河南省肿瘤医院内科科普号

最全抗肿瘤分子靶向药不良反应及处理对策目前已有多种分子靶向抗肿瘤药物在我国上市，靶向治疗药物以其显著的疗效和良好的耐受性在临床上得到了广泛的应用，很多恶性肿瘤患者已从中获益。01-皮肤毒性  皮肤毒性多见于靶向作用在表皮生长因子受体(EGFR)的临床药物，包括主要用于晚期非小细胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼， 及主要用于转移性结直肠癌的人工合成的单克隆抗体如西妥昔单抗、尼莫珠单抗等。该类药物对皮肤、毛发和指甲具有特殊的毒副反应， 最常见的包括痤疮样皮疹、皮肤瘙痒、手足综合征、脱发和色素沉着等， 其中最突出的是类似痤疮的皮疹，一般在用药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位。多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼和舒尼替尼亦可引起手足综合征， 发生率分别为30％和19％，其中索拉非尼引发3～4级手足综合征的发生率为6％，其表现为痛感强烈、皮肤功能丧失，对于此类患者需要停药，需待毒性反应降低为1级后再恢复原用药剂量。对策：一般在服药1周后出现，程度比较轻，为I—II级，病人都能耐受，无须停药。可以用常规的抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑(息斯敏)、氯雷他定(开瑞坦)等加维生素C处理。同时可以外用尿素软膏或者芦荟汁等涂抹患者，患者应尽量避免日光照晒。当病损弥漫且患者不能耐受时（一般较少见）， 口服抗生物制剂(强力霉素，100mg／d，3—6周)对许多患者有效； 当皮疹较严重且发生感染时，使用抗生素有助于症状的改善。对于口腔黏膜溃疡或者破损患者建议患者涂抹锡类散或者口漱生长因子。02-消化道不良反应  此类反应在分子靶向药物的治疗中很常见，包括恶心、呕吐、食欲减退及腹泻等症状。在使用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（其中埃克替尼相对发生率较低）的治疗中，40％一60％的患者会发生腹泻，腹泻一般会持续至治疗结束后数日，其严重程度常与用药剂量相关，通常建议患者通过饮食调节减轻症状。在用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂克唑替尼的临床试验中，最常见的不良反应为恶心与呕吐，多为1-2级，大部分患者耐受良好，且采取餐后用药的方式可以减少其发生。对策：腹泻是常见的不良反应”，但程度轻微，多为I—II级，病人能耐受，无须停药；个别程度达III、Ⅳ级的腹泻患者，也可采取对症治疗的方法予以解决，只须短期停药，不必长期停药。常规处理方法：④进低纤维、高蛋白食物和补充足够液体；②避免进对胃肠道有刺激性食物；③多休息；④用止泻药物，严重者用洛哌丁胺(易蒙停)：⑤需要时静脉补充液体和电解质。恶心呕吐程度轻微，一般不需作任何处理，或用饮食调节的方法加以处理，如进清淡饮食，避免油腻食物，多进偏酸饮食、果汁、麦片粥等。严重患者可服胃复安，苯海拉明联合地塞米松；特别严重可用恩丹西酮类药物，同时注意补液。03-心血管毒性   心血管不良反应主要包括高血压、心肌缺血／梗死、左心室射血分数下降及Q-T间隔延长等，可发生于多种靶向药物。单克隆抗体曲妥珠单抗主要应用于人表皮生长因子受体2(HER2)过度表达的乳腺癌患者，心脏毒性为该药最常见的不良反应，其主要症状包括心悸、气促、心律失常等。因此，在使用该药前，应对患者的心功能状况进行评估，了解患者是否存在心脏疾病，在治疗期间应监测左心室功能，当曲妥珠单抗与化疗药物同时使用时，心衰发生率显著升高，因此应避免同时使用紫杉醇或蒽环类药物。一旦出现典型的心功能不全时，应停止治疗，积极进行急救处理。抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体贝伐单抗主要影响血管内皮细胞生成和增殖，可显著增加所有级别高血压的发生率，其对血压的影响具有剂量依赖性，高剂量组的发生率显著高于低剂量组，故对有高血压病史者要慎用。对于血压过高的患者，在用药前应遵循个体化的原则给予抗高血压药控制血压，同时建议在用药期间监测血压，舒尼替尼及索拉非尼的使用也可增加高血压的发生率为轻至中度，在治疗期间也应密切注意血压变化。另外，舒尼替尼引起左心室射血分数下降的发生率约为10％，对于存在慢性心脏疾病，心动过缓和电解质紊乱的患者应慎重选择并应定期监测心电图和电解质。对策：一过性高血压不须要特殊处理，但当患者血压超过160／100mmHg时，须要给予相应的降压治疗。指南中推荐常用的降压药有血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利等，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，如氯沙坦等。但须注意，避免使用钙离子拮抗剂如地尔硫卓、维拉帕米等；患者在治疗过程中一旦出现心功能障碍，应立即采用常规的心衰治疗措施加以处理，如使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、利尿剂、强心苷等。通过积极的治疗，75％的心功能障碍患者都能得到明显改善，并可以接受继续治疗。对于在接受治疗前已有心衰症状的高血压、冠心病等患者，医务人员应予仔细评估患者的风险／利益比以决定是否使用。04-肝毒性多数靶向药物在肝脏内代谢，肝毒性的具体表现包括胆红素升高、转氨酶升高、肝炎等。在使用甲磺酸伊马替尼治疗的最初3个月，通常会发生转氨酶升高，而3～4度转氨酶升高的发生率为1％～1．5％，厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼经肝脏代谢和胆道分泌，治疗过程中易发生肝损伤。对策：一般建议对使用靶向药物的患者进行肝功能监测，特别是Child—PughB、C级和使用CYP3A4／CYP3A5抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、环丙沙星等)的患者，若转氨酶值高于正常值上限5倍，应先中断甲磺酸伊马替尼的治疗，待转氨酶恢复正常时可继续治疗，但应减低剂量；而当转氨酶值再次高于正常值上限5倍时，应终止治疗，一般性的增加建议联合保肝治疗如多烯磷脂酰胆碱（易善复）、葡萄糖醛酸内酯（肝泰乐）、水溶性维生素等。

1.避免感染的发生尽量避免与有感冒、麻疹、水痘等传染病的人接触，如果是到公共场所，人群较拥挤的地方，则需戴上口罩。在种植花草或清洗动物及小孩排泄物时，要记得戴保护性手套。需经常洗手，尤其是在吃饭前或上洗手间后。避免生食，如：泡菜、水果、酱菜、生鱼片、生鸡蛋等，食用煮熟的食物并多摄取维生素A、C、E。不要挤压或抓破青春痘及粉刺。保持均衡的饮食与足够的营养。2.保持皮肤与黏膜的完整性绝大部分的感染来自皮肤、胃肠道及生殖道的正常菌群。某些患者无法找出确切的感染原因，每日必须自我口腔检查，特别要注意有无红斑、溃烂或白色浮皮，并时常以无刺激性漱口水漱口。改用软毛牙刷刷牙，以避免伤害到牙龈。尽量使用电动刮胡刀而不要用剃刀刮胡子，以免刮伤您的皮肤。以中性肥皂清洗淋浴，洗后将您的皮肤轻轻地拍干，不要用摩擦的方式擦干。如果您的皮肤变得干燥且易龟裂，可以使用乳液或油脂来软化皮肤。剪指甲时，注意不要剪破皮肤。另使用剪刀、针或菜刀时，也要注意不要伤到您自己。3.保持排泄系统卫生每次排便后，都要轻轻且彻底地清洗肛门部位。如果肛门部位有发炎或痔疮等情形发生时，务必请教您的医师或护理人员一些自我护理的方法。在使用栓剂时，要避免肛门黏膜破损，造成感染。若有留置导尿管的病人，每日至少要消毒尿道口及尿管两次。女病人在解尿后，应该由前往后擦拭，且不可来回擦拭。若正值月经期，则要时常更换卫生巾，以防感染。4.按照医嘱注射白细胞生长刺激因子在化疗期间，如果您的白细胞数一直下降，医师可能会暂缓您接下来的化疗或暂行调低药物剂量。另外，若您的白细胞的计数过低，医师可能会给予“重组人粒细胞刺激因子”（G-CSF，就是通常所说的升白针）来维持您的白细胞计数，以避免白细胞继续下降。注：1、医保对此药的使用，有条件上的限制；2、注射升白针之后，有一部分患者会出现疼痛症状，严重者影响睡眠。关于这个问题，我们建议是：肛门塞入半粒消炎痛（吲哚美辛）栓，同时大量喝温开水，即可缓解。5.对于FN发生风险比较高的患者曾经出现过3、4度粒缺的患者，给予预防性使用G-CSF。目前SFDA批准了重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）用于预防FN。即普通的升白针和长效的升白针。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是将聚乙二醇与rhG-CSF结合而成的长效制剂，结合后使得药物的半衰期延长，具有自身调节作用，血药浓度更稳定。当患者存在中性粒细胞较少时可以有效维持血药浓度，而当中性粒细胞计数上升，药物被迅速清除。与常规rhG-CSF相比，长效升白针半衰期是47小时，短效rhG-CSF半衰期是3.5小时，因此预防性使用PEG-rhG-CSF每周期只需要给药一次，而常规G-CSF需要每天注射。临床研究表明，PEG-rhG-CSF的耐受性良好，单次给药后升高中性粒细胞绝对值的效果比多次给予短效rhG-CSF更强，维持时间更长。对于患者，使用PEG-rhG-CSF能确保标准化疗足量、按时进行，提高化疗疗效；降低FN风险，降低感染死亡风险，减少费用支出；减少给药次数，避免反复接受注射的痛苦。

胃癌治疗已从单纯外科手术的时代逐步过渡到外科手术协同化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗的综合治疗时代，但是，如何进行科学合理、规范个体的多学科综合治疗，如何有效整合各学科资源、合理排兵布阵，仍是值得深入探讨的临床问题。因此MDT模式应运而生，由MDT专家团队共同讨论病人的诊断、临床分型、治疗方案选择、疗效评估及随访流程，制定个体化方案。胃癌预后与胃癌的病理分期、部位、组织类型、生物学行为以及治疗措施是否规范等有关。相比而言，早期胃癌远比进展期胃癌预后好。根据国际国内临床研究数据，接受规范治疗的I期胃癌治愈率（5年生存率）可达90%～98%，II期胃癌治愈率为68.5%，而III期胃癌治愈率仅为30.8%～50.1%，IV期胃癌治愈率则降到了16.6%。目前手术是唯一能够治愈胃癌的手段，但并不是所有的胃癌患者都能手术治疗，即便是能手术的也不是所有患者都需要马上手术。局部进展期胃癌，没有远处转移，同时又有手术切除机会的患者，手术是最有效也是最直接的治疗方法。对于进展期胃癌，经过多学科联合会诊后，如果不适合马上手术，可以做围手术期治疗，即先化疗或放化疗，然后再手术。胃癌手术结束，并不是治疗的结束，一方面需要加强术后护理工作，另一方面多数患者还需要进一步辅助治疗，才有助于患者康复。如果是晚期胃癌远处转移患者，手术并不能根治，如果没有出血、梗阻、穿孔等紧急情况，晚期胃癌是不建议手术治疗的，内科药物治疗是主要治疗手段。晚期胃癌患者药物治疗的关键是，做好排兵布阵和优化组合。在用好紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、铂类、氟尿嘧啶类、伊立替康等化疗药物的同时，整合现有的靶向药物、免疫治疗药物，优化药物组合，同时进一步研发新型分子靶向药物、免疫治疗药物等，成为提高晚期胃癌疗效的关键。胃癌的分子分型，为开展胃癌精准治疗，寻找合适的靶点提供了可能，是开启胃癌精准治疗的前提之一。目前胃癌靶向药物的研发如火如荼，有已上市获批胃癌三线治疗适应证的阿帕替尼，还有指南推荐的雷莫芦单抗（目前暂时还没有在国内上市），以及即将上市的呋喹替尼，呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌中位OS为8.1个月，中位PFS为4个月，且安全性和耐受性良好，期待呋喹替尼为胃癌二线靶向治疗提供新的选择。2021年是胃癌领域取得重大突破的一年，DS8201、RC48等全新的抗HER2治疗药物，接连获批，为HER2阳性晚期胃癌患者带来了全新的希望。除此之外，PD-1单抗等免疫治疗药物在胃癌领域的一线适应症也获得了最新的批准。抗血管生成靶向药物阿帕替尼、安罗替尼、呋喹替尼、瑞格菲尼等与免疫检查点抑制剂的联合治疗，在晚期胃癌综合治疗中也展示出较好运用前景。除了现有已获批的治疗药物和方案，应鼓励晚期胃癌患者积极参与临床试验，在全国有条件的医疗中心更多地开展前瞻性多中心的随机对照研究，探索新的药物、新的治疗方法的疗效。目前在研的新靶点主要包括Claudin18.2、EGFR、cMET、FGFR、PARP、MMP9、MUC17等。相信在不久的将来，我们将迎来更多的药物和治疗方案，为广大胃癌患者带来信心和希望。

结直肠癌是常见的恶性肿瘤，且术后极易复发。近年来，随着全程管理模式的推进，早期发现且规范治疗的结直肠癌患者，5年生存率可达90%以上。在这里，我们邀请河南省肿瘤医院肿瘤内科主任医师陈小兵教授，为病友们解答大肠癌全程服务中的全程管理相关问题。 01 肠癌治疗趋势 陈小兵教授曾经说过：全程、精准、联合 是肠癌未来发展趋势的三个重要关键词，我们应该如何理解这三个词？ 我们希望每一位晚期肠癌患者从一开始就能纳入到全程管理中，不仅要重视首诊首治，还要重视二线、三线及后线治疗。 做到全程管理首先要有一个整体观念，绝不能是“铁路警察各管一段”，而是要有一个总的诊疗思路。 每个阶段如何打仗？ 如何排兵布阵？ 如何优化组合？ 如何精准指导？ 医生就是总设计规划师，根据患者年龄体力状态、肿瘤特征、临床表现等情况综合布局。 全程、精准、联合这3个关键词是环环相扣的，它们之间是整体融合的关系，即要体现全程，也要体现精准，更要体现联合。 02 什么是一线二线三线 全程管理需要重视一线、二线、三线等不同阶段的治疗。那么， 所谓的“一线”、“二线”、“三线”是什么意思呢？ 我们有一句古话叫“一鼓作气，再而衰，三而竭”。在抗癌过程中，第一次冲锋作战我们就叫一线治疗（即首诊首治），这是成败的关键。如果第一道防线成功了，我们就会进入维持治疗。 在一线治疗过程中或者结束后，患者出现疾病恶化，不得不更换方案进入到第二次冲锋战役中，这就叫二线治疗。二线成功后依然会进入维持治疗。 同样道理，如果二线治疗失败了，那么我们无奈只能进入三线治疗。但这也不必灰心，结直肠癌患者还有一个特点就是活得很长。即便是三线治疗之后，仍然有50~60%的患者有机会接受四线甚至是五线治疗。 在临床实践中，我们有一个16年生存期的患者接受了11线的治疗，基本上已经把所有药物都用完了，并且还出现老药二次应用仍然有效的情况。 所以，哪怕前面的治疗失败了，也不要轻易放弃后线的治疗，大家要有信心。 03 如何做到全程管理？ 对于晚期结直肠癌患者来说，如何做到全程管理呢？全程管理有广义狭义之分，广义的全程管理包括了早期的患者，但早期的患者有治愈的可能性，术后的标准治疗结束后，就进入到定期的复查随诊。而晚期肠癌患者的全程管理将是终生的，一旦确诊，从确诊之日开始启动全程管理，一直追踪到患者最后生命结束。 我们医生常常讲，肠癌的特点是：人在药不在。人活得好好的，但是药用完了。为什么会出现这种情况呢？是因为我们在用药的过程中，可能一开始的规划设计就有问题，没有真正做到“用尽其药，药尽其用”。 肠癌的药物虽然不多，但是每个药物都是经典用药。对此对药物的合理排兵布阵就显得极为重要。 首先，用尽其药。每一种可用的药物都要用到。 比如说肠癌的化疗药物：氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康在全程治疗中实现全覆盖。因为有研究表明少用任何一个化疗药物，患者的生存都会受到影响，只有我们把所有的药都用过了，覆盖上了，那么患者的总生存期才是最长的。 其次，药尽其用。每一个药物都要把它用到极致。 第一，在治疗的过程中不建议轻易换药，对于药物的评估，除了ORR（客观有效率）之外，还要观察疾病控制率，只要疾病没有进展恶化，患者都是获益的，除非有非常明确的证据证明这个药物是真的耐药了。 第二，对于抗血管生成类的靶向药，我们还要强调一个概念：持续地使用抗血管生成药物。 例如：一线治疗使用抗血管生成药物贝伐珠单抗，一线治疗有效之后的维持治疗也要抗血管。如果一线维持治疗失败，出现了复发转移，二线治疗仍然要抗血管，并且在二线治疗的过程中，我们不建议换药，仍然沿用贝伐珠单抗。 这个概念可能很多人不太理解，觉得一线治疗失败了，二线治疗应该换药。但事实上在靶向治疗时代，我们也不应该轻易的把抗血管生成类药物抛弃，即便出现进展，我们只需更换化疗方案即可。 如果二线治疗失败再次进展，进入到三线治疗，我们建议换成多靶点的抗血管生成类药物，如瑞戈非尼或呋喹替尼。 以上就是“药尽其用，用尽其药”。 04? 维持治疗的时机 维持治疗是为了控制肿瘤延长无进展生存期，那么晚期结直肠患者在什么时候进入维持治疗最合适？ 维持治疗有三个层次： ①有药可为 ②有效可为 ③有命可为 在整个消化道肿瘤中，肠癌的疗效是最好的，它的疗效远远好过肝胆胰、食管癌、胃癌等疾病。对肠癌患者来说，除非是广泛转移得一塌糊涂，否则的话晚期肠癌患者活个三年都不是个事儿。 在过去食管癌、胃癌患者是不提维持治疗的，到了晚期很少能见到三年以上的生存者，他们没有维持治疗的机会。从去年开始，胰腺癌也开始谈维持治疗了。 因此，从长期生存利益来看，我们就特别强调维持治疗。 怎么理解维持治疗呢？ 我来做一个通俗的解释。? 如果说一线治疗相当于刘备、关羽、张飞大战吕布。那么维持治疗就是关羽守锦州。 刘关张三兄弟联合把锦州城攻下，锦州拿下后只需派一员大将关羽镇守就可以。攻城的时候需要3打1，一旦攻下，就不需要那么强的武力。我们用一个军的力量去攻下一个城，后面只需派一个营的就可以守住这个城市。 肿瘤的治疗也是一样，在一线治疗期，我们用两个甚至三个化疗药物+靶向药物联合治疗，叫攻坚性的治疗。 晚期结直肠癌患者，用化疗+靶向治疗，一开始有效，到2个周期还有效，我们就用4个周期、6个周期甚至8个周期，直到肿瘤不能再缩小了，连续两次取得稳定之后，就没有必要用这么强的力量去治疗了。 这时候，该杀死的癌细胞已经杀死了，剩下来的癌细胞已经达到平台期，我们必须去掉一个毒性强的药物，而用一个毒性最低的药物来做维持治疗。 维持治疗的精髓是：用最小的代价维持现有的疗效，给患者更高质量的生存。 哪些时候不建议维持治疗呢？ 如果肿瘤还在明显缩小的过程中，我们就不建议过早进入维持治疗。比如两个周期以后开始维持就太早了。 举个例子：如果一位患者在一线使用奥沙利铂+卡培他滨+贝伐珠单抗联合治疗方案，等到了癌细胞的消灭到达平台期后（大约是4.5个月），我们就要把奥沙利铂这个高毒的药物去掉，仅用口服的卡培他滨联合贝伐珠单抗，就可以取得与原来的疗效等同的结果，这就是维持治疗。 05 医患配合争取最大生存获益 晚期结直肠癌患者应该怎么配合医生治疗， 才能争取最佳的生存质量？ 我们都知道患者做梦都想找到好大夫，但是其实大夫做梦也想找到好患者，对于医生来说，什么样的患者才是好患者呢？ 首先，要有健康素养，对医学知识有一定了解，掌握科学的抗癌理念。其次，我们希望患者用人不疑，疑人不用，不要频繁来回换大夫。 虽说医患关系需要磨合，但反复折腾，不断的更换医院、更换科室、更换大夫的患者，我认为不是一个好患者。 患者一旦找到合适的大夫，就要一直跟下去，因为全程管理只有建立在患者能够全面、深入、完整的参与到治疗中，才能实现。 世界上每一位大夫都希望患者可以康复，甚至希望自己的患者比其他人活得长，这不仅是情感的输出，也是做为医生唯一的职业成就感。 我曾经有一个跟了我七年多时间不弃不离的晚期肠癌患者。这中间我曾离开一年时间，参加省委组织部博士服务团，到别的医院挂职锻炼，但不管我在哪里，他始终没有离开我，走到哪跟到哪。他是一个肠癌广泛肺转移、盆腔淋巴结的患者，我们医患携手，共克癌瘤，他最终创造了生存七年多的生命奇迹，看到自己的孙子辈出生后坦然离世。 所以，肿瘤患者在治疗过程中，一定要相信你的医生，积极配合治疗，相信自己，才能争取最佳的生存质量，加油！

【发现肿瘤标志物升高，就是患肿瘤了吗？】经常有朋友问我，体检发现肿瘤标志物升高，担心自己得了肿瘤，导致自己吃不下，睡不着。其实肿瘤标志物升高，有很多原因：很多炎症、息肉或者腺瘤，也可能出现肿瘤标志物升高；睡眠欠佳、食用过多补品、饮酒、孕期、女性处于月经期等，也可能出现肿瘤标志物结果异常；在化验前使用了某些药物，如疫苗等制品，也会造成肿瘤标志物一过性增高；肿瘤标志物的变化，可以监测肿瘤患者的治疗情况，但并不是所有肿瘤患者肿瘤标志物都会增高；其实要确诊肿瘤，影像学和病理学的检查是缺一不可的。