郑亚新医生的科普号

肝细胞癌（以下称肝癌）在全世界范围内是人类第五位常见癌症，在导致人类死亡的恶性肿瘤中，肝癌是名列第二的杀手。尽管产生肝癌的原因还没有完全明了，但病毒性肝炎与肝癌的发生有着极为密切的关系。在西方，肝癌病人主要来源于患丙型肝炎的病人。在丙型肝炎所导致的肝硬化病人中，三分之一最终将患上肝癌。而在我们国家，肝癌主要来源于有乙型肝炎背景的人群。近20年来，各种新技术的出现，为肝癌的治疗提供了新方法。但是。外科手术切除依然是这一致命疾病获得治愈的最主要途径、最可靠的希望。外科手术治疗肝癌，通常都是大手术。在过去的20多年中，外科手术技术和手术前后的治疗都有了不少进步，使手术后的并发症和死亡率都有了明显的下降。让公众充分了解外科手术在肝癌治疗中的重要地位，对提高肝癌整体治疗效果具有十分重要的意义。肝脏位于我们腹部的右上方。从前面看，肝脏的后方有一条叫做下腔静脉的大血管通过，回收从肝脏流出的血流。它的前缘有胆囊底部露出。大致是从下腔静脉和胆囊底部之间划一条线，可把肝脏分为左半肝和右半肝两个部分。肝脏的区域划分，对外科医生手术方案的决策有重要意义。肝脏具有十分复杂的生理功能。如今，人工心脏、人工肾脏都已可以长时间地替代病变器官维持人的生命，但是现代科技尚无法制造出能长时间替代肝脏的人工肝。充分了解每一个手术病人的肝脏功能，准确判断一次手术对肝脏的影响，精心设计肝脏手术过程的每一个环节，严格把控手术前后的诊疗质量，是每一个肝癌手术治疗团队的重大责任。肝癌切除术前的整体评估肝癌切除术当然是要在肝脏上动刀子。可是绝大部分肝癌病人有肝脏的基础疾病（如慢性肝炎），有的病人还有其他疾病（如糖尿病，高血压病等），因此，术前的整体评估很关键。这里包括病人是否有重要的合并疾患，肿瘤的大小、数目、在肝内的部位，肝功能状况，甚至肿瘤的生物学特性的评估。病人是否合并其他重要器官的疾病，直接影响患者是否能承受一次重大的腹部外科手术。而肿瘤的大小、数目和部位，决定了手术的难度。随着外科手术技术的进步，一个训练有素的肝外科手术组切除肝内肿瘤通常没有困难，但是，既要保证在有足够的切缘的前提下切除肿瘤，又要保证有足够的剩余肝组织，且这些肝组织有充足的肝动脉、门静脉血液供应，有良好的肝静脉回流，有通畅的胆汁引流，从而保证这些剩余肝组织有足够的功能，常常挑战肝脏外科医生的智慧和技巧。对于没有肝硬化的肝脏，剩余20-30%的肝组织就足以保证病人安全度过手术关，而对于有肝纤维化、乙肝后肝硬化的病人，40%以上的肝脏得以保留常常是必须的。通过三维立体影像技术，如今的外科医生术前已经能够精准计算出预计手术切除范围，以及预计剩余肝脏体积。除了那些高科技手段，医生也十分重视病史、症状和体格检查。比如，病人曾经有过肝性脑病（肝昏迷）、上消化道出血、常常有腹水出现、有明显的腹壁静脉曲张，通常表明病人有严重的门静脉高压症，医生必须通过一系列血液化验分析等检查评判病人的手术耐受能力。常规的磁共振扫描，结合术中超声波探测技术，可以将1-2cm的微小病灶得以精准定位，以便定点清除。通过影像技术和化验等客观指标，医生术前常把肝癌划分成不同的分期。目前常用的是巴塞罗那分期系统，这个系统将肝癌分为5期，是医生做治疗方案决策的指南。巨量肝切除的术前准备体积巨大的肝癌，或占据半个肝脏的多结节肝癌，通常需要切除较大的肝脏体积，能保留的肝体积较小，手术风险大，精心的术前准备至关重要。新出现的技术是，先将被肿瘤占据的一叶肝脏（通常是肝右叶）的门静脉结扎或封堵，同时把这一侧的肝脏和需要保留的肝脏之间的组织分离开来，肿瘤的门静脉血液供应得以减少到最低或断绝门静脉供血，必须保留的那一叶肝脏由此可以迅速生长，体积增大，之后再做半肝切除，保留下来的肝脏体积就得到增加。手术安全性得以提高。另一方面，肝体积增生的速率，反应了肝脏的质量和代偿能力，反应了术后肝功能的恢复能力，与手术安全性密切相关，现已成为评估手术安全性的另一重要指标。对于那些增生能力不好的肝脏，巨量肝切除要极为慎重。肝动脉栓塞化疗联合门静脉栓塞肝癌的血液供应主要来源于肝动脉。用栓塞剂加化疗药物（或放射性同位素）把供应肿瘤的肝动脉封堵，即肝动脉栓塞化疗已应用多年，是经典的让肿瘤“断其粮草”治疗方法，是不能手术切除的肝癌的主要治疗方法。最近有人将其与门静脉栓塞结合应用，发现与单纯门静脉栓塞相比，肿瘤坏死更完全，拟保留侧的肝脏增生更明显，术后复发出现更晚，病人总体生存时间更长。这一结论还需更多的，有更强说服力的研究来证实，进一步的探索显然是有价值的。手术技术方面的几个问题肝脏的每一个区域都有其独立的血液供应、血液流出和胆汁引流系统。在某一区域生长出来的肝癌，有侵犯其所在区域管道系统的倾向。按照解剖结构整块切除肝癌及其所在区域的管道系统，称为解剖性肝切除，而不考虑解剖因素，整块切除肝癌及其周边一定范围的肝实质，是为非解剖性肝切除。前者费时费事，后者简便快捷。以往认为，这两种切除方式的结果没有明显差别，故而国内后者应用较多。最近几年的研究提示，解剖性肝切除的远期效果要好于非解剖性肝切除，复发来得晚，总体生存期更长。鉴于此，一些外科治疗指南中已把解剖性肝切除列为推荐手术方式。另一个问题是，肝癌切缘究竟离开瘤体多远为好？其实很简单：当然越远切除越彻底。有研究表明，切缘距离瘤体2厘米，比距离1厘米的病人复发更晚，生存时间更长。可是，肝癌多半合并不同程度的肝硬化，切除的肝实质越多，术后肝功能不全的危险越大。况且，若是瘤体邻近必须保护的重要管道，追求2厘米切缘甚至1厘米切缘都是不现实的。如何既保证安全的切缘，又保留足够的剩余肝实质，保护好肝内重要结构，是手术决策的永久话题，考验着手术医生的智慧、经验与胆识。肝癌合并门静脉癌栓的外科治疗肝癌侵犯门静脉，并在门静脉管腔内形成癌栓是肝癌极为常见的病理过程，是肝癌治疗中极为棘手的难点。若癌栓生长到门静脉一级分支（即门静脉左右两支大干）或门静脉主干，即使穷尽目前所有治疗方法，病人很少有生存超过1年者。十多年前日本一个医疗团队报道18例病人经肝动脉栓塞化疗后手术切除，术后1年生存率高达82%。然而这一的结果迄今尚未得到更大系列研究的证实。东方肝胆外科医院程树群教授团队正在探索全新的门静脉癌栓综合治疗方案，目前已取得了一些令人瞩目的进展。肝癌术后复发的诊治肝癌术后复发是临床十分常见问题。肿瘤的生物学特性是决定术后复发与否和复发来得早还是晚的主要因素。一般认为，肿瘤较大，肿瘤无完整包膜，肿瘤周边肝组织有广泛微血管侵犯等是肝癌术后易于复发的标志特征。肿瘤复发有两大来源，一是经门静脉血流迁徙到肝脏其他部位生长而形成的肝内播散，二是肝癌本身就是多中心发生，就是说手术后出现的新病灶与原病灶无关，是新发生的肿瘤。对于复发的处理，不同病例治疗方案可能完全不同，即治疗的个体化。治疗方案因复发的时间，肿瘤大小、数目等不同而不同。有国外学者主张以18个月为界，术后18个月内复发者，采取肝动脉栓塞化疗（TACE），18个月以上复发者，采用再手术切除。我们不认为这一界限有很好的指导意义。我们的策略是治疗方案高度个体化，对于明确肝内多病灶复发，或高度怀疑为多病灶复发，用TACE治疗，而经详尽检查，包括TACE后明确肿瘤为单一复发，即使术后时间在18个月以内，还是采用手术切除，或以射频或微波将病灶摧毁。我们也注意到国外个别单位报道，认为单做TACE对部分复发病人的治疗效果要比再手术切除效果更好些，但我们认为这一结论需要更多临床实践的验证。和绝大多数实体肿瘤切除术一样，外科手术切除治疗肝癌，是一项创伤性治疗方法。我们一方面需要彻底了解肝癌的发生机制，阻断肝癌的发生、发展，另一方面，需要加快催生微创或无创、安全而高效的治疗手段，让开腹手术治疗肝癌成为历史。我们期待这一天早日到来。

肝胆管结石病（hepatolithiasis） 即原发性肝胆管结石（primary intrahepatic stone），通常称为肝内胆管结石，是原发于左右肝管汇合部以上、位于肝内的各分支胆管内的结石，此病虽属良性，却可致病人死亡；在西方国家少见，却是我们临床的常见病。肝胆管结石主要为胆色素结石，胆道感染和胆汁淤积是主要的发病机制。肝胆管结石可呈弥漫性分布，也可局限在一处，一般以左外叶和右后叶多见，这可能与该处胆管弯曲度较大，胆汁易于郁积有关。一、肝胆管结石病的诊断。诊断主要依据临床表现、影像学及实验室检查。1．临床表现：肝胆管结石起病隐匿，病程较长。部分患者初次就诊时就已经发生了严重的并发症如胆汁性肝硬化，肝萎缩，门静脉高压症，化脓性胆管炎，甚至引起恶化形成肝胆管癌。患者病程的长短和病变的轻重不同，临床表现各有不同，早期常无明显症状，随着病程的进展，可表现间歇性上腹部轻度不适，亦可出现急性胆管炎的症状。严重的患者会出现腹痛、高热、黄疸三联征，如不及时处理会危及生命。晚期结石可引起肝内胆管梗阻，可导致所属肝段、肝叶甚至全肝组织萎缩，出现胆汁性肝硬化、肝脓肿等表现。根据其临床表现，常将肝胆管结石病分为四种类型：1.静止型:患者无明显症状或仅有上腹隐痛不适 ,往往是在体检时被发现；2.梗阻型:以胆道梗阻为主要表现，有间歇性或持续性黄疸、右上腹可有疼痛不适以及食欲减退，腹泻等症状；3.胆管炎型:以反复发作的胆管炎为主要表现。表现为不同程度的腹痛、发热寒战、黄疸，常伴有右上腹压痛、肝区叩击痛、肝肿大并有触痛等体征。严重的急性化脓性胆管炎可出现败血症，休克和昏迷。4.硬化型：病程后期可出现胆汁性肝硬化及门静脉高压症的表现，如肝脾肿大、持续重度黄疸、腹水、低蛋白血症、食道胃底静脉曲张、消化道出血等。2. 影像学检查 目前影像学检查包括超声、CT、MRI等不仅可以明确诊断，还可以了解肝内结石的分布，肝脏有无萎缩，肝内外胆管扩张和狭窄的部位，以及有无感染、肿瘤、门静脉高压等并发症的情况等，为确定治疗方案提供的依据。一些有创性的检查如胆道造影，胆道镜等只在必要的时候进行，不作为常规检查。超声诊断肝胆管结石准确易行，价格便宜，是首选检查方法。正确率70%～80%，术中超声可提高肝胆管结石的诊断率达91%，降低术后残石率。超声检查有其局限性，一是操作者经验影响诊断的正确率，二是当合并胆道感染、胆管积气或肿瘤时诊断会有困难，三是难以显示胆管狭窄部位和可能合并的肝外胆管下端结石，不如CT和MRI直观，难以作为手术方案制定的全部依据。CT通常能显示出结石在肝内胆管的分布，胆道系统的扩张，肝实质的萎缩以及门脉高压导致的脾大和食管胃底曲张等情况，可以为手术方案的制定提供可靠的依据。但CT对于一些细小结石和不能被X线显影的结石诊断较为困难。近年来随着计算机科学的迅速发展，使用数字三维重建技术可以模拟人体的肝脏，为判断病变范围和手术方式的选择提供参考。同时，还可以在重建的三维模型上模拟手术切除，观察切除效果，从而为肝胆管结石选择最佳的治疗方案。MRI的一个独特的优势是MRCP技术。MRCP简便、无创，能从多方位显示胆管结石的部位、数目、大小和胆管扩张或狭窄的程度，其敏感性、特异性和准确率日臻完善，但对于狭细胆管的显示不如胆管直接造影清晰准确。ERCP（经内窥镜胆胰管造影）和PTC（经皮穿刺胆管造影）为胆管直接造影，是诊断肝胆管结石的传统方法，因有创伤性，现已不作为胆管结石的常规诊断手段，但ERCP和PTC常用于做诊断的同时做肝胆管结石的治疗及胆管引流。尽管肝胆管结石通过影像学检查比较容易诊断，但结石致肝门处胆管的炎性改变与肝门胆管癌较难鉴别，有时即使在手术中也常常难以辨认，需通过病理诊断才能明确有无恶变。3．化验检查肝胆管结石无特异性的检测指标，实验室检查的主要目的是了解肝功能、凝血功能、全身营养状况。是术前评估的重要内容。二、肝胆管结石病的手术治疗手术治疗目前仍然是肝胆管结石的主要手段，通常公认应遵循以下三原则：（1）尽量取净结石，去除病灶；（2）解除梗阻、矫正狭窄；（3）通畅引流、防治复发。我们认为，确保术后足够的肝功能是必须遵循的另一重要原则。手术方法主要包括: 肝切除术、高位胆管切开取石术、经肝实质胆管切开取石术，胆肠吻合术、肝移植术。手术方案的选择必须个体化，根据肝胆管结石数量及分布范围、肝管狭窄的部位和程度、肝脏的病理改变、肝脏功能状态及患者的全身状况,选择合适的手术方法。目前尚存争论的问题之一是，对于症状不明显的肝胆管结石是否需要手术。随病程演进和病变发展 ,多数病例将出现严重并发症, 因此，对诊断明确但症状不明显的病人，还是积极手术治疗为好，以防止进一步的肝功能损害。1. 肝切除术：可以分为规则性的肝切除和不规则的肝部分切除术。不规则肝部分切除术可用于病变较小，但结石比较集中，且分布在较小区域，或肝功能不佳，不允许实施规则性切除的病例，手术操作简单，术后并发症少。然而，肝胆管结石的基本病理改变是结石沿病变胆管呈规则性区域分布，而受累肝脏也是相应的肝叶或肝段，这一特点决定了肝胆管结石的肝组织切除应以规则性切除更为合理。实践证明，针对区域型肝胆管结石的病变肝段，或弥漫型肝胆管结石的肝萎缩灶，不规则切除均可能因切除范围不够，导致肝内胆管病变未根本解除，引起结石残留或复发，胆管炎反复发作，不得不再次手术。因此，规则性肝切除应该是肝胆管结石病灶清除的首选手段。对于肝内两叶多发性的结石，应选择合适的病人行肝切除，联合术中胆道镜取石，可以获得较高的结石清除率。肝切除术治疗肝胆管结石最重要的原则，是确保在术后保留足够的肝功能。术前常以Child-Pugh评分来选择符合手术指征的病例，新近的研究表明，以吲哚青绿滞留试验评估肝胆管结石患者的肝功能贮备，能更有效的预测和避免术后肝功能衰竭。2．高位胆管切开取石：高位胆管切开取石是在胆总管切口延长至肝管汇合处，在直视下经左右肝管开口清除各分支内的结石并解除肝胆管狭窄，配合T管引流可以将残留的细小结石排出。但是，经肝外胆管途径盲目的器械取石常导致较高的残留结石率，需要使用术中超声、术中胆道镜、术中胆道造影和激光等物理碎石术，以提高手术效果。术中超声能清晰判断结石在肝内的分布，引导取石，术中胆道镜能直接观察结石情况和胆管壁病变，在镜下用取石网篮、碎石器械和气囊导管取石，克服了常规器械取石的盲区，直观了解胆道梗阻的部位、避免胆管损伤，降低结石残留率。有研究表明，术中使用超声引导下的胆道镜比没有超声引导下使用胆道镜效果更佳，结石残瘤率分别为5.4%和19%。对于难以直接取除的大结石或嵌顿结石 ,可采用气弹，液电，激光或超声碎石术将其击碎后取出。3. 经肝实质切开胆管取石术：经肝实质切开胆管取石术方法简单，术者触及肝表面结石处切开肝实质就可以直视下取石，避免了经胆总管切开取肝胆管结石行程长，盲目的缺点，而且有助于取尽结石，有报道，经肝实质切开胆管取石结石残留为9%，而高位胆管切开取石为17%-30%。但经肝实质切开取石不能解决胆管通畅引流的问题，不能预防肝胆管狭窄复发，而且肝实质切开取石并发症较多，如胆漏，膈下脓肿等，并发症发生率可达28.6%，同时结石复发率较高,5年复发率为34.3%，因此只适用于无法行肝切除术和胆管成形术的患者。4. 胆（肝）肠吻合术：胆（肝）肠吻合术常作为肝胆管结石外科治疗的附加术式，目的是解除胆管狭窄，使胆汁引流通畅，减少结石残留率。术后返流引起不同程度的胆管炎是这一术式的主要弊端之一。常用的胆（肝）肠吻合方式为胆（肝）肠空肠 Roux-en-Y吻合术。对于结石残留、复发可能性大的患者，我们通常间置空肠袢于吻合口与皮下，术后可皮肤切开以胆道镜经肠袢清除结石。5. 肝移植术: 适合于肝胆管结石已引起严重的胆汁性肝硬化和肝功能衰竭。治疗效果彻底，但因供体极度短缺，费用高昂等因素，难以广泛进行。三、肝胆管结石的非手术治疗尽管手术治疗是目前治疗肝胆管结石的最佳方式，但如果患者的全身情况或局部病灶不允许实施手术时，就只能选择非手术治疗。1.胆道镜取石胆道镜在肝胆管结石的治疗中被广泛应用。经皮经肝穿刺胆道镜和经口胆道镜取石，适合不宜手术治疗的病人。有人统计，使用肝切除术、经皮肝穿刺胆道镜取石和经口胆道镜取石的结石完全清除率分别为83.3%、63.9%和57.1%。术后胆道镜检查与治疗则已是肝胆管结石术后治疗的常规手段。经T管窦道，镜下使用取石钳或取石网篮清除肝内胆管残留结石，并配合激光等各种物理碎石方法，可获得最佳的治疗效果。2. 溶石疗法口服某种药物而达到溶解胆石的目的是一种比较理想的治疗手段，遗憾的是，虽经国内外过多年的研究，迄今尚无确切有效的方法。目前临床最常用的口服溶石药物有两种：鹅去氧胆酸(CDCA)和熊去氧胆酸(UDCA)。但这两种药物对以胆红素结石为主的肝胆管结石患者无效。国内报道的一些中药如复方桔皮油乳剂可溶解胆红素结石，并依靠T管或PTCD、ERCP灌注治疗肝胆管结石效果良好，但尚缺乏充分的循证医学证据。随着科技的进步，必将会有更多治疗肝胆管结石病的方法可供选择。然而，现阶段外科手术仍然是主要的治疗手段。针对不同的病人选择哪种手术方式，如何提高手术的治疗效果，需要外科医生更多的实践和总结。

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，我国每年死于肝癌病人约30-40万人，占全世界的55%，我国肝癌的高发地主要在东南沿海地区，男女发病比例约3：1。肝癌多发生于中壮年，近年来有年轻化趋势，高发年龄35-55岁。肝癌恶性程度高，多数患者发现时就已经是晚期，发现较早的患者即使成功进行了根治性肝切除，很多仍然逃不出术后复发转移的魔掌。因此，肝癌的预防极为重要。根据我国的具体情况，预防肝癌应该重视以下两大方面:一、预防和治疗肝炎病毒性肝炎（包括乙肝和丙肝）、肝硬化、肝癌被认为是肝癌形成的三步骤。在我国，大约有十分之一的人携带有乙肝病毒，原发性肝癌中亦有约90%的患者合并乙肝，有研究认为，乙肝增加患肝癌的风险约200倍。预防肝炎最有效的措施就是使用乙肝疫苗，婴儿在出生后就应该注射乙肝疫苗，如果母亲是乙肝病毒携带者，还应该给新生儿注射乙肝免疫球蛋白。通过多年推广，在一些肝癌高发区，15岁以下儿童中乙肝携带率已成直线下降趋势，同时肝癌的发病率也已开始下降。成年人中没有生过肝炎，在医院检查两对半均为阴性的，也应该注射乙肝疫苗进行预防，尤其是乙肝病毒阳性者的家庭成员。如果已经有病毒性肝炎，就应该积极治疗，以延缓肝炎向肝硬化转变的过程。对于肝炎患者，除用保肝药外，更重要的是清除病毒，如果抗病毒治疗不理想，肝炎将频繁活动，加速肝硬化和肝癌的形成。但是，乙肝病毒很难彻底清除，它的DNA会保存在肝细胞内，在适当时机仍会大量复制，造成肝细胞坏死和增生，形成肝硬化甚至肝癌。因此，肝炎患者不管是否处于活动期，都应该定期检查AFP和B超等。“大三阳”和“小三阳”的病人还需及时检查肝功能和乙肝病毒DNA。研究表明，“小三阳”发生肝癌的几率并不低于“大三阳”，肝癌病人中“小三阳”的比例是“大三阳”的12倍。一些“小三阳”患者因病毒变异无法产生e抗原，但体内病毒仍在大量复制，有较强的隐蔽性，如不及时治疗，很容易发展成肝硬化和肝癌。乙肝病毒携带者中大概有25%会转变为慢性肝炎，但也有相当多的人感染了乙肝病毒却从来没有肝炎病史，出现症状后经医生检查，发现已经有了肝硬化和肝癌，因此一旦发现有乙肝病毒携带，虽无症状也应定期检查，如果化验发现血液中乙肝病毒DNA明显高于正常值，必须服用抗病毒药把它压下来。二、谨记一句俗语“病从口入”肝脏是人体的化工厂，我们每天吃进去的东西中，营养物质经肝脏加工处理为人体所用，而有毒物质也必须经肝脏解毒以避免为祸一方。如果我们长期给自己的化工厂添加毒素，就会不断腐蚀机器，终将酿成致命的后果。1、少喝酒“喝酒伤肝“是众所周知的常识，酒精进入人体首先要在肝脏中解毒，解毒过程中会形成对肝细胞有毒性的中间产物-乙醛，从而造成肝细胞坏死，逐渐发展成酒精性肝硬化，形成肝癌的发生的温床。研究表明，肝癌中有40%左右有饮酒史，如果去除饮酒因素，我国肝癌的发病率将会减少10%。需注意的是，不同度数不同类型的酒混着喝可以使患肝癌的风险增加10倍。对于有乙肝病史及乙肝病毒携带者，喝酒是个大忌，因为酒精会和病毒起协同作用，促进肝癌发生。2、不吃发霉的食物发霉的花生，玉米，稻米，白薯等，由于存在大量的真菌，这些真菌可以产生一种称为“黄曲霉毒素”的物质，其毒性比氰化钾大10倍，是目前所知的最强致癌物质。研究证实黄曲霉毒素可以导致包括人在内的多种动物发生肝癌，致癌时间最短只需24周。在温暖潮湿的地区，食物尤其容易发霉，人们应该注意及时丢弃。此外，在地沟油、不合格的花生油、不合格的牛奶中也发现黄曲霉毒素超标。有报道一些不法商人把受黄曲霉毒素污染、应销毁的粮食用于酿酒或饲养奶牛，这是严重危害社会的行为。3、注意饮水卫生人每天需摄水约2000ml，水被污染后，不但含有大量的有机致癌物质，而且有利于藻类的繁殖，研究发现某些藻类产生的毒素也与肝癌的发生密切相关。因此，农村中应该杜绝饮用池塘水，沟渠水等死水而应该饮用井水或自来水等活水，城市中也应该选用干净的水源。除上述两大方面之外，饮酒、劳累、熬夜、情绪不佳等均能导致乙肝进展，应注意避免。积极锻炼身体保持良好的体质，养成良好的作息习惯，保持乐观的情绪，生活工作中适当减轻压力都对预防肝癌有积极的作用。在肝癌发生的早期阶段及时发现肝癌并进行根治性治疗，从而使病人得到治愈，也是肝癌预防的重要组成部分（二级预防）。对于易发肝癌的高危人群，定期检查是早期诊断肝癌的关键。在我国，高危人群的标准为：HBsAg阳性或有慢性肝炎史、年龄在35岁以上。在此人群中，肝癌检出率为500.5/10万，为一般人群的34.4倍。约60%的肝癌病人的血液中可以检测到一种特别的蛋白质叫甲胎蛋白（AFP）浓度升高，所以检查AFP和B超是筛查肝癌最常用的方法，联合检查灵敏度可达到92%。属于高危人群的人应至少每6个月检查一次。研究表明，定期检查者，发现的肝癌中约有50%是直径小于3cm的小肝癌，大部分这样的肝癌可以根治性手术切除，或用各种办法将其摧毁，5年的生存率可以达到50%。而未定期检查者，发现肝癌时大多数都为较晚期，手术切除率仅为7.5%，5年的生存率仅为5%左右，后果严重。因此，定期的肝脏检查，对高危人群极端重要。人类经过百年奋斗，已使肝癌成为可防可治的疾病。通过积极防治肝炎、注意饮食健康，可以预防肝癌的发生；定期的专科检查已经能在肝癌发生的早期就得到确诊，将其在威胁病人生命之前手术切除或摧毁。肝癌已经不再是不治之症。

一．定义 临床诊断为胆囊良性疾病而行胆囊切除术，在术中或术后经病理检查确诊为胆囊癌，称为意外胆囊癌。有人认为，因任何原因行胆囊切除术，术中或术后偶然发现的胆囊癌均属意外胆囊癌。二．发生率 国外文献报道，在外科治疗的胆囊癌中，意外胆囊癌约占27%-41%。上海市东方医院普外科2004年1月-2006年12月间收治的胆囊癌中，意外胆囊癌占49%。由于腹腔镜胆囊切除术在大多数医院已取代开腹胆囊切除术，成为胆囊切除术的标准术式，意外胆囊癌现主要由腹腔镜胆囊切除术而发现。在西方国家，意外胆囊癌占腹腔镜胆囊切除术的0.3-0.5%，在日本，此比例为0.8-0.9%。在我院，意外胆囊癌占全部胆囊切除术（包括腹腔镜胆囊切除术和开腹胆囊切除术）的0.71%（23/3235） 尽管各种检查方法日益进步，胆囊癌的早期诊断仍然困难，绝大多数早期胆囊癌（T1）难以在术前发现。也就是说，早期胆囊癌通常是意外胆囊癌。我院在上述时段中确诊早期（T1a,T1b）胆囊癌11例，10例系意外胆囊癌，其中8例因诊断胆囊结石行腹腔镜胆囊切除术而发现。三．高危人群 胆囊癌的病因迄今仍不清楚。但是，胆囊结石和胆囊息肉与胆囊癌的发生关系密切。60%以上胆囊癌患者合并有胆囊结石。我院收治的胆囊癌合并胆囊结石者为83%。与大多数恶性肿瘤一样，胆囊癌也有其高危人群。有高危因素者，须尽可能早行胆囊切除术。术中或术后仔细病理检查，以发现可能存在的意外胆囊癌：1.老年人患胆囊结石。有资料表明，70 岁以上的胆囊结石病患者中有8%～10%发生胆囊癌变。2.女性。胆囊癌患者中女性明显多于男性（男女之比2.6～3：1）。3.胆囊结石病史长4.结石大于2cm5.多发结石，特别是充满型结石6.胆囊壁钙化、瓷化胆囊。有数据显示钙化胆囊的癌变率高达50%。7.胆囊壁明显增厚8.胆囊萎缩，无论有无结石9.结石合并胆囊息肉样病变10.胆囊息肉大于1厘米四．治疗 迄今，外科手术切除依然是胆囊癌唯一有效的治疗办法，是胆囊癌患者争取获得长期生存的唯一希望。不同病理分期的意外胆囊癌，手术切除的范围有所不同。 研究表明，肿瘤的侵犯深度是影响意外胆囊癌预后的最主要因素。对于肿瘤浸润深度局限于胆囊粘膜层的早期胆囊癌（T1a），若胆囊完整切除，术中胆囊无破损、无胆汁外漏、切缘阴性，无论是腹腔镜胆囊切除或开腹胆囊切除，绝大多数的研究显示术后5年生存率近100%，因此，大多数学者认为单纯胆囊切除对于T1a胆囊癌已经足够。我院5例T1a胆囊癌患者均行单纯胆囊切除，4例术后无瘤生存已超过3年，1例于术后51个月发现原腹腔镜穿刺孔旁腹壁种植转移，行转移灶切除。 对于肿瘤浸润深达肌层的T1b意外胆囊癌，单纯胆囊切除是否足够、再手术以扩大切除范围是否必要，目前尚有争议。大多数研究表明，再手术扩大切除范围后与单纯胆囊切除后的5年生存率相比，两者没有明显差别。我院6例T1b患者中，2例分别于术后6个月、7个月死于肿瘤复发，4例术后生存期均已超过3年，其中1例于术后42个月确诊为肝十二指肠韧带内复发，肿瘤侵犯十二指肠球部及肝总管，行胃远端、十二指肠球部及部分降段切除、肝外胆管切除、肝门血管骨骼化清扫。现术后1个月，生存质量良好。国内外的多组研究中，T1b胆囊癌术后复发的报道也不鲜见。鉴于此，我们的观点是，对于属T1b的意外胆囊癌，尽管属于早期，仍应积极地开腹行胆囊癌根治术。 肿瘤侵犯至肌层外的结缔组织，但未侵犯浆膜层或肝脏，属T2胆囊癌。大多数学者认为，对于T2期胆囊癌患者，开腹行根治术是必要的，能明显改善的此期患者的总体预后。 肿瘤侵犯胆囊全层，或侵犯肝脏，或累及邻近的某一器官属T3胆囊癌。累犯两个以上器官则属T4胆囊癌。T3，T4胆囊癌极易合并淋巴结转移（N1,N2）或远处转移（M1）。对于已有远处转移的意外胆囊癌，除非是为了消除合并存在的胆道系统感染或其他并发症，外科手术对于肿瘤的治疗已无能为力，不能延长病人的生存。 对于尚无远处转移（M0）的T3，T4意外胆囊癌，传统的观点认为，此类胆囊癌预后极差，应以姑息性治疗为主。目前多数学者认为，对于局部进展、无远处转移的T3，T4胆囊癌，根治性切除可以延长患者的生存。但是，对根治性切除的界定、切除肝脏的多少、是否有必要切除肝外胆管等问题仍有争议。 国内外经典外科教科书对根治性胆囊切除术的定义通常是：(1)完整切除胆囊。(2)胆囊三角区和肝十二指肠韧带内骨骼化。(3)楔形切除胆囊床深度达2cm的肝组织。胆囊癌扩大根治术是指在根治术的基础上视肿瘤累及脏器不同行受累器官部分切除，或附加胰十二指肠切除术。不难看出，多数学者认为，胆囊癌能行根治性切除的，要尽量行标准的根治切除，包括肝十二指肠韧带的骨骼化清扫，甚至于联合肝外胆管的一并切除。换言之，肝十二指肠韧带的骨骼化清扫不一定切除肝外胆管。 问题在于：保留肝外胆管必须保证其最基本的血供，若将肝外胆管系统如血管一样彻底骨骼化，将导致肝外胆管缺血萎缩、硬化甚或坏死，而要保留胆管滋养血供，则必然要保留胆管外的部分脂肪结缔组织。因此，肝外胆管系统是无法真正“骨骼化”的。此外，我们曾研究肝十二指肠韧带清扫标本，发现，显微镜下可见肝门或肝十二指肠韧带内组织内灶性癌组织或小巢癌性腺体累犯神经周围，有的呈小灶累及肝门处的脂肪组织，或见细小淋巴管癌栓，或血管周围浸润和血管内癌栓。显然，惟有切除肝外胆管，才能彻底清除肝十二指肠韧带内的脂肪、结缔组织，以求清除其中可能已受累的淋巴管及神经组织，达到根治性切除的目的。日本有一组研究报道，30例镜下见肿瘤侵犯肝十二指肠韧带的胆囊癌病例中，25例在肝外胆管壁内见癌细胞。显然，保留肝外胆管可能导致胆管壁内肿瘤残留。 我们的观点是：一．对于局部进展、无远处转移的T3,T4期胆囊癌积极施行根治术是有意义的。二．“肝十二指肠韧带骨骼化”应该明确是指肝十二指肠韧带内血管骨骼化，即肝门血管骨骼化。只有肝门血管骨骼化才有可能达到根治性切除的目的。因此，肝门血管骨骼化是T3,T4期胆囊癌行根治术取得较好疗效的重要基础，在胆囊癌外科治疗中具有重要意义，应成为胆囊癌手术治疗的常规步骤之一。三．胆囊癌根治术应该是：整块切除胆囊和至少包括IVb、V肝段的肝组织、肝外胆管（至左、右肝管汇合处）、肝十二指肠韧带内软组织包括局部淋巴结（肝十二指肠韧带淋巴结、肝固有动脉和胰后淋巴结），行肝动脉及其肝外分支、门静脉及其左右分支起始部的骨骼化，如果邻近器官如胃、结肠、十二指肠和胰腺受累也应一并切除。

结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一。在我国乃至世界范围内，结直肠癌为第三位常见癌症，在上海市，结直肠癌在男性市民中发病率仅次于肺癌，女性仅次于乳腺癌，列第二位。据上海市肿瘤研究所统计资料，在过去的20年间，上海市区结直肠癌发病人数翻了一番：1986年上海市区结直肠癌新发病例1546例，2006年新发病例为3290例。结直肠癌最常见的转移部位是肝脏。约25%的患者在诊断为结直肠癌时就已经发现肝脏内有转移病灶；35~55%结直肠癌患者迟早将出现肝转移，其中2/3患者最终死于肝转移。据美国癌症协会的数据：2009年美国结直肠癌新病人146,970人，肝转移病人75,000人， 49,920人死于结直肠癌。结直肠癌肝转移的治疗迄今依然是令人困惑、极具挑战的问题。资料表明，合并肝转移的结直肠癌病人若无治疗，中位生存仅6～12月，未切除而行化疗者，中位生存12～24月，转移灶根治性切除者，中位生存35~58月。根治性手术切除是病人获得所谓“治愈性治疗”的主要途径，近十年的数据显示，肝转移获得切除后的病人5年生存率已近60%，而不切除或无法切除的病人，5年生存率为0-5%。因此，手术切除与否，结果截然不同。其他治愈性治疗方法还有“消融”（或称“毁损”），即用射频、冷冻、微波等方法彻底摧毁肝内病灶，随着肝脏外科技术的进步，转移肿瘤在肝脏内的部位已经不再是肝外科医生所担心的问题，肝脏外科医生所考虑的问题是，所有肿瘤可否一次或分次彻底摧毁（切除或消融）？术后剩余肝脏的体积和功能是否足够？因此，转移灶有可能被切除的所有病人都是有手术适应征的病人，可一次性切除，也可分次切除，除非有手术禁忌症。手术切除的原则是，残余肝脏的容积在功能上足够维持病人生存。一般而言，正常肝脏保留30%应该足够，而有肝损伤的肝脏（比如大剂量化疗后）须保留40%，有的肝硬化的肝脏：40~50% 。当然，肝容积并非完全反应肝功能储备，通常需要做其他检查，以求对肝功能储备做更全面的了解。何谓“根治性切除”？既往有人提出，切缘距肿瘤边缘1厘米或1厘米以上才是根治性切除。也就是说，1cm切缘是必须的。后续的研究发现，“镜下阴性切缘”，即显微镜下切缘没有癌细胞，是预后之关键，而切缘宽度与是否复发，与生存期长短无关。没有肿瘤残留（即R0切除），病人中位生存期46月，有肿瘤残留，中位生存24月，差异显著。术中超声的意义术中超声就是手术中应用超声波探查肝脏。其敏感性高于目前所有术前影像学检查。应用高分辨探头，可发现肝内3~4mm的微小病灶，可以准确评估病灶与血管、胆管重要结构之关系，对术中决策有重要影响。10~12%病例至少可发现1个术前没有发现的病灶；使用术中超声后，68%的手术方案需要改变。目前，我们的常规步骤之一，就是手术打开腹腔后做术中肝脏超声检查。化疗在结直肠癌肝转移治疗中的意义近年来，化放疗在结直肠癌肝转移的治疗中具有越来越重要的地位。几宗大规模临床试验证实：一些原本不可切除的肝内转移灶，（约10-20%的病人）经化疗后缩小成为可切除病灶，切除后的效果与原本就可切除的病人相似；一些原本就可切除的肝内转移灶先化疗后切除，可减少局部复发的机会，患者生存期得以延长；切除后化疗也是肝转移治疗中的常用方法，目的是控制局部复发，延长患者生存。化疗还是预测病人能否获得长期生存的一个独立的预测指标。化疗有效的病人经手术切除肝内转移灶后5年生存率（37%）比化疗无效病人（8%）高。部分病人通过化疗后肝内病灶经CT等检查可见明显缩小，甚至完全消失。医生通常追求的是肿瘤缩小、原本不可切除变得可切除即可，不追求肿瘤消失。因为即使病灶已不可见，只有极少数（＜4%）转移灶中的肿瘤细胞完全被杀灭，大部分病人尽管CT等影像学检查肝内已看不见肿瘤，但是原病灶中的肿瘤细胞可能会卷土重来。另一方面，一旦CT、PET或术中B超已难以发现病灶，外科医生准确切除肿瘤将会十分困难，增加术后复发的可能性。况且，为达到肿瘤“消失”常需过度化疗，无疑将增加化疗药物对肝脏的损害，一旦日后还是需要施行手术，手术风险将增大，手术并发症发生率可能会增加。所以，化疗效果好、肿瘤缩小至可以切除，应该当机立断选择手术切除。分子靶向治疗所谓分子靶向治疗其实就是针对与肿瘤细胞生长、增殖相关的特定的重要分子环节，实施有力的定点打击，从而阻断肿瘤生长、增殖，或诱导肿瘤细胞走向凋亡。常用的结直肠癌靶向治疗药物有：一、贝伐单抗（Bevacizamab，Avastin），为重组人源化抗 VEGF抗体，2004.12.26获美国FDA批准，与化疗联用，成为一线用药，可增加病理性缓解率，降低肿瘤细胞活性。其半衰期为20天（11~50天），如在手术前用药，在最后一剂用药6～8周后方可手术，否则易于出现出血、瘘、切口不愈合、肝再生受阻等情况。二、西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux爱必妥），三、帕尼单抗 （Panitumumab, Vectibix维克替比），EGFR抗体，抑制肿瘤细胞增殖，迁移及促进癌细胞凋亡。抢救性治疗部分病人对化疗抵抗，常用的化疗方案均无效时，加用爱必妥等靶向治疗药物可能有效，称为抢救性治疗。约7%原本化疗无效者，经抢救性治疗后肿瘤缩小，达到切除目的。肝转移灶的分批次切除（序贯切除）肝内多发转移灶，无法一次手术切除，可分批次切除。通常的做法是，先行术前化疗，然后择期完全切除（或联合射频消融）左肝病灶，同时行右肝门静脉栓塞或结扎（PVE或PVL），或同时把左右半肝的肝实质分离（ALPPS），这些措施的目的，是促使对侧肝（左肝）增生。通常1-4周后想要保留下来的那部分肝脏的容积（FLR）可明显增加，这时候再把包含肿瘤的右半肝切除。射频消融治疗（RFA）的价值RFA通常与手术联合应用，是手术切除的补充，射频消融增加手术切除者数量，但不应完全替代手术切除。单纯的RFA后复发率高于手术切除，所以，能切除则切除，其总体预后要好于一味依靠RFA 。结直肠癌同时肝转移的处理约15~25％的结直肠癌病人在获得诊断时已出现同时肝转移，其中，约30%的病人原发灶（即结直肠癌）、肝转移灶均可切除。传统的处理方式是分阶段手术：大肠癌切除术 2~3个月后 肝切除术。新近，许多医生选择为病人做同期切除，即一次手术做两个部位的切除，认为这样做是安全的，避免病人承受两次手术的痛苦。可是，同期手术的创伤毕竟大些，究竟分次手术还是同期手术好，应该个体化决定手术方案，要结合肝转移的范围、切除肝的大小、医生的经验等通盘考虑。 合并肝外转移的病人的处理既往一贯认为，结直肠癌肝转移又合并有肝外转移，是病人预后不良的征兆，是手术的绝对禁忌症。但近年来对此类病人越来越多地采取积极的手术治疗，即肝切除联合肝外转移灶的切除。如果能做到完全切除肝内外所有转移灶（R0切除），其长期生存率（29%）与仅有肝转移而无肝外转移行肝切除的病人（38%，p=0.072）相似。关键是能否做到没有残留地切除所有转移灶。不能做到完全彻底、有残留的切除（R1），病人的3年生存率（24%）明显低于完全切除（R0）的病人（45%）。近20年中有多个涉及肝外转移联合切除的大系列报告，5年生存率在20%-28%之间，这是不切除的病人所难以企及的。部分病例介绍病例甲，男，江苏农民。2002年5月（时年34岁）诊断降结肠癌在当地医院行左半结肠根治性切除术，术后化疗6疗程，2004年2月复查，发现肝右叶巨大转移灶，并腹膜后转移，辗转江苏多家医院，经介入治疗（TACE）、无水酒精注射、全身化疗等治疗均无效，肿瘤渐增大，出现上腹部持续胀痛。2004年10月，因上腹部胀痛渐重，来我院求诊。于2004年10月4日在我院行右半肝切除联合腹膜后转移灶切除，术后未行任何治疗，3个月后重新开始重体力劳动，现无瘤生存已超过10年。病例乙，男，上海市人。诊断为直肠癌于2005年5月10日（时年50岁）。在本院行直肠癌根治术（Dixon术），术后化疗。05年12月5日诊断肝转移癌行肝部分切除术，2008年4月发现右肺转移，于2008年4月22日行肺叶切除。现已生存超过9年。病例丙，女，上海市人。 2007年4月13日（时年64岁）。诊断升结肠癌合并同时肝转移，2007.04.18在复旦大学肿瘤医院行右半结肠切除，术后化疗2疗程（奥沙利铂+希罗达），肝内转移灶明显缩小，于2007年7月17日在我院行肝切除术，术后继续化疗6疗程，其间加用贝伐单抗（靶向治疗）两次。现生存7年半。病例丁，男，57岁，上海市人。2008年8月诊断直肠癌，外院行放、化疗3个月，直肠癌原发灶增大，证明放、化疗抵抗，于2008年12月9日 外院行直肠癌根治术（Mile’ s 术）。2009年5月复查发现肝内多发转移灶，肝内转移灶增大、增多。患者胃部胀痛不适，症状渐加重。CT示肝内病灶共7个，其中一病灶直径3cm，位于第二肝门，肝中静脉根部与下腔静脉夹角内。2009年8月25日本院行肝切除术。术中B超发现一个CT未能显示的小病灶，共切除肝内转移肿瘤8个，术后顺利恢复，上腹部胀痛症状消失。2009年12月9日复查发现肝右叶复发病灶，直径约1.5cm，同年12月24日行B超引导下射频消融（RFA），至今两次复查CT、多次超声检查未见复发，已恢复工作。

胰十二指肠切除术作为肝胆外科最为复杂的手术之一，是治疗恶性梗阻性黄疸(malignant obstructive jaundice, MOJ)的手术方式，1935年Whipple报告一组胰十二指肠切除病例，该术式随后被称为Whipple手术，命名也一直延续到今。由于该手术步骤繁多，术后相关并发症也较多，主要包括：胰瘘（pancreatic fistula, PF）、胆瘘，术后出血，胃排空延迟（delayed gastric emptying，DGE），腹腔感染等。 由于胆道压力升高，胆汁分泌逐渐减少直至停止，当胆管内压＞250 mmH2O时，细菌逆流入淋巴和静脉，胆红素肝肠循环被抑制，脂类代谢障碍，导致病人长期无法正常进食；此外，肝脏血流动力学改变，肝脏血液供应以肝动脉为主，同时肝脏微循环亦发生障碍，病人细胞免疫功能低下，肠道屏障破坏，肠道细菌易位，容易出现内毒素血症，肾脏功能和心脏功能也容易受到损害。 典型病例分享： 女性，55岁，2017-09-17入院，1月前出现皮肤巩膜黄染，伴皮肤瘙痒、食欲欠佳、恶心、头晕、乏力，伴寒战发热，间断腹痛。实验室检查：ALT 155U/L↑，AST 154，ALP 1495，ALB 30.5g/L↓，T-Bil 159.4umol/L，D-Bil 126.0umol/L。腹部MR增强扫描：胆总管末端占位并局部凸向十二指肠腔内，应鉴别十二指肠癌、胆管癌等，其上方肝内外胆管明显扩张，胆囊增大，肝门处稍大淋巴结。 经十二指肠乳头处钳取活检：高分化腺癌，于2017-09-21 行胰十二指肠切除术，术后病理结果证实为壶腹癌，无淋巴结转移。术后一周病人在进食后出现呕吐，诊断胃排空障碍，给予空肠营养管置入后鼻饲肠内营养。 2017-10-13（术后第22天）晨起病人突然出现喘憋、气短，心率110，伴左胸部不适，双下肺呼吸音减弱，随后出现右上腹部剧烈疼痛，伴寒战高热、大汗、脸色苍白，四肢湿冷，血压下降至96/62mmHg左右，查体，右侧腹部压痛明显，肌紧张，CT证实腹腔内积液增多，不排除消化道穿孔、胰瘘合并感染。 初步诊断：急性弥漫性腹膜炎、感染中毒性休克，遂于2017-10-14急诊剖腹探查术，术中见腹腔内大量脓性液体，量约1500ml，探查过程未发现吻合口瘘、胃肠道穿孔或坏死、出血，留取脓液细菌培养，术中吸取脓液送细菌培养：屎肠球菌（D群）。术后多次查腹引淀粉酶指标均正常。 第二次手术后感染症状控制，但在2017-10-23（术后第32天）晚20:50病人再次突发右腹痛，且疼痛症状较前更为剧烈，伴大汗，同时引流管内出现大量鲜红不凝血，心率约110次/分，血压尚正常，维持在120/77mmHg，查体：右侧腹压痛、反跳痛，给予保守治疗，到当日晚21:52病人血压突然降至67/44mmHg，予去甲肾上腺素0.08ug/kg·min，血压维持80/50mmHg，急诊行血管介入造影，未发现动脉活动性出血，转入监护病房。 初步诊断：腹腔内出血伴失血性休克，于2017-10-24凌晨急诊剖腹探查，术中在肠周及盆腔吸出不凝血量约2000ml，检查发现出血部位在小肠系膜根部，为系膜小血管的活动性出血，予以5-0 prolene连续缝扎止血后未再发现其他部位出血。 病人随后的恢复过程还算顺利，累计住院近3个月后出院，目前健康生存，未发现肿瘤复发。 本人的几点体会： ?此病人术前即存在感染，术后早期有胃排空障碍，虽给予肠内营养，但仍发生严重腹腔感染，同时不排除存在小的胰瘘，对于腹腔感染的治疗，关键在于早期识别、尽早控制感染源、充分引流，同时注重细菌培养，根据药敏结果联合用药、足量、足疗程。 ?术后出现迟发性腹腔出血，依然考虑和腹腔感染有关，同时二次手术打击，组织水肿，以及不能完全排除的胰瘘腐蚀是出血的可能原因；此外，该腹腔出血的部位并不是常见的胃十二指肠动脉残端，如果介入效果不佳，应及时外科手术干预。

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初始可切除结直肠癌肝转移的围手术期化疗之三：术后化疗复旦大学附属肿瘤医院大肠外科徐烨东方肝胆外科医院肝外六科郑亚新 接下来我们再看看肝转移的术后化疗的意义。 2006年发表的二个小样本的研究，研究设计是，实验组：手术切除后用5-FU加亚叶酸钙化疗，对照组：单纯手术切除术后不做化疗。研究结果是，术后化疗显著地提高了患者术后5年时的无病生存率，但两组病人5年总体生存率没有差别(12)。 那么应用更强的化疗方案是不是会更好呢？ 2009年发表了术后用FOLFIRI方案和术后用5-FU加亚叶酸钙的比较研究，结果是，中位无病生存时间，以及3年总体生存率差异都没有显著性(13)。再次提示伊利替康在辅助化疗领域没有什么价值， 日本有一项研究名叫JCOG0603，2021年发表了研究结果。这项研究以术后用mFOLFOX化疗和单纯手术做比较。结果是，术后化疗组3年的无病生存率显著高于单纯手术组（52.7%vs42.6%），得出这一结论后便终止了研究。可是令人诧异的是，术后化疗虽然明显地提高了这批病人的无病生存率，却并没有提高病人的总体生存率，5年总体生存率却是：单纯手术组（83.1%）显著高于术后化疗组（71.2%）(14)。 我们来单独分析一下JCOG0603试验的结果。这是一项跨度为13年的随机对照临床试验，术后化疗组1，3，5年的无复发生存率都高于单纯手术组，可是，3年和5年的总体生存率，却是单纯手术组高于术后化疗组，差异有统计学意义。分析其原因，第一是研究病人入组时间跨度长达13年，质量控制可能产生差异，第二，绝大部分患者肿瘤少于3个，最大直径小于5厘米，说明入组病人以低复发风险病人为主，提示而低复发风险病人可能不能从术后化疗化疗中获益。第三，研究设定以CT评估肝内病灶，而CT的敏感性和准确性均不及磁共振。第四，化疗组使用的奥沙利铂易产明显的肝窦损伤，肝损伤会在CT图像上出现片状低密度区，使得隐藏在这一区域里的复发灶无法及时发现，第五，化疗组因为药物肝损伤肝质量下降，手术耐受性降低，这一组病人中接受再手术比例就会低于单纯手术组。第六，II期研究阶段使用药物剂量偏大，毒副作用发生率高，倾向了化疗的完成度，第七，化疗诱导了耐药克隆的产生，而这些耐药克隆为主的复发灶一旦无法再手术切除，就基本无法控制病灶进展了。 基于目前的已有的研究报道，术后化疗可以让病人有生存获益。中国台湾一项总计2583例肠癌肝转移病人的回顾性研究揭示，以奥沙利铂为基本用药的化疗，无论是同期肝切除病人，还是分期肝切除病人都能够延长病人生存，该研究还提示，4-6周期的化疗是最合适的术后化疗疗程(15)。术后辅助化疗获得多数指南推荐。但是以往的研究也提示我们，低复发危险的肝转移术后辅助化疗可能获益有限。期待JCOG0603研究数据的进一步披露和分析，帮助我们识别那些患者能真正从辅助化疗中获益。 尽管近20年来肠癌肝转移的治疗取得了长足进步，但更好的治疗效果永远是我们追求的目标。建立在基因分析基础之上的分子靶向治疗，正在积极探索之中。基础研究领域的科学家和临床学家在这一领域的工作依然任重而道远。 参考文献12.PortierG,etal.Multicenterrandomizedtrialofadjuvantfluorouracilandfolinicacidcomparedwithsurgeryaloneafterresectionofcolorectallivermetastases:FFCDACHBTHAURC9002trial.JClinOncol2006Nov1;24(31):4976-82. 13.YchouM,etal.ArandomizedphaseIIIstudycomparingadjuvant5-fluorouracil/folinicacidwithFOLFIRIinpatientsfollowingcompleteresectionoflivermetastasesfromcolorectalcancer.AnnOncol.2009Dec;20(12):1964-70. 14.KanemitsuY,etal.HepatectomyFollowedbymFOLFOX6VersusHepatectomyAloneforLiver-OnlyMetastaticColorectalCancer(JCOG0603):APhaseIIorIIIRandomizedControlledTrial. JClinOncol. 2021Dec1;39(34):3789-3799.  15.HuangYF,etal.Typeofadjuvantchemotherapyandtreatmentfrequencyinsurvivaloutcomeofpatientswithcolorectallivermetastaseswhounderwentlivermetastasectomy:an8-yearcohortstudyinTaiwan.IntJColorectalDis2018Jul;33(7):985-989 

初始可切除结直肠癌肝转移的围手术期化疗                                 之二：新辅助化疗复旦大学附属肿瘤医院大肠外科徐烨东方肝胆外科医院肝外六科郑亚新 弄清楚肝转移术后复发风险的评估方法后，我们回到主题，就是“初始可切除肝转移的围手术期化疗”。 所谓“初始可切除”，就是肝转移在发现时，是可以被完全彻底地切除掉的。所谓“围手术期化疗”，就是手术前、手术后的化疗。术后的化疗又称辅助化疗，而术前的化疗又称新辅助化疗。 让我们先来看看术前化疗，也就是新辅助化疗的意义。 术前的新辅助化疗，主要目的有五个，一是提供一个所谓“窗口期”，就是在化疗的这段时间里，观察是否有新的病灶出现，避免不必要的手术，二是压制肿瘤的活性，或者使肿瘤缩小，增加R0切除的机会和把握，三是找到有效的化疗方案，指导术后化疗方案的选择，四是有可能提高术后无复发生存（RFS）和总体生存（OS）。五是，新辅助化疗是否有效，是判断预后的指标之一(4)。 那么，新辅助化疗到底有没有价值呢？到目前为止，有说服力的研究不多。2013年发表了术前化疗后手术切除和不做化疗直接手术切除的对照研究结果。3年无复发生存率差异有显著性，就是说，做了新辅助化疗后手术的病人在术后满3年时，肝转移复发的比率低于没做新辅助化疗而直接手术的病人。可是，两组病人的总体生存时间差异无显著性(5)。意思是，做还是不做新辅助化疗，病人手术后的生存期是差不多的。无独有偶，一项全世界多中心数据汇总统计分析也揭示，对于初始可切除的同期肝转移，新辅助化疗做与不做，对病人的术后生存时间没有影响(6)。 可是，如果以术前CEA水平来分层后分析，结果发现，CEA值小于等于5mg/L的病人，做新辅助化疗不能改善患者的预后，而对于CEA大于5mg/L的病人，做新辅助化疗后切除的病人，总体生存率高于直接手术的病人，差异有显著性(7)。 2015年发表的一组回顾性研究，以CRS评分来给病人分层，结果发现，低复发风险组病人，新辅助化疗没有价值，而高复发风险组病人，新辅助化疗组病人的总体生存率明显高于不做化疗而直接行肝转移灶切除的病人(8) 如此说来，是不是低复发风险（CRS评分0-2分）的病人，肝转移术后是否就没有办法把治疗效果再提高一些了呢？一项多中心随机对照研究正在展开,结果还没有揭晓(9)。方法是，医生在做完肝转移灶切除后，顺手就在肝动脉里放一根管子这个管子接在个泵上，再把这个泵埋在皮下，术后通过这个泵灌注化疗药物，看看是否能够控制术，复发，并延长病人生存。不过这应该属于术后化疗的范畴了。 随着靶向治疗药物的研发和应用，人们又希望这些药物结合新辅助化疗能够发挥独特的作用。一项叫做NewEpoc的研究，比较单纯新辅助化疗和新辅助化疗结合抗西妥昔单抗（EGFR抗体）两者之间的差别。研究方法是，把病人随机分为两组，一组用化疗（FOLFOX方案）加西妥昔单抗12周，然后手术，术后再用12周，另一组则单用化疗12周，然后手术，术后再但用化疗12周。结果让人大跌眼镜：新辅助化疗结合西妥昔单抗，病人的无复发生存时间反而缩短了，非但如此，这组病人的总体生存率也低于单纯新辅助化疗组。研究者认为，西妥昔单抗是不应该用于围手术期治疗的(10,11)。 综上，术前的新辅助化疗适合用于高复发风险的人群，而低复发风险的人群并没有得到什么益处。 参考文献 4.中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2020版）,临床肝胆病杂志. 2021,37 5.NordlingerB,etal.PerioperativeFOLFOX4chemotherapyandsurgeryversussurgeryaloneforresectablelivermetastasesfromcolorectalcancer(EORTC40983):long-termresultsofarandomised,controlled,phase3trialLancetOncol2013Nov;14(12):1208-15. 6.BonneyGKRoleofneoadjuvantchemotherapyinresectablesynchronouscolorectallivermetastasis;Aninternationalmulti-centerdataanalysisusingLiverMetSurvey.JSurgOncol2015May;111(6):716-24.doi:10.1002/jso.23899. 7.SorbyeH,etal.PredictivefactorsforthebenefitofperioperativeFOLFOXforresectablelivermetastasisincolorectalcancerpatients(EORTCIntergroupTrial40983).AnnSurg.2012Mar;255(3):534-9 8.NAyez,etal.Theuseofneo-adjuvantchemotherapyinpatientswithresectablecolorectallivermetastases:Clinicalriskscoreaspossiblediscriminator.EurJSurgOncol 2015Jul;41(7):859-67. 9.BuismanFE,etal.Adjuvanthepaticarterialinfusionpumpchemotherapyandresectionversusresectionaloneinpatientswithlow-riskresectablecolorectallivermetastases–themulticenterrandomizedcontrolledPUMPtrial.BMCCancer.2019;19:327. 10.PrimroseJ,etal.Systemicchemotherapywithorwithoutcetuximabinpatientswithresectablecolorectallivermetastasis:theNewEPOCrandomisedcontrolledtrial.LancetOncol2014May;15(6):601-11. 11.BridgewaterJA,eral.Systemicchemotherapywithorwithoutcetuximabinpatientswithresectablecolorectallivermetastasis(NewEPOC):long-termresultsofamulticentre,randomised,controlled,phase3trial.LancetOncol.2020Mar;21(3):398-411.

初始可切除结直肠癌肝转移的围手术期化疗之一：基本概念和复发风险评估复旦大学附属肿瘤医院大肠外科徐烨 东方肝胆外科医院肝外六科郑亚新 结直肠癌（以下简称肠癌）是人类最常见的恶性肿瘤之一，导致人类死亡的第一位癌症是肺癌，第二位便是肠癌。当肠癌被确诊时，约25%的病人已经发生了肝脏转移，我们称之为同时性肝转移，还有大约25%的病人后来也会发现肝转移，我们称之为异时性肝转移。也就是说，将近50%肠癌病人或早或迟会出现肝转移。肠癌肝转移（以下简称肝转移）的治疗，是肠癌治疗的重要内容。肝转移的外科手术切除，是提高病人总体生存的关键。复旦肿瘤医院大肠外科的数据表明，肠癌原发病灶和肝转移灶都获得切除的病人，5年生存率高于仅获原发灶肠癌切除的病人，统计学差异显著。国内外大部分数据都已经揭示，肝转移切除术后5年无病生存率为17%左右，5年总体生存率约50%（1）。意思是，通过手术切除了肝转移的病人，大约一半5年之后还能健在。但是肝转移切除术后，大约有75%的病人会出现的复发和转移，这是肝转移病人死亡的主要原因。因此，控制术后复发，是肝转移病人获得长期生存的关键。哪些肝转移行肝切除后更容易复发？也就是如何评估患者的复发风险？这对于治疗方案的制订至关重要。多年来国际上产生了好几个测算系统，或者说测算工具。使用最广泛的，是1999年在AnnSurg发表的CRS评分（又叫Fong评分）。CRS评分主要考量5个参数：术后12个月之内出现肝内转移，转移灶为多发，转移灶直经大于5厘米，肠癌切除时就已经发现有淋巴结转移，癌胚抗原大于200ug/l。这5项参数符合1项的，计1分，不符合的计0分。总分0-2分者为低风险组，3-5分为高风险组。CRS评分0分，1分和2分的病人，肝切除术后5年总体生存率分别是60%，44%和40%，而3分，4分和5分的病人，5年总体生存率只有20%，25%和14%。而事实上，5分的病人没有一例生存超过5年（2）。随着对肠癌分子生物学特征与肝转移关系的深入了解，2018年发表的GAME评分受到了不少认同。Game评分把肝转移的大小和数目合并考量，用数学方法计算出肿瘤负荷评分（TBS），并把是否有KRAS突变、是否有肝外转移纳入评分系统，提出0-1分为低风险组，2-3分为中风险组，4分以上为高风险组。作者用JHH和MSKCC两家医院的病人来验证CRS评分和GAME评分，两家医院的数据一致显示，两个评分系统都有效地把低、中、高风险组病人的总体生存率的差异反应出来，也就是，低风险组病人，总体生存率高，高风险组病人，总体生存率低。所不同的是，GAME评分更有效(3)。 参考文献：1.ImaiK,etal.EarlyRecurrenceAfterHepatectomyforColorectalLiverMetastases:WhatOptimalDefinitionandWhatPredictiveFactors?Oncologist.2016Jul;21(7):887-94.2.FongY,etal. Clinicalscoreforpredictingrecurrenceafterhepaticresectionformetastaticcolorectalcancer:Analysisof1001consecutivecases. AnnSurg 1999;230:309–318.3.MargonisGA,etal. GeneticAndMorphologicalEvaluation(GAME)scoreforpatientswithcolorectallivermetastases. BrJSurg 2018;105:1210–1220.