耳鼻喉头颈外科团队

慢性荨麻疹是十分常见的疾病，严重困扰着患者的健康。正确认识疾病的本质，寻找合理的治疗是提高患者生活质量的重要保证。问题是很多患者甚至医生对本病的认识缺乏足够的了解，解释纷纭，苦苦寻求各种治愈手段，结果

儿童卵巢肿瘤别急着切 儿童肿瘤科 朱佳 有一11岁女儿，因腹痛2周，作腹部彩超检查，发现双侧卵巢长了肿块。查了肿瘤标记物AFP和β-HCG均正常，初步怀疑是恶性肿瘤。有建议作双侧卵巢切除。双侧卵巢切除意味着将丧失第二性征和生育功能。 遇到儿童卵巢肿瘤，特别是双侧起病，一定要切吗？ 儿童位于卵巢的恶性肿瘤在卵巢肿瘤的1/3。2/3的卵巢肿瘤为良性的，在病理上不同于成人。谈到成人卵巢恶性肿瘤，立马想到卵巢癌。但儿童卵巢肿瘤常见的有生殖细胞肿瘤（如无性细胞瘤、内胚窦瘤、恶性畸胎瘤、混合生殖细胞瘤、间质细胞瘤、）、性索间质肿瘤、上皮肿瘤、淋巴瘤。这两种肿瘤都是治愈率相对高的肿瘤。生殖细胞瘤中的内胚窦瘤和淋巴瘤是对化疗敏感的肿瘤。无性细胞瘤是对放疗敏感的肿瘤。卵巢的无性细胞瘤有15%发生在双侧。5年生存率为75%-90% 短期内发现双侧卵巢都有肿瘤，且肿瘤标记物甲胎蛋白AFP和血清人绒毛膜促性腺激素β-HCG均正常，多发淋巴结肿大，考虑淋巴瘤或无性细胞瘤可能性大。为明确诊断，不需要同其他卵巢恶性肿瘤一样，先作卵巢切除甚至子宫切除。可作淋巴结活检或卵巢肿块针吸穿刺检查。如果确诊为非霍奇金淋巴瘤，则行化疗就可以达到治愈。卵巢非霍奇金淋巴瘤中，又以B细胞来源的伯基特淋巴瘤常见，过半数侵犯双侧卵巢，发病的平均年龄为10岁左右。最常见症状为腹痛、腹部包块。AFP和β-HCG正常。穿刺取标本行病理确诊。伯基特淋巴瘤仅需采用多药、联合、短程化疗就可治愈；无性细胞瘤是对放疗和化疗均敏感的恶性肿瘤。可先行化疗，待肿瘤缩小后，再决定是否作其他治疗。需要注意的是，生存者还要定期监测性激素和性征发育。 所以对于儿童卵巢肿瘤，特别是双侧的，手术前一定要慎重，尽可能先明确病理，即使手术，尽量保留将来生育功能。

廖某，男，15岁。发现腹腔、盆腔多发肿块1月余2015年7月29日入院。 现病史： 2013年因腹痛，在当地医院诊治，发现腹腔肿物，于2013年11月28日行腹腔镜探查中转开腹腹腔肿物切除术，病理：腹腔炎性假瘤。2015-6月起患者无明显诱因出现持续腹泻，每日大便约10-20次，呈水样便，伴腹胀，当地医院CT：中下腹及盆腔多发肿物，肿物穿刺活检：上皮样炎性肌纤维母细胞瘤。2015-7-27入本院泌尿外科，胸片：右侧胸腔大量积液，行胸腔穿刺引流及置管术，2015-7-29转入儿童肿瘤科。 体格检查：三凹征（+），腹部膨隆，叩诊呈鼓音，中下腹部可扪及一约6cm?5cm大小肿物，质硬，肝脾无肿大，肛周有赘生物，肛周有鲜血渗出。 辅助检查 2015-7-27胸片：右中下肺野见大片致密影 2016-7-23本院病理：炎症肌纤维母细胞瘤 免疫组化：ALK（+）SMA（+）HHF35少数（+）Desmin（部分+）Myogenin（-）h-CD（-）S100（-）Bcl-2（-）CD163（-） 分子检查：ALK基因易位FISH检测阳性 诊断 腹、盆腔炎症肌纤维母细胞瘤（Ⅳ期） 治疗及转归 入院情况及初始处理：患儿入院后有气促、烦躁不安，里急后重，持续中流量吸氧，SpO2维持在95%以上，胸腔引流管持续引流出红色胸水，约1000ml，大便为暗红色稀便。 2015-7-30至2015-7-31予IFO d1-2+VCR d1化疗，同时予塞来昔布口服。 患儿仍有排血便，出凝血功能：PT和APTT延长，纤维蛋白原低，予输注人纤维蛋白原、新鲜冰冻血浆和浓缩红细胞，口服云南白药，静滴生长抑素，肛周渗血无明显好转。 2015-7-31予克唑替尼，200mg,po,qd试验性治疗。口服一天克唑替尼后，肛周渗血明显减少，腹胀好转，腹部包块缩小。期间患儿出现发绀、幻觉、精神异常，SpO2下降至65%，考虑无法吞咽引起发绀，暂停口服克唑替尼1天，仍有间断发绀，后陷入昏迷。遂留置胃管，胃管内注入克唑替尼。期间患儿出现高钠血症，血Na 160mmol/L，SpO2仍有下降，夜间明显，最低至80%，同时不排除高钠血症或DIC引起的颅内出血，输注白蛋白、低张晶体液，甘露醇脱水，小剂量肝素维持治疗。 克唑替尼口服3日后，患儿腹部肿块逐渐缩小至4cm?3cm， 口服第6天，腹部较前变软，未再排血便，神智较前转清，对答切题。体查：三凹征（-）中下腹部包块3cm?3cm。口服替唑替尼后第12天，患儿无胸水流出，能自行进食，腹部肿块缩小至2cm?2cm，患儿出院。患儿不规律口服克唑替尼一个月后，自行停药。复查腹部CT：腹腔大网膜肿块，互相融合，最大约7.1cm?4.7cm，较初诊外院片缩小。重新继续口服克唑替尼，口服6个月后，复查CT：肿瘤较前增大。排粘液便。CT：腹膜、大网膜增厚、模糊，见多个结节、肿块，部分分界不清，相互融合，最大者范围约81mm*50mm，与口服克唑替尼一个月后对比，病灶范围稍增大。患儿口服二代ALK抑制剂布加替尼（90mg/d）至2016年9月。 随访 2017年4月28日CT：腹膜、大网膜增厚、模糊，见多发 结节，较大结节约12mm?10mm,增强轻中度均匀强化，结节较前缩小。腹盆腔多发结节，较前缩小。 2019年7月16日复查腹部彩超：腹主动脉旁多发淋巴结， 大小约28mm?8mm，椭圆形，边界清，皮髓质分界不清，淋巴门未探及。肝脏、脾脏、胰腺、双肾、膀胱、前列腺未见明显占位病变。盆腔内未见明显占位性病变。双侧髂血管旁未见明确占位性病变。 患儿现停治疗4年，现读大三，声乐专业，身高171cm，体重61kg，性格开朗乐观。 点评 炎症肌纤维母细胞瘤是一种少见的由平滑肌细胞、结缔组细胞和免疫细胞组成的中度恶性肿瘤，属于一类软组织肉瘤。通常累及儿童和年轻成人软组织和实质器官，较少发生转移，可以发生在身体任何部位，但多数发生在肺部、腹部、盆腔或腰背部。 尽管目前尚无统一的标准治疗方法，完整切除仍然是主要的治疗方法。完整手术切除单一孤立病灶可能达到治愈，但治疗后有可能复发。复发取决于手术切除完整性和肿瘤部位。腹部IMT完整手术切除后的复发率为25-40%，肺部IMT复发率为＜2%。 化疗的作用多见散在病案报道。含烷化剂的化疗方案对不能手术切除的肿瘤有效。转移期患者可能对多药化疗有效。 炎症肌纤维母细胞瘤（IMT）有炎症细胞浸润和环氧化酶-2表达，因此糖皮质激素和非甾体抗炎药有效。文献报道，32例IMT患者接受手术，部分患者接受糖皮质激素或非甾体抗炎药治疗，总生存率为94%。3例复发，2例死亡。 有约50%肿瘤细胞可发生染色体易位。通常发生在儿童和年轻成人。主要为2q23和不同染色体发生易位，形成ALK基因，促使肿瘤的发生、发展。 本例患者与文献报道不同之处在于，肿瘤巨大，发生胸膜转移， 病情重。肿瘤有ALK基因重排，在给予一代ALK抑制剂克唑替尼后，短期内肿瘤得到控制并缩小。在发生克唑替尼耐药后，给予二代ALK抑制剂阿来替尼，肿瘤仍然缩小。现已正常带瘤存活，正常上学。 因此从本例病例中，可以看出炎症肌纤维母细胞瘤发生于腹部实质器官，也可远处转移。ALK抑制剂起效快，可以作为无法手术、ALK易位炎症肌纤维母细胞瘤患者的治疗选择

病例简介 主诉：××，男，10岁。因咳嗽、呼吸困难20余天。 现病史：患儿2017年5月上旬出现发热、咳嗽、呼吸困难、胸痛、右侧手臂痛。当地医院胸部CT：前中上纵膈占位病变，考虑胸腺瘤；右肺中叶及左下肺感染。2017-6-5日以前纵隔占位入院。 体格检查：T 36.8℃ R 25次/分 HR 95次/分 BP 93/65mmHg,Ht 142cm Wt 30kg BSA 1.08m2 全身皮肤粘膜无出血点，颌下可扪及一大小约0.5cm×0.5cm的淋巴结，双侧腹股沟可扪及数粒直径大小约0.5-0.8cm的淋巴结。前胸壁隆起，胸壁静脉曲张，未触及抬举性心尖搏动。双上肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。双下肺未闻呼吸音，叩诊浊音。心界无扩大，心率95次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部无特殊。 辅助检查 2017-6-1PET/CT:双颈、纵隔、双侧内乳区、右侧肺门、左侧腋窝、左侧胸壁、心膈角、降主动脉旁、膈上多发淋巴结代谢活跃，符合淋巴瘤浸润；左侧纵隔胸膜、肋胸膜及膈胸膜病灶代谢活跃，考虑浸润，病灶侵犯左侧上下肺及左侧胸壁。 2017-6-8骨髓：增生明显活跃。淋巴细胞比例及形态无异常。涂片未见恶性肿瘤细胞。 2017-6-7生化常规：LDH 689U/L，BUN 3.33mmol/L, Cr 50umol/L 2017-6-7生化：BUN 7.27mmol/L(正常值：2.1-7.8 mmol/L) Cr 63μmol/L (正常值：17.7-94.6μmol/L) UA 163μmol/L(正常值：142-416μmol/L) 2017-6-5胸水定位：左侧胸腔探及大量液性暗区，于定位点测量深度约71mm。右侧胸腔探及少量液性暗区，较深处测量约20mm。 2017-6-7心脏彩超：心包腔中量积液。 2017-7-10 CT：双颈、气管旁、主动脉旁、隆突下、食管旁、右肺门、左侧腋窝、纵隔、心膈角多发淋巴结较前明显缩小 诊断 T淋巴母细胞淋巴瘤？ 鉴别诊断：1 神经母细胞瘤 特点：多见于学龄前儿童；纵膈神经母以后纵隔为主；神经元特异性烯醇化酶（NSE）和尿儿茶胺代谢产物香草扁桃酸VMA、HVA升高；易转移至骨髓、骨。骨髓形态学肿瘤细胞呈假菊花团样特点，有纤维丝相连。 2 胸腺瘤 特点：多位于前上纵膈或前中纵膈。30%为恶性，30%为良性，40%为潜在或低度恶性。良性者常无症状。恶性胸腺瘤易侵犯周围组织，可发生不同程度的胸骨后痛和气急。晚期可产生血管、神经受压症状。 3 畸胎瘤 特点：半数病例发生在20-40岁成年人。组织学上均是胚胎发生的异常或畸形。为实质性混合瘤。由外、中、内三胚层组织构成，内有软骨、平滑肌、支气管、肠粘膜、神经血管等成分。X线检查：囊肿位于前纵膈，心脏和主动脉弓交界处。多向一侧纵膈凸出，少数可向两侧膨出，巨大占位可凸入后纵膈，甚至占满一侧胸腔。圆形或椭圆形，边缘清楚，囊壁钙化较常见。有时可见特征性的牙齿和碎骨阴影。 治疗 入院情况及初始处理：患者入院时尿量少，24小时尿量1100ml，不能平卧，呼吸困难。因纵膈肿瘤压迫上腔静脉，采取下肢补液。为防肿瘤崩解，予碱化尿液，张力1/4-1/3张。口服别嘌呤醇。尿量少，予速尿利尿，维持出入量平衡。 入院行胸腔穿刺术，血性胸水，泡沫多，无纤维絮状沉淀。抽液送常规、生化、沉渣找肿瘤细胞、流式细胞检查。因纵膈肿物压迫症状明显，等待结果同时先予糖皮质激素强的松60mg/m2减瘤，以减轻压迫症状。因患儿一般情况差，改为等同剂量的地塞米松（9 mg/m2）静滴。入院第3天呼吸困难明显缓解，可平卧。第4天无引流液流出。第5天呼吸困难已缓解，拔管。肿瘤沉渣细胞病理：肿瘤细胞中等大，胞浆少，核圆形，染色质深，核分裂易见，并可见“星空”现象。免疫组化：CD20(-),Pax-5(-),CD3(+),CD5(+),TdT(+),CD99(+),c-Myc(60%+),Ki-67(95%+).FISH:Myc(8;q24)染色体易位阴性。结合HE形态，病变诊断为T淋巴母细胞淋巴瘤。 诱导化疗：诊断明确后，第5天开始按BFM-90T淋巴母细胞淋巴瘤方案诱导→巩固→再诱导→维持化疗。方案规定诱导d33及诱导Ib结束后复查，评价疗效。如Ⅲ/Ⅳ期患者d33复查，肿瘤缩小超过70%或者CR，则定为中危，按照中危方案继续化疗；如肿瘤缩小＜70%；或者骨髓肿瘤细胞＞5%；或者脑脊液肿瘤细胞阳性；或者肿瘤进展；或者Ⅰb结束肿瘤残留仍有活性，则按照高危巩固方案化疗。 诱导化疗期间，定期监测血常规和生化常规。前两次阿霉素和长春新碱化疗，因骨髓毒性不大，可隔天监测一次血常规。两次阿霉素和长春新碱化疗后，骨髓抑制明显，必要时需每日监测血常规。生化常规每周复查。诱导Ⅰa化疗期间，因阿霉素有心脏毒性，两程阿霉素化疗后，复查心电图，动态监测心功能有无异常。门冬酰胺酶可引起出凝血功能障碍，至少每3天监测血浆纤维蛋白原。我们的经验是血浆纤维蛋白原＜0.7g/L，则补充人纤维蛋白原0.5-1g。诱导d33，即结束4次阿霉素和长春新碱、门冬酰胺酶后，需全面复查，评价疗效。本例患者诱导d33肿瘤缩小＞70%，Ⅰb结束后CR，按照中危巩固方案化疗。 巩固化疗：口服6MP56天，每两周返院行HD-MTX化疗和鞘注。巩固化疗期间维持中性粒细胞＞0.5×109/L.HD-MTX化疗注意事项详见前章节所述。 巩固化疗后全面复查，评价疗效。本例持续CR。 再诱导化疗：方案同诱导类似。不同之处在于门冬酰胺酶只用4次。再诱导Ⅱb阶段CAM只化疗一程，注意事项同诱导阶段。 本例按照St Jude非霍奇金淋巴瘤分期系统，初诊时纵膈侵犯，定为Ⅲ期。诱导期第33天肿瘤缩小＞70%，诱导Ⅰb结束后疗效评价考虑前纵隔肿物无活性，巩固化疗后前纵隔肿物稍缩小，疗效评价：CRu，危险度分层为中危。巩固按照中危方案，予HD-MTX+6MP化疗。巩固化疗后复查CT：前纵隔肿物大小约1.0×1.0cm,较前无大变化。再诱导化疗结束后，前纵隔肿物大小约1.0×1.0cm。 维持化疗：再诱导化疗后，进入维持化疗，口服6MP和MTX化疗，定期复查血常规和肝肾功能。服药初期每周查血常规，血象稳定后改为每2-4周一次，每1-2个月查肝功能。根据白细胞和中性粒细胞数及谷丙转氨酶和总胆红素调整药物用量。控制白细胞在2-3×109/L之间，中性粒细胞＞1×109/L，血红蛋白＞70g/L,血小板＞50×109/L。服药期间如果白细胞＜2×109/L，中性粒细胞＜1×109/L，6MP/MTX可能剂量过大，需减量；相反如果白细胞＞3.0×109/L，则可能6MP/MTX的剂量过小，需加量。如中性粒细胞＜0.5×109/L，或者血小板＜50×109/L；谷丙转氨酶＞400U/L，或者总胆红素＞51.3umol/L，则停止口服化疗药。2019年7月1日停止维持化疗。 疗效 d33 肿瘤缩小超过70%，PR 诱导化疗Ⅰb及巩固化疗结束后CRu 维持化疗结束后持续CR至今。 预后 2019-8-1胸部CT:前纵隔仍残留1.0cm×1.0cm肿块，无变化，不排除纤维化。末次随访时间：2020-07-01。患者至今情况良好。 点评 非霍奇金淋巴瘤可以前纵膈肿块起病。40-60%前纵膈肿块患者有呼吸压迫症状，如端坐呼吸、不能平卧。经活检穿刺的病理检查是诊断的金标准。年龄较小的患者因不配合，活检穿刺需全身诱导麻醉，而麻醉会因平滑肌松弛，有呼吸道和心血管壁塌陷的风险。有文献报道，气管受压超过50%，风险更大。 儿童大多数前纵膈肿块为淋巴系统来源，初诊时经常有胸水，评估穿刺活检取组织作病理检查存在很大风险的情况下，通过胸水沉渣细胞作病理、免疫组化和流式细胞检测有助于诊断。 本例为纵膈淋巴母细胞淋巴瘤，起病时肿瘤负荷大，有气管压迫和上腔静脉压迫综合征，采取下肢补液。强的松减瘤期间，监测尿量、电解质和肾功能，防止肿瘤崩解。因无骨髓侵犯，外周血未见肿瘤细胞，强的松不必用足7天。待临床症状明显缓解，尽早进入诱导化疗。 淋巴母细胞淋巴瘤是高度恶性淋巴瘤，生物学行为与急性淋巴细胞白血病类似。治疗手段为全身化疗，化疗采取急性淋巴细胞白血病方案，包括诱导缓解、巩固治疗、再诱导缓解、中枢预防和维持化疗，总疗程2年。中山大学肿瘤防治中心从1998年起采用改良NHL-BFM-90方案治疗儿童青少年淋巴母细胞淋巴瘤，总生存率提高到现在的75%以上。 抗肿瘤药物在清除肿瘤的同时，也会不可避免损害机体正常组织和细胞。化疗期间，常见的毒副反应有骨髓抑制、粘膜损伤、消化道反应、肝肾功能损害、出凝血功能障碍、感染。 全身反应的防治 骨髓抑制后感染：化疗后引起的骨髓抑制，表现为外周血白细胞、红细胞和血小板减少。如出现粒缺严重感染，应暂缓化疗。体温＞38.5℃，查血培养或者感染灶病原体培养，明确感染灶和病原体。因院内感染以革兰氏阴性耐药菌为主，尽早予碳青酶烯类抗生素或加用糖肽类联合抗感染。根据培养结果调整抗生素。对长时间粒缺发热，广谱抗生素无效的患者，再次评估，有必要行胸片或胸部CT检查、G试验、GM试验、降钙素原（PCT）检测，经验性抗真菌治疗。可选择脂质体两性霉素B、卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑。脂质体两性霉素B因有肾毒性和低钾血症副作用，注意避免与其他有肾毒性的药物合用，监测电解质，静脉或口服补钾。白细胞和中性粒细胞减少，可根据减少程度，酌情予粒细胞集落刺激因子5-10ug/kg，皮下注射。 消化道毒性防治：化疗引起的消化道反应为恶心、呕吐。化疗前予5-H3受体阻断剂防治呕吐。对常规止呕药反应欠佳的患者，可联合使用地塞米松或NK-1受体阻滞剂阿瑞匹坦。 心脏毒性防治：化疗前后常规行心电图、超声心动图和心肌酶检查。对有心脏毒性的蒽环类药物，化疗前30分钟，可予螯合剂右丙亚胺，以减轻自由基带来的心脏毒性，推荐剂量为阿霉素的10倍。此外，还可适当应用其他保护心脏的药物，如维生素C、维生素E、谷胱甘肽、三磷腺酸苷、辅酶Q10等。 肝脏毒性防治：化疗前应详细了解患儿有无肝炎或其他肝病史、长期用药史。化疗期间每周复查肝功酶学，密切观察有无肝功能受损的临床表现及体征，如黄疸、腹水、恶心、呕吐等、如出现肝功能受损，给予护肝药物；如化疗前就存在乙肝等肝炎病毒感染，化疗前即予抗病毒药物口服。 过敏反应防治：化疗药物中易引起过敏反应的药物有门冬酰胺酶和甲氨蝶呤。门冬酰胺酶化疗前，需作皮试，待皮试显示阴性时，才能使用。过敏反应可在多次使用后出现，应立即停用，可考虑更换剂型。 神经毒性防治：化疗前详细了解患者有无神经精神病史。常见的能引起神经毒性的化疗药物有长春新碱。常见表现为四肢麻木、腹胀、张口受限。若出现神经毒性，立即停药，可给予VitB6等神经营养药物、促药物排泄药物。神经毒性多数为可逆的。 维持化疗期间因是院外治疗，如出现感染，应立即就诊，予抗感染及对症治疗。如出现水痘、带状疱疹、腮腺炎、麻疹、猩红热、结核等传染病，除需要立即停药外，尽快返院治疗。 用药期间和维持化疗停药后的半年内，不宜预防接种任何疫苗。 本例患者从诊断到化疗结束，总疗程2年。对化疗反应敏感，定义为中危，持续完全缓解。

临床试验，儿童肿瘤治疗的希望之灯 儿童肿瘤科 朱佳 儿童急性淋巴细胞白血病（简称“急淋”），是目前常见的儿童恶性肿瘤，如今整体治愈率达到80%以上，这要放在60年前来看，可是一种不治之症。1968年，五岁的芭芭拉·鲍尔斯（Barbara Bowles）不幸地患上了这种在当时看来是绝症的恶性肿瘤。幸运的是，她遇到了美国St.Jude儿童医院勇于开拓的唐纳德·平克尔等医生，在他们的努力下，经过各种临床试验，“奇迹“般的打败了病魔。如今的芭芭拉已经是一位年过六旬，精神矍铄的奶奶，而儿童急淋白血病的治疗理念如今也被全世界广泛接受，造福了成千上万名患者。 近些年来，儿童肿瘤的生存取得了显著的进步。1975年至2010年，儿童肿瘤的死亡率下降了50%以上。比如1岁以内的神经母细胞瘤，5年生存率从86%提高到95%。越来越多的患者得以康复，走向社会，以各种方式，回馈社会。小朋友生命的绽放，得益于诊疗新技术的开展，在其背后，离不开临床试验的推动。它就像一盏照亮患者求医路上的希望之灯，给成千上万家庭带来曙光。 现实中，很多肿瘤在目前的标准治疗下，生存率仍然较低。即使是某些可治愈的肿瘤，还有10-20%为难治性的肿瘤患者。探索的脚步从来就没停下来过。医学的不断进步，就需要通过各种临床试验来推动。任何新的治疗措施和方法得以广泛造福患者，都离不开前期临床试验。例如，新的药物和治疗方法首先要证明安全和有效，就需要临床试验作先期论证。安全性得到了保障，才能开展有效性的研究，通过与现行的标准治疗进行比较，如得出比现行的治疗方法更加有益于患者的结论，才能应用于临床。 （一） 临床试验三部曲 临床试验就是通过预先设计好的研究方案，在患者中验证新的治疗手段的利弊。它可以是疾病的筛查、预防、诊断或者治疗。 临床试验设计不是空穴来风，它是根据疾病治疗现状，前期的各种试验，提出来的严谨的诊治方案，在通过伦理论证后立项的。它有严格的准入标准，不是任何患者都可以进入的。临床试验遵循“样本量最小、标本最少、痛苦最小“的原则，只有对小朋友的利益大于风险时才能开展。例如目前应用于霍奇金淋巴瘤的PD-1抗体，就是前期证实了药物的安全性后，经过了严格的临床试验，才获批准用于临床治疗。患者经常会留意到临床试验有1期、2期、3期，没错，临床试验按照研究目的分为三期。 一期 考察药物或者治疗手段的安全性。这一时期的研究对象可能为几十至上百例。 二期 通过安全性论证，再来看新药或治疗手段是否有效。这时的研究对象可扩展到几十人甚至数百人。 三期 真正应用于临床，还不能满足于前期在少数患者那里得出的有效性结论，需要在更多的患者身上得出更有说服力的结论，并对药物的益处/风险进行评估。 （二） 儿童肿瘤临床试验之“蜀道难“，并非难于上青天 儿童肿瘤与成人肿瘤相比，属于罕见肿瘤，发病人数少，肿瘤类型又多种多样，分散到单个医疗中心的单病种人数，更加少之又少。与成人动辄上千例、上万例的临床研究相比，可谓是“小巫见大巫“。什么治疗方法最佳？过去答案可能是根据单个中心的少数患者治疗经验或者文献中的病案报告。这样的治疗模式不具有很高的全面性和客观性。纵然儿童肿瘤临床试验的开展有不小的难度，面对众多亟待解决的临床问题，还是可以开展各种临床研究，通过短时期内汇集不同地域的具有相同条件的患者，对他们采取相同的诊治手段，经过一定时期的观察，得出比较客观、严谨的结论，提高疗效或改善生活质量。素有“瘤王”之称的高危神经母细胞瘤GD2单抗的应用，就是在欧美各国科学家们共同开展的临床试验验证有效后，才用于临床。 （三） 临床试验的“获”与“失” 儿童的临床试验有比成人更高的准入标准。通常新的治疗方法多数在成人群体中验证安全和有效后，才能进入儿童群体。儿童肿瘤的临床试验有的是为提高复发/难治肿瘤的治愈率，有的是为可治愈的肿瘤患者，降低治疗强度，改善生活质量而设计。目标都可以概括成为了孩子的明天。所以在监测评估后，如患儿出现了不可接受的毒副反应或者肿瘤进展，临床试验会及时中止。 具体实施：符合入选要求的患者需要事先签订协议。临床试验实施过程中，研究药物免费，而且患者各项相关指标可以得到密切、动态的监测，如出现相应的并发症，会有相应的应对措施。根据事先协议，有些检查和治疗项目免费。临床试验毕竟是探索未知的问题，就可能存在未知的风险，这也是需要权衡的问题。可以放心的一点是，参与临床试验的小朋友可以自行选择退出。临床试验中记录小患者的病历、检验检查报告会得到妥善保管，个人身份信息、隐私受到严格保密。 （四） 加入临床试验的小贴士 现在通讯手段越来越发达，患者之间的信息交流日益增多，家长们经常会听到某某通过什么“偏方”获得了不错的治疗效果，究竟这种“偏方”可不可靠？却不得而知。例如有淋巴母细胞淋巴瘤的小朋友，在确诊后，没有入院治疗，回家吃各种中成药，硬生生的把早期拖成了晚期才来就医。于此同时，国外的儿童临床试验非常活跃。不少家人采取各种手段接收国外的信息，以积极的态度，迫切渴望地加入儿童肿瘤临床试验，当然也有少数家长带着小孩走出国门加入到国外的临床试验。如今国内儿童肿瘤临床试验也得到重视，一方面积极加入到国际多中心的临床研究，另一方面也开展了各项自己发起的临床试验。怎样获取相关信息？美国国立医学图书馆clinicaltrials.gov注册了世界各国开展的临床试验。国内的临床试验信息通常公布在各医疗中心网页、微信公众号上。公益网站“向日葵儿童”也汇集了最前沿的临床试验信息。患者可以查询到相应的信息后，联系项目负责人，咨询相关事宜。 探寻用更好的办法保障人民对美好生活的向往，也包括了提高儿童肿瘤治愈的希望，改善这群孩子的生活质量。今天儿童肿瘤中的顽疾，谁说不能成为明日可治愈的疾病。好的临床试验点将亮更多家庭的希望之灯。 中山大学肿瘤中心儿童肿瘤科正在开展的临床试验

儿童晚期转移性横纹肌肉瘤生存率低，患者历经初治化疗和放疗复发后，再次长出的肿瘤细胞，犹如钢筋水泥土下的小草，顽强的存在于患者体内。患者希冀通过化疗、放疗，获得长期生存的希望更加渺茫。 美国贝勒医学院支持下，休斯敦Methodist医院和德克萨斯州儿童医院联合开展的一项针对晚期肉瘤Her2靶点的CART治疗Ⅰ期研究传来喜讯，一名7岁初治骨髓转移晚期腺泡性横纹肌肉瘤男孩，在骨髓复发后，再次获得完全缓解，并且在结束T细胞输注后20个月的病例报道时，仍然持续完全缓解。这一令人鼓舞的结果刚刚发表在Nature Communications权威期刊上。 什么是CAR T治疗？ CAR-T治疗全名为“嵌合抗原受体T细胞免疫治疗”，它是将患者自身或他人的T细胞提出来，通过体外改造后，能让它识别患者肿瘤细胞上的标记，以达到攻击肿瘤细胞的目的。这项技术之前在复发/难治B淋巴细胞白血病上展现出良好的前景。 CAR T治疗儿童实体肿瘤难点 既然CAR T治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病有这么效果，那可以用在儿童难治/复发实体肿瘤上吗？首先要明确，CAR T有效治疗肿瘤，至少需要满足三个条件。第一，肿瘤细胞上高表达特异标记，使得CAR T细胞有的放矢；而这种标记在正常组织上最好低表达或者没有表达，否则输入CAR T细胞敌我不分，事与愿违；第二，我们希望输入的CAR T细胞不能在体内昙花一现，希望它持久“杀敌”；第三，希望CAR T细胞输注后副作用最小，能在“杀敌”同时，患者能很好耐受。 儿童实体肿瘤CAR T治疗难点在于大部分的实体肿瘤缺乏特异的抗原标记，其次输入的T细胞不能长期稳定的在体内“繁殖”。 HER2 CAR T治疗本例晚期横纹肌肉瘤复发患者的成功之处 骨髓转移的晚期横纹肌肉瘤患儿的中位生存时间只有1.5年，本例晚期腺泡性横纹肌肉瘤患儿，在第一次输注HER2 CAR T治疗后，至今生存了4.3年，而且至报道时，仍然无病生存。如此好的效果在于，第一，患儿无论是位于右侧小腿肌肉还是骨髓中的肿瘤细胞均表达HER2标记，成为了CAR T可识别的靶点；第二，通过环磷酰胺和氟达拉滨预处理，去除体内淋巴细胞，患者体内的白介素15水平升高，两者可以助力T细胞的扩增，使得输入的T细胞得到了长时间的“繁殖”，持续发挥作用；第三，本例患儿接受了数十次的CAR T治疗，疗效得到巩固。我们也看到本例患者CAR T治疗并不是一帆风顺，在第一阶段CAR T治疗获得完全缓解的6个月后，骨髓再次复发，所幸骨髓肿瘤细胞仍然低表达HER2，患者再次接受了同样的HER2 CAR T治疗，再次完全缓解，同时CAR T细胞上PD-1高表达，加上PD-1抗体，可能是其至今长期完全缓解原因之一。 HER2 CAR T副作用 本例患儿在每次输注CAR T细胞过程的12小时内出现发热、精神萎靡、寒战、恶心，但副作用轻微，属于1度，经过处理后，均在72小时内缓解，这也是患儿能坚持数十次CAR T治疗的原因之一。 患儿获得长期缓解的可能原因 通过动态监测发现，患儿经环磷酰胺/氟达拉滨的去淋巴细胞预处理后，患儿体内的维持免疫细胞活性的白介素15水平长时间可以检测到。输入的CAR T细胞在体内长时间“繁殖”；CAR T治疗激发了患儿自身的免疫反应，并且持续了较长时间。第二次复发输注的CAR T 细胞PD-1上调，给予的PD-1抗体可能对CAR T细胞的功能起到推波助澜的作用。这些推测还有待更多类似患者接受HER2 CAR T治疗来验证。 尽管是个例，但展现出来的良好疗效无疑给众多苦苦寻求希望的患者和医者带来曙光。也许不久的将来，CAR T的靶向治疗在不断改进的预处理下，成为难治/复发儿童实体肿瘤的又一利剑。

撰稿：朱佳 王娟 审核：张翼鷟 蔡某，男，3岁。因发现双肾肿物10余天于2021年2月9日入院。 现病史： 患儿于2021年1月出现无痛性血尿，就诊当地医院，腹部CT：双肾多发结节及团块灶，性质待定。肠系膜淋巴结稍增多、增大。转至我院，PET/CT:双肾多发高密度影代谢活跃，考虑恶性病变。患者在彩超引导下行左肾肿物穿刺活检术，病理诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤，GCB亚型。LDH 446U/L。临床诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤Ⅲ期（中危）。 体格检查：浅表淋巴结未扪及肿大，心肺无特殊。腹部平软，无压痛和反跳痛，未扪及包块，肝脾无肿大。 辅助检查 2021-1-29本院PET/CT:双肾多发高密度影代谢活跃，考虑恶性病变。鼻咽及双侧扁桃体代谢活跃，双侧咽后及双上颈小淋巴结代谢稍活跃，疑炎性病变/反应性改变。 2021-2-4本院病理：肿瘤细胞呈巢状或粗条索状排列，细胞核圆形或卵圆形，胞浆中等，淡染或透亮，核分裂像可见。免疫组化：CD19(+),CD20(+),CD10(+),CD22(+), Pax-5(+), Bcl-2(+), CD10(+), MUM1(40%+), CD3(-), CD7(-), CD30(-), CD34(-), CD43(小灶+)，Bcl-6(65%+) MPO（-），CD1a(-), TdT(-)，Ki67(90%+),Bcl2(+),CD99(部分弱+)。分子病理：CMYC基因断裂：阴性。病理诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤，GCB亚型。 诊断 弥漫大B细胞淋巴瘤（双肾）GCB亚型，Ⅲ期，中危 治疗及转归 按照华南协作组SCCCG方案，予RCHOP、RAA、RCC、RAA、RBB化疗5程。2程后复查CT：双肾多发结节及团块灶，大者位于左肾，大小约15mm*11mm，较前缩小。4程后CT：双肾多发结节及团块灶，大者位于左肾，大者约13mm，考虑淋巴瘤治疗后改变，部分较前缩小。患者初诊外周血肿瘤特有突变ctDNA：CREBBP p.W1718*、EZH2 p.Y646F、KDM5C p.S287*、NFKBIE p.Y115Sfs*13在2程后降至0。末次化疗时间：2021-5-20。5程后PET/CT:双肾形态不规则，常规扫描及延迟扫描放射性分布未见明显异常，考虑治疗后改变。现治疗结束3月，持续完全缓解。复查彩超：左肾中下部实质回声稍低，治疗后改变，建议复查。 点评 非霍奇金淋巴瘤双侧肾脏侵犯非常罕见。淋巴瘤结外侵犯占非霍奇金淋巴瘤25%-35%，原发泌尿系淋巴瘤占结外非霍奇金淋巴瘤的0.1%-0.7%。有文献报道原发肾脏淋巴瘤中，双肾同时累及的占36.6% 另据文献报道，双肾肾母细胞占Wilm’s肿瘤的5%。 原发肾脏淋巴瘤在MRI上表现：T1W序列呈低信号，T2W序列呈相对低信号；CT上无特异性，60%患者表现为乏血供的肿块；而肾母细胞瘤影像上瘤周一般有假包膜，可有出血性坏死。 原发肾脏淋巴瘤绝大部分起源于B细胞。其中以弥漫大B细胞淋巴瘤为主，其次为滤泡淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤。 肾脏淋巴瘤和肾母细胞瘤、透明细胞肉瘤治疗完全不同。切除肾脏是肾母细胞瘤、肾透明细胞肉瘤标准治疗手段之一，而原发肾脏淋巴瘤不需要切除肾脏。一般影像学比较容易区分两者。对于影像学不典型或强化不明显表现者，最好先行肾脏肿瘤活检，以明确病理诊断。 患者为双肾原发的弥漫大B细胞淋巴瘤，Ki67指数很高。如果以成人淋巴瘤的危险度分层应为高危，预后欠佳；但儿童弥漫大B细胞淋巴瘤多数预后好。我们按照儿童分期和危险度分层、参照BFM协作组方案，分至中危，5程化疗结束后达到完全缓解。成人和儿童弥漫大B细胞淋巴瘤在生物学行为和化疗耐受程度上有很大差异。通过检测患者外周血肿瘤特异突变ctDNA的丰度，患者2程后降至0，并持续至治疗结束，与影像学评估的疗效一致。期待我们正在开展的多中心研究、更多的病例数据证实外周血肿瘤ctDNA变化在评估和预测儿童非霍奇金淋巴瘤疗效和预后中的作用。 治疗前PET/CT：双肾多发高密度影代谢活跃，最大层面约3.1*3.4cm，SUV 15.4，相互融合，考虑恶性病变。 治疗后PET/CT：双肾形态不规则，常规扫描及延迟扫描放射性分布未见明显异常，考虑治疗后改变。 与治疗前PET/CT对比，较前明显好转。

BECOPP vs ASCT:早期霍奇金淋巴瘤复发何去何从？【Journal of Clinical Oncology】揭晓谜底 早期（Ⅰ-Ⅱ期）经典型霍奇金淋巴瘤（HL）经危险度分层指导的一线治疗下，预后很好。为降低化疗对患者的毒副反应，研究者们开展了多项临床试验，观察降低治疗强度后对其生存的影响。结果发现对于部分患者除去某些化疗药或者放疗后，部分患者的无进展生存会受到影响。对于这些早期患者一线治疗后复发的疾病特点、治疗方法、预后知之甚少。近日，Journal of Clinical Oncology上发布了德国霍奇金研究组HD10和HD13试验中早期霍奇金淋巴瘤患者复发后接受自体造血干细胞移植（ASCT）或常规化疗后第二次无进展生存时间和复发后总生存时间数据。【肿瘤资讯】小编特整理如下，以饕读者。 研究背景及目的 HL是一种治愈希望较高的恶性淋巴瘤。研究者们在现有的治疗模式下通过各种临床试验，不断探索通过降低治疗强度下，对生存的影响。有的临床试验，如HD10试验中，早期HL患者接受2程ABVD加20 Gy局部放疗，在生存上不逊于强化疗；而在HD13研究中，去除某些化疗药，无进展生存（PFS）受到影响。早期HL复发后疾病特点如何？怎样的治疗模式最佳？疗效怎样？这些都是悬而未决的问题。德国霍奇金淋巴瘤协作组对HD10和HD13多中心试验中早期HL复发患者肿瘤特点、接受常规化疗和ASCT后的生存进行了分析，为特定人群治疗模式的选择提供依据。 研究方法 该研究来自于GHSG数据库中两项多中心随机研究HD10和HD13数据分析。患者均为早期经典型霍奇金淋巴瘤患者。HD10试验中，患者接受2程或4程ABVD化疗加20或30 Gy侵犯野放疗。HD13试验中，患者接受2程ABVD、2程AVD、2程ABV或2程AV加20Gy侵犯野放疗。HD10试验2程和4程ABVD两组疗效相当。HD13试验中，ABV和AV组逊于ABVD和AVD组。 入排标准 HD10和HD13试验中，完成一线治疗后至少3个月以上复发的患者。成功接受ASCT患者才能分配至ASCT组。HD13试验中，只接受2程ABV 或2程AV化疗的认为治疗强度不足；HD10试验中，接受4程ABVD者被认为治疗过度。 治疗方案 一线治疗后复发的患者随机分为两组，一组接受大剂量化疗和ASCT ，另一组接受常规化疗，如BEACOPP、ABVD等。 研究终点 主要研究终点为第二次PFS，即从第一次复发接受干预后，至第二次复发或进展或任何原因的死亡时间间隔。次要研究终点为复发后总生存时间（OS），即复发日期至任何原因的死亡时间间隔。 研究结果 人群特征 两个试验总共有174例患者入组。HD10试验53例，HD13试验121例。复发主要发生在首诊后的12个月以上且主要为I-II 期患者。85例（49%）接受常规化疗，70例（41%）接受ASCT，11例（6%）接受放疗，4例（2%）接受姑息性单药治疗。 年龄分组对治疗选择的影响 ＞60岁主要接受常规化疗(81%), ≤60岁主要接受ASCT (54%)治疗 疗效性 HD10试验中，总体研究人群常规化疗和ASCT相比，第二次PFS无显著差异。细分而言，＞60岁显著差于≤60岁患者(HR, 3.0; 95% CI, 1.5-6.1; P =0.003) ；ASCT组的第二次PFS短于常规化疗组(HR, 2.8; 95% CI, 1.05 -7.7; P=0.04)。OS结果类似。 HD13试验多因素分析中，同样证实≤60岁组2年PFS率高于＞60岁组，常规化疗组2年第二次PFS率为94.0% (95% CI, 85.7%-100%),HSCT组 83.3% (95% CI, 71.8% -94.8%)。常规化疗组2年OS为97.2% (95% CI, 91.7%-100%) ，ASCT组为88.4% (95% CI, 78.7% to 98.1%)。 研究结论 早期霍奇金淋巴瘤复发多数发生在初诊后12个月以上。诸如BECOPP方案化疗常作为二线治疗方案，取得与ASCT相当的第二次PFS和OS。因此，对于资源有限或不适合作ASCT的早期HL治疗后复发的患者，常用的BEACOPP多药化疗化疗是合理的治疗选择。 参考文献 Brockelmann PJ, Muller H, Guhl T, et al. Relapse After Early-Stage, Favorable Hodgkin Lymphoma: Disease Characteristics and Outcomes With Conventional or High-Dose Chemotherapy. J Clin Oncol 2020:JCO2000947.