吉林大学中日联谊医院乳腺外科科普号

基于现有数据、国际指南及临床经验，我们的建议是：①非高风险患者，在规范化治疗和随访后未复发者，不应阻止妊娠意愿；高风险患者则应充分告知生育及停用药物带来的复发及生存风险。②根据乳腺癌复发特点，规律辅助治疗2～3年未复发患者可考虑妊娠。③妊娠期及哺乳期是否应继续用药，目前缺乏用药方案和疗效证据。根据现有的治疗经验，对计划妊娠的激素受体阳性患者可以建议停止他莫昔芬治疗3个月后开始妊娠，建议停药2年内完成妊娠及哺乳并重新开始内分泌治疗，完成5～10年总疗程。

1、ER：雌激素受体，阳性提示预后比阴性患者要好，加号越多越好。 2、PR：孕激素受体，阳性提示预后比阴性患者要好。 为何ER、PR阳性预后好呢？这是因为正常乳腺上皮细胞内存在ER、PR，当细胞发生癌变时，ER和PR出现部分和全部缺失。如果ER和（或）PR阳性，则该乳腺癌细胞的生长和增殖仍然受内分泌的调控，称为激素依赖性乳腺癌；如果ER和（或）PR阴性，则该乳腺癌细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性乳腺癌。两者同时阳性预后最好，如一个阳性一个阴性中，雌激素阳性要好于孕激素阳性。两者都是阴性预后不好。阳性者可以术后或术前使用内分泌治疗。 3、Her-2(CerbB-2)：其与预后是双刃剑，具体原因如下：人类表皮生长因子受体2，是一种原癌基因。它的过度表达即出现加号表明患者预后不好。同时也提示患者易于出现腋窝淋巴结转移和上述两种激素受体可能缺乏。在正常乳腺组织中呈低表达，在乳腺癌组织中表达率可增高，其表达与乳腺癌分级、淋巴结转移和临床分期呈正相关，表达率越高，预后可能也就越差。但Fish检测两个加号以上者有进行生物靶向治疗的可能。即使用曲妥珠单抗（赫赛汀）。 4、何为三阴性乳腺癌：ER、PR、Her-2(CerbB-2)，这三个都是阴性患者，医学上目前被叫做“三阴”性乳腺癌，预后相对较差，缺乏药物治疗。具体原因请参看1,2,3条。 5、E-Cadherin：E-钙粘附蛋白是钙粘附蛋白分子家族中跨膜蛋白亚型的一种，集中表达在粘着连接，对维持上皮细胞的完整性、极性、形态和组织结构起重要作用。它的高表达表明预后良好。 6、Ki-67index：是反应细胞增殖的一种增殖抗原，它的表达与乳腺癌发生、发展有关，是一个不良预后因素。数值越高预后越不好。 7、P53：是一种肿瘤抑制基因，它的突变预示预后不良。P53突变率高的乳腺癌细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强和淋巴结转移率高。 8、CK5/6：是一种细胞角蛋白，组织学分级越高及肿瘤分期越高其表达率越高，总的讲阳性预后差。 9、EGFR：表皮生长因子受体，组织学分级越高及肿瘤分期越高其表达率越高，总的讲也是阳性提示临床预后差。 10、VEGF：血管内皮生长因子，高表达提示预后差。 11、TOP-II：DNA拓扑异构酶II，高表达提示肿瘤增殖和恶性度较高。 12、PCNA：增殖细胞核抗原，阳性预后不好。 13、P170：是一种多药耐药基因，它的过度表达不利于治疗。 14、nm23：是一种与恶性肿瘤转移相关的基因，基因表达水平降低为乳腺癌淋巴转移的高危因素。 15、Her-1：和前面的Her-2类似，阳性不好。 16、DNA倍体：非整倍体预示肿瘤发生。 17、CD44V6：是一种蛋白，高表达提示预后较差。 18、Ck14、Ck17和CK7：与前面的Ck5/6有类似参考标准。 19、Bcl-2：是一种抑凋亡基因，它的阳性表达提示肿瘤分级程度高，淋巴结转移少。 20、PS2：在预测内分泌治疗反应方面，PS2比ER测定可能更有用，PS2的表达是乳腺癌内分泌治疗反应的最好指标。 21、P63：P63基因本身是一个抑癌基因，P63在乳腺癌的发生、发展过程中起着重要的作用；检测可为乳腺癌的早期诊断、及时治疗及预后判断提供必要的理论依据。 22、Calponin：在乳腺正常组、增生组、不典型增生组中，几乎所有的肌上皮细胞表达P63、α-SMA和Calponin，而所有的腺上皮细胞3种抗体均为阴性；有助于判断浸润癌、原位癌及不典型增生。 23、SMA（smooth muscle actin）：平滑肌肌动蛋白是可靠的标记抗体。从乳腺正常组织、良性病变到原位癌，早期浸润和浸润性癌，它的消失是一逐渐发展的过程。 24、Cyclin D1：Cyclin D1的高表达可能在人乳腺癌的发生、发展中起重要作用。在乳腺癌中高表达的临床意义是：Cyclin D1的表达与肿瘤大小、TNM分期及腋淋巴结转移相关。 25、COX-2(cyclooxygenase-2)：乳腺癌组织中存在COX-2的表达。COX-2可能是临床评价病人预后、识别术后复发的高危险性病人很有实用价值的指标。 26、34βE12：是一种细胞角蛋白，它的表达与乳腺癌的肿瘤恶性生物学指标相关，乳腺癌组织中34βE12阴性表达提示预后不佳，可用于乳腺癌恶性程度和预后的判断。 27、P120膜：在乳腺癌组织中呈异常表达，并与E-cadherin表达相关，在乳腺癌发生、发展中可能起着重要作用；P120膜与浸润性小叶癌的发生和发展更为密切

目前乳腺癌的治疗都是采用综合性治疗，既可以手术的先手术治疗，然后再根据病理和免疫组化结果依次采用化疗、如有淋巴结转移采用放疗以及根据激素受体情况是否采用内分泌治疗，同时治疗中使用免疫支持和中药辅助调理治疗。如暂时不能手术者也可以采用新辅助化疗，待肿瘤缩小后再进行手术和后面的治疗。手术是局部治疗，而化疗和放疗在杀灭肿瘤细胞的同时也损伤和杀灭了一些正常细胞，使人体免疫力受到极大打击。 多年来人们一直梦想着一种治疗方法能针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，不影响正常细胞，使疗效增加、而毒副作用很小。随着与基础医学、临床医学相关的科技飞速发展，使得人们多年的梦想得以实现——肿瘤的生物分子靶向治疗诞生并且已经通过试验应用于乳腺癌临床治疗。分子靶向治疗又被称为“生物导弹”治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而对正常组织细胞影响很小。 在乳腺癌的发生发展中，致癌基因HER-2在调控细胞的生长、发育和分化中起重要作用。该基因的异常已成为临床评估乳腺癌恶性程度、术后预后风险的重要指标。大约有25-30％的乳腺癌病人HER-2阳性，这些病人肿瘤细胞的侵袭性增加，容易早期出现复发转移，生存期显著缩短，对内分泌治疗和化疗相对不敏感。针对HER-2基因的靶向治疗药曲妥珠单抗—赫赛汀是第一个用于临床的人源化单克隆抗体，其作用机制是与HER-2受体结合后特异的抑制肿瘤细胞的增殖，阻断肿瘤细胞的信号传递。赫赛汀针对HER-2蛋白具有高亲和力和高特异性，该药与多种化疗药和内分泌药物有相加协同作用，增加抗肿瘤效力。大规模的临床试验证明赫赛汀联合化疗可以显著提高患者无病生存期和总的生存时间，能使乳癌患者在常规放化疗基础上，复发风险下降39％－52％，联合化疗还可以使死亡风险降低33%，另外其作为辅助治疗耐受性良好，副作用较少，尤其是充血性心脏病发生率不到4%，因此对HER-2阳性患者的治疗具有里程碑的意义。目前国内外针对乳腺癌患者的临床治疗指南都推荐将赫赛汀列入HER-2阳性乳腺癌辅助治疗中。因此现在新的乳腺癌综合治疗原则应该是能手术者先手术然后化疗和/或联合生物靶向治疗、放疗和内分泌治疗序惯进行，同时辅以免疫支持和中医调理及治疗。 分子靶向治疗是近年来乳腺癌治疗研究领域最为活跃的部分，并有可能成为今后乳腺癌药物研发的主要方向。盼望将有更多分子靶向药物应用于临床，给更多乳腺癌患者带来福音。 目前赫赛汀多和化疗一起使用，尤其是和紫杉类药物联合使用。但也可以单独使用，一般使用时间是一年。每三周使用一次。

乳腺癌作为女性乳房的杀手，其发病率仍在逐年升高。国外已将乳腺癌前哨淋巴结检测技术纳入临床治疗的常规手段，同时国内部分研究机构也将其纳入临床的治疗手段。此技术所要达到的目的是检测SLN，如果不存在转移，就可以避免乳腺癌患者清扫腋窝淋巴结。因为清扫腋窝淋巴结会带来很多的相关并发症，例如淋巴性水肿、患侧上肢运动功能及感觉障碍、腋窝区域延迟愈合、皮瓣坏死等等。在国内该项技术已渐成熟，给大部分早期乳腺癌患者带来满意的治疗效果，免除了清扫腋窝淋巴结带来并发症的痛苦，提高术后的恢复速度。针对SLN的研究中，我们也遇到了很多棘手的问题，最终都归结为怎样才能将假阴性率降到最低。其中包括内乳淋巴结是否加入到SLN检测目标之内、微转移的界定范围及微转移对假阴性率带来的影响有多大等一系列的问题。因此我们对研究乳腺癌SLN的临床研究资料进行了仔细分析，并结合临床的实践研究，从中得出了一套如何降低假阴性率、提高SLN检出率的新方案。首先我们将早期乳腺癌的范围缩小到原发肿瘤小于2cm的T1阶段；其次排除造成SLN检出率下降的因素，并将内乳淋巴结纳入SLNB的范围；再次将联合法和高频彩超定位SLN相结合检出SLN，使检出率达到最高；最后采用GeneSearchTM 乳腺淋巴结检测试剂盒联合病理多层切片进行病理检测。上述的诊治体系很可能将假阴性率降低为0，此套方案在国内仍需要得到大量临床病例验证。2.1 检测方法的研究 国内外SLN的检测技术已日趋完善。我科室在检测SLN时，采用高频彩超定位SLN+术前核素法探测SLN（SLN探测仪结合核医学ECT淋巴闪烁现象）+术中蓝染料定位SLN的方法可以使SLN的检出率达到100%。早期乳腺癌SLN检出率较低跟操作的熟练程度有关，例如彩超定位淋巴结的经验较少，手术切取SLN的技术不熟练等。我科早在几年前就配备高频彩超，对乳腺病灶及淋巴结或转移淋巴结定位有丰富经验，针对腋窝处淋巴结切除的手术操作较熟练。而国内外很少有相关研究机构应用高频彩超定位SLN，这与临床医生不能兼顾彩超检查有关。2.1.1 高频彩超定位SLN的标准1、正常的淋巴结声像呈椭圆形，形态规则，长、宽径之比≥2，外周为均匀一致的低回声，中央是淋巴门，呈较大范围的较强回声；CDFI显示：主支发出树枝状分叉血管或者为许多细小分枝，显示中央型血管分布的特征。2、转移的淋巴结声像图表现为淋巴结呈圆形且形态不规则，长、宽径之比＜2，低回声皮质不均匀增厚，高回声的淋巴门偏心或者完全消失而表现为低回声，彼此融合且界限不清。CDFI显示：血流分布紊乱，表现为周边环绕或周边穿入多血管供血，呈现周围型血管特征，周边和内部有丰富血流信号，血流速较快，多数淋巴结可以采到动脉血流频谱。因此对于那些SLN出现转移的患者，很可能在应用核素或蓝染料进行标记时，出现无法标记和显像的情况，而在非SLN聚集较多。原因是转移的淋巴结内部受到破坏或淋巴管道阻塞无法到达SLN ，所以高频彩超可在一定程度上排除这种影响因素，降低假阴性率。2.1.2 应用ECT进行淋巴结定位显像的研究1、对于术前已经进行原发癌灶切除的，尤其是癌灶位于外上象限的患者，我们不采用淋巴显像。通过研究显示进行手术切除原发灶后，进行淋巴显像有50%左右的患者无法得到SLN显影，考虑原因是手术破坏了乳房内淋巴管道结构，导致核素引流无法连续。2、原发肿瘤较小，触诊考虑淋巴结无转移的患者是产生假阴性率较高的人群。在进行放射性核素注射时，转移因素阻塞淋巴管道，放射性核素无法聚集在有转移的淋巴结，而在无转移的淋巴结中聚集，出现假阴性，此时进行淋巴显像时是不准确的。因此在术前进行淋巴结超声检查排出转移淋巴结是至关重要的。3、现国内通过多家医院研究得出，术前进行ECT淋巴闪烁显像对降低假阴性率无作用，所以术前进行ECT淋巴显像是不必要的。我们通过临床研究后发现，进行淋巴闪烁显像与不进行淋巴闪烁显像的患者的假阴性率无显著差异。这与国外Mc Mates和Burak等研究结果一致。2.1.3 应用核素+蓝染法检测SLN并针对其注射部位的研究核素法作为单存检测SLN是目前世界上最准确的手段，我们所采用的放射性药物是99m锝硫胶体（99mTc-SC）, SLN探测仪由美国强生公司生产的Nero2000TM前哨淋巴结探测仪配备新型蓝牙γ探头，其灵敏度较之前未升级的产品要高出50%。术前3h注射99mTc-SC，将2ml99mTc-SC（剂量为1.0mCi）分上、下、左、右4点注射到乳晕边缘皮内，用SLN蓝牙γ探测仪在患侧探查有无放射性浓聚的“热点”，在体表做好标记，并参考核医学科应用ECT完成的淋巴闪烁显像所得的结果是否一致。对于注射部位的选择有多种方法，一般我们根据肿瘤所处的位置决定注射点（只针对原发肿瘤未切除的患者）。核素法中常用的注射部位包括肿瘤周围注射法和乳晕下注射法。在国内外多采用乳晕下注射的方法，尤其原发肿瘤位于外上象限位置的患者，如果将核素注射到肿瘤周围，在进行测定SLN时，因注射点离SLN较近影响其测量效果，导致SLN检出率下降。Turner-Warwick证实乳腺最重要的淋巴引流决定方式是源于腺体内腺泡间隙并沿泌乳管走行的最初淋巴管，并且提示乳腺最初的淋巴引流要比肿瘤最初形成的淋巴引流决定SLN更重要。由于多数泌乳管比较靠近乳晕下方，因此通过乳晕下注射确定从乳腺到SLN的最初的淋巴引流是一种较为理想的方法。国内较常用的蓝染料多为亚甲蓝（又称为美兰）。具体方法是在麻醉成功、术野消毒铺巾后，分4点注射亚甲蓝4ml于肿瘤周围腺体实质或靠近肿瘤皮下，并在注射部位按摩3-5min。5-10min后，在胸大肌外缘作3-5cm长的切口，以便与根治术切口整合。仔细分离皮瓣，沿蓝染示踪的淋巴管解剖寻找蓝染或部分蓝染的淋巴结，将其切除，标记后送检。如在此淋巴结旁寻到尚未染色的淋巴结，也将其一并取出，即可取出一组淋巴结（认定为SLN）。近期文献报道采用乳晕真皮内或皮下组织内注射，可以取得更佳的效果，而是否受肿瘤活检的影响，尚待研究。根据上述观点，无论是核素法还是蓝染法均应该采取乳晕下方注射，同时更进一步证实了Turner-Warwick的观点。2.2 影响检测SLN的因素2.2.1 原发肿瘤是否切除通过研究发现，单纯应用核素法、蓝染法中的一种方法是不可取的，只有通过两者结合方法才能将假阴性率降至较低水平。联合方法在应用时，主要将患者分成两群，一是原发灶未切除，有穿刺病理学诊断的患者。二是原发灶已经切除，有病理学诊断的患者。通过研究对比，第一群患者的SLN检出率要高于第二群患者，主要原因是第二群患者的正常组织结构已破坏，淋巴管道被切断，造成核素及蓝染料引流无法连续，对检出率影响较大。尤其是有SLN转移淋巴管道阻塞的患者及正常淋巴结结构破坏的患者表现的较明显。国内外也有相关报道提出，原发肿瘤切除范围的长径不大于6cm的仍可行SLNB，但SLN无法检出的因素仍存在，很有可能造成检出率下降、假阴性率上升。因此我们建议，对于原发灶已切除的患者尽量避免行SLN活检。而是对高度怀疑乳腺恶性肿瘤的患者采取细胞学穿刺病理诊断。2.2.2 肿瘤体积较大影响检出率首先保证原发肿瘤为单发，我们划定原发灶大小的界限是≤2cm的原发肿瘤，是进行SLN活检的适应症。研究表明，原发肿瘤越大，检出率越低，假阴性率升高。有报道称，肿瘤过大（d≥5cm）者，其前哨淋巴结检出失败的原因可能为淋巴结完整性受破坏，其示踪剂的能力下降所致。Noguchi等报道674例SLN活检，其中直径小于1.6cm的肿瘤并未出现假阴性病例。原因是较大肿瘤转移率高，易阻塞淋巴管道，放射性核素无法聚集在有转移的淋巴结，而在无转移的淋巴结中聚集，造成假阴性率升高。因此，肿瘤越小，出现假阴性的机会越小。2.2.3 患者的年龄影响检出率McMaster等发现50岁以上年龄组前哨淋巴结的发现率低。可能是老年患者的淋巴组织被脂肪组织替代，且淋巴结的密度也降低，减少其对放射性胶体的迟留，影响SLN发现。因此对于高龄患者暂时不纳入SLNB的范围之内。2.2.4 术前化疗或既往有腋窝区手术史和放疗史可能导致肿瘤淋巴引流途径的的变异。因为手术创伤及放疗后组织变性，均会不同程度的改变淋巴的引流途径，所以这样的患者是无法行SLNB的。2.2.5 输入淋巴管有转移性癌栓或慢性淋巴管炎均可能造成SLN不能染色，从而无法检出。对于这样的患者，首先需要排除淋巴管炎的可能性。对于癌栓的患者多是由于原发灶较大，转移性癌栓形成可能性较大，早期乳腺癌患者形成癌栓的可能性较小，但也不能排除该因素存在。因此进行SLNB时，必须要求我们在切取活检SLN时，扩大SLN区域的探查，将染色区域淋巴结切除，并将其周围部分或未染色的淋巴结也一并切除，尽最大可能的提高检出率。2.3 内乳淋巴结（intemalmammary lymph nodes，MNS）对SLNB的影响的研究MNS在乳腺癌SLNB中占有非常重要的地位。之前很多相关研究都没有将MNS列入该研究之内，从而忽略了内乳造成的假阴性患者。已有研究表明MNS的转移状态，可作为乳腺癌重要的独立预后因素之一，对腋窝淋巴结阴性的患者，MNSB可以改变早期乳腺癌病人的分期、治疗和预后。近几年，一些相关于MNS的报道相继发表。他们认为MNS在一定程度上会造成假阴性。 Paredes等报道383例SLNB患者中有55人发现内乳SLN阳性，其中2例有转移，该2例为假阴性病例，因此内乳SLN的研究应该加入乳癌SLNB范围之内。从解剖角度看，胸骨旁淋巴结位于距胸骨外缘3cm以内位置，多沿胸廓内血管排列，淋巴结数目在3-7枚左右，平均4枚，多在前3个肋间隙中。淋巴结夹于胸骨外缘肋间肌筋膜和胸膜间的脂肪组织内，此区域Haagensen称为内乳区。针对乳腺淋巴引流的研究结果显示：ALNs：接收64%-95%的肿瘤引流，其中有9%-45%引流到MNS，有1%-5%的肿瘤单独引流到MNS。对于不同象限的肿瘤，引流至内乳淋巴结的几率也不相同。Estourgie和Byrd等共同研究了MNS对不同象限肿瘤的引流，其结果显示外上象限的肿瘤最少引流到MNS（10%-10.4%），在内下象限的肿瘤是最少引流到MNS（25%-52%），对于外下象限及内上象限引流至MNS的几率介于10.4%-25%之间不等。无论癌组织位于哪个象限，无法触及的乳腺癌更容易引流至MNS（P=0.001）。原因是不可触及肿瘤位置较深的缘故。Paredes等采用核素法在所注射的391个肿瘤中，14.1%显示出了内乳淋巴链的引流，此比例低于其他报告的研究结果，可能是肿瘤深部注射较少的缘故。除外浅部皮下注射肿瘤，内乳区显像几率是17%（包括瘤周和瘤内深部注射）；除此之外，258例外侧象限肿瘤中有10.5%内乳淋巴链显像，而117例内侧象限肿瘤则有23.1%的显像率，两者之间的差异具有统计学上的意义。所以在进行乳腺癌SLNB的过程中，对注射部位的判断要求就更高了。我认为注射点的选择，首先需遵循乳晕周围注射为前提，对于较难触及或不可触及的肿瘤除了乳晕下注射外，还需要进行深部瘤体周围注射，进行腋窝方向SLN和MSLN的双重检测，这样可以准确的预测患者的分期及预后，把SLNB做到更精细、准确，将假阴性率降到最低。2.4 微转移的研究 乳腺癌SLN的研究中，争论的焦点就是假阴性率的发生。造成假阴性率的因素是多方面的，有人认为微小转移灶是造成假阴性最关键的因素。SLN的微转移从病理学角度来说，一般将脱离原发灶进行镜检的恶性肿瘤细胞沉积小于2毫米的称之为微转移，而Martin Martinez等人认为大于0.2毫米且小于2毫米才是是微转移的范围，而小于0.2毫米可能不具有临床实际意义。现有的病理检测手段从刚刚开始的连续病理切片到联合术中快速免疫组化，相继又出现了一系列新的研究方法。如免疫荧光法、巢式RT-PCR、荧光定量RT-PCR、RT-PCR联合southem杂交术等。从以上检测手段可以看出，逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）正成为一种检测微转移的新方法。其标记物中研究最多的是细胞角蛋白19（CK19）和人乳球蛋白（hMAM），其中CK19作为检测乳腺癌骨髓微转移和淋巴结微转移的标记物已很明确，主要原理是乳腺癌是一种上皮细胞的肿瘤，具有上皮性来源的细胞生物学特征，但是骨髓及淋巴结本身无上皮性抗原表达；hMAM是Watson等在1996年用差异显示技术分离到的，它是一种新的乳腺组织特异性基因，位于染色体11q13编码1个KP10的糖蛋白，它具有两大特点：①其表达只限于成人乳腺组织、乳腺癌细胞株；②在乳腺癌原发灶中的表达则明显高于正常乳腺组织。Mitas等用定量实时RT-PCR法检测乳腺癌微转移，得出hMAM是最准确的诊断标记物。Marchetti等通过RT-PCR技术来研究乳腺癌患者的淋巴结微转移，发现hMAM要比包括CK19、CEA和MUC-1在内的其他7种标记物更为敏感和特异。比利时布鲁塞尔自由大学的Martin Martinez等人做了前瞻性的研究。他们应用GeneSearchTM 乳腺淋巴结检测试剂盒（由美国新泽西州Warren的Veridex公司生产）对78例乳腺癌患者进行SLN检测。如果发现病灶尺寸大于0.2毫米，则被认为受试标本阳性。结果显示在78名患者里，应用该试剂盒对75人的检测结果得到了组织学检查结果的印证，总体的一致性为96%、特异性97%、敏感性92%。此试剂盒的阳性及阴性预测值分别为86%（12/14）和98%（63/64）。有趣的是，经观察发现，转移癌的组织尺寸与由周期时间和阳性比率（p值≥0.71，所有p值＜0.0001）反映的检测标志物表达水平存在有统计学意义的关联性。因此得出该试剂盒对于尺寸大于0.2毫米淋巴结转移癌的检测能力与永久切片组织学检查的检测能力近似。同时，具有能够客观、快速得到结果的优势，可以用于术中决定是否需要清扫腋窝淋巴结。此项研究的设备将于2010年投入使用，届时国内将开展此项研究工作，大大方便了术中SLN的检测工作。20世纪70年代初Fisher提出乳腺癌是全身性疾病，在乳腺癌早期就能经血循环转移的理论。如果该理论正确，作为乳癌根治术重要内容的腋窝淋巴结的局部治疗将不会影响患者的预后。为验证该学说，他于1971年领导设计并实施了NSABP B-04试验。他是最早通过多中心大规模随机对照研究方法验证他提出的新理论的临床试验。将乳腺癌患者共分3组，并随访25年。2002年在新英格兰医学杂志上发表了随访结果。各组间无远处转移生存率无显著差异。该研究结果证实乳腺癌患者无淋巴结转移，做淋巴结清扫是不必要的。即使以后出现淋巴结转移再实施手术也不会影响长期生存结果。这是在外科询证医学治疗观念的里程碑。Fisher的理论第一次直接动摇了Halsted的乳腺癌根治性手术的理论基础。2001年美国ASCOt会议上Giuliano报道了一项前瞻性研究结果，认为有无微小转移对其生存率无任何影响。当然也有人认为对微小转移的治疗，可改善乳腺癌患者的生存率。从以上观点中我们做了以下总结：一个乳腺癌患者只要我们能准确检测到SLN，同时检测到淋巴结内大于0.2毫米的转移灶，我们就要对其进行根治性的手术，术后仍需要全身性治疗。而转移灶小于0.2毫米的，考虑可避免腋窝淋巴结清扫。

乳腺位于体表，乳腺癌的临床表现比较典型，如发现异常及时就诊，做到早发现及时治疗，其效果较好。乳腺癌早期症状主要有以下几点： 1.肿块：患者以乳内发现肿块就诊者占绝大多数。对成年妇女乳内肿块应引起高度重视。乳腺癌多为单个，极少可见同一乳房内多个病灶。肿块形态差异较大，一般认为形态不规则，边缘不清晰，质地偏硬。癌性肿块在早期限于乳腺实质内，尚可推动，但又不似良性肿瘤那样有较大活动度，一旦侵犯筋膜或皮肤，肿块就不能推动，病期亦属较晚。 乳腺癌多发生在乳房的上半部，约占50%以上，其中又以外上象限发病最多，与乳房外上腺叶较多有关。 乳腺癌起源于腺管上皮，原位癌难以发现。0.5cm左右的肿块处于大乳房较深处就难以发现，1cm以上肿块，容易发现。还有一种少见的乳腺癌为隐匿性乳癌，其乳内肿块不能发现，但已出现腋下转移。 2.疼痛：绝大多数患者无明显疼痛感觉，少数患者以疼痛就诊，疼痛多为阵发性刺痛、隐痛。非到晚期疼痛多不严重。 3.乳头溢液：乳头液可以是生理性或病理性的，非妊娠哺乳期的乳头溢液发生率约为3%~8%，溢液可以是无色、乳白色、淡黄色、棕色、血性等，也可呈水样、血样、浆液样脓性；溢液量可多可少，间隔时间亦不一样，患者常因溢液污染内衣而就诊。对乳头溢液应进行涂片细胞学检查以明确。乳腺癌多数伴有乳腺肿块。单纯以乳头溢液为症状者少见。 4.乳房皮肤改变：乳腺癌皮肤改变与肿块部位深浅和侵犯程度有关。肿块小，部位深，皮肤多无变化，肿块大，部位浅，较早与皮肤粘连，使皮肤呈现凹陷，酒窝征".若癌细胞堵塞皮下淋巴管引起皮肤水肿，形成橘皮样变，属晚期表现。 5.乳头改变：正常人双侧乳房对称，当乳头附近有癌肿存在，乳头常被上牵，故双侧乳头高低不一。乳头内陷是乳房中心区癌肿的重要体征，乳头难以用手指牵出，乳头处于固定回缩状态。湿疹样癌则见乳头呈糜烂状，常有痂皮；病变区与皮肤分界十分清楚，病变区与皮肤分界十分清楚，病变皮肤较厚。 6.乳房外形变化：正常乳房外形呈自然弧形，若弧形发生异常，应注意有无癌瘤发生。

乳腺囊性增生病是以乳腺小叶、小导管及末端导管高度扩张形成的囊肿为主要特征，同时伴有一些其他结构不良病变的疾病。常见于育龄妇女，是一种非炎症性、非肿瘤性病变。本病的发生与卵巢内分泌刺激有关，雌激素不仅能刺激乳腺上皮增生，也能导致退变使乳腺导管扩张形成囊肿。乳腺内肿块常为主要临床症状，同时伴有轻微乳房疼痛，偶有多种表现的疼痛，如隐痛、刺痛、胸背痛和上肢痛。患者常有一侧或两侧乳房胀痛和肿块。典型特点是部分病人具有周期性疼痛，与月经周期有关。一般在月经来潮前明显，月经来潮后疼痛减轻或消失。体检可发现在乳房内有散在的圆形结节，大小不等，质韧，有时有触痛。结节与周围乳腺组织的界限不清，不与皮肤或胸肌粘连，有时表现为边界不清的增厚区。少数患者可有乳头溢液。本病病程较长，发展缓慢，但影响患者的生活质量，很多患者常见受疼痛影响，且因为发现散在结节而有心理负担。平消胶囊具有活血化瘀（促进血液运行，消除体内瘀血）、解毒止痛、消肿散结的功效。对于毒瘀内结导致肿瘤的患者具有缩小瘤体、改善症状、延长生存时间、提高机体免疫力的作用。临床上对于门诊患者常见病多发病的乳腺囊性增生症患者应用平消胶囊做了随访和观察，对于临床症状均有不同程度的缓解，对于超声所见影像学的改变也有一定程度缓解，副作用小，患者医从性高，便于临床推广应用。以下两图为患者治疗前后乳腺结节的变化，患者服用平消胶囊，每次6粒，每日3次，治疗前结节长径为1.0cm，治疗后结节长径为0.6cm，明显缩小。

经典药方---平消胶囊，以散结、消肿止痛为作用原理，治疗乳腺增生以及结节方面疗效明显，经国家认可批准，近年来治愈了很多乳腺疾病患者、并减轻了她们的痛苦，得到了患者们的广泛好评。在此背景下我们团队对平消胶囊疗效进行了观察评估，现分享给大家，总结如下： 我们于2020年8月至2020年11月共收集了50例乳腺增生及乳腺结节患者；年龄25-48岁，平均年龄38岁；单纯乳腺增生患者18例，单纯乳腺结节患者8例，乳腺增生伴乳腺结节患者24例；连续服用平消胶囊3个月，剂量为每日3次、每次6粒；治疗后随访时间为30-90天，平均评估时间50天；疗效评价标准为临床表现（5分）结合乳腺彩超结果（5分），评价分为1-10分，显效（7-10分）、有效（4-6分）、无效（1-3分）。最后经4个月治疗以及疗效评估结果显示50例患者中，显效患者22例，有效患者27例，无效患者1例，总有效率为98%，期间没有出现任何不良反应，耐受性良好。平消胶囊作为中成药，其治疗原则为：疏肝理气、活血化瘀、软坚散结、健脾化痰、调理任冲为基本方法。经过上述50例患者的疗效评估得到的结果表明，平消胶囊治疗乳腺增生及乳腺结节方面均有极好的疗效，且安全性高，副作用小，值得临床推广。 以下两张图片是患者治疗前与治疗后乳腺结节的变化。第一张是治疗前结节长径1.26cm。第二张是治疗后结节长径0.83cm。明显缩小！

乳腺位于体表，乳腺癌的临床表现比较典型，如发现异常及时就诊，做到早发现及时治疗，其效果较好。那么，早期乳腺癌的症状是什么呢?乳腺癌早期症状主要有以下几点：一、肿块患者以乳内发现肿块就诊者占绝大多数。对成年妇女乳内肿块应引起高度重视。乳腺癌多为单个，极少可见同一乳房内多个病灶。肿块形态差异较大，一般认为形态不规则，边缘不清晰，质地偏硬。癌性肿块在早期限于乳腺实质内，尚可推动，但又不似良性肿瘤那样有较大活动度，一旦侵犯筋膜或皮肤，肿块就不能推动，病期亦属较晚。乳腺癌多发生在乳房的上半部，约占50%以上，其中又以外上象限发病最多，与乳房外上腺叶较多有关。乳腺癌起源于腺管上皮，原位癌难以发现。0.5cm左右的肿块处于大乳房较深处就难以发现，1cm以上肿块，容易发现。还有一种少见的乳腺癌为隐匿性乳癌，其乳内肿块不能发现，但已出现腋下转移。二、疼痛绝大多数患者无明显疼痛感觉，少数患者以疼痛就诊，疼痛多为阵发性刺痛、隐痛。非到晚期疼痛多不严重。三、乳头溢液乳头液可以是生理性或病理性的，非妊娠哺乳期的乳头溢液发生率约为3%~8%，溢液可以是无色、乳白色、淡黄色、棕色、血性等，也可呈水样、血样、浆液样脓性；溢液量可多可少，间隔时间亦不一样，患者常因溢液污染内衣而就诊。对乳头溢液应进行涂片细胞学检查以明确。乳腺癌多数伴有乳腺肿块。单纯以乳头溢液为症状者少见。四、乳房皮肤的改变乳腺癌皮肤改变与肿块部位深浅和侵犯程度有关。肿块小，部位深，皮肤多无变化，肿块大，部位浅，较早与皮肤粘连，使皮肤呈现凹陷，酒窝征".若癌细胞堵塞皮下淋巴管引起皮肤水肿，形成橘皮样变，属晚期表现。五、乳头的改变正常人双侧乳房对称，当乳头附近有癌肿存在，乳头常被上牵，故双侧乳头高低不一。乳头内陷是乳房中心区癌肿的重要体征，乳头难以用手指牵出，乳头处于固定回缩状态。湿疹样癌则见乳头呈糜烂状，常有痂皮；病变区与皮肤分界十分清楚，病变区与皮肤分界十分清楚，病变皮肤较厚。六、乳房外形的变化正常乳房外形呈自然弧形，若弧形发生异常，应注意有无癌瘤发生。

导读以前的研究已经将高烧烤或熏制肉的消费与增加的乳腺癌风险联系起来。现在，一项新的研究发现，它也可能增加患有该疾病的妇女的全因死亡率的风险。北卡罗来纳大学教堂山的研究共同作者Humberto Parada及其同事最近在“国家癌症研究所杂志”上报道了他们的发现。 在皮肤癌后，乳腺癌是美国妇女中最常见的癌症。今年，估计在美国将诊断出约252，710例新的乳腺癌病例，超过40，000名妇女将死于该疾病。 尽管有这些统计数据令人不安，但乳腺癌发病率和死亡率正在下降，这主要是由于在早期进行了筛查和更好的治疗检测。根据美国癌症协会，目前在美国有超过280万乳腺癌幸存者。 然而，新的研究表明，通过吃大量的烧烤或烟熏肉，乳腺癌幸存的妇女的寿命可能会缩短。 乳腺癌和熟肉 以前在动物模型中的研究已经表明，在高温下烹饪的肉 - 例如通过烧烤或平底锅煎炸 - 可能增加某些癌症（包括乳腺癌）的风险。 根据国家癌症研究所（NCI），这是因为这样的烹饪方法可以导致多环芳烃和杂环胺的产生，其是可以触发DNA的改变从而增加癌症风险的化学物质。 Parada和同事们指出，虽然许多研究将高温烹饪的肉类与更高的乳腺癌风险联系起来，但没有研究表明这些肉类的摄入量是否会影响乳腺癌后的生存。 为了解决研究中的这一差距，研究小组访谈了1，508名在1996年或1997年接受过原发性浸润性或原位乳腺癌诊断的妇女。 所有参与者被问及他们在每十年四种不同类型的烤，烧烤和熏制肉的消费。五年后，妇女被询问在这5年间他们摄取这些肉类的量。 死亡率增加与高摄入量的熟肉 在中位随访17.6年，597名女性死亡。在这些死亡中，237例（39.5％）与乳腺癌相关。 总体而言，与在乳腺癌诊断之前报告低摄入烤，烧烤或熏制肉的妇女相比，报告高摄入这些肉的妇女被发现占全部死亡率的23％。 与报告低摄入量的妇女相比，报告高摄入量的烟熏牛肉，羊肉或猪肉的妇女的全因死亡率增加17％，乳腺癌特异性死亡风险增加23％。 一生中烧烤，烧烤和熏制的肉类摄入量与乳腺癌诊断前的死亡率，烤肉和烧烤牛肉，羊肉，猪肉，家禽和鱼类的年摄入量无关。 研究人员报告说，与乳腺癌诊断之前或之后消耗少量烧烤，烧烤和熏制肉类的妇女相比，报告持续高摄入量的妇女的全因死亡率风险增加了31％。 根据他们的发现，Parada和他的同事得出结论：“高摄入烧烤和熏制肉可能增加乳腺癌后的死亡率。”

我国卫生部门推荐，母乳喂养最少到宝宝六个月以上！ 美国儿科医师协会推荐，母乳喂养至少到宝宝一岁！ 世界卫生组织推荐，母乳喂养至少到宝宝两岁！ 在长达几个月甚至两年的时间里，哺乳妈妈难免会出现这样那样的疾病，一方面，受疾病折磨痛苦非常。一方面担心用药后对宝宝造成伤害。下面让我们梳理常见疾病和常用药物，解析母乳喂养中的用药安全。妈妈健康放心，宝宝成长开心！ 一：哺乳期安全用药原则： 掌握大方向和大原则，是安全用药的保障！ 1 不得已用了不能哺乳药物，需根据药物半衰期，在说明书上长到或请医生指导，5个半衰期后，可以正常哺乳，这时候，药物基本在体内清除代谢干净了。2 哺乳期做彩色超声，X线，CT，核磁共振后，可以放心哺乳。 3 麻醉药物是不影响哺乳的。 4 外用药，短期，小面积，局部外用对哺乳没有影响。 5 六个月以内的宝宝，母乳中含有免疫物质，不需要接种疫苗。 6 用药选择每天几次的快释片，不选择缓释片。 二 安全药物放心使用类 1 乳腺炎用药：常规使用的抗生素，青霉素类和头孢类，都可以安全用药，也是美国儿科医师协会推荐。最好足量疗程用药，不建议间断停药。 2 感冒用药： 感冒期间一般3-5天，最多七天，人体可以自愈。如症状严重，可以准照医师指导用药，这些药物是安全的。 发烧38度以上，可选用对乙酰氨基酸或布洛芬。对乙酰氨基酚-—成人的常规剂量是一次500mg或650mg，每4-6小时一次，一天最多4000mg。布洛芬-—成人的常规剂量每次400mg，每6小时一次，一天最大剂量2400mg。流涕和咳嗽最好物理治疗，润喉糖可偶尔使用，严重时可以可以用对乙酰氨基酚止疼。 3 眼病用药：抗过敏眼药水可以短期使用，润眼药水在哺乳期是安全的。 4 过敏用药：可以口服氯雷他定，或外用炉甘石洗剂。 三 哺乳期禁止用药，药品黑名单 利巴韦林，抗病毒药物，在哺乳期的安全性还没得到验证 。 避孕药物，哺乳期应尽量避免服用含雌激素类的药物，不但可以导致乳汁减少，同时对宝宝成长发育有一定影响。 四环素类药物，金霉素，多西环素，米诺环素，四环素，可以通过乳汁，影响宝宝，造成宝宝四环素牙。 去疼片类药物：安乃近，去痛片，安痛定，，解热镇痛药物，会产生严重的不良反应，血液方面可以引起粒细胞减少 ，危及生命！！！皮肤的严重损伤！ 每一种药物都是双刃剑，了解哺乳期安全用药，降低对宝宝健康的影响。