广州中山一膀胱癌规范化诊治中心

近年来，免疫检查点抑制剂在UC（慢性炎症性肠病）领域中取得了重大突破，EAU 2020膀胱癌指南中指出：在临床研究中，可以对膀胱癌患者使用单独的新辅助免疫治疗。研究发表数据显示：新辅助免疫治疗浸润性膀胱癌患者，实质性的改善了晚期肿瘤患者的生存期。 本次病例分享是我国首个获批泌尿肿瘤治疗的PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗新辅助方案治疗转移性膀胱癌的病例，该转移性膀胱癌患者确诊后即行4个周期的替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案，在使用替雷利珠单抗治疗期间获益明显，且治疗期间出现的并发症较轻；甲状腺功能、肝肾功能均正常，也显示出替雷利珠单抗的安全性良好。 案例介绍：基本信息： 患者男性 59岁 无既往史或个人史 。 主诉：膀胱癌。 现病史： 1、2020年4月22日以“反复排肉眼血尿3个月”为主诉就诊。 2、超声检查提示膀胱占位，不除外膀胱恶性肿瘤。 入院检查： 1、多参数MRI，膀胱左侧壁结节灶，大小约1.6*1.8cm，病灶突破浆膜层伴周围组织浸润，累及左侧输尿管内口。病灶周围、左侧髂内动脉旁及双侧腹股沟区多发淋巴结，考虑转移可能。 2、膀胱镜检查及活检病理，膀胱左侧壁可见多发菜花样肿物，基底宽，肿物表面附有絮状物。对肿物进行多点活检。病理活检示：符合高级别浸润性尿路上皮癌，免疫组化：肿瘤细胞CK7(+)，CK20部分(+)，GAT A3 (+)，P63 (+)，PSA (-)，Ki-67约60% (+) 诊断： 膀胱高级别浸润性尿路上皮癌（肿瘤分期：T3N1M0）。 治疗经过： 术前新辅助化疗（GC方案）联合免疫治疗（ICI）：吉西他滨，第1、8天；顺铂, 第2天+百泽安（替雷利珠单抗） 200mg IV，第8天，共4个周期。 2个周期后复查： 1、多参数MRI示：膀胱各壁光滑，原肿瘤体积明显缩小至不可见。 2、膀胱镜：示膀胱各壁未见异常肿物，原病灶处已呈瘢痕状改变，遂将该部位行激光切除，术后病理示送检组织及肌层内未见肿瘤细胞，伴有大量淋巴细胞浸润。 后续治疗： 继续按原方案（GC+百泽安）治疗，完成6个疗程，后单药用百泽安维持至一年，密切观察，每2个疗程评估一次。 不良反应： 总体耐受性较好，期间甲状腺功能检测正常、肝肾功能正常，主要反应为皮肤病变：四肢、躯干、颈部出现红斑皮损瘙痒及色素沉着，对症处理可控制，无严重的不良反应 。 本案例小结： 本例患者为膀胱癌首诊病人，病灶已突破浆膜层并伴有淋巴结转移，临床分期为 T3N1M0，既往未接受过任何治疗。对于此类患者，既往标准治疗往往首选化疗，但随着免疫治疗的兴起，逐步改写了晚期膀胱癌的标准治疗。最新EAU膀胱癌指南（2020）指出：在临床研究中，可以对膀胱癌患者使用单独的新辅助免疫治疗。 该患者经过2个周期的GC联合替雷利珠单抗新辅助治疗后，影像学评估结果显示膀胱肿瘤体积明显缩小至不可见，治疗效果显著。遂后膀胱镜复查及病灶病理均表明未寻及肿瘤细胞，不排除出现完全缓解的可能。已有BLASST-1研究结果表明：新辅助联合免疫治疗后病理完全缓解率(pCR)可达到49%，证实了新辅助化疗联合免疫治疗的疗效显著。另外，值得关注的是该患者在治疗期间出现的并发症仅以皮肤表现及轻微的胃肠道反应为主，通过对症治疗得以纠正，治疗期间甲状腺功能、肝肾功能均正常，患者耐受性好。 在笔者看来，既往膀胱癌的新辅助治疗主要是以化疗方案为主，由于患者对化疗的恐惧以及有限客观反应率（根据客观测量得出来的反应率,比如肿瘤大小的变化、血液化验指标的变化等），使其在临床上并不为多数医生和患者所接受，免疫联合化疗在不增加相应并发症的前提下，如能显著提高疾病的客观反应率，势必给膀胱癌的治疗带来革命性的变化。 替雷利珠单抗是我国百济神州自主研发的创新型PD-1单抗，用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，已于2020年4月9日正式获批上市，打破UC治疗沉寂几十年无进展的现状，将为患者带来的彻底变革，帮膀胱癌患者打开新的大门！ *本病例来源：黄斌医生-中山大学附属第一医院泌尿外科副主任医师、医学博士、硕士生导师。 参考文献： 1. European Association of Urology Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer: Summary of the 2020 Guidelines 2. BLASST-1 NCT03294304

膀胱癌是泌尿系统发病率较高的恶性肿瘤之一，25%-30%的膀胱癌患者确诊时已发生肌层浸润。对于此类患者指南建议行根治性膀胱切除术、新辅助/辅助治疗等。传统新辅助/辅助治疗以化疗为主，不良反应较多，如消化道反应、贫血及白细胞降低等，很多患者无法耐受，给临床治疗带来阻碍。 有学者认为肿瘤是一种免疫性疾病，与患者自身免疫紊乱有关。随着免疫检查点阻断抗体广泛用于晚期癌症的治疗，免疫疗法临床效果已得到证明，并且从根本上改变了肿瘤治疗模式。1990年BCG获批肿瘤免疫治疗用于膀胱尿路上皮癌，临床使用至今已逾30年。随着多种PD-1/PD-L1单抗获批，为膀胱癌患者提供更多有效的治疗方案。ABACUS研究是一项单臂、II期临床研究，共入组对顺铂不耐受或拒绝新辅助顺铂化疗、且病理证实为肌层浸润膀胱癌患者共95例，目的是探究对拟进行RC的肌层浸润膀胱癌患者采用免疫新辅助治疗的疗效和安全性。结果显示：新辅助治疗顺铂不耐受患者的pCR达29%，其中PD-L1表达阳性患者的pCR 达40%，且安全性良好，不增加RC手术并发症，显示出免疫新辅助在治疗肌层浸润性膀胱癌具有较高的临床价值。 本期将分享一例肌层浸润性膀胱癌综合保膀胱治疗的病例。该患者在中山大学附属第一医院接受膀胱肿物微创切除后，继续接受替雷利珠单抗联合GC化疗的辅助方案。经综合治疗后患者影像及病理评估为完全缓解，目前持续该辅助方案。患者整个治疗过程耐受性好，总体获益明显。 案例介绍：基本信息： 男性，60岁，外籍人士。 主诉： 反复尿痛、血尿半年。 现病史： 患者于半年前因反复血尿、尿痛以尿路感染治疗多次效果欠佳，后行B超检查示膀胱肿物。 影像学检查： 1、膀胱多参数MRI： 影像所见：膀胱后壁见一不规则软组织肿块，大小范围约24mmX42mmX29mm，T1WI呈等信号，T2WI呈稍高信号，DWI序列高信号，ADC图为低信号；增强扫描肿块明显强化，肿块侵犯肌层，局部突出膀胱轮廓外向生长，周围脂肪间隙模糊，增强扫描周围血管增粗、迂曲。双侧髂血管周围见肿大淋巴结，较大者横径约12mm， T1WI低信号,T2WI呈稍高信号， DWI示弥散受限，增强扫描明显强化。 影像诊断：考虑膀胱癌，侵犯肌层，并累及浆膜可能；盆腔双侧增大淋巴结，未除外转移。 2、膀胱镜检查： 膀胱镜下可见膀胱后壁有一可见一团块样肿物，直径约4.5cm,宽基底，表面有坏死组织及血块。 因患者有强烈的保膀胱意愿，因此在膀胱镜检的同时用激光及电切联合方式将肉眼可见肿物尽可能切除，创面深及膀胱浆膜层。 3术后病理检查： 病理结果： 常规诊断意见： 3.1（膀胱肿物基底部）纤维及平滑肌组织间可见异型上皮细胞巢团浸润，考虑为上皮源性恶性肿瘤。 3.2（膀胱肿物大体）送检为破碎的尿路上皮及平滑肌组织，其间可见异型上皮细胞巢团浸润，并可见神经侵犯，考虑为上皮源性恶性肿瘤。 4、病理免疫组化： 临床诊断：膀胱癌 （T2N1M0）。 5、基因检测： 5.1免疫检测结果及建议： 5.1.1PD-L1阳性，TMB中（低于51%的尿路上皮癌患者），微卫星稳定（MSS），存在TP53免疫正相关基因突变，无负相关基因突变。 51.2肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)：TPS=任何强度PD-L1膜染色阳性肿瘤细胞数/肿瘤细胞总数*100%。 5.1.3免疫结果综合来看，患者从免疫治疗获益大，可以考虑免疫单药或者免疫联合化疗。 5.2化疗相关检测结果及建议： 5.2.1患者TPMT基因为纯合型，在顺铂化疗使用中，可能无进展生存期提高，毒副作用降低。 5.2.2患者的UGT1A1基因是纯合GG型，在使用伊立替康时，毒副风险降低。 5.2.3DYPD基因属于TC型，使用氟嘧啶时，疗效可能较差，高血氨症发生风险可能增加。 5.3靶向治疗相关检测结果及建议： 患者存在HER2点突变，可能获益的治疗方式为：可能对恩美曲妥珠单抗敏感，属于II-C级推荐。对阿法替尼；拉帕替尼；奈拉替尼；曲妥珠单抗等敏感，属于II-D级推荐。 6、术后辅助治疗经过 患者行ICI+GC辅助治疗，用药方案为：ICI：百泽安（替雷利珠单抗）200mg，Q3W；GC：吉西他滨；d1、d8，顺铂 d2，Q3W。 6.1治疗两个周期后多参数MRI： 影像诊断：膀胱癌术后复查，与前次MRI片比较：膀胱顶后壁均匀增厚，性质待定。 6.2再次行膀胱镜检：原肿瘤部位已被瘢痕组织代替，随再次将该区域组织切除送病理。 6.3术后病理及免疫组化结果显示：未见恶性特征 常规诊断意见：（膀胱右后壁）送检膀胱癌组织，黏膜下见梭形细胞增生，细胞形态较温和，排列稀疏，可见小核仁，未能除外反应性增生的肌纤维母细胞。 免疫组化结果：梭形细胞Actin双轨状（+），GATA3（-），CK部分弱（+），P63（-），Ki-67约2%（+）。 补充意见：结合HE形态及免疫组化结果，病变符合增生的肌纤维母细胞，考虑术后反应性改变，未见恶性特征。 6.4继续按该方案治疗四个周期后复查MRI： 影像诊断：膀胱癌术后复查，与前次MRI所见对比：膀胱顶后壁局部稍增厚较前减轻，可能为炎症。 病例小结： 本例为初诊肌层浸润性膀胱癌患者，病理类型复杂，为尿路上皮癌伴鳞状分化并合并腺癌，临床十分罕见。针对此类患者根治性膀胱切除术为首选，但患者有非常强烈的保膀胱意愿。结合患者基因检测结果，我们制定了经尿道膀胱肿物切除联合术后辅助治疗的保膀胱方案。传统术后单纯辅助化疗副作用较大，即使能够接受化疗的患者，其获益也比较有限。现阶段免疫治疗逐渐引起人们的关注，并取得了令人满意的治疗效果。此病例中患者的基因检测结果为PD-L1阳性，且存在TP53免疫正相关基因突变，显示出患者从免疫治疗（O药，K药，替雷利珠单抗）获益大的特点。因此我们术中最大程度切除肿物，术后采用免疫抑制剂替雷利珠单抗联合GC的治疗方案。 患者术后在接受该辅助方案两个周期后的影像及病理结果均未提示原发灶有恶性特征表现；用药4个周期后影像评估亦未有恶性表现，呈现完全缓解的状态，经该综合治疗后患者目前治疗效果较好，避免或推迟了行膀胱根治性手术的时间。目前该患者计划后续再行ICI +GC治疗2个周期后以ICI维持。 在笔者看来，本例患者为高级别浸润性尿路上皮癌，其病理结果侵犯肌层，盆腔双侧增大淋巴结，不能排除转移。患者行4个周期的替雷利珠单抗联合GC化疗的辅助治疗方案，治疗2个周期后病理结果显示未见恶性特征；4个周期后MRI结果显示：膀胱顶后壁增厚较前前次减轻，疗效显著。后续治疗仍推荐继续以免疫治疗联合化疗为主，显示出替雷利珠单抗在肌层浸润性膀胱癌患者时具有良好的临床效果。 目前，替雷利珠单抗已在我国获批上市，是中国首个获批UC相关适应症的免疫检查点抑制剂，适用于PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，并于2020年12月进入国家医保目录，为更多晚期膀胱癌患者带来获益！相信随着替雷利珠单抗的临床使用和推广，将会出现更为行之有效或崭新的生物医学治疗模式，以提高肌层浸润性膀胱癌的治疗效果！ *本病例来源：黄斌医生-中山大学附属第一医院泌尿外科副主任医师、医学博士、硕士生导师。 参考文献： 1. 李绍林,等.医学综述.2018;24(5):911-915. 2. 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 膀胱癌诊疗规范（2018年版）. 3. BJU Int 2016;118:506-514. 4.https://resource-centre.uroweb.org/resource-centre/eau19?page=1&search=Surgical%20outcome%20of%20pre-operative%20atezolizumab%20before%20radical&types=undefined&paging=5&sort=publish_date&order=desc