安丽红医生的科普号

急性髓系白血病可以做CART吗?让我们来听安大夫通过一例病例分享来讲解

老年白血病应该怎么治？复发后不移植可以吗？刘双又主任、安丽红医生老年病例分享——今年65岁的汪奶奶（化名），2018年6月被确诊为急性B淋巴细胞白血病（B急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因阳性，经过9个月的治疗后，在2019年3月复查时发现白血病残留水平复发，继续治疗无效，全面复发，肿瘤细胞快速增殖，反复高热，被当地医生建议放弃治疗！幸运的是，2019年7月汪奶奶来到高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院，经过化疗联合靶向治疗，以及一个疗程的CD19CAR-T治疗后，达到分子学水平的深度缓解，之后靶向药维持治疗，随访至2021年10月12日仍为持续完全缓解状态。两年来，汪奶奶不仅状态特别好，生活质量也很好，像同龄人一样享受着应有的幸福和快乐。☆患者病例☆既往治疗史：患者，女，65岁，既往有高血压及糖尿病病史。2018年6月因“乏力及骨痛”就诊于当地医院，查血白细胞27.4×10^9/L，进一步行骨髓穿刺检查：骨髓细胞形态见原始及幼稚淋巴细胞占87.5%，流式见83.74%异常表型幼稚B淋巴细胞，9种急性淋巴细胞白血病融合基因检测：BCR/ABL阳性，染色体：46，XX[12]，FISH：t(9；22)(q34；q11.2)，14q扩增(IGH)。诊断为急性B淋巴细胞白血病（B急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因阳性。2018年6月26日予以VDCP方案联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼（格列卫）诱导治疗，2018年7月24日复查骨髓细胞形态学完全缓解、流式转阴、BCR/ABL融合基因仍为阳性，定量0.02%，继续化疗并联合格列卫靶向治疗。2018年9月5日查骨髓BCR/ABL融合基因仍为阳性，定量0.05%。2018年11月6日骨髓BCR/ABL定量为0%。2019年3月患者复查时发现白血病残留水平复发，骨髓流式见1.29%异常幼稚B淋巴细胞，BCR/ABL定量3.375%，ABL激酶区无突变，FISH：t(9；22)（q34；q11.2）。先后予以格列卫、达沙替尼靶向治疗（未化疗），治疗无效，复查骨髓形态学复发。2019年6月始联合激素治疗，仍无效，2019年7月2日查血白细胞53.46×10^9/L，当地医生建议放弃治疗。北京高博博仁医院：2019年7月11日首次入北京博仁医院，查血白细胞59.68×10^9/L，外周血涂片见74%幼稚细胞；骨髓检查细胞形态见93.5%原始及幼稚淋巴细胞，流式见92.04%异常幼稚B淋巴细胞，表达CD19、CD22、CD10、CD38、CD81dim和CD58，部分表达HLA-DR和CD13+33；BCR/ABL激酶区突变基因检测显示T315I突变；染色体：46，XX，t(9；22)(q34；q11)[16]/47，idem，+7[2]/46，XX[2]。骨髓形态及流式检查见下图：（骨髓细胞形态检查）（骨髓流式检查）☆治疗、维持及随访☆患者入北京博仁医院后即给予化疗联合第三代酪氨酸激酶抑制剂普纳替尼治疗以降低白血病负荷，第5天查血白细胞降至3.81×10^9/L、外周血幼稚细胞降至6%，符合外周血淋巴细胞采集条件，行自体淋巴细胞采集，CD19CAR-T细胞培养及回输。CAR-T细胞回输后患者出现严重的细胞因子释放综合征（3级），给予激素、对症支持及抗感染等治疗后好转。2019年8月5日评估，骨髓细胞形态完全缓解、流式转阴、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色体核型，达到分子学水平的深度缓解。鉴于患者为老年难治/复发B急淋，不移植恐难达到长期无病生存，建议其CAR-T后桥接造血干细胞移植，但患者及家属拒绝移植。我们及其他团队的既往研究均表明，成人一次CAR-T缓解后多数会再次复发，故给予其小剂量TKI维持。CAR-T后一年内予以普纳替尼15-30mg/d，CAR-T一年后予以普纳替尼15mg/d联合维奈托克10mg/d以减少TKI耐药的可能。至2021年3月8日来院复查，患者骨髓细胞形态完全缓解、流式MRD阴性、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色体核型。随访至2021年10月12日仍为持续完全缓解。☆关于病例的讨论☆酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抑制BCR-ABL表达，使得伴有BCR-ABL融合基因的白血病进入靶向治疗新时代，但部分肿瘤细胞会通过基因突变的方式逃避TKI的杀灭，产生耐药。BCR-ABL激酶区突变是导致TKI耐药和治疗失败的最主要原因，目前已发现的突变类型较多，在临床中常见的有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T等，其中T315I占TKI耐药所有突变类型的4%~19%。T315I突变即ABL激酶域中315位苏氨酸突变为异亮氨酸，对现有的一、二代TKI泛耐药，进而出现白血病进展复发，常规化疗缓解率低、预后差。该患者2019年3月复发后在外院查ABL激酶区无突变，继续采用一、二代TKI及激素治疗持续不缓解，白血病迅速进展出现外周血高白细胞。分析原因，可能是外院检测不准确或者基因突变发生在检测之后，故如果TKI靶向药治疗效果不佳，需复查是否发生了新的基因突变。患者入北京博仁医院后发现其ABL激酶区存在T315I突变，给予第三代TKI普纳替尼为主、小剂量化疗为辅方案，迅速降低了白血病负荷，满足了行自体细胞采集的条件，进而给予了CAR-T细胞治疗，使其达到完全缓解。由于该患者为老年难治/复发B急淋，虽有BCR/ABL融合基因阳性但已发生一、二代TKI均耐药的T315I基因突变，一般需做造血干细胞移植才有望获得长期生存。但患者拒绝移植，我们即在其CAR-T治疗缓解后予以小剂量三代TKI普纳替尼维持，考虑到长期服用普纳替尼也可能导致耐药，而如果出现普纳耐药目前没有其他进一步的替代靶向药，故CAR-T治疗1年后联合使用小剂量BCL-2抑制剂维纳托克以降低耐药率。目前此例患者已经持续缓解26个月。除此患者外，我们中心还有多例BCR/ABL阳性的难治/复发B急淋经CAR-T治疗后达2年以上无病生存的病人（最长者已超过3年半），提示部分患者复发时如果没有多部位髓外病灶，不移植也有望获得长期生存。但伴多部位髓外复发的患者预后仍然很差，我们仍会继续努力，不懈探索，为患者朋友带来更多的福音。

直播时间：2024年11月28日14:55主讲人：安丽红副主任医师北京高博博仁医院血液/肿瘤科问题及答案：问题：第一次进来，不知道怎么问诊，请指教视频解答：点击这里查看详情>>>

直播时间：2024年10月29日15:30主讲人：安丽红副主任医师北京高博博仁医院血液/肿瘤科

直播时间：2024年09月24日14:57主讲人：安丽红副主任医师北京高博博仁医院血液/肿瘤科问题及答案：问题：这两种严重吗？能治愈吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：我的病理，两家医院不一样，发不上图片，能送两张卷，问答吗视频解答：点击这里查看详情>>>

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抗体靶向药物联合化疗的组合，让移植后、CART后复发的T淋母患者重获生机

外院诊疗情况患儿，女，6岁。2018年5月因“双下肢瘀斑”就诊，于当地医院查血白细胞5.93×10^9/L、血红蛋白150g/L、血小板28×10^9/L，抗核抗体谱检查均阴性，超声：心脏超声未见异常；肝胆胰脾未见异常。胸部CT示肺内及纵隔病变，考虑肺结核可能性大。行骨髓穿刺术示三系增生伴巨核细胞成熟障碍骨髓象。初步诊断：特发性血小板减少性紫癜（ITP），给予泼尼松口服。2018.7.4日复查胸部CT示左肺上叶见后段结节，可见小点状钙化，继发肺结核待排；右肺上叶少许炎症。进一步完善淋巴细胞培养+结核杆菌Y-干扰素释放实验及结核实验均阴性，当地医院排除肺结核。期间多次于当地就诊及长期口服泼尼松片，之后联合复方皂矾丸治疗，血小板波动于11-328×10^4/L之间。2019.1.16日就诊于北京某医院门诊，查血白细胞23.27×10^9/L↑、中性粒细胞计数19.8×10^9/L↑、血红蛋白122g/L、血小板41×10^9/L↓、C反应蛋白200mg/L↑、乳酸脱氢酶284U/L↑、肌酐94umol/L↑；超声示左侧肾盂稍增宽。 就诊我院情况2019.1.17日患儿来我院就诊，入院时一般状况差，主诉腹痛及头痛，查体：生命体征平稳，满月脸，心肺查体无异常。腹部膨隆，压痛明显，未触及包块，肝脾肋下未触及，肾区无叩痛。查血白细22.93×10^9/L↑、中性粒细胞计数21.55×10^9/L↑、血红蛋白115g/L、血小板86×10^9/L↓、C反应蛋白239.24mg/L↑、降钙素原8.38ng/mL↑、乳酸脱氢酶406U/L↑、钾3.45mmol/L↓、钠134.5mmol/L、纤维蛋白原11.38g/L(危)、D-二聚体测定1.68mg/L↑；尿白细胞481.1个/ul↑、尿白细胞(高倍视野)86.60个/HPF↑，尿白细胞++；尿隐血++，尿蛋白+；便常规+轮状病毒检测未见异常。胸部CT示左肺上叶尖后段结节，炎性假瘤可能。腹部CT示.1.脾大；2.双侧肾脏肿大，左侧输尿管扩张。血涂片：白细胞增高，以中性分叶核为主，未见不成熟细胞，单核细胞易见。初步诊断：1.免疫性血小板减少性紫癜？2.脓毒症，3.泌尿系感染，3.电解质紊乱入我院后治疗入院当晚患儿发热，Tmax38.5℃，呼吸21次/分，心率110次/分，给予头孢吡肟、美罗培南联合抗感染、妈咪爱调节肠道菌群、补充电解质以及继续泼尼松片10mg治疗2天患儿体温降至正常、头痛消失、腹痛减轻。1.19日复查尿白细胞64.1个/ul↑、白细胞(高倍视野)11.54个/HPF↑，尿白细胞阴性；尿隐血阴性，尿蛋白弱阳性；1.20日查血白细胞15.42×10^9/L↑、中性粒细胞计数11.32×10^9/L↑、血红蛋白113g/L↓、血小板190×10^9/L、C反应蛋白112.04mg/L↑、降钙素原4.44ng/mL；1.23日查血白细胞11.8×10^9/L↑、中性粒细胞计数7.14×10^9/L↑、血红蛋白109g/L↓、血小板313×10^9/L、C反应蛋白32.59mg/L↑、降钙素原0.27ng/mL、肌酐37.8umol/L↓、乳酸脱氢酶205U/L，期间2次尿培养阴性。1.23日患者家属因经济原因出院。出院诊断：1.感染继发性血小板减少症，2.脓毒症，3.泌尿系感染3.电解质紊乱建   议：1.泼尼松片5mg口服1周后减停，头孢地尼口服1周后复查血常规及尿常规；2.于儿童医院肾内科就诊明确肾脏病变性质。出院后随访：患儿一般状况好，血小板持续正常，未再服用激素。肾内科检查肾脏无异常。 讨论：此患儿以血小板减少起病，外院骨髓穿刺细胞学示三系增生伴巨核细胞成熟障碍，诊断为特发性血小板减少性紫癜（ITP）并长期服用激素。入我院时发热伴腹痛、头痛，实验室检查炎症指标超高（CRP239.24mg/L，PCT8.38ng/mL），白细胞及中性粒细胞明显增高，尿常规检查显示泌尿系感染，经抗感染治疗后体温正常、腹痛、头痛消失，血小板恢复正常，激素逐渐减停，停激素后血小板持续正常。回顾性分析：患儿为泌尿系感染继发性血小板减少，并非特发性免疫性血小板减少性紫癜ITP。ITP属于排除性诊断，需除外其他原因导致的血小板减少；治疗上如无出血不主张长期服用激素。该患儿院外长期应用激素，导致泌尿系感染迁延不愈至发展成脓毒症；其无典型尿频、尿急、尿痛的泌感症状，而以腹痛为主要表现，导致未能发现其患有泌感。关于感染引起血小板减少原因不是十分清楚。目前公认的病毒引起血小板减少的机制：①对巨核细胞/血小板产生直接的破坏；②CMV、HIV、乙型肝炎病毒可直接抑制骨髓造血细胞的生成过程；③通过宿主免疫系统产生抗血小板的自身性抗体来杀伤血小板。而细菌感染引起血小板减少可能是血小板作为炎症细胞参与感染后天然性免疫有关，致病菌主要是革兰氏阴性菌(G-菌)、链球菌等。原因可能是G-菌脂多糖(LPS)特异性通过Toll样受体(TLRs)激活参与炎症-免疫反应，增加了血小板的消耗；同时LPS作为细菌内毒素的主要成分，对巨核细胞产生抑制作用，使血小板生成减少。总之，临床上遇到血小板减少患儿要考虑多方面因素，感染性疾病是因素之一，病原微生物直接破坏或抑制血小板生成、抗血小板抗体产生以及血小板参与机体炎症过程的过度消耗可能是血小板减少的原因。控制感染可使血小板增加至恢复正常水平。本例患者主要抗感染治疗，由于外院长期服用激素不宜骤停，我们让其2周内减停，此后未再服用激素，随访2年状况良好，血小板持续正常。