万古霉素等;2损伤细菌细胞膜,有多粘菌素B、制霉菌素等;3影响细菌蛋白质合成,有氨基糖苷类、四环素类、红霉素、林可霉素等;4抑制细菌核酸代谢,有氟喹诺酮类、利福霉素类等;5其他,如影响叶酸合成的磺胺类药物等。根据药效动力学特性不同将抗菌药物分为两大类[55]:1浓度依赖型药物,这类药物在有效浓度范围内呈现浓度依赖性杀菌的特点,所用药物浓度越高,杀菌率和杀菌范围也随之增高,如氨基糖苷类和氟喹诺酮类,这些药物的用药方案目标是把药物浓度提高到最大限度。2时间依赖性药物,疗效主要与抗菌药物血药浓度维持超过致病菌的最小抑菌浓度(MIC)的时间有关,如β内酰胺类、部分大环内酯类,这些药物的用药方案目标是尽可能延长接触时间,在血清浓度超过MIC期间,持续时间的长短将是这些药物效能的重要决定因素。关于经验性抗菌药物治疗:可以对有尿路感染的患者首先施行经验性抗菌药物治疗。但有研究显示社区性单纯尿路感染患者中,有60%患者经验用药与最终的尿培养结果不符[56]。4. 手术治疗 在适当时机针对感染病灶或引起感染的病因实施相应的手术治疗。5. 中医治疗 目前应用于临床治疗的中药种类很多,请参照中医或中西医结合学会的推荐意见开展治疗。针灸治疗可以减少膀胱炎的复发[57]。九、预后 1. 急性单纯性膀胱炎患者经治疗和采取一定的预防措施后,总体预后较好。未经治疗的急性膀胱炎患者进展至上尿路感染的情况较少,症状可能持续数月,但可以逐渐自发缓解[58,59]。2. 如果诊断和治疗及时,急性单纯性肾盂肾炎的预后较好,如果患者有肾脏其他病变、糖尿病或应用免疫抑制等情况,血行感染和死亡的发生率升高,但临床上缺乏此类患者的长期随访数据[60]。3. 如果存在严重的上尿路病变(畸形、狭窄或返流等),患者出现炎症复发和肾功能不全的可能性明显增加。第三节 各论一、单纯性尿路感染(一)定义单纯性尿路感染是指发生于泌尿系统的解剖结构功能正常而又无糖尿病或免疫功能低下等合并症患者的尿路感染,短期抗菌药物治疗即可治愈,通常不会对肾脏功能造成影响。(二)流行病学尿路感染占社区感染的第2位,女性发病率远高于男性。在女性,年龄每增加10岁发病率便增加1%,约有10%的女性每年会发生一次尿路感染,第一次发生尿路感染后有超过25%的女性患者在6个月内会再次发生感染[1],约有60%的女性一生中至少发生一次尿路感染[2,3]。在我国,尿路感染约占院内感染的20.8%~31.7%[4,5]。(三)临床表现1.急性单纯性膀胱炎 发病突然,女性患者发病多与性活动有关。临床表现为尿频、尿急、尿痛、耻骨上膀胱区或会阴部不适、尿道烧灼感。尿频程度不一,严重者数分钟排尿一次或有急迫性尿失禁,但应排除妇科疾病或膀胱激惹的可能。尿混浊、尿液中有白细胞,常见终末血尿,有时为全程血尿,甚至有血块排出。一般无全身症状,体温正常或仅有低热。2.急性单纯性肾盂肾炎 ①泌尿系统症状:包括尿频、尿急、尿痛、血尿、排尿困难,患侧或双侧腰部胀痛,肋脊角有明显的压痛或叩击痛等;②全身症状:寒战、高热,体温可上升到39℃以上,伴有头痛、恶心呕吐、食欲不振等,常伴血白细胞计数升高和血沉增快。3.无症状菌尿(asymptomatic bacteriuria,ASB) ASB是一种隐匿性尿路感染,多见于老年女性和妊娠期妇女,发病率随年龄增长而增加,患者无任何尿路感染症状。(四)诊断1.病史询问(medical history)(1)尿路感染相关症状的特点、持续时间及其伴随症状。(2)既往史,药物史及相关病史等(如是否留置导尿管或近期有无尿道腔内操作史、有无糖尿病或免疫抑制疾病、有无尿道功能或解剖结构异常等),以排除复杂性尿路感染。(3)患者的一般情况,如睡眠、饮食等。2.体格检查(physical examination)(1)肾区检查,急性肾盂肾炎患者可有腰部胀痛,肋脊角明显压痛或叩击痛,特异性较高。(2)腹部检查,急性膀胱炎患者可有耻骨上区压痛,但缺乏特异性。(3)尿道外口检查,明确是否存在处女膜融合、处女膜伞、尿道旁腺炎等。3.实验室检查(laboratory examination) 尿常规;血常规;尿涂片镜检细菌:能快速诊断有意义细菌尿,但有假阳性和假阴性的可能[6];肾功能检查;尿细菌培养,推荐适用于下列患者:①怀疑急性肾盂肾炎患者;②症状没有缓解或在治疗结束2-4周内复发患者;③症状不典型的女性患者[7,8]。4.影像学检查 单纯性尿路感染一般不需要作影像学检查。当治疗效果不理想时,可考虑行X线腹部平片(plain of kidney-ureter-bladder,KUB)、静脉尿路造影(intravenous urography,IVU)、B超或CT等,以发现可能存在的尿路解剖结构或功能异常。以下情况应考虑行IVU[9]:①再发性尿路感染;②疑为复杂性尿路感染;③少见的细菌感染;④妊娠期曾有无症状性细菌尿或尿路感染者;⑤感染持续存在。(五)治疗尿路感染的治疗目的在于消灭病原菌,缓解症状,防止肾功能损害和感染的扩散。各种类型单纯性尿路感染的治疗方法如下:1.绝经前非妊娠妇女急性单纯性膀胱炎的治疗 可采用短程抗菌药物疗法。短程疗法分为单剂疗法(single-dose therapy)和3日疗法(3-day therapy)两种方式[10,11]。(1)短程疗法:可选择采用磷霉素氨丁三醇、匹美西林、呋喃妥因、喹诺酮类、第二代或第三代头孢菌素抗菌药物[12,13]。在大肠杆菌耐药率低于20%的地区,可首选复方新诺明或甲氧苄氨嘧啶治疗[14,15]。绝大多数急性单纯性膀胱炎患者经单剂疗法或3日疗法治疗后,尿菌可转阴。(2)对症治疗:治疗期间多饮水,口服碳酸氢钠或枸橼酸钾碱化尿液,并可用黄酮哌酯盐或抗胆碱能类药物,以缓解膀胱痉挛,减轻膀胱刺激症状。此外,膀胱区热敷、热水坐浴等也可减轻膀胱痉挛。国内有学者报道,对首次发生下尿路感染者,给予单剂疗法,而对有多次发作史者,给予3日疗法,后者可降低尿路感染的再发率[16]。2.绝经后女性急性单纯性膀胱炎的治疗 治疗方案同绝经期前非妊娠妇女的急性单纯性膀胱炎。此外,有研究表明,雌激素替代疗法(口服或阴道局部使用雌激素霜剂)可使绝经后妇女泌尿生殖道萎缩的粘膜恢复,并增加阴道内乳酸杆菌的数量,降低阴道pH值,从而有利于预防尿路感染再发[13,17-20]。但是,长期使用雌激素可能会增加女性肿瘤的发病率,故应在妇科医师的指导下应用。3. 非妊娠妇女急性单纯性肾盂肾炎的治疗 急性肾盂肾炎常累及肾间质,有发生菌血症的危险性,应选用在尿液及血液中均有较高浓度的抗菌药物。对于轻、中度患者可通过口服给药。而对于重度患者则应首先通过注射给药,待病情缓解后,可转为口服敏感抗菌药物治疗1-2周。其治疗原则是:①控制或预防全身脓毒症的发生;②消灭侵入的致病菌;③预防再发。在致病菌的特性和药敏试验结果尚不清楚情况下,不推荐选用氨苄西林或第一代头孢菌素作为急性肾盂肾炎开始治疗药物,因为现已发现大约有超过60%的大肠埃希菌对它们耐药[21,22]。在大肠杆菌耐药率低于10%的地区[23],推荐使用喹诺酮类药物7-10天作为一线治疗方案。如果增加喹诺酮类药物的单次使用剂量,也可将疗程缩短到5天[24,25]。对仅有轻度发热和(或)肋脊角叩痛的肾盂肾炎,或3日疗法治疗失败的下尿路感染患者,应口服有效抗菌药物14日。常用药物同短程疗法。如果治疗有效,则继续使用。如果用药后48~72小时仍未见效,则应根据药敏试验选用有效药物治疗。治疗后应追踪复查,如用药14日后仍有菌尿,则应根据药敏试验改药,再治疗6周[26]。对发热超过38.5℃、肋脊角压痛、血白细胞升高等或出现严重的全身中毒症状、疑有菌血症者,首先应予以胃肠外给药(静脉滴注或肌肉注射),在退热72小时后,再改用口服抗菌药物(喹诺酮类、第二代或第三代头孢菌素类等)完成2周疗程[2,13]。在药敏结果出来之前,为了尽可能有针对地使用抗菌药物,可先行尿沉渣细菌革兰染色镜检,初步判断感染细菌的类别,根据染色结果在以下抗菌药物中进行选择[27,28]:①第3代喹诺酮类(如左氧氟沙星等),不仅对革兰阴性菌感染有效,对葡萄球菌、某些厌氧菌、支原体及铜绿假单胞菌等感染也有效;②半合成广谱青霉素,本品毒性低,抗菌谱广,对革兰阴性杆菌作用强,有些药物如哌拉西林、磺苄西林等对铜绿假单胞菌有效;③第三代头孢菌素类,对革兰阴性菌作用强,部分药物如头孢他啶、头孢哌酮等对铜绿假单胞菌有较好的疗效;④在社区高氟喹诺酮耐药以及广谱产β-内酰胺酶(ESBL)的大肠杆菌(高于10%)的地区,初次用药必须使用氨基糖苷类或碳青霉烯类药物进行经验性治疗;⑤氨基糖苷类抗菌药物,对多种革兰阴性、阳性菌有效,但应严格注意其副作用,如耳毒性、肾毒性等。4.妊娠期尿路感染的治疗(见抗菌药物应用相关指南)5.无症状菌尿(ASB)的治疗(1)推荐筛查和治疗孕妇以及接受了可能导致尿道粘膜出血的侵入性操作的ASB患者。(2)非妊娠女性ASB,对非妊娠女性的ASB进行治疗,既不会降低感染的发生率,也不能阻止ASB的复发。因此,不推荐对绝经前非妊娠妇女的ASB进行治疗[29]。(3)老年人ASB,由于老年人尿路感染的复发率和再感染率较高,对ASB者应用抗菌药物治疗并不能使复发率或病死率减低,而且ASB也不影响老年人的预期寿命,所以不推荐[30,31]。(4)此外对于下列患者合并ASB,均不推荐进行筛查或治疗,包括患糖尿病的女性,健康的男性,有长期护理设备;留置导尿管、肾脏造瘘管或输尿管支架管;脊髓损伤和念珠菌尿的患者。此外对于接受肾移植的患者,在最初6个月内不推荐筛查或治疗ASB[32]。 6.复发性单纯性尿路感染的治疗[22,33,34] 复发性尿路感染分为再感染和复发。①再感染:表明尿路防御感染的能力差,而不是因为治疗失败,可考虑用低剂量长疗程抑菌疗法作预防性治疗。在每晚睡前或性交排尿后,口服以下药物之一:如SMZ-TMP半片或一片、TMP50mg、呋喃妥因50mg(为防止肾功能损害,在长期使用以上药物时应适当增加液体摄入量)或左氧氟沙星100mg等。对已绝经女性,可加用雌激素以减少复发。本疗法通常使用半年,如停药后仍反复再发,则再给予此疗法1~2年或更长。②复发:应根据药敏试验结果选择敏感抗菌药物,用最大允许剂量治疗6周,如不奏效,可考虑延长疗程或改用注射用药。对于复发性单纯性尿路感染,几项随机研究证明,OM-89(Uro-Vaxom)、StroVac及Solco-Urovac可用于女性患者复发性单纯性泌尿道感染的免疫预防[35,36]。此外,有证据表明使用蔓越橘(蔓越莓)有利于降低女性患者下尿路感染的发生率[37,38],但目前尚缺乏有力的临床研究支持。7.尿路感染的中医药治疗 请参照中医或中西医结合学会的推荐意见开展治疗。8.男性急性单纯性泌尿道感染 男性15-50岁急性单纯性泌尿道感染仅占极少部分。这些患者仅需要接受最小剂量的7天治疗即可。而大多数发热性泌尿道感染的男性患者常伴有前列腺感染,可通过短暂血清PSA升高和前列腺体积增大予以诊断。对于其它发热性泌尿道感染,肾盂肾炎,反复感染,或怀疑存在复杂因素导致感染的男性患者,需要对泌尿系统进一步评估。对上述成年患者,推荐使用喹诺酮类药物,并最短维持2周。推荐意见:1. 单纯性尿路感染患者需要询问病史、做体格检查、尿常规。如有发热,应行血常规检查。对反复发作者,应行尿细菌培养。当治疗效果不理想时,可考虑选择行影像学检查。2. 对绝经前非妊娠妇女急性单纯性膀胱炎的治疗推荐采用短程抗菌药物疗法中的3日疗法。3. 对绝经后女性急性单纯性膀胱炎的治疗可以考虑加用雌激素,但应在妇科医师的指导下应用。4. 对非妊娠妇女急性单纯性肾盂肾炎的治疗应选用在尿液及血液中均有较高浓度的抗菌药物。5. 不推荐对非妊娠女性和老年人的ASB进行治疗。6. 对再感染的复发性尿路感染可考虑用低剂量长疗程抑菌疗法作预防性治疗;对复发性尿路感染应根据药敏试验结果选择敏感抗菌药物进行治疗。二、复杂性尿路感染(一)定义和分级复杂性尿路感染是指尿路感染伴有增加获得感染或者治疗失败风险的疾病,例如泌尿生殖道的结构或功能异常,或其他潜在疾病。诊断复杂性尿路感染有2条标准:尿培养阳性以及表1所列1条或1条以上的因素[1-4]。表1 复杂性尿路感染潜在诱发因素留置导尿管,支架管,或间歇性膀胱导尿残余尿>100ml任何原因引起的梗阻性尿路疾病,如膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、结石和肿瘤膀胱输尿管返流或其他功能异常尿流改道化疗或放疗损伤尿路上皮围手术期和术后尿路感染肾功能不全、移植肾、糖尿病、免疫缺陷为了有助于判断复杂性尿路感染的预后和临床研究,按照伴随疾病将其分为两类[5]:1.尿路感染并发的因素能通过治疗而得以去除的患者,如结石的去除,留置导管的拔除。2.尿路感染并发的因素在治疗是不能或者不能完全去除的患者,如永久性留置导管,治疗后结石残留或神经源性膀胱。(二)临床表现复杂性尿路感染可伴或不伴有临床症状(如尿急,尿频,尿痛,排尿困难,腰背部疼痛,肋脊角压痛,耻骨上疼痛和发热)。临床表现差异很大,可从严重梗阻性急性肾盂肾炎并发危急的尿脓毒症,到留置导尿管相关的术后尿路感染。但临床症状,特别是下尿路症状(LUTS),不仅尿路感染可以引起,其他尿路功能障碍如良性前列腺增生(BPH),前列腺电切术(TURP)后等也可以引起[1,6],临床上应予以鉴别。除了泌尿系疾病之外,复杂性尿路感染常伴随其他疾病,如糖尿病(10%)和肾功能衰竭[1,6]。糖尿病和尿路感染之间可能存在相互作用,包括代谢紊乱、泌尿膀胱功能障碍以及肾脏的微血管病变[7-8]。糖尿病患者的尿路感染可表现为有症状或无症状的菌尿。糖尿病患者上尿路感染(肾盂肾炎)的感染率是健康人的5倍[9],并能导致气肿性肾盂肾炎、肾脏及肾周脓肿和肾乳头坏死等严重并发症[8,10]。其中一个特殊的并发症是气肿性肾盂肾炎,血糖控制不佳的糖尿病患者尤其容易发生。CT、超声、腹部X线平片发现肾实质内出现气体可予以确诊,死亡率较高,超过40%。黄色肉芽肿性肾盂肾炎和软化斑是少见的并发症,常导致肾功能丧失[7]。复杂性尿路感染的后遗症较多,最严重和致命的情况一是尿脓毒症(见尿脓毒症章节),二是肾功能衰竭。肾功能受损可以是急性的,也可以是慢性的,可以是永久的,也可以自行恢复。肾功能不全和尿路梗阻是易患因素,这些患者有可能形成脓肿。(三)诊断1.病史采集(推荐) 复杂性UTI的病史采集包括:①尿路感染症状:如尿频、尿急、尿痛、等下尿路刺激症状,及腰痛和(或)下腹部痛等;②全身感染症状:如寒战,发热、头痛、恶心、呕吐、食欲不振等;③伴随疾病本身引起的症状:如尿路结石、糖尿病引起的症状;④先前的治疗史,尤其是抗菌药物的应用史。2.体格检查(推荐) 体检包括泌尿外生殖器的检查,腹部和肾区的体检。盆腔和直肠指检对鉴别是否同时存在合并疾病有意义。3.辅助检查 (1)尿常规(推荐);(2)尿培养(推荐):男性和女性复杂性尿路感染患者若中段尿细菌培养菌落计数分别≥105cfu/mL和≥104cfu/mL被认为有意义。若直接留置导尿取样,≥104cfu/mL即被认为有意义。诊断无症状的复杂性尿路感染患者,需要连续2次尿培养(至少间隔24小时)菌落计数均≥105cfu/mL,并且为同一细菌。诊断脓尿需要达到尿沉淀每高倍视野(×400)≥10个白细胞。(3)血液检查(可选):血液白细胞计数和中性粒细胞升高,血沉增快。若怀疑伴有肾功能不全、糖尿病、免疫缺陷等潜在性疾病,必须进行相关的血液学检查。当患者出现脓毒症先兆症状时,还需进行血液细菌培养和药敏试验[6]。(4)影像学检查(可选):可以明确有无合并因素存在,尤其是怀疑有肾脏先天畸形、尿路梗阻或者老年患者。超声可作为首选,可以发现合并的尿路梗阻、结石、BPH等病变。尿路平片(KUB)和静脉尿路造影(IVU)可以发现绝大部分尿路结石,并且可以明确有无上尿路畸形的存在。若超声和KUB+IVU有阳性发现,必要时可以选择CT或MRI进一步明确诊断[11]。(四)治疗复杂性尿路感染的治疗方案取决于疾病的严重程度。除了抗菌药物治疗外,还需要纠正泌尿系的解剖或功能异常以及治疗合并的其他潜在性疾病,若有必要,还需营养支持治疗。如果病情较严重,通常需要住院治疗[1]。1.抗菌药物治疗 为了避免细菌产生耐药性,推荐根据尿培养和药敏试验结果选择敏感抗菌药物。用于培养的检验标本必须在治疗开始之前获得[12]。只有患者病情危重,才考虑行经验性的抗菌药物治疗[12]。抗菌药物的经验性治疗需根据临床反应和尿培养结果随时进行修正(表2)。对于多数有症状的复杂性UTI患者,通常口服抗菌药物即可以解决;但若患者由于胃肠功能受损、血流动力学不稳定而不能口服,或者病原体对口服途径有抵制时推荐胃肠外途径用药[12]。对于复杂性UTI患者不推荐预防性应用抗菌药物防止尿路感染复发[12]。一般推荐治疗7~14天,疗程与潜在疾病的治疗密切相关。伴有下尿路症状的患者治疗时间通常为7天,有上尿路症状或脓毒症患者通常为14天。根据临床情况,疗程有时需延长至21天。对于长期留置导尿管或尿路支架管的患者,应尽量缩短治疗时间,以避免细菌耐药[1,12]。复杂性尿路感染的经验治疗,需要了解可能病原体的菌谱和当地细菌耐药性的流行状况,并评估泌尿系解剖功能异常和潜在疾病的严重程度(包括肾脏功能评价)。推荐应用主要经肾脏排泄的氟喹诺酮类,因为这类药物抗菌谱广,涵盖了大部分常见病原体,而且在尿液和泌尿生殖组织中均可达到较高的药物浓度。氟喹诺酮可口服和胃肠外给药。也可选择氨基青霉素加BLI、2代或3a代头孢菌素、或者氨基糖苷类(胃肠外治疗)。一项前瞻性随机试验表明,厄他培南(一种新的1代注射用碳青霉烯类抗菌药物)同头孢曲松一样有效[1,13]。如果初始治疗失败,微生物学检查结果尚未报告,或者作为临床严重感染的初始治疗,则须改用亦能有效针对假单胞菌的抗菌药物,如氟喹诺酮(如果未被用于初始治疗)、酰氨基青霉素(哌拉西林)加BLI、3b代头孢菌素或碳青霉烯类抗菌药物,最后联用氨基糖苷类。同样,由于尿脓毒症的危险较高,对那些在专门机构或住院治疗的重症尿路感染患者的经验治疗须包括静脉内给予抗假单胞菌药[1,14]。表2 经验治疗的抗菌药物选择[1]推荐用于初始经验治疗的抗菌药物 氟喹诺酮 氨基青霉素加BLI 头孢菌素(2代或3a代) 氨基糖苷类推荐用于初始治疗失败后或严重病例经验治疗的抗菌药物 氟喹诺酮(如果未被用于初始治疗) 脲基青霉素(哌拉西林)加BLI 头孢菌素(3b代) 碳青霉烯类抗菌药物 联合治疗:——氨基糖苷类+ BLI——氨基糖苷类+氟喹诺酮不推荐用于经验治疗的抗菌药物 氨基青霉素,如阿莫西林,氨苄西林 甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑(仅用于病原体的药敏已知时) 磷霉素氨丁三醇BLI =β-内酰胺抑制剂2.尿路结石相关的复杂性尿路感染 如果结石或感染病灶残留,结石将会生长,故需要彻底清除结石,同时给予足够的抗菌药物治疗。根除感染将可能消除鸟粪石的生长。如果不能完全清除结石,则应该考虑长期的抗菌药物治疗[1]。3.导管相关的复杂性尿路感染见相关章节。4.脊髓损伤患者的复杂性尿路感染 这些患者即使进行间歇性导尿,无症状菌尿一般不必进行治疗。有关脊髓损伤患者的有症状尿路感染的治疗,只有少数研究对最合适抗菌药物和最适当疗程进行了探讨。目前通常治疗7~10天。对此类患者,没有哪种或哪类抗菌药物特别优越[1]。5.糖尿病患者的复杂性尿路感染 糖尿病患者首先要控制血糖[6]。对此类患者的无症状菌尿是否需要治疗以及对有症状的尿路感染长期抗菌药物治疗是否优于2周治疗目前还不明确[12]。为了预防糖尿病患者有症状尿路感染的严重后果,文献报道对于能行走的糖尿病患者的无症状菌尿、既往有尿路感染发热史以及合并其他疾病的需进行治疗[11,12,15],治疗方案与那些非复杂性肾盂肾炎患者相同[7]。糖尿病患者上尿路感染可引起肾乳头坏死,并发急性上尿路机械性梗阻,造成急性肾盂肾炎并通过血行在肾内播散,需要急诊行逆行或顺行引流[11]。6.治疗后的随访 复杂性尿路感染含有耐药细菌的可能性较大是本病的另一个特点,这是复杂性尿路感染患者易于复发的原因之一[16]。如果泌尿系解剖功能异常或潜在性疾病不能得到纠正,则尿路感染必然复发。为此,必须在治疗结束的前、后行细菌培养和药敏试验[1]。推荐意见:1.复杂性尿路感染是指尿路感染伴有增加获得感染或者治疗失败风险的疾病。诊断标准有2条:尿培养阳性以及尿路感染潜在诱发因素。2.复杂性尿路感染的诊断,除了需行病史采集、体格检查外,还必须行尿常规以及中段尿细菌培养检查,必要时还可以行血液以及影像学检查。3.复杂性尿路感染的治疗方案,除了根据尿培养和药敏试验结果选择敏感抗菌药物治疗外,还需要纠正泌尿系的解剖或功能异常以及治疗合并的其他潜在性疾病。4.如需要经验治疗,推荐应用氟喹诺酮类,也可选择氨基青霉素加BLI、2代或3a代头孢菌素、或者氨基糖苷类(胃肠外治疗)。 如果初始治疗失败,或者作为临床严重感染的初始治疗,则须改用亦能有效针对假单胞菌的抗菌药物,如氟喹诺酮(如果未被用于初始治疗)、酰氨基青霉素(哌拉西林)加BLI、3b代头孢菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类+BLI、氨基糖苷类+氟喹诺酮。4.治疗时间通常为7 -14天,病情需要需延长到21天。并且治疗结束后5-9天及4-6周必须进行尿培养和药敏试验。三、导管相关的尿路感染(一)流行病学和相关背景院内感染一直是医疗工作中的重点,尿路感染是最常见的院内感染,特别是当膀胱置入导管时。将近25%的住院患者由于各种原因曾在医院内进行过导尿。在泌尿外科及手术后的患者中,有40%的医院内感染发生在泌尿系统,而其中的80%与留置导尿管有关[1-5]。在20世纪20年代,Foley引入了自留(self-retaining)导尿管。开始时导尿引流系统是开放式的,到留管第四天时菌尿已普遍存在了。随着塑胶技术和适宜的托囊的引入和发展,封闭的导管系统引入临床。菌尿的形成被推迟了,但留置30天后仍会普遍出现[1,6,7]。没有明确证据显示留置导尿管可明显导致重症或死亡的情况。导管相关感染是低死亡风险的,甚至在老龄患者中也是如此[8-11]。医院内导尿管相关菌血症的研究显示由此导致的死亡率在9%~13%之间[12,13]。(二)发病机制在一般情况下,泌尿系统有一定的防御能力[14]。当泌尿系统插入导管后,导管本身可损害许多正常的防御机制:可使正常情况下相对无菌的膀胱内环境与外环境相通,微生物可沿着导管的内外表面上行[16];在导尿的状态下,通常有尿液在膀胱或导管内存留,这有利于细菌的增殖[17];如果导管发生阻塞,引起膀胱过度膨胀,可使膀胱黏膜损伤和缺血,有利于细菌入侵;导管本身也可通过机械性地破坏和激发炎症反应损伤膀胱黏膜[15,18]。生物膜的形成和导管结壳可使细菌对机体的防御以及药物的治疗有较强的抵抗能力,使病原体不易消除而产生持续性菌尿。1.插入导尿管时 由于尿道口附近和外周有细菌存在,插入导尿管时会有一定数量的细菌进入泌尿系统,但由于进入泌尿系的数量相对较少,通常情况下毒力不强,而且人体有一定的防御能力,因此在健康人中一般不会有后果。在间歇性清洁导尿的患者中,插入导尿管时带入的病菌,可能是患者菌尿的原因 [19,20]。2.插入导尿管后 长期留置的导尿管有助于在导管和尿道粘膜间之间形成松散的粘液鞘。此种结构可为细菌的入侵和穿入提供有利的环境,女性患者阴道前庭被污染的可能性较大,并且尿道长度较短,这可能是多数女性留管患者中产生菌尿的主要原因之一[21,22]。在男性留置尿管的患者中,占主导地位的途径是病原体通过导管的管腔和尿液收集系统逆行传播,即上行感染[6]。引流袋的流出孔处于被污染的状态,因排放尿液而规律的开放集尿袋流出孔,以及因冲洗膀胱或其他原因经常开放导尿管与集尿袋的连接点将使细菌进入泌尿系统的可能性增加。3.生物膜感染 插入导管后,尿中的物质沉积成薄膜(蛋白质、电解质和其他有机物),此膜可以使导管的任何抗粘着特性失去作用。细菌附着于其表面,随后出现细菌细胞的分化并且分泌细胞外基质,通过细胞与细胞间的信号传递指引形成松散的三维结构,即生物膜。其中的微生物相互之间联系,在功能上成为一个整体,有利于细菌生存,对机械性清除具有抵抗作用[23,24,85,86,90]。在经导尿管取尿和同时经耻骨上膀胱穿刺获得的尿中,前者所发现的菌株有1/4未出现在后者的样品中,这提示一些微生物仅寄居于导管上[25]。4.结壳作用 插入导管后,特别是当产尿素酶的细菌粘附以后,逐渐形成导管的结壳。结壳后的尿管可以产生引流不畅和阻塞,可加重和促进导管相关感染的进展。结壳的导管对周围组织有机械性的损伤作用,削弱了人体的防御能力。结壳作用受留管时间、导管材质、患者自身情况的影响,不同患者形成明显导管结壳的时间差异可以很大。(三)导管的使用方式与泌尿系感染通常尿液引流的方式有如下几种:一次性导尿、短期留管、长期留管、间歇导尿、耻骨上引流、阴茎套引流。在导管相关菌尿的形成中,主要风险因素是留管的持续时间[19,20,26-28]。对于留置尿管的患者,每天菌尿形成的发生率为3%~10%[5,29,90]。因此,到第30天绝大多数的患者将有菌尿出现,带管超过28天的患者中可有50%的患者经历复发的导管结壳(recurrent encrustation)和导管阻塞[30-33]。多数文献认为短期留管时间为7天以内,超过28~30天为长期留管。1.一次性导尿 一次性导尿菌尿发生于1%~5%的患者[5,7,34]。在女性患者、尿潴留的患者、围产期导尿、前列腺梗阻、糖尿病、虚弱患者和老年患者中危险性增加[35]。2.短期留管 大多数短期置管相关菌尿由单一病菌引起,15%可能是多病菌引起[36],表现为院内的流行菌株或社区环境菌株。最常见的菌种为大肠埃希菌[84,90],其余为铜绿假单胞菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、表皮葡萄球菌、肠球菌[7,34]。有器械检查或内镜手术的置管的患者中(例如TURP)菌尿的发生显著增高[37]。3.长期留管 尽管长期留管的患者普遍有菌尿发生,但因上行感染或菌血症而产生症状的情况非常少见。如果留管的患者发出现发热,查明是否存在其他原因特别重要。长期留管患者中,至少有一种菌株的菌尿是普遍存在的情况,大多数患者受二种或以上的菌株感染[38,39]。多菌株菌感染可达95%。最常见的感染微生物是仍是大肠埃希菌,其他相关的菌株包括假单胞菌属、摩根氏菌属、不动杆菌属[7,34,40,90]。少见的是斯氏普罗威登斯菌[38,40]。长期带管的患者每月尿培养显示菌株经常变换,无论是否应用抗菌药物[41]。4.间歇导尿 女性患者中应用较多。每次插管大约1%~3%获得菌尿,到第三周时菌尿普遍存在[42-45]。从临床经验上来说,在间歇导尿患者中,尿道周围感染、发热事件、结石和肾功能恶化应比永久留置尿管的患者更少见,但没有设计良好的对照研究证实这一点。清洁间歇导尿与消毒间歇导尿两者发生的症状性尿路感染之间没有区别,而清洁间歇导尿相对较为方便且费用较低[46,88]。5.耻骨上引流 在手术后短期留管的患者中,耻骨上(膀胱造瘘)导尿与经尿道留管在尿路感染的发生情况上没有区别。对于长期置管者,可能与低菌尿发生有关,目前缺乏有说服力的随机对照研究证明其在预防导管相关感染上更具优势。由于造瘘口位于患者下腹部,进行护理和清洁不甚方便。对于男性患者,耻骨上留管可减少经尿道插管的其他并发症,如尿道狭窄、生殖道继发感染等,患者耐受性较好[47-51]。6.阴茎套引流 其不利的是可发生皮肤浸渍和溃疡。有利的一点是,与长期尿道导尿相比,阴茎套引流菌尿发生率更低[33,52,91]。采用阴茎套引流的患者推荐每日更换阴茎套引流管[92](四)导管相关尿路感染的诊断导管相关尿路感染属于泌尿系感染的一个特殊情况,因此,一些相关的诊断指标可以采用,如尿培养菌尿的诊断标准,脓尿的标准等。但下述情况应加以区别和重视。1.关于症状和体征 超过90%的院内导尿管相关感染菌尿是无症状的,无法通过症状确定感染情况[53]。有症状的感染中常见的症状是发热[90]。如果有上尿路感染或男性生殖系感染,可有相应的临床症状和体征表现。长期带管的患者往往情况较为复杂,出现发热反应,其原因不一定来于泌尿系,应结合其他指标进行综合判定,如进行血培养等,如果泌尿道中的菌株在血培养结果中出现,可以佐证菌血症来自于泌尿道。2.菌尿和脓尿 菌尿和脓尿的水平及发展趋势对将发展为有症状尿路感染的预测作用较差。不推荐单纯根据菌尿和脓尿的情况对可能发生的有症状感染进行预测[54,55]。3.关于尿样的采集 从较长时间带尿管的导管内取尿进行培养与新插入导尿管或耻骨上取尿培养相比,前者无论从微生物的种类和数量上均高于后者。在收集尿样前更换导管可以避免培养结果假象的出现[53-58]。另外,在送检尿样时,如有必要,应通知检验部门,该尿样取自留置尿管患者,因为长期留管患者尿液中的细数量和种类可能较多,与检验部门沟通,以便用适当的方式进行培养和检测,防止误判为污染。(五)导管相关感染的治疗1.无症状菌尿的治疗 大多数的无症状菌尿不推荐使用抗菌药物治疗,因为无症状菌尿引起并发症的风险较低,用抗菌药物治疗不能阻止无症状菌尿的复发,并且可以促进体内的菌株产生耐药性。在一些例外情况下仍推荐进行适当治疗,根据具体情况应用适当抗菌药物[7,35,59-61] 。(1)为治疗单位内由特别有毒力的微生物造成的院内感染,而作为控制性治疗方案的一部分;(2)具有出现严重并发感染风险的患者(如粒细胞减少症、免疫抑制等);(3)泌尿系手术的患者;(4患者由引起高菌血症发生率的菌株感染,例如粘质沙雷氏菌。通常情况下,移除导管后,泌尿道将自动清除细菌[61,62]。但是年龄较大的女性可能需要短期治疗,因为这些患者的菌尿可能不能自动清除[63]。上述例外情况主要是为了预防菌血症等的并发症的发生,并不在于根除无症状菌尿。若上述前提不存在,应参照一般情况处理,不推荐无根据地长期应用抗菌药物。2.有症状感染的治疗 当确诊为有症状的导管相关感染后,应进行药物治疗。(1)关于导管的处理:推荐在取尿样培养前及应用抗菌药物治疗前更换留置时间超过7天的导管[57,80,93,94]。因为除了尿液中存在细菌外,细菌可隐藏在导管内外的生物膜内,导管的移除推荐作为治疗的一部分[57,58]。如没有必要继续留置导管,应不再插管。如有必要继续应用导管引流,可更换新导管或采用其他方式,如阴茎套引流、耻骨上引流等,应根据患者具体情况和依从性选用适当的方式。(2)关于抗菌药物的应用:在给予任何抗菌药物疗之前,应首先进行尿培养[57,58]。症状较轻者可选择口服用药,如果患者不能从消化道给药也可采用肠道外途径。病情较重、发热的带管患者,特别是血培养阳性者,应该采用非肠道途径给药。初始选择可采用经验用药,根据所在医院导管相关感染经常出现的菌株和敏感性选择,通常可给以广谱抗菌药物。当得到尿培养的结果后,应当根据病原体对药物的敏感性进行调整。在用药后48~72小时应对治疗情况进行评价,如果患者症状很快消失,通常治疗5~7天是足够的;症状较重的患者通常治疗需要10~14天[7,63,90]。偶尔尿培养可显示念珠菌感染,通常是没有症状且不治而愈。如果有证据显示是由该菌引起的复杂感染,全身抗真菌治疗可能是其适应证[64,65]。不推荐长期无根据使用抗菌药物治疗[7,90]。(六)导管相关感染的预防对于短期留管的患者,最佳的方式是尽早移除导管。对于长期留管的患者,主要目的是预防有症状感染的出现,目前没有有效的手段预防性消除长期留管患者的菌尿发生。1. 推荐采用封闭引流系统。封闭系统可延迟菌尿的出现[66,90]。2. 严格执行导管引流的适应证和拔除指征,尽量减少不必要的插管和不适当的长期留管[67-70, 89]。3.如果因病情原因导尿管不能移除,除定期更换导管外,推荐耻骨上引流(男性)和间歇导尿,男性患者采用耻骨上引流可减少尿道狭窄及生殖道感染的可能[47,71-72]。对于没有出口梗阻的男性患者推荐阴茎套引流[33,52,91]。上述方式可能与降低菌尿发生率有关,这几种方案各有利弊,可根据具体情况选用,详见导管使用方式与泌尿系感染部分。4.导管材质的选择 局部宿主炎症反应和组织坏死在使用自然橡胶时最重,乳胶其次,硅酮胶最小[73]。乳胶导管价廉,但可能发生刺激和过敏反应[31]。硅酮胶与乳胶相比不易结壳。特氟隆(聚四氟乙烯)或由硅酮被衣的乳胶管仍易于产生导管结壳[74-79]。与乳胶管相比,硅酮胶导管较为舒适[84],可作为长期留管的一个较好的选择。含银合金导尿管可以明显减少无症状菌尿的发生,但仅限于一周以内,因此在某些情况下可以考虑使用[95]。5.导管相关的管理 良好的导管管理和护理无疑是有益的。留置导管应在无菌的环境下进行;操作中使用足够的润剂和尽可能小号的导管使尿道损伤减至最小[7,79,81];应常规使用封闭引流;推荐对留管的患者给予充分的液体来确保足够的尿流。更换导管的时间长短尚无定论[90],留置时间不应长于生产商推荐的时限(如果有)。从导管相关感染机制上来说,更换较长时间留置的尿管理论上可能获益,但更换尿管本身对泌尿道是损伤性操作,并且可能带来外源性细菌植入,过于频繁更换导管不一定有益。通常的作法是根据患者的耐受情况确定留管时间间隔:如出现有症状感染、导管破损、导管结壳或引流不畅等情况均更换;在使用高剂量广谱非肠道给药的抗菌药物的情况下导管应经常更换;当患者发热,不能排除来源于泌尿道的有症状感染时,应更换导管并进行尿培养等相关检查。6.对导尿管、尿道或集尿袋应用抗菌药物不能预防菌血症的发生,故不推荐。7. 有关膀胱冲洗的观点 对长期留管患者,每日用生理盐水冲洗膀胱不能降低菌尿患者的发热事件[82,87]。反复冲洗可使密闭的引流系统反复开放,增加外源性病原体的进入机会;长期留管的患者有生物膜形成,生物膜有较强的抗机械冲洗能力。因此,对于长期留管的患者不推荐进行膀胱冲洗[90]。推荐意见:1. 推荐采用封闭尿液引流系统。封闭系统可延迟菌尿的出现。2. 不推荐对长期留置导尿管的患者进行膀胱或尿液引流系统冲洗。3. 对导尿管、尿道或集尿袋应用抗菌药物不能预防菌血症的发生,故不推荐。&
目 录前言一、 概述二、 诊断三、 非手术治疗四、 手术治疗五、 合并疾病的处理六、 随访七、 预防 前 言女性尿失禁是女性常见病,目前据全球统计,患病率接近50%,严重尿失禁约为7%,其中约一半为压力性尿失禁。我国的患病率与此基本相当。如此庞大的患病人群,对女性生活质量和健康状态构成严重影响。由于社会经济和文化教育等因素,加之女性对排尿异常羞于启齿,导致女性压力性尿失禁长期以来不为医患双方所重视。随着我国国民经济的快速增长及人民生活水平的迅速提高,女性压力性尿失禁所带来的诸多健康和社会问题正逐渐受到重视。因此,有必要对我国压力性尿失禁的诊治进行规范和指导。一、压力性尿失禁诊治指南的进展尿失禁是泌尿外科常见病和高发病,一直受到国际尿控学会和各国泌尿外科学会的重视。国际尿控学会(International Continence Society, ICS)先后于1998年,2002年,2004年召开了尿失禁咨询委员会(International Consultation on Incontinence, ICI),最后一届会议于2004年6月26~29日召开,2005年正式出版诊治指南。美国泌尿外科学会(American Urological Association,AUA)和欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology,EAU)分别于1997年和2006年发布了尿失禁诊治指南。加拿大,日本等发达国家也都发布了自己的指南,针对各自国家尿失禁的患病及诊治情况做出了规范。二、制订我国尿失禁诊治指南的目的和意义我国排尿功能障碍性疾病的诊治和研究工作起步较晚,进步很快。由于各医疗单位对该病认识程度不一,使得压力性尿失禁的就诊率低,而误诊误治时有发生。该类疾病临床症状虽较为简单,但诊断和鉴别诊断仍有一定难度,近年来,该类疾病治疗方法进展较快,很多新技术新药物不断出现,如何正确地诊断该类患者,确定疾病严重程度,选择何种治疗方案,对疗效和侵入性治疗方法如何取得平衡,仍应引起我们重视。本指南的目的在于为泌尿外科医师提供临床诊断和治疗女性压力性尿失禁的指导意见。三、本指南制订的程序和方法受中华医学会泌尿外科学分会委托,尿控学组组织邀请了国内几家单位专家编撰并审定了本指南。本指南小组主要检索了Pubmed和中华医学期刊网近10年的文献,参照公认的循证医学系统Oxford System的论文评判标准进行了标准分级,筛选出英文文献232篇,中文文献5篇。在此基础上,编写组讨论并参考了国际尿控学会尿失禁咨询委员会、美国泌尿外科学会、欧洲泌尿外科学会和加拿大泌尿外科学会尿失禁诊治指南中关于女性压力性尿失禁诊治的部分内容,结合我国情况,写成本指南。一、 概述(一) 定义压力性尿失禁(stress urinary incontinence, SUI)指喷嚏、咳嗽或运动等腹压增高时出现不自主的尿液自尿道外口漏出。症状表现为咳嗽、喷嚏、大笑等腹压增加时不自主漏尿。体征是在增加腹压时,能观测到尿液不自主地从尿道漏出[1,2]。尿动力学检查表现为充盈性膀胱测压时,在腹压增加而逼尿肌稳定性良好的情况下出现不随意漏尿[1]。(二)本指南适用范围仅适用于女性的压力性尿失禁,或伴发膀胱过度活动症、盆腔脏器脱垂及膀胱排空障碍的压力性尿失禁。小儿尿失禁、神经源性尿失禁、急迫性尿失禁、充盈性尿失禁及各种男性尿失禁等不在本指南之列。(三)流行病学特点尿失禁的流行病学调查多采用问卷方式。调查结果显示该病患病率差异较大,可能与采用的尿失禁定义、测量方法、研究人群特征和调查方法等都有关系。女性人群中23%~45%有不同程度的尿失禁,7%左右有明显的尿失禁症状[3-6],其中约50%为压力性尿失禁[4]。1. 较明确的相关因素(1)年龄: 随着年龄增长,女性尿失禁患病率逐渐增高,高发年龄为45~55岁。年龄与尿失禁的相关性可能与随着年龄的增长而出现的盆底松弛、雌激素减少和尿道括约肌退行性变等有关。一些老年常见疾病,如慢性肺部疾患、糖尿病等,也可促进尿失禁进展。但老年人压力性尿失禁的发生率趋缓,可能与其生活方式改变有关,如日常活动减少等[4-9]。(2)生育:生育的次数、初次生育年龄、生产方式、胎儿的大小及妊娠期间尿失禁的发生率均与产后尿失禁的发生有显著相关性,生育的胎次与尿失禁的发生呈正相关性[10,11];初次生育年龄在20~34岁间的女性,其尿失禁的发生与生育的相关度高于其他年龄段[12];生育年龄过大者,尿失禁的发生可能性较大[13];经阴道分娩的女性比剖宫产的女性更易发生尿失禁;行剖宫产的女性比未生育的女性发生尿失禁危险性要大[14];使用助产钳、吸胎器和缩宫素等加速产程的助产技术同样有增加尿失禁的可能性[15];大体重胎儿的母亲发生尿失禁危险性也大[11]。(3)盆腔脏器脱垂:盆腔脏器脱垂(pelvic organ prolapse,POP)和压力性尿失禁严重影响中老年妇女的健康和生活质量。压力性尿失禁和盆腔脏器脱垂紧密相关,两者常伴随存在。盆腔脏器脱垂患者盆底支持组织平滑肌纤维变细、排列紊乱、结缔组织纤维化和肌纤维萎缩可能与压力性尿失禁的发生有关[16]。(4)肥胖:肥胖女性发生压力性尿失禁的几率显著增高[9,10,17,18],减肥可降低尿失禁的发生率[19]。(5)种族和遗传因素:遗传因素与压力性尿失禁有较明确的相关性。压力性尿失禁患者患病率与其直系亲属患病率显著相关[20,21]。白种女性尿失禁的患病率高于黑人[8]。2. 可能相关的危险因素(1)雌激素:雌激素下降长期以来被认为与女性压力性尿失禁相关,临床也主张采用雌激素进行治疗。但近期有关资料却对雌激素作用提出质疑,认为雌激素水平变化与压力性尿失禁患病率间无相关性[22]。甚至有学者认为雌激素替代治疗有可能加重尿失禁症状[23]。(2)子宫切除术:子宫切除术后如发生压力性尿失禁,一般都在术后半年至一年 [24]。手术技巧及手术切除范围可能与尿失禁发生有一定关系[25]。但目前尚无足够的循证医学证据证实子宫切除术与压力性尿失禁的发生有确定的相关性。(3)吸烟:吸烟与压力性尿失禁发生的相关性尚有争议。有资料显示吸烟者发生尿失禁的比例高于不吸烟者,可能与吸烟引起的慢性咳嗽和胶原纤维合成的减少有关[26,27]。也有资料认为吸烟与尿失禁的发生无关[18,28]。(4)体力活动:高强度体育锻炼可能诱发或加重尿失禁[29],但尚缺乏足够的循证医学证据。其他可能的相关因素有便秘、肠道功能紊乱、咖啡因摄入和慢性咳嗽等[9,10,19]。 (四)病理生理机制1. 膀胱颈及近端尿道下移 正常情况下,在腹压增加引起膀胱压增加的同时,腹压可同时传递至尿道,增加尿道关闭能力,以防止压力性尿失禁的发生。各种原因引起盆底肌肉及结缔组织退变、受损而薄弱,导致膀胱颈及近端尿道下移、尿道松弛、功能性尿道变短时,增高的腹压仅传至膀胱而较少传递至尿道,以致尿道压力不能同步升高,从而引起尿失禁。2. 尿道粘膜的封闭功能减退 正常尿道粘膜皱襞有密封垫作用,可阻止尿液的渗漏。随着年龄的增长等因素,尿道粘膜萎缩变薄、弹性下降,可导致其封闭功能减退。尿道炎及尿道损伤等原因造成尿道粘膜广泛受损,导致粘膜纤维化,也可使尿道粘膜的封闭功能减退或消失。3. 尿道固有括约肌功能下降 尿道平滑肌、尿道横纹肌、尿道周围横纹肌功能退变及受损,导致尿道关闭压下降。4. 支配控尿组织结构的神经系统功能障碍 尿道本身的结构、功能,尿道周围的支撑组织相关的神经功能障碍均可导致尿道关闭功能不全而发生尿失禁。关系最为密切的是膀胱颈近端尿道的解剖位置,尿道固有括约肌功能和盆底肌肉功能[32-38]。但对于具体病例,常难以准确区分是哪种或哪几种因素,时常是数种因素共同作用的结果。二、 诊断压力性尿失禁诊断主要依据主观症状和客观检查,并需除外其他疾病。本病的诊断步骤应包括确定诊断(高度推荐)、程度诊断(推荐)、分型诊断(可选)及合并疾病诊断(高度推荐)。(一)确定诊断目的:确定有无压力性尿失禁。主要依据:病史和体格检查[1-6]。1. 高度推荐(1)病史1)全身情况:一般情况、智力、认知和是否发热等。2)压力性尿失禁症状:大笑、咳嗽、喷嚏或行走等各种程度腹压增加时尿液是否漏出;停止加压动作时尿流是否随即终止。3)泌尿系其他症状:血尿、排尿困难、尿路刺激症状或下腹或腰部不适等。4)其他病史:既往病史、月经生育史、生活习惯、活动能力、并发疾病和使用药物等。(2)体格检查1)一般状态:生命体征、步态及身体活动能力、精细程度及对事物的认知能力。2)全身体检:神经系统检查包括下肢肌力、会阴部感觉、肛门括约肌张力及病理征等;腹部检查注意有无尿潴留体征。3)专科检查:外生殖器有无盆腔脏器膨出及程度[7];外阴部有无长期感染所引起的异味、皮疹;双合诊了解子宫水平、大小和盆底肌收缩力等;肛门指诊检查括约肌肌力及有无直肠膨出。4)其他特殊检查。压力诱发试验[8],详见附录一。2. 推荐(1)排尿日记:连续记录72小时排尿情况,包括每次排尿时间、尿量、饮水时间、饮水量、伴随症状和尿失禁时间等,见附录二。(2)国际尿失禁咨询委员会尿失禁问卷表简表(ICI-Q-SF)[9]。见附录三。ICI-Q-LF表分四个部分,记录尿失禁及其严重程度,对日常生活、性生活和情绪的影响;ICI-Q-SF为ICI-Q-LF简化版本。(3)其他检查: ①实验室检查:血、尿常规,尿培养和肝、肾功能等一般实验室常规检查;② 尿流率;③剩余尿。3. 可选(1)膀胱镜检查:怀疑膀胱内有肿瘤、憩室和膀胱阴道瘘等疾病时,需要作此检查。(2)侵入性尿动力学检查:①尿道压力描记;②压力-流率测定;③腹压漏尿点压(abdominal leak point pressure, ALPP)测定;④影像尿动力学检查。(3)膀胱尿道造影(4)超声、静脉肾盂造影、CT(二) 程度诊断目的:为选择治疗方法提供参考。1. 临床症状(高度推荐)轻度:一般活动及夜间无尿失禁,腹压增加时偶发尿失禁,不需佩戴尿垫。中度:腹压增加及起立活动时,有频繁的尿失禁,需要佩戴尿垫生活。重度:起立活动或卧位体位变化时即有尿失禁,严重地影响患者的生活及社交活动。2. 国际尿失禁咨询委员会尿失禁问卷表简表(ICI-Q-SF)(推荐)3. 尿垫试验:推荐1小时尿垫试验[8,10]。轻度:1 h漏尿≤1 g。中度:1 g<1 h漏尿<10 g。重度:10 g≤1 h漏尿<50 g。极重度:1 h漏尿≥50 g。(三)分型诊断分型诊断并非必须,但对于临床表现与体格检查不甚相符,以及经初步治疗疗效不佳患者,建议进行尿失禁分型诊断[11-13]。1. 解剖型/尿道固有括约肌缺陷(intrinsic sphincter deficiency, ISD)型 影像尿动力学可将压力性尿失禁分为解剖型/ ISD型[12],见附录四。也有作者采用最大尿道闭合压(maximum urethral closure pressure, MUCP)进行区分,MUCP<20 cmH2O [14]或<30 cmH2O[15]提示ISD型。2. 腹压漏尿点压(ALPP)结合影像尿动力学分型[15]Ⅰ 型压力性尿失禁:ALPP≥90 cmH2OⅡ 型压力性尿失禁:ALPP 60~90 cmH2OⅢ 型压力性尿失禁:ALPP ≤60 cmH2O目前认为,大多数女性压力性尿失禁患者可同时存在盆底支持功能受损和尿道括约肌缺陷,以上分型可能过于简单[16]。此外,确诊ISD的方法尚存争议,MUCP和ALPP的检测有待规范,其临界值也需进一步验证[17,18]。 (四)常见合并疾病诊断1. 膀胱过度活动症 怀疑合并有膀胱过度活动症者参照OAB诊治指南进行评估,推荐行尿动力学检查。2. 盆腔脏器脱垂 压力性尿失禁常与盆腔脏器脱垂合并存在,盆腔脏器脱垂诊断主要依靠妇科检查,详见附录五。3. 排尿困难 对有排尿困难主诉的患者,高度推荐尿流率及剩余尿测定。对尿流率低及有较多剩余尿者,推荐行侵入性尿动力学检查,以确定是否存在逼尿肌收缩受损或膀胱出口梗阻。主要检查方法及指标有:压力-流率测定、影像尿动力学检查、最大逼尿肌收缩压和等容逼尿肌收缩压测定等[19-21]。由于女性膀胱出口梗阻发生机制及病理生理演变在许多方面均有别于男性,而现行膀胱出口梗阻尿动力学评估标准主要来源于男性病例资料,时常不能满足诊断需要。因此,在深入分析尿动力学检测结果的同时,详细的病史、妇科检查、骶髓相关神经系统检查、泌尿腔镜检查及影像学检查亦具有重要的参考价值。三、 非手术治疗(一)保守治疗1. 高度推荐 盆底肌训练盆底肌训练(pelvic floor muscle training, PFMT)对女性压力性尿失禁的预防和治疗作用已为众多的荟萃(meta)分析和随机对照研究(randomized controlled trials,RCTs)所证实[1-3]。此法方便易行、有效,适用于各种类型的压力性尿失禁。停止训练后疗效的持续时间尚不明确,缺乏长期随机对照研究[4,5]。目前尚无统一的训练方法,共识是必须要使盆底肌达到相当的训练量才可能有效。可参照如下方法实施:持续收缩盆底肌(提肛运动)2~6秒,松弛休息2~6秒,如此反复10~15次。每天训练3~8次,持续8周以上或更长[1,6]。盆底肌训练也可采用特殊仪器设备,通过生物反馈实施。与单纯盆底肌训练相比,生物反馈更为直观和易于掌握,疗效与单纯盆底肌训练相当[7],或优于单纯盆底肌训练[8],并有可能维持相对长的有效持续时间[9]。2. 推荐 减肥肥胖是女性压力性尿失禁的明确相关因素。减轻体重有助于预防压力性尿失禁的发生。患有压力性尿失禁的肥胖女性,减轻体重5%~10%,尿失禁次数将减少50%以上[10,11]。3. 可选(1)戒烟:吸烟与尿失禁相关的证据仍不充分,有证据显示吸烟能增加发生压力性尿失禁的风险[12],但目前却无证据表明戒烟能缓解压力性尿失禁症状。(2)改变饮食习惯:尚无明确证据表明饮水量,咖啡因,酒精与压力性尿失禁的发生率有明确关系,但改变饮食习惯可有助于治疗压力性尿失禁程度[13-15]。(3)阴道重锤训练原理:阴道内放入重物(20g或40 g),为避免重物脱出而加强盆底肌收缩,以训练盆底肌[16]。疗效:尚有争议,有作者认为可能与盆底肌训练基本相当[17,18]。此类治疗一般依从性较差,对重度尿失禁疗效不佳[19]。副作用:腹痛、阴道炎和阴道出血等[13]。(4)电刺激治疗原理:①电流反复刺激盆底肌肉,增加盆底肌的收缩力[20];②反馈抑制交感神经反射,降低膀胱活动度[21,22]。疗效:报道差异较大[23-27],尚需大样本、长期随访的随机对照研究。副作用:阴道感染、出血、会阴部不适及皮疹等,部分患者不易接受[24]。(5)磁刺激治疗原理:与电刺激治疗原理基本相似,不同之处在于本治疗是利用外部磁场进行刺激。疗效:可以有效改善患者的主、客观症状[28,29]。但应用时间较短,仍需大样本随机对照研究。副作用:尚无有关并发症的报道。(二)药物治疗主要作用原理在于增加尿道闭合压,提高尿道关闭功能,目前常用的药物有以下几种:1. 推荐:选择性α1-肾上腺素受体激动剂原理:激活尿道平滑肌α1受体以及躯体运动神经元[30,31],增加尿道阻力[32]。副作用:高血压、心悸、头痛和肢端发冷,严重者可发作脑中风[33-35],常用药物:米多君、甲氧明。米多君的副反应较甲氧明更小。2000年,美国FDA禁止将去甲麻黄碱用于压力性尿失禁治疗[36]。疗效:有效[37],尤其合并使用雌激素或盆底肌训练等方法时疗效较好[33]。2. 可选(1)丙咪嗪原理:抑制肾上腺素能神经末梢的去甲肾上腺素和5-羟色胺再吸收,增加尿道平滑肌的收缩力[38];并可以从脊髓水平影响尿道横纹肌的收缩功能[39];抑制膀胱平滑肌收缩,缓解急迫性尿失禁[40]。用法:50~150 mg/d。疗效:尽管有数个开放性临床试验显示它可以缓解压力性尿失禁症状以及增加尿道闭合压[41,42],其疗效仍需随机对照临床试验(RCT)研究加以证实。副作用:口干、视力模糊、便秘、尿潴留和体位性低血压等胆碱能受体阻断症状;镇静、昏迷等组胺受体1阻断症状;心律失常、心肌收缩力减弱;有成瘾性;过量可致死[43]。目前此类药物有更新型制剂,副作用较小,但中国未上市。(2)β-肾上腺素受体拮抗剂原理:阻断尿道β受体;增强去甲肾上腺素对α受体的作用。疗效:开放队列研究证实有显著疗效,但目前尚无任何相关RCT研究[44,47]。副作用:体位性低血压;心功能失代偿。(3)β-肾上腺素受体激动剂原理:一般认为兴奋β-肾上腺素受体将导致尿道压力减低,但研究表明它可以增加尿道张力[45]。主要机制可能是通过释放神经肌肉接头间的乙酰胆碱来加强尿道横纹肌的收缩能力[46],还可在储尿期抑制膀胱平滑肌收缩[39]。用法:克仑特罗(Clenbuterol)20 mg, 2次/d,服用1个月。疗效:一项RCT证实β2-肾上腺素受体激动剂克仑特罗可以有效治疗压力性尿失禁,且效果优于盆底肌肉锻炼[47,48]。但仍需大样本、设计良好的RCT研究。副作用:房颤、心动过速或头痛。(4)雌激素原理:促进尿道粘膜、粘膜下血管丛及结缔组织增生;增加α肾上腺素能受体的数量和敏感性。通过作用于上皮、血管、结缔组织和肌肉4层组织中的雌激素敏感受体来维持尿道的主动张力[49]。用法:口服或经阴道粘膜外用。疗效:雌激素曾经广泛应用于压力性尿失禁的治疗,可以缓解尿频尿急症状,但不能减少尿失禁,且有诱发和加重尿失禁的风险[49-51]。 副作用:增加子宫内膜癌、乳腺癌和心血管病的风险。四、 手术治疗手术治疗的主要适应证包括:1.非手术治疗效果不佳或不能坚持,不能耐受,预期效果不佳的患者。2.中重度压力性尿失禁,严重影响生活质量的患者。3.生活质量要求较高的患者。4.伴有盆腔脏器脱垂等盆底功能病变需行盆底重建者,应同时行抗压力性尿失禁手术。行手术治疗前应注意:①征询患者及家属的意愿,在充分沟通的基础上做出选择;②注意评估膀胱尿道功能,必要时应行尿动力学检查;③根据患者的具体情况选择术式。要考虑手术的疗效、并发症及手术费用,并尽量选择创伤小的术式;④尽量考虑到尿失禁的分类及分型;⑤对特殊病例应相机处理,如多次手术或尿外渗导致的盆腔固定患者,在行抗尿失禁手术前应对膀胱颈和后尿道行充分的松解;对尿道无显著移动的Ⅲ型ISD患者,术式选择首推为经尿道注射,次为人工尿道括约肌及尿道中段吊带[1]。手术治疗的常见并发症见附录六,推荐程度见附录七,诊治策略图见附录八。(一)高度推荐无张力尿道中段吊带术原理:DeLancey于1994年提出尿道中段吊床理论这一全新假说,认为腹压增加时,伴随腹压增加引起的尿道中段闭合压上升,是控尿的主要机制之一[2]。据此,Ulmsten(1996)等应用无张力经阴道尿道中段吊带术(tension-free vaginal tape, TVT)治疗压力性尿失禁,为压力性尿失禁的治疗带来了全新的革命[3]。疗效:无张力尿道中段吊带术与其他类似吊带手术的比较显示治愈率无明显区别,短期疗效均在90%以上[4-12]。最大优势在于疗效稳定、损伤小、并发症少。主要方法:目前我国较常用为TVT和TVT-O,其他还有IVS、TOT等。1. TVT疗效:长期随访结果显示其治愈率在80%以上[13-16]。TVT治疗复发性尿失禁时治愈率与原发性尿失禁相似[17,18]。治疗混合性尿失禁的有效率为85%[19]。对固有括约肌缺陷患者有效率达74%[20]。并发症(发生率见附表):(1)膀胱穿孔 易发生在初学者或以往施行过手术的患者。术中反复膀胱镜检查是必不可少的步骤。如果术中出现膀胱穿孔,应重新穿刺安装,并保留尿管1~3天;如术后发现,则应取出TVT,留置尿管1周,待二期再安置TVT。(2)出血 出血及耻骨后血肿并不罕见,多因穿刺过于靠近耻骨后或存在瘢痕组织。当出现耻骨后间隙出血时,可将膀胱充盈2小时,同时在下腹部加压,阴道内填塞子宫纱条,严密观察,多能自行吸收。(3)排尿困难 多因悬吊过紧所致。另有部分患者可能与术前膀胱逼尿肌收缩力受损/膀胱出口梗阻有关,此类患者进一步行尿动力学检查有所帮助。对术后早期出现的排尿困难,可作间歇性导尿。约1%~2.8%患者术后出现尿潴留而需切断吊带,可在局麻下经阴道松解或切断TVT吊带,术后排尿困难多立刻消失,而吊带所产生的粘连对压力性尿失禁仍有治疗效果。(4)其他并发症 包括对置入吊带的异物反应或切口延迟愈合、吊带侵蚀入尿道或阴道、肠穿孔和感染等,最严重的是髂血管损伤[21-25]。2. TVT-O疗效:近期有效率为84%~90%,与TVT基本相当,但远期疗效仍有待进一步观察[20,26-28]。并发症:TVT-O和TOT的手术原理与TVT相同,但穿刺路径为经闭孔而非经耻骨后,基本排除了损伤膀胱或髂血管的可能性[1,27-29],但有可能增加阴道损伤的风险[30]。有专家认为:由于穿刺进针方向不同,TVT-O术式安全性高于TOT[31]。少见的严重并发症主要有吊带阴道侵蚀和闭孔血肿、脓肿形成等[1,32,33]。 尿道中段吊带术疗效稳定,并发症较少,高度推荐作为尿失禁初次和再次手术术式,其中TVT-O或TOT因创伤小,住院时间短,并发症少而优势更加明显[34]。(二)推荐1. Burch阴道壁悬吊术原理:经耻骨后将膀胱底、膀胱颈及近端尿道两侧之阴道壁缝合悬吊于Cooper韧带,以上提膀胱颈及近端尿道,从而减少膀胱颈的活动度[35]。还有学者认为该术式对盆底支托组织位置亦有影响 (MRI检查发现肛提肌与膀胱颈距离的缩短程度与手术的成功率显著相关)[36]。方法:分为开放手术和腹腔镜手术2种术式。疗效:初次手术时,治愈率在80%以上[25,37,38]。2次手术时治愈率与初次手术基本相同[39-41]。长期随访显示其控尿效果持久[38,42,43]。Burch手术同时行子宫切除时疗效不受影响,亦不增加合并症的发生率[44]。本术式与经皮穿刺悬吊术和原理基本类似,但疗效更为确切[38],主要原因在于:一是缝合于Cooper韧带上,锚定更牢固;二是脂肪组织充分游离后形成更广泛的粘连[45]。并发症:排尿困难(9%~12.5%,处理方法有间歇导尿,尿道扩张等[40]),逼尿肌过度活动(6.6%~10%),子宫阴道脱垂(22.1%,其中约5%需要进一步重建手术),肠疝等[20]。腹腔镜与开放Burch比较:(1)疗效:多项Meta分析显示两者疗效有争议。一些研究随访6~18个月时两组间主观治愈率没有差别[37,46-49],而另一些研究显示腹腔镜Burch手术的疗效要比开放手术差,有效率为64%~89%[50]。(2)优缺点:腹腔镜比开放手术视野差、缝扎欠牢靠,可能是其疗效差的原因[51]。腹腔镜较之开放手术出血少,损伤小,耐受好,恢复快。但手术操作时间长,技术要求高,费用高。Burch手术与TVT比较:(1)疗效:两者都是目前疗效最为稳定的术式,随机对照研究显示控尿率基本相似,多在90%以上,近期TVT治疗压力性尿失禁的临床应用报道显著多于Burch手术。(2)优缺点:TVT比Burch手术时间和住院时间短,创伤小,恢复快[20,52-54]。TVT手术时间患者疼痛,不适等症状,以及住院时间明显短于腹腔镜Burch手术[55-60]。Burch手术疗效稳定,并发症较少,但创伤较大。2. 膀胱颈吊带(Sling)术原理:自膀胱颈及近端尿道下方将膀胱颈向耻骨上方向悬吊并锚定,固定于腹直肌前鞘,以改变膀胱尿道角度,固定膀胱颈和近端尿道,并对尿道产生轻微的压迫作用。吊带材料主要为自身材料,也可为同种移植物,异体或异种移植物以及合成材料。疗效:较肯定。初次手术平均控尿率82%~85%,Meta分析显示客观尿控率为83%~85%,主观尿控率为82%~84%[61];用于再次手术患者时,成功率64%~100%,平均治愈率86%[1,62]。长期随访10年时与1年时控尿率并无明显不同[63]。可适用于各型压力性尿失禁患者,尤其是Ⅱ型和Ⅲ型压力性尿失禁疗效较好[63-70]。尚无研究比较不同材料的膀胱颈吊带术的疗效差异,自身材料吊带的文献较多。并发症:(1)排尿困难:发生率2.2%~16%,大多数患者经留置尿管、尿道扩张后于1周内自行排尿,仍不能缓解者应行吊带松解,约1.5%~7%的患者经上述处理,排尿困难仍持续存在,需行长期自身间歇性导尿[60,71,72]。(2)逼尿肌过度活动:发生率3%~23%[61,63,73],是否与术前潜在的逼尿肌过度活动或是手术引起的去神经,对膀胱颈的刺激等因素有关尚不清楚。这类患者中常可发现最大尿道闭合压的升高[74]。(3)其他并发症如出血(3%)、尿路感染(5%)、尿道坏死、尿道阴道瘘和异体移植物感染传染病(如肝炎、HIV)等[62]。注意事项:与无张力尿道中段吊带术不同,如何调整吊带对尿道的松紧程度,以在获得尿控的同时减少排尿困难的发生,是手术的关键环节。术中在膀胱完全充盈时嘱患者咳嗽有利于判断吊带松紧度[60]。本术式疗效较好,但并发症发生率较高[74]。(三)可选1. Marshall-Marchetti-Krantz(MMK)手术 将膀胱底、膀胱颈、尿道及尿道两侧的阴道前壁缝合于耻骨联合骨膜上,以使膀胱颈及近端尿道恢复正常位置,减少膀胱尿道的活动度,恢复膀胱尿道角。该术式可开放完成,也可在腹腔镜下完成[75]。不足之处:①疗效低于Burch手术及尿道中段吊带术[34,37,76];②并发症多。总的并发症发生率为22%,耻骨骨髓炎的发生率可超过5%[77,78]。2. 针刺悬吊术 腹壁耻骨上作小切口,以细针紧贴耻骨后穿刺进入阴道,用悬吊线将膀胱颈侧之阴道前壁提起,悬吊固定于腹直肌或耻骨上,以将阴道前壁拉向腹壁,使膀胱颈及近端尿道抬高、固定,纠正膀胱尿道角,减少膀胱颈及近端尿道活动度。手术方式较多,包括Pereyra术,Stamey术等。主要优点在于操作简单,创伤小,患者耐受好。不足之处:①远期疗效欠佳:穿刺悬吊术的有效率为43%~86%[3],但远期疗效较差,1年随访主观成功率为74%[79],两年半的资料显示,有效率仅为17%,引起尿失禁再发的主要原因包括尿道活动过度(88%),尿道固有括约肌功能缺陷(ISD,6%),以及逼尿肌过度活动(6%)等[80]。穿刺悬吊术疗效等于或略优于阴道前壁修补术,但要显著低于Burch阴道壁悬吊术[45,77]。②并发症较多:Glazener和Cooper进行的随机或半随机试验的Meta分析显示,围手术期并发症发生率48%[79]。悬吊固定于耻骨的术式还有引起耻骨骨髓炎的风险[81]。③不适宜于伴有膀胱膨出者。本术式操作简单,损伤小,但短期和远期疗效差,并发症较多,因而应用受限[82]。3. 注射疗法 在内镜直视下,将填充剂注射于尿道内口粘膜下,使尿道腔变窄、拉长以提高尿道阻力,延长功能性尿道长度,增加尿道内口的闭合,达到控尿目的[83]。与前述治疗方法不同,注射治疗不是通过改变膀胱尿道角度和位置,而主要通过增加尿道封闭能力产生治疗作用。常用注射材料有硅胶粒(Macroplastique)、聚四氟乙烯(TeflonTM)和碳包裹的锆珠(Durasphere)等,其他可用注射材料有鱼肝油酸钠、戊二醛交连的牛胶原(ContigenTM)、自体脂肪或软骨、透明质酸/聚糖酐和肌源性干细胞等。优点是创伤小,严重并发症发生率低。不足之处:①疗效有限,近期疗效约30%~50%,远期疗效差。双盲随机对照临床研究证实,注射自体脂肪疗效与安慰剂之间的差异没有显著性[84-92];②有一定并发症,如短期排空障碍、感染、尿潴留、血尿、个别材料可能过敏和颗粒的迁移等,严重并发症为尿道阴道瘘[83]。因疗效,尤其是远期疗效较差,可选择性用于膀胱颈部移动度较小的Ⅰ型和Ⅲ型压力性尿失禁患者,尤其是伴严重合并症不能耐受麻醉和开放手术者。4. 人工尿道括约肌 将人工尿道括约肌的袖带置于近端尿道,从而产生对尿道的环行压迫。在女性压力性尿失禁治疗应用报道比较少,主要用于Ⅲ型压力性尿失禁患者[93,94]。盆腔纤维化明显,如多次手术、尿外渗,盆腔放疗的患者不适宜本术式。优点在于对Ⅲ型压力性尿失禁有确切疗效,并可获得长期控尿。主要不足是费用昂贵,且并发症发生率较高,常见并发症有机械故障,感染,尿道侵蚀,尿潴留,尿失禁复发等,必要时需取出人工尿道括约肌[95-100]。5. 阴道前壁修补术 是指修补阴道前壁,以增强膀胱底和近端尿道的支托组织,使膀胱和尿道复位,并减少其活动。主要优点有:①可同时治疗盆腔脏器脱垂和进行阴道重建,对伴有明显阴道膨出的压力性尿失禁患者可资选择;②并发症发生率较低,逼尿肌过度活动发生率小于6%,与阴道壁悬吊术相比住院时间和出血要少,无明显远期排尿障碍[2]。不足之处:①远期疗效差,近期控尿率约60%~70%[61],5年有效率约37%[43,77],另一中心研究显示10年有效率为38% [101];②容易导致神经损伤,解剖学和组织学研究显示,支配膀胱颈和近端尿道的自主神经(盆神经)紧贴膀胱下血管丛,靠近阴道前外侧壁4点和8点位置进入尿道括约肌。本手术因阴道前壁的广泛分离而可能导致尿道括约肌的去神经[95,102]。五、 合并疾病的处理(一)合并膀胱过度活动症2005年ICI指南建议:对混合性尿失禁患者应首先采取膀胱行为治疗、盆底肌训练和抗胆碱能制剂等相应措施控制急迫性尿失禁症状。待急迫性尿失禁控制满意后,再对压力性尿失禁诊断、尿失禁严重程度,以及对患者生活质量的影响进行重新评判,并据此采取相应处理。2006年中华医学会泌尿外科学分会(CUA)发布的OAB诊治指南观点与此基本相同,即先处理急迫性尿失禁,待稳定后再行压力性尿失禁处理。(二)合并盆腔脏器脱垂盆腔脏器脱垂的诊治涉及泌尿、妇产及肛肠。单纯的子宫脱垂或阴道后壁膨出常无排尿症状,而阴道前壁膨出时即可能出现压力性尿失禁症状。在严重的阴道前壁膨出时,因下垂的膀胱尿道与相对固定于耻骨后的尿道形成成角畸形,从而还可产生排尿困难。阴道前壁膨出常与其他盆腔脏器脱垂同时存在,建议的处理原则如下:1.有压力性尿失禁症状,但盆腔脏器脱垂无需手术治疗者,压力性尿失禁部分可按压力性尿失禁处理,建议向患者说明有进一步手术处理之可能。2.有压力性尿失禁症状,且盆腔脏器脱垂部分需要手术治疗者,在修补盆腔脏器脱垂的同时,行抗压力性尿失禁手术治疗,治愈率可达85%~95% [2,3]。3.无尿失禁症状而仅有盆腔脏器脱垂者,治疗尚存在争议。因盆腔脏器脱垂有可能合并隐性压力性尿失禁,脱垂校正后出现尿失禁症状[4],因而许多作者推荐盆腔重建时同时进行抗尿失禁手术以预防术后压力性尿失禁的发生,但采取何种术式预防潜在的压力性尿失禁尚无一致意见[5-7]。(三)合并逼尿肌收缩力受损尿流率较低(<10 cmH2O),考虑逼尿肌收缩力受损时,如受损较轻,最大逼尿肌收缩压>15 cmH2O、无明显剩余尿量、平时无明显腹压排尿状态时,可先行保守治疗和药物治疗处理压力性尿失禁,无效时考虑行抗压力性尿失禁手术,但术前应告知自家间歇导尿的可能性。逼尿肌受损严重,最大逼尿肌收缩压≤15 cmH2O,或有大量剩余尿量或平时为明显腹压排尿,应注意有无其他尿失禁的可能,此类患者不建议抗尿失禁手术,可试用抗尿失禁药物治疗,如出现排尿困难加重应及时停药。 (四) 合并膀胱出口梗阻(bladder outflow obstruction, BOO)应先解除BOO,待稳定后再评估和处理压力性尿失禁。对于冰冻尿道及尿道狭窄等患者,可同期行解除BOO和尿失禁治疗。如尿道松解,同期行尿道中段悬吊术。六、 随访(一)盆底肌肉训练(PFMT)的随访1.时间 训练后2~6个月内[1]。2.内容和指标 主要随访PFMT治疗后的疗效,包括主观评价和客观证据。主观自我评价:推荐使用国际上公认的问卷,如ICI-Q[5]评估尿失禁次数和量;对生活质量的影响。客观证据:高度推荐使用排尿日记[2]和尿垫试验[3];可选尿动力学检查或盆底肌收缩强度测试[3,4]。3.疗效判定 完全干燥为治愈;尿失禁减轻为改善;两者合称有效。尿失禁不减轻甚至加重为无效。 (二)药物治疗的随访1.时间 多为3~6个月[5,6]。2.内容和指标(1)主观疗效:使用问卷进行自我评价,指标包括尿失禁次数和量、生活质量评分等[5]。(2)客观疗效:高度推荐排尿日记、尿垫试验,可选尿动力学检查[8]。(3)不良反应:如α受体激动剂常见时的血压升高、头痛、睡眠障碍、震颤和心悸[7]、肢端发凉和立毛[8]等副作用;雌激素有可能增加乳腺癌、子宫内膜癌和心血管疾患的危险;Duloxetine有恶心等副作用[5]。(三)手术治疗的随访1.时间 推荐术后6周内至少进行1次随访,主要了解近期并发症[9]。6周以后主要了解远期并发症及手术疗效。2.内容和指标 手术疗效评价与随访:(1)主观指标:即患者使用问卷进行的自我评价,指标包括尿失禁次数、量和生活质量评分等[5]。(2)客观指标:高度推荐排尿日记及尿垫试验;可选尿动力学,尤其是无创检查,如尿流率及B超测定剩余尿量。(3)并发症随访:对压力性尿失禁的术后随访中必须观察和记录近期和远期并发症。压力性尿失禁术后近期并发症常见有:出血、血肿形成、感染、膀胱尿道损伤、尿生殖道瘘、神经损伤和排空障碍等。远期并发症有:新发尿急、继发泌尿生殖器官脱垂、耻骨上疼痛、性交痛、尿失禁复发、慢性尿潴留及吊带的侵蚀等[9]。七、 预防(一) 普及教育压力性尿失禁是女性高发病,首先应提高公众意识,增加该病的了解和认识,早期发现,早期处理,将其对患者生活质量的影响降到最低限度。医务人员则应进一步提高对该病的认识,广泛宣传并提高诊治水平。对于压力性尿失禁患者,还应注意心理辅导,向患者及家属说明本病的发病情况及主要危害,解除其心理压力。(二)避免危险因素根据尿失禁的常见危险因素,采取相应的预防措施。对于家族中有尿失禁发生史、肥胖、吸烟、高强度体力运动以及多次生育史者,如出现尿失禁,应评估生活习惯与尿失禁发生的可能相关关系,并据此减少对易感因素的接触机会。产后及妊娠期间的盆底肌训练(PFMT)[1-5]意义:产后及妊娠期间行盆底肌训练,可有效降低压力性尿失禁的发生率和严重程度。时机:妊娠20周起至产后6个月间。方法:每天进行大于或等于28次盆底肌收缩,训练最好在医生的督促指导下进行。每次包括2~6秒收缩/2~6秒舒张×10~15次。(三)选择性剖宫产选择性剖宫产可作为预防尿失禁方法之一,可一定程度上预防和减少压力性尿失禁的发生。但选择性剖宫产时,还应考虑到社会、心理及经济等诸多因素。附录一 常用压力性尿失禁辅助检查方法:1.ICS1小时尿垫试验 方法:①病人无排尿;②安放好已经称重的收集装置,试验开始;③15 分钟内喝500 ml无钠液体,然后坐下或躺下;④步行半小时,包括上下一层楼梯;⑤起立和坐下10次;⑥剧烈咳嗽10次;⑦原地跑1分钟;⑧弯腰拾小物体5次;⑨流动水中洗手1分钟;⑩1小时终末去除收集装置并称重。结果判断:①尿垫增重﹥1 g为阳性;②尿垫增重﹥2 g时注意有无称重误差、出汗和阴道分泌物;③尿垫增重﹤1 g提示基本干燥或实验误差。2.压力诱发试验 患者仰卧,双腿屈曲外展,观察尿道口,咳嗽或用力增加腹压同时尿液漏出,腹压消失后漏尿也同时消失则为阳性。阴性者站立位再行检查。检查时应同时询问漏尿时或之前是否有尿急和排尿感,若有则可能为急迫性尿失禁或合并有急迫性尿失禁。3.膀胱颈抬举试验 患者截石位,先行压力诱发试验,若为阳性,则将中指及食指阴道插入患者阴道,分别放在膀胱颈水平尿道两侧的阴道壁上,嘱患者咳嗽或Valsalva动作增加腹压,有尿液漏出时用手指向头腹侧抬举膀胱颈,如漏尿停止,则为阳性。提示:压力性尿失禁的发病机制与膀胱颈和近端尿道明显下移有关。注意:试验时不要压迫尿道,否则会出现假阳性。4.棉签试验 截石位,消毒后于尿道插入无菌棉签,棉签前端应插过膀胱颈。无应力状态下和应力状态下棉签活动的角度超过30°则提示膀胱颈过度活动。附录二排尿时间/尿量尿急?漏尿?备注?饮水时间、类型和量早6:00中午12:00下午6:00午夜12:00排尿日记姓名: 日期:附录三国际尿失禁咨询委员会尿失禁问卷表简表(ICI-Q-SF) 许多患者时常漏尿,该表将用于调查尿失禁的发生率和尿失禁对患者的影响程度。仔细回想你近4周来的症状,尽可能回答以下问题。1.您的出生日期:年月日2.性别(在空格处打ü)男女3. 您漏尿的次数?(在一空格内打ü)从来不漏尿01星期大约漏尿1次或经常不到1次1一星期漏尿2次或3次2每天大约漏尿1次31天漏尿数次4一直漏尿54. 我们想知道您认为自己漏尿的量是多少? 在通常情况下,您的漏尿量是多少(不管您是否使用了防护用品) (在一空格内打ü)不漏尿0少量漏尿2中等量漏尿4大量漏尿65.总体上看,漏尿对您日常生活影响程度如何?请在0(表示没有影响)~10(表示有很大影响)之间的某个数字上画圈0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10没有影响有很大影响ICI-Q-SF评分(把第3、4、5个问题的分数相加):6.什么时候发生漏尿?(请在与您情况相符合的那些空格打ü)从不漏尿未能到达厕所就会有尿液漏出在咳嗽或打喷嚏时漏尿在睡着时漏尿在活动或体育运动时漏尿在小便完和穿好衣服时漏尿在没有明显理由的情况下漏尿在所有时间内漏尿非常感谢您回答以上的问题!附录四 常用压力性尿失禁的分型方法0型(type 0)压力性尿失禁:典型压力性尿失禁病史,但临床和尿动力学检查未能显示压力性尿失禁,影像尿动力学示膀胱颈近端尿道位于耻骨联合下缘上方,应力状态下膀胱颈近端尿道开放并有所下降。Ⅰ型:在应力状态下出现漏尿,膀胱底部下移 <2 cm。Ⅱ型:在应力状态下出现漏尿,膀胱底部下移 >2 cm。ⅡA型:膀胱底部下移在应力状态下出现者。ⅡB型:膀胱底部下移在静息状态下就出现者。Ⅲ型:在静息期膀胱充满时,膀胱颈和近段尿道就已经处于开放状态,可伴有或不伴有下移。Ⅱ型GSI与尿道过度移动有明显的关系。Ⅰ型和Ⅲ型GSI意味着不同程度的ISD。附录五盆腔脏器脱垂的顺序分期系统/ICS分期分期脱垂脏器最远端:阴道前壁或后壁的最远点位置(Aa,Ap,Ba,Bp等部位标记点)脱垂脏器最远端:阴道顶端或是子宫颈(C点或D点)0无脱垂:所有点在处女膜以上3 cm(= -3 cm)无脱垂:阴道顶端或是子宫颈在处女膜上方等于tvl全长或者是在+2 cm内Ⅰ所有点均距离处女膜1 cm以上(<-1 cm)Ⅱ脱垂最远端在处女膜近端或远端1 cm 内(>-1 至<+1)Ⅲ脱垂最远端超出处女膜外1 cm,小于2 cm