医学发展是通过多种渠道的,不仅在理论上推陈出新,器械上的更新更是日新月异。不知不觉中,机器人外科手术的时代已经到来。泌尿外科是较早应用达芬奇进行腹腔镜手术的专业之一。下面请看有关机器人辅助腹腔镜根治性前列腹切除术的最新报道。[据《Urology Times》2006年1月报道]传统的开放式根治性前列腺切除术一直被认为是治疗局部前列腺癌的“金标准”,但是,在最新一届世界泌尿外科学大会上,新泽西州的赫肯色大学医学中心微创泌尿外科主任兼泌尿外科学会项目负责人Ravi Munver博士及其同事报告的相关数据显示,这一状况将会发生改变:由于机器人辅助手术在泌尿外科中日渐流行,行医模式正由开放式前列腺切除术向机器人腹腔镜根治性前列腺切除术转变。这一趋势在赫肯色大学医学小心尤为明显。在这个由两个学院和七个社区的泌尿科医生组成的医学中心里,95%以上的根治性前列腺切除术由机册人辅助完成。据Munver博士介绍,赫肯色大学医学中心是世界首家拥有三台达芬奇手术系统(分别在2000年和2002年购买)的研究机构。5年变迁在这次大会上,Munver博士及其同事报告了2000年1月至2005年4月,赫肯色大学医学中心进行根治性前列腺切除术的回顾性数据:5年中,14位泌尿外科学医生共进行了752例根治性前列腺切除术。其中,435例(58%)使用开放式手术路径,317例(42%)使用机器人辅助于术路径;2000年,所有根治性前列腺切除术均通过开放式路径进行,2001—2003年,仅有2l%的手术使甩机器人辅助路径,而2004年至今,已有50%的手术采用该路径。随着越来越多的外科医生接受机器人辅助手术的相关培训,开放式前列腺切除术的比例逐渐下降,而机器人辅助手术逐渐增加。目前,95%以上的根治性前列腺切除术以机器人辅助的方式进行。而且,前列腺切除术的总量在2000年~2005年间稳步增加。为什么使用机器人辅助外科手术?机器人外科手术装置允许医生突破传统腹腔镜的挑战,并能最大限度降低患者的手术创伤,如:手术部位疼痛降低、术中出血减少、导管留置时间、住院期及康复期缩短等。大多数患者在机器人辅助手术后仅需口服止痛药即可控制疼痛,而开放式手术后经常需要静滴止痛。此外,接受机器人辅助手术患者的术中出血下降至109cc,而开放式手术的术中出血则为425cc。克利夫兰临床泌尿学机构微创外科手术和腹腔镜检查部门负责人Inderbir Gill博士认为,技术和市场在这一趋势的演进中都起到了显著的作用。此外,各种公开发表的相关研究数据也证实,临床上使用开放式前列腺切除术这一“金标准”的次数正在下降。
研究要点机器人辅助根治性前列腺切除术与开放性根治性前列腺切除术相比,前者可减少手术切缘阳性率 5%;机器人手术与开放性手术相比,前者还可减少术后 24 个月内癌症再治疗率。UCLA Jonsson 综合癌症中心的一项观察性研究比较了前列腺癌机器人辅助性手术与传统术式的效果,结果发现与传统手术相比,机器人辅助性手术后患者残余癌症细胞数目更少,再治疗的需要也更小。由 Hu 等人完成的该项研究发表于 European Urology 期刊。机器人辅助性根治性前列腺切除术仍然受到质疑,这是因为还没有证据表明它的癌症控制率优于开放式前列腺切除术。研究细节为了明确机器人手术的相对有效性,研究者于 2004 年到 2009 年间开展了此项回顾性研究,他们比较了 5556 例接受机器人辅助根治性前列腺切除术的患者与 7878 例接受开放式根治性前列腺切除术的患者的疗效。数据由监护、流行病学、以及终点结果 (SEER)- 医疗保险数据库提供。研究者还对机器人辅助手术 VS 开放式手术后患者的手术切缘和再治疗率进行了比较。研究者发现,与开放性根治性前列腺切除术相比,机器人辅助根治性前列腺切除术可使手术切缘阳性率减少 5%,两组分别为 13.6% vs 18.3%。对于中危和高危前列腺癌患者而言上述差异更大,分别为 15.0% vs 21% 和 15.1% vs 20.6%。与开放式手术相比,机器人手术后 24 个月内患者再治疗的机率减少三分之一。研究者称,虽然机器人手术的成本更高,但术后阳性切缘率更低,对放疗的需求也更少,这导致下游成本减少,且放疗与激素治疗副作用也更小。
大型 III 期 PREVAIL 试验的结果令人振奋,男性转移性去势抵抗性前列腺癌治疗领域可能出现了又一个阳性里程碑式事件。恩杂鲁胺可使未经化疗的上述患者的生存率改善 29%,放疗后疾病进展风险减少 81%。2013 年,该试验数据中期分析的结果显示非常有利,独立数据监察委员会提前终止了试验,并为所有安慰剂对照组患者提供恩杂鲁胺治疗。2014 年胃肠癌研讨会上公布了该试验的全部试验数据。潜在的标准治疗研究者称,恩杂鲁胺可为转移性去势抵抗性前列腺癌患者带来有临床意义的获益。FDA 已批准其用于经多西他赛既往治疗的患者人群,但尚未批准其在多西他赛前使用。如果 FDA 批准其适应症范围扩大,那么它有望成为一款重要的晚期前列腺癌的标准治疗选择。2010 年 9 月到 2012 年 9 月间,PREVAIL 试验共入组了 1717 例未接受既往化疗的无症状或仅有轻度症状的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究对象经随机分组分别接受恩杂鲁胺 160 mg/d 或安慰剂治疗。该试验的并列主要终点为恩杂鲁胺减少死亡风险 29%,减少放射学进展风险 81%。根据软组织疾病成像结果,研究者发现恩杂鲁胺治疗组总缓解率为 59%(其中 20% 为完全缓解,39% 为部分缓解),而安慰剂组的这一数字仅为 5%。更重要的是,恩杂鲁胺可使患者对化疗的需要平均推迟 17 个月:恩杂鲁胺治疗组化疗中位时间为 28 个月,安慰剂组为 10.8 个月,它意味着风险减少 65%,有统计学意义。研究者称,从实用角度看这点非常重要,许多患者不愿接受化疗,特别是那些无症状或仅有轻度症状的患者。亚组分析入组 PREVAIL 试验的患者中有 11% 出现内脏转移。这些典型患者往往被排除于临床试验之外。一项 post hoc 亚组生存期分析显示,有内脏器官转移的患者无进展生存和总生存与总人群大致相似。研究者称,亚组分析结果显示,有内脏转移的患者与其他受试人群没有明显不同。对恩杂鲁胺治疗组患者安全性的观察期是安慰剂组患者的 4 倍,这也折射出该组治疗时间更长。治疗 17 个月后,恩杂鲁胺依然耐受良好,最常见的副作用(超过 20% 的患者出现)为疲劳(恩杂鲁胺组发生率为 36%,安慰剂组为 26%),便秘(恩杂鲁胺组和安慰剂组分别有 22% 和 27% 的患者出现),背疼(分别为 27% 和 22%),以及关节疼痛(分别为 20% 和 16%)。恩杂鲁胺治疗组和安慰剂组分别有 97% 和 93% 的患者出现至少一种不良事件。恩杂鲁胺治疗组和安慰剂组分别有 43% 和 37% 的患者报道出现 3 级及以上不良事件。两组中均有约 6% 的患者因不良事件而终止治疗,显示恩杂鲁胺耐受性良好。选择阿比特龙还是恩杂鲁胺?研究者表示,阿比特龙和恩杂鲁胺治疗未曾使用多西他赛的转移性疾病患者时均显示有益,但目前尚未有头对头研究对二者进行比较以指导治疗选择。研究者评论道:“该项研究并未对上述两种药物做出头对头的比较,因此我不便对不同试验的结果进行比较。但是,有关上述两种药物的试验间还是出现了值得注意的差异。比如, PREVAIL 试验中有 11% 的受试者出现内脏器官转移,而阿比特龙试验中则排除了这一患者人群。”研究者提到了以下实践中需要考虑的问题,如:阿比特龙需与类固醇类药物同时使用,而恩杂鲁胺则不需要;阿比特龙需限制饮食,而恩杂鲁胺不需要。研究者认为,这些细微的差异可能对患者个人的临床治疗选择产生很大的影响。研究者称,现在还不便做出声明。现在患者拥有了两款活性药物。我们希望未来的研究能够进一步明确哪些患者适于使用这一种药物,而那些患者则更适于使用另一种药物。目前,这两种药物都出现了令人鼓舞的试验结果,我们需要为每一位患者选择其中的一种。研究者指出,我们未来的研究需要比较上述两种疗法并判断孰优孰劣,并探讨早期疾病患者是否也可获益。这些药物将得到更深入的研究并与其他药物联合使用并用于早期疾病患者。我们希望看到不同的药物使用方法的效果。
恩杂鲁胺(enzalutamide)是一种口服雄激素受体拮抗剂,用于化疗后进展的转移性去势耐受前列腺癌的治疗,可延长患者生存期。然而目前,对于经雄激素阻断治疗失败后未接受化疗的转移性前列腺癌患者,尚缺乏新的治疗手段。为此,美国俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所 Beer 教授进行了一项随机双盲 3 期试验,在线发表在 2014 年 7 月 31 日出版的 NEJM 杂志上。1717 名患者被随机分为恩杂鲁胺组和安慰剂组,接受每日 160mg 恩杂鲁胺或安慰剂治疗。复合终点为影像学无进展生存率和总生存率。由于 540 名患者死亡时恩杂鲁胺组的疗效优势已十分显著,该研究被提前终止。12 个月时,恩杂鲁胺组无进展生存率为 65%,安慰剂组为 14%。数据采集终止时,恩杂鲁胺组存活 626 人(72%),安慰剂组存活 532 人(63%)。在各个次要终点,恩杂鲁胺亦都显示出了治疗优势,包括:细胞毒性化疗起始时间、首次骨相关事件出现时间、完全或部分软组织反应、前列腺特异抗原(PSA)增高时间、PSA 下降≥50% 的比例。恩杂鲁胺组主要药物相关不良事件为高血压和疲乏。综上所述,恩杂鲁胺可有效降低转移性前列腺癌的进展和死亡风险,延缓患者的化疗起始时间。
明星药物恩杂鲁胺杜克大学癌症研究所的医学助理教授 Andrew J. Armstrong 博士表示,在 PREVAIL 试验中,恩杂鲁胺显著延长了放射学无进展生存时间,显著减少死亡风险(将近 30%),显著延缓了细胞毒性化疗的时间,并改善了 FACT-P 生存质量。恩杂鲁胺加雄激素剥夺治疗用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者有临床显著性获益。美国食品和药物管理局(FDA)已批准恩杂鲁胺用于经多西他赛治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。有利数据显示恩杂鲁胺用于未经多西他赛治疗的患者也是有效的,这将推动恩杂鲁胺用于这一适应症。阿比特龙(Zytiga)是另一种靶向雄激素受体的药物,目前被 FDA 批准化疗前后用于转移性去势抵抗性前列腺癌。Armstrong 博士更新了总生存期数据,在 26 个月的随访中发现,恩杂鲁胺治疗组未得出中位生存期,安慰剂组为 31 个月。恩杂鲁胺可显著延迟化疗开始的时间,显著优化了前列腺特异性抗原(PSA)反应率、PSA 进展时间、客观软组织反应率,以及首次出现骨相关事件的时间。对于生活质量问题,Armstrong 博士在会议中表示,恩杂鲁胺治疗组生活质量反应率为近 40%,而安慰剂组的这一数字为 22.9%。在 FACT-P 的所有考量方面恩杂鲁胺相比于安慰剂组均可显著改善患者的生活质量。恩杂鲁胺治疗组与疲劳、潮热、跌倒风险增加相关。恩杂鲁胺组和安慰剂组出现 3 级及以上高血压的患者报告比例分别为 6% 和 2.3%。两组心血管事件发生率相似。orteronel 可改善无进展生存期大规模国际化 III 期 ELM-PC 4 研究显示,orteronel 加泼尼松治疗可显著改善未经化疗的去势抵抗性前列腺癌患者的放射学无进展生存期,然而,orteronel 未能改善总生存期(主要终点)。荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心医学肿瘤学系教授 Ronald de Wit 博士称, ELM-PC 5 试验同样显示 orteronel 可改善放射学无进展生存但未能改善总生存;其后试验的亚组分析显示,从 ELM-PC 4 研究结果来看,似乎非欧洲 / 北美国人群的生存有所改善,而总生存则未见区域差异。orteronel 是一种在研非类固醇类 17, 20 裂解酶的可逆选择性抑制剂,这种裂解酶的活性在去势抵抗性前列腺癌患者中表达上调。ELM-PC 4 试验纳入了来自 43 个不同国家的 1560 例未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者,无症状,未使用阿片类药物,受试者经随机分组按 1:1 比例分别接受 orteronel400 毫克每日两次联合强的松 5 毫克每日两次或安慰剂 + 泼尼松治疗。试验主要终点为影像学所示无进展生存和总生存。orteronel 治疗 12 周时有五分之一的患者中止治疗,orteronel 组的不良事件发生率更高。30% 的中止治疗是由不良事件引起的,其中疲劳是最常见的原因。其他常见副作用包括胃肠道不良事件(恶心、呕吐、腹泻)、疲劳、乏力、心脏疾病、脂肪酶和淀粉酶水平上升等。西妥木单抗令人失望西南肿瘤组 (SWOG) S0925 随机研究纳入了 211 例转移性激素敏感性前列腺癌患者,发现与雄激素剥夺单一治疗相比,在比卡鲁胺和促黄体激素释放激素激动剂雄激素剥夺治疗的基础上添加西妥木单抗(一种在研单克隆抗体药物,作用于胰岛素样生长因子 1 型受体(IGF-1R))未能达到试验主要终点(PSA 水平检测不到,如≤ 0.2 ng/nL)。28 周时,西妥木添加治疗组和雄激素剥夺治疗组达到 PSA 水平检测不到目的的患者比例分别为 40% 和 32.4%。西妥木添加治疗组出现 1 级、2 级和 3 级高血糖症状的患者比例分别为 27.7%、14.9% 和 7.9%,雄激素剥夺单一治疗组则分别为 7.7%、0% 和 0%。
本期 NEJM 杂志中,Scher 等人描述了一项非甾体抗雄激素新药 enzalutamide 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的 3 期临床试验,与安慰剂对照组相比,该药表现出令人震惊的阳性结果。这种药物不仅可以使先经多西他赛化疗(大部分患者分水岭式的治疗方式)的患者生存期有显著性改善,而且与安慰剂组相比,enzalutamide 治疗组出现的 3 级或以上不良事件发生率更低(安慰剂组毒性是指原发疾病相关症状)。这款药物是如何达到如此理想的治疗效果?进一步的研究将指向何方?第一代非甾体抗雄激素药物—氟他米特,尼鲁米特,以及比卡胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的效果已被证实不如去势疗法,但比卡胺仍因其卓越的安全性表现而作为一般疗效二线激素治疗药物得到广泛应用。若干随机 3 期试验对睾酮消融加抗雄激素治疗(联合雄激素阻断)与睾酮消融单独治疗效果作出比较。Meta 分析得出结论,添加氟他米特或尼鲁米特可使 5 年生存期延长 2—5%。一项关于睾酮消融单独治疗 VS 睾酮消融加比卡胺治疗效果比较的研究显示后者有生存期受益优势。因此,从 1990 年代中期开始,比卡胺联合雄激素阻断疗法成为此类患者的标准治疗策略。其后,研究发现雄激素受体处于转移性去势抵抗性前列腺癌生物学特征的中心位置:癌症进展时它过表达;它可能突变,可以受低浓度雄激素刺激;可以被此类疾病患者肿瘤细胞自分泌的雄激素激活。Chen 等进行了一系列令人叫绝的试验,他们合成了比卡胺类似物并改善了抑制剂功能,最终导致 enzalutamide 的横空出世。当 1 期和 2 期试验证实了 enzalutamide 的安全性和活性后,3 期试验就马不停蹄地展开了;其试验设计与 FDA 批准阿比特龙应用的试验如出一辙。尽管阿比特龙可以抑制雄激素合成,并将睾酮水平降至几乎察觉不到的水平,但它不会影响到雄激素受体信号系统,后者仍保持着活性并进而导致疾病进展(也许是由于雄激素激动剂的替代性作用)。Enzalutamide 不会降低雄激素水平,相反,它通过竞争性抑制雄激素与其受体的结合最终抑制雄激素受体信号通路。肿瘤细胞生长需要雄激素与雄激素受体相结合,随后细胞核易位 DNA 结合;即使对于雄激素受体过表达和对其他抗雄激素抵抗的患者,Enzalutamide 仍可同时抑制上述两个步骤。由此观之,阿比特龙与 Enzalutamide 具有潜在的非重叠性和协同性效应,这导致了一项 3 期试验中对 enzalutamide 单独治疗 VS enzalutamide 加阿比特龙联合治疗进行比较(与阿比特龙单独治疗的比较也是有趣的)(Morris M, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center: personal communication)。Enzalutamide 使用的限制性因素是什么(基于 Scher 等人的研究,FDA 已批准了 enzalutamide)?首先,enzalutamide 可能对于所有的转移性去势抵抗性前列腺癌患者都是有效的,只要雄激素受体仍然推动着疾病进展,而不管患者是否曾接受过多西他赛化疗。一项针对并未经受多西他赛治疗患者的 3 期试验已经完成并将于近期公布结果(临床试验. gov number, NCT01212991)。第二,对转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行雄激素受体活性评估无临床实用性,所以,所有的患者都有进行 enzalutamide 治疗试验的必要。然而,Tzelepi 等人近来报道对来自转移性去势抵抗性前列腺癌患者肿瘤组织的分析显示,大约 25% 无雄激素受体且表现出泛素结合酶 E2C 基因和其他独立于雄激素受体调控的有丝分裂基因表达的显著上调。这些数据可能预示着此类患者对 enzalutamide 治疗无反应或仅有最低限度的反应。Enzalutamide 对雄激素信号通路异质性作用的活性谱特征在未来的平行试验中应予优先阐释。第三,enzalutamide 可穿过血脑屏障以及提高小部分患者信号捕获的敏感性。穿过血脑屏障的能力对于需慎重处理的晚期硬膜外或脑膜外疾病的治疗是一项优势。另一种非甾体抗雄激素药物,ARN-509, 具有相似的潜力,但其对于中枢神经系统的外显率更低。第四,这一临床试验纳入的先前经过阿比特龙治疗的患者样本量太小,然而,实际上阿比特龙被广泛应用于几乎所有的转移性去势抵抗性前列腺癌患者人群中。先经阿比特龙治疗后的患者,再接受 Enzalutamide 治疗的相关有效性尚未得到证实,虽然前文表述过二者理论上不会产生交叉抗药性。由此得出的结论是,enzalutamide,这种新型、高效、安全的非甾体抗雄激素药物,可延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者生存期并将广泛应用于这一人群中。它可与其他活性药物如多西他赛,阿比特龙,卡巴他赛,镭 -223,以及免疫治疗联合应用或进行序贯治疗。Enzalutamide 治疗该疾病更早期的效果是进一步研究的方向。此外,3 期试验结束后应对 enzalutamide 替代比卡胺联合雄激素阻断疗法的效应进行探索。
泌尿系结石是泌尿系统最常见的疾病之一。常常可引起腰痛、血尿,严重时可有肾积水,肾功能丧失。因此,一旦出现泌尿系结石应抓紧治疗。 一般来说,较小的泌尿系结石多数先采用体外冲击波碎石治疗。鼓楼医院拥有华东地区最为完善的体外冲击波碎石系统。自1996年引进德国多尼尔系列碎石机以来,累计碎石一万余例,其中包括儿童300余例,年龄最小的6个月,最大的92岁,总有效率达96%。创造了良好的社会效益。最近鼓楼医院又引进了目前国际上最先进的德国Dornier Compact Delta Ⅱ体外冲击波碎石机,该系统使用X光和B超双定位、电磁式冲击波源,治疗深度达150mm。Delta Ⅱ在治疗深度等各项指标参数均领先于早期机型。目前Delta Ⅱ碎石系统已经治愈泌尿系结石80余例,效果十分满意。 当肾结石直径超过2厘米时多数需要手术治疗。2002年初,南京市鼓楼医院泌尿外科郭宏骞教授在华东地区率先开展了微创经皮肾镜碎石术。简单的说,就是在肾脏上打一个筷子粗的小孔,采用肾镜通过这个小孔将肾结石完全击碎并冲出。令人称奇的是,有时拳头大的肾结石也可以经过这个筷子粗的小孔完全粉碎并取出。就是利用这个技术,郭宏骞教授还治愈了一批因服用“三鹿奶粉”引发的儿童肾结石。目前治愈复杂肾结石已达2000余例。该技术从根本上彻底淘汰了传统的肾脏切开取石术。目前在华东地区,南京市鼓楼医院泌尿外科的经皮肾镜碎石手术,无论在数量上还是在质量上均处于领先地位。 泌尿系结石还可以采用腹腔镜和输尿管镜技术进行碎石,鼓楼医院具备多套最先进的电子腹腔镜、瑞士EMS气压弹道碎石机和钬激光碎石系统。南京市鼓楼医院正是凭借华东地区最为完善的结石治疗系统,从根本上实现了泌尿系结石的全微创治疗。标志着鼓楼医院在泌尿系结石的治疗领域达到或超过世界发达国家水平。
肾结石是泌尿系统最常见的疾病之一。常常可引起腰痛、血尿,严重时可有肾积水,肾功能丧失,另外尚有长期肾结石刺激引起粘膜癌变的报道。因此,一旦出现肾结石应抓紧治疗。 一般来说,当肾结石直径超过2厘米时多数需要手术治疗。传统的肾脏切开取石术切口大、出血多、回复慢,特别对于复杂的鹿角型结石,开刀也无法取出。近十年来出现了微创经皮肾镜碎石术,使得肾结石的治疗发生了天翻地覆的变化。2002年初,南京市鼓楼医院泌尿外科郭宏骞教授在华东地区率先开展了微创经皮肾镜碎石术,目前治愈肾结石已达2000余例。该技术从根本上彻底淘汰了传统的肾脏切开取石术。简单的说,就是在肾脏上打一个筷子粗的小孔,采用肾镜通过这个小孔将肾结石完全击碎并冲出。令人称奇的是,有时拳头大的肾结石也可以经过这个筷子粗的小孔完全粉碎并取出。就是利用这个技术,郭宏骞教授还治愈了一批因服用“三鹿奶粉”引发的儿童肾结石。 目前在华东地区,南京市鼓楼医院泌尿外科的经皮肾镜碎石手术,无论在数量上还是在质量上均处于领先地位。