南通市肿瘤医院胃肠外科科普号

(一)治疗 小儿卵巢肿瘤应早期手术切除，手术时须探查双侧卵巢，如系双侧病变，则应切除肿瘤，尽量保存一侧卵巢组织。即使是恶性肿瘤，一般也不宜做盆腔清除术。卵巢恶性肿瘤以手术治疗为主的综合治疗，辅以化疗具有重要意义，并酌情给予放疗和其他治疗。 1.治疗 (1)手术治疗： ①全面确定分期的剖腹术(comprehensive staging laparotomy)： A.腹部纵切口(从耻骨联合至脐上4横指)。 B.全面探查。 C.腹腔细胞学(腹水或盆腔、结肠侧沟、横膈冲洗液)。 D.大网膜切除。 E.全子宫双附件切除+阑尾切除。 F.盆腹腔探查及活检(粘连处、可疑病灶、横膈、肝、肠浆膜、肠系膜、盆腔侧壁腹膜)。 G.盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术(至肠系膜下动脉水平)。 ②再分期手术(re-staging lapanotomy)：指首次手术未进行确切分期。也未用药而施行的全面探查和完成准确分期。McGoWan发现仅有54%的卵巢癌病人在首次手术时做了全面手术分期。Young等人报道最初诊断为早期卵巢癌，再分期手术时有3%上升。 ③肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery)：尽最大努力切除原发病灶及一切转移瘤，使残余癌灶直径<2cm。手术范围包括： A.手术切口为足够大的纵形切口。 B.腹水或腹腔冲洗液细胞学检查。 C.全宫、双附件和盆腔肿块切除，卵巢脉管高位结扎。 D.大网膜切除，注意肝、脾、横膈、结肠侧沟、盆壁腹膜、肠系膜及子宫直肠窝转移瘤切除或多点活检。 E.腹主动脉旁和盆腔淋巴结清除术。 F.阑尾切除和受累的肠管切除及肠吻合或造瘘。 G.盆腔脏器(膀胱或直肠受累)切除。 最初手术彻底程度直接影响化疗的有效率和生存期。Griffiths分组对照研究说明理想的(optimal)和亚理想(suboptimal)，肿瘤细胞减灭术后化疗的完全有效率(CR)分别为43%和24%。中位生存期分别为36个月和16个月。Ozols和Griffiths等众多肿瘤专家认为尽可能的切除所有可见的肿瘤可提高效果。 ④“中间性”或间隔的肿瘤细胞减灭术(interval cytoreductive surgery)：某些晚期卵巢癌估计难以切净而先用几个疗程(少于6个疗程的非全疗程)化疗，再行肿瘤细胞减灭术。可能促使减瘤术易行，但对术后化疗不利，应力争先行肿瘤细胞减灭术。对于瘤体大，固定，有大量腹水者，先行1～2个疗程化疗，称先期化疗，使腹水减少，肿块缩小，松动，可提高手术质量。 ⑤再次肿瘤细胞减灭术(re-cytoreductive surgery)：指对残余瘤或复发瘤的手术，但如果无有效的二线化疗药物，该手术价值有限。1995年欧洲的大宗病例分组对照研究，手术未能达到理想减瘤术者行3个疗程DDP+CTX化疗后，再行二次减瘤术。术后残余瘤<1cm的生存期41.6个月，>1cm的生存期26.6个月，未行二次减瘤术者生存期20个月，3组差异显著。说明再次手术有一定意义。 ⑥二次探查术(second look operation)：指经过理想的肿瘤细胞减灭术后1年内，又行至少6个疗程的化疗，经临床体检及辅助或实验室检测(包括CA125等肿瘤标记物)均无肿瘤复发证据者再次剖腹探查术。 A.其目的：为了解腹腔有无癌灶残存，以便决定是否： a.停止化疗或减少疗程数以达巩固目的。 b.改变化疗方案或治疗方法。 c.切除所有癌灶。 B.探查术内容：二次探查术内容包括： a.全面探查和活检。 b.腹腔冲洗液细胞学检查。 c.盆腔、双盆壁、结肠侧沟、膀胱窝、直肠窝、大网膜及骨盆漏斗韧带根部、肠系膜、肠浆膜、大网膜可疑结节及可疑腹膜后淋巴结等活检。 目前尚无前瞻性资料显示二次探查术有明显延长患者生存期及减少复发率的报告。一些研究已证实，二次探查术阴性患者中40%～60%复发，复发多在术后3年内发生，复发与肿瘤的临床分期、细胞分级和最初手术的残瘤范围有关。因此不主张常规用二次探查术。二次探查术可选择性用于某些患者，作为判断化疗效果;或一些CA125升高而临床未发现病灶者，尤其那些肿瘤分级G3及初次手术残瘤较大的高危(复发)患者。而交界性肿瘤、Ⅰ期上皮性瘤、恶性生殖细胞瘤和性索间质瘤不主张二次探查术。用腹腔镜行二次探查术复发率高，不能代替二次探查术。 (2)化疗： ①适应证：化疗是晚期卵巢癌的重要治疗措施，必须及时、足量和规范。化疗是手术疗效的保证，两种方法缺一不可。卵巢恶性肿瘤除ⅠA高分化肿瘤外，其余ⅠB期及ⅠB期以上者，术后均应辅助化疗。对ⅠA期病理3级(G3)也应考虑化疗。 化疗疗效与初次肿瘤细胞减灭术残余瘤大小有关，残余瘤越小，疗效越好。美国GOG研究中术后肉眼无残余瘤者，残余瘤≤2cm者和残余瘤>2cm者，化疗后4年生存率分别为60%，35%和20%。 ②常用的化疗药物：美法仑(L-PAM)、环磷酰胺(CTX)、异环酰胺(IFO)、塞替派(TSPA)、六甲蜜胺(HMM)、多柔比星(阿霉素)、氟尿嘧啶(5-Fu)、甲氨蝶呤(MTX)、顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、紫杉醇(Taxol)、放线菌素D(更生霉素)、博莱霉素(BLM)、托布特肯(TPT)、长春新碱(VCR)、依托泊苷(足叶乙甙，Vp-16)、硝卡芥(消瘤芥，CLB)。 ③常用化疗方案：治疗卵巢癌的化疗方案较多，应根据肿瘤的病理类型选择不同的方案。一般认为联合化疗优于单药化疗，通常多采用联合化疗： A.上皮性卵巢恶性肿瘤(表2)： B.生殖细胞肿瘤(表3)： C.性索间质细胞瘤：常用化疗方案有PAC方案，VAC方案和VBP方案。 D.转移性卵巢癌：化疗方案使用原发瘤化疗方案。 以DDP为基础的联合化疗方案已被广泛用于治疗卵巢癌，其总的有效率为70%～80%，40%～50%可达临床完全缓解(CR)，其中的25%无瘤存活达5年以上。上皮性癌目前使用最多的是PAC方案和PC方案，作为一线标准化疗方案，而在欧美使用TP方案用于晚期卵巢癌，其有效率最高(表4)。 ④化疗途径和期限：化疗途径应以全身化疗为主(静脉或口服)，也可配合腹腔化疗及动脉插管化疗或介入化疗。 A.卵巢癌腹化的适应证：晚期卵巢癌最初肿瘤细胞减灭术时残存瘤是：显微镜下阳性;肉眼残存瘤最大直径≤0.5～1cm，腹化作为一线化疗之一部分。 高危卵巢癌(Ⅰ期，3级;Ⅱ期)：可能在上腹有肉眼看不见的镜下阳性的病例，腹化作为一线化疗一部分。 有高危(复发)卵巢癌(Ⅲ期，3级)病人，但手术证实，化疗完全有效(CR)，腹化作为巩固化疗。 一线化疗后临床检查和肿瘤标记物为阴性(化疗有效)，二次探查术发现：镜下阳性;肉眼有小残存瘤，腹化作为二线治疗。 腹化常用顺铂(DDP)或卡铂(CBP)，腹内浓度比静脉全身化疗浓度大10～20倍，紫杉醇(Taxol)腹化浓度比静脉全身化疗浓度大1000倍，紫杉醇(Taxol)与顺铂(DDP)联合腹化安全性已经证实。 B.动脉插管化疗或介入化疗：优点是药物集中在肿瘤血供区，肿瘤局部药物浓度较静脉化疗高而副反应小，适用于未手术或化疗的晚期切除困难的卵巢癌，一般1～2次化疗后手术，有效率与静脉化疗基本相同。 C.关于化疗的期限：上皮性卵巢癌一般需要6～8个疗程，生殖细胞肿瘤为3～6个疗程，疗程的多少还与采用的化疗方案及剂量有关。剂量偏小的则需要较多的疗程。 (3)放疗：仅作为卵巢癌手术和化疗的辅助治疗。卵巢癌中无性细胞瘤放疗最敏感，颗粒细胞瘤属中度敏感，但放疗一般用于晚期复发病例，其他类型卵巢癌放疗均不够敏感，对上皮性癌不主张以放疗作为主要治疗手段。但在Ⅰc期或伴有大量腹水或最初肿瘤细胞减灭术有镜下残余瘤或肉眼最小残余瘤者，可辅以放射性核素腹腔内注射以提高疗效。 体外照射：由于以铂剂为主的联合化疗有效率达60%～80%，全腹放疗(WAR)作为卵巢癌最初治疗已明显减少，但又因为上皮性卵巢癌化疗后复发率达2/3，长期疗效差，近年WAR有所复出。最初细胞减灭术有最小残余瘤或无残余瘤，高危卵巢癌施以WAR有较好生存率，盆腔放疗也有减少局部复发的作用。WAR剂量为每4～5周25～30Gy，肝脏及肾脏铅挡防护。卵巢部位的盆腔剂量加至40～50Gy。放疗源一般用60Co或直线加速器。目前使用开放野照射(open-field irradiation)和移动式条形照射(moving-strip technique)使肠管放射反应轻，时间短，但达到较大生物效应。 目前采用32p(磷酸铬)，其半衰期14.2 天，穿透力为1.4～3mm。由于穿透距离短，故只能用于细小散在的粟粒样病灶。治疗应在术后4 周开始，先在腹内滴入生理盐水400ml，然后一次注入32P 15mCi(毫居里)，最后再滴入生理盐水600ml，注射完毕后嘱病人每15分 钟 更换体位1 次，使32P 腹腔内分布均匀。腹腔内粘连者禁用，文献报道该方法合并症较高，主要为腹痛、腹膜炎，严重合并症[肠穿孔和(或)肠梗阻]需要手术 (4)各种类型和期别的卵巢恶性肿瘤的处理： ①卵巢交界性肿瘤或低度潜在恶性肿瘤：卵巢交界瘤占卵巢上皮性瘤的10%～15%。主要病理分类为浆液性和黏液性，大约浆液性占所有交界瘤的55%，黏液性占40%，其他少见类型占5%(混合型2%，宫内膜样2%，透明细胞型和伯仑那瘤约占1%)。交界瘤以Ⅰ期为主，占80%～90%，其中Ⅰ期多为黏液性，而Ⅲ期多为浆液性。患者发病年龄较轻，平均33～44岁，合并妊娠者占9%。 A.手术：为交界瘤的最重要、最基本的治疗方法，手术范围根据患者的年龄、生育状况及临床分期而定。 ⅠA期，年轻，有生育要求者：切除患侧附件，对侧卵巢探查、腹腔冲洗液、细胞学检查及腹腔多点活检，全面分期。年龄大或无生育要求患者或ⅠB、ⅠC期患者：行全宫及双附件切除，阑尾切除。 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者：行肿瘤减灭术，最大可能的切除肉眼所见肿瘤。 B.辅助化疗：目前尚无随机分组对照研究肯定术后常规化疗有效。辅助化疗应视期别和手术情况而定。Ⅰ期：完成单侧附件切除，或全宫、双附件切除后，尤其细胞DNA为二倍体肿瘤，可不用化疗。Ⅱ期以上：术后可施正规化疗3～6个疗程(方案同卵巢上皮癌)。 C.预后和复发：交界瘤恶性度低，预后好，5年总生存率和无瘤生存率80%～90%。其中Ⅰ期95%～100%。交界瘤复发晚，复发局限在腹腔，复发率10%～15%。复发者多为年龄大，临床晚期，最初手术有残余瘤，腹膜假黏液瘤或DNA为异二倍体肿瘤患者。交界瘤复发绝大多数病理形态仍为交界性，再次手术效果较好。 交界瘤患者多为早期年轻患者，生存率高，术后雌激素替代疗法可以改善患者的生存质量，预防心血管病和骨质增生。 ②早期卵巢上皮性癌的处理：在新诊断的卵巢癌中约25%为临床Ⅰ期。其中ⅠA期、ⅠB期，细胞分化好(G1或G2)，无粘连的卵巢癌不需要任何辅助治疗，5年生存率已超过90%;而那些Ⅰc期和细胞分化不良(G3)或有粘连或透明细胞类的任何Ⅰ期卵巢癌有30%～40%的复发率和25%的5年死亡率。这些高危(复发)卵巢癌需要辅助治疗。目前辅助治疗的意见尚不一致，根据现有资料考虑如下： A.手术：全面确定分期的剖腹术是完成治疗，准确分期及决定辅助治疗的基础。 B.高度选择保留生育功能的手术(保留子宫和一侧附件)：应严格、慎重对待。参照以下条件： a.患者年轻、强烈要求生育。 b.临床IA期。 c.细胞分化G1或交界瘤。 d.对侧卵巢外观正常，活检阴性。 e.腹腔细胞学阴性。 f.高危区域(子宫直肠窝、结肠侧沟、肠系膜、横膈、大网膜、腹膜后淋巴结)探查活检或切除组织病理学检查阴性。 g.有随访条件。 h.完成生育后视情况再行手术切除子宫及对侧附件。 C.术后化疗：ⅠA和ⅠB期，细胞分化G1，细胞DNA二倍体的卵巢癌可不行辅助治疗。 具备以下1个以上复发高危因素的患者术后应给予化疗： a.无精确分期者。 b.透明细胞癌，移行细胞癌。 c.细胞中分化，低分化(G2、G3)。 d.卵巢表面有肿瘤生长(ⅠC期)。 e.肿瘤破裂或包膜不完整(ⅠC期)。 f.肿瘤与盆腔粘连。 g.腹水或腹腔冲洗液细胞学检查阳性(ⅠC期)。 化疗以顺铂(DDP)和环磷酰胺(CTX)联合化疗(PC方案)，以3～4个疗程为宜，腹水可用于ⅠC期患者。 D.术后放疗：仅用于有腹水但腹腔无严重粘连者，可使用32P腹腔内灌注。 ③晚期卵巢癌：由于缺少有效的早期手段，新诊断的卵巢癌70%以上为晚期。手术和化疗是治疗晚期卵巢癌缺一不可的基本治疗方法。 A.晚期卵巢癌患者只要内科条件允许，均应施行充分而完全的“肿瘤细胞减灭术”。达到明确诊断，准确分期，最大限度的切除原发和转移瘤。手术残瘤的大小直接影响术后化疗的有效率，病人的生存期和生存率(表5，6)。 B.有关Ⅲ期卵巢癌“肿瘤细胞减灭术”的积极实施已研究肯定，有关Ⅳ期病人手术作用目前认为只有达到满意的“肿瘤细胞减灭术”才能改善生存期(表7)。 C.术后辅助治疗： a.肉眼无残瘤或镜下残瘤的满意手术者行6个疗程化疗或全腹放疗(WAR)。 b.残瘤≤2cm的满意手术者，行6个疗程化疗(静脉化疗为主，腹化为辅)。 c.不满意的肿瘤细胞减灭术者可行1～3个疗程化疗，或部分有效(PR)后，可行“再次肿瘤细胞减灭术”。术后继续化疗。 D.化疗方案：上皮性卵巢癌采用以铂剂为主的联合方案化疗，多用PAC、PC方案。晚期卵巢癌如经济条件许可用TP方案，其有效率最高(表8)。总之，以铂剂为主的化疗总有效率达70%～80%，CR率达50%～60%。 E.大剂量化疗：当前细胞因子，自身骨髓移植(ABMT)及外周血干细胞移植(PBSCT)技术的应用，使抗卵巢癌药物应用的剂量大大提高。应用非格司亭(G-CSF)和PBSCT比ABMT保证超高剂量化疗，并且明显减少高剂量化疗的病发率和死亡率。20世纪90年代以来卵巢癌的高剂量、多疗程化疗，作为一线常规化疗后的巩固化疗或就作为最初的一线化疗的报道，说明大剂量化疗后要达到长期生存最重要的因素仍是初次肿瘤细胞减灭术的彻底性。Murakami和Shinozura临床研究中，手术无残留者高剂量化疗的5年生存率达78%～83%，而那些肉眼有残瘤者仅19%～26%，目前PBPC技术支持下的高剂量化疗作为卵巢癌的常规一线化疗，仍待Ⅱ期临床试验结果。 (5)恶性生殖细胞肿瘤：恶性生殖细胞肿瘤在我国较为常见，约为卵巢癌的15%，而在西方国家不足5%。多为20岁以下少女或幼女。常见以急腹症(腹疼、肿瘤破裂、扭转、出血)入院。少数月经不规律，幼女假性性早熟或绝经的妇女阴道出血症状。恶性生殖细胞肿瘤主要有未成熟畸胎瘤、内胚窦瘤和无性细胞瘤，而胚胎癌、原发绒癌少见。该组肿瘤为高度恶性肿瘤，但对化疗敏感，而未成熟畸胎瘤可向良性逆转，故治疗效果有明显改善。除无性细胞瘤有10%～15%累及双侧卵巢外，其余很少双侧性。因此切除单附件几乎为青年、幼年及有生育愿望患者的常规术式。保留生育功能的手术的适应证基本上不受期别限制，但主张术中行快速冰冻切片诊断。Ⅰ期者仅切除患侧附件、大网膜和腹膜后淋巴结。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期者，如子宫和对侧附件正常，可行转移灶切除，大网膜和腹膜后淋巴结切除，保留子宫和对侧卵巢。而绝经妇女应切除子宫和双附件。ⅠA期无性细胞瘤术后不用化疗。晚期恶性生殖细胞瘤术后及时化疗十分重要，行VBP、BEP、VAC方案，4～6个疗程并血清肿瘤标记物水平监测。 (6)性索间质肿瘤：性索间质肿瘤占所有卵巢恶性肿瘤的5%～8%。该肿瘤常有激素刺激症状，但同种肿瘤在不同的患者中可产生不同的激素和症状，因此每种性索间质肿瘤的诊断不以临床内分泌功能及肿瘤分泌的特殊激素而定,则完全根据肿瘤的病理形态来确定。多数性索间质肿瘤(如纤维瘤、卵泡膜瘤、支持细胞瘤、硬化性间质瘤等)是良性的，应按良性瘤处理。有些低度或潜在恶性的(如颗粒细胞瘤、间质细胞瘤、环管状性索间质瘤等)处理方案如下： ①ⅠA年轻患者：可行单侧附件切除或确定分期的剖腹术。 ②ⅠA、ⅠB期已完成生育的妇女行确定分期的剖腹术。 ③ⅠC、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者行肿瘤细胞减灭术，术后化疗用PAC、BEP或VBP方案，6个疗程。 ④晚期复发：该类肿瘤有晚期复发的特点(如颗粒细胞瘤)应长期随诊,复发或转移瘤应再切除。 2.复发的处理 尽管卵巢癌在最初的肿瘤细胞减灭术后，以铂剂为主的化疗临床有效率达60%～80%，但最终大多数的病人复发。目前对复发患者的治疗困难，救治措施不是治愈的。因此，治疗的目的应以改善生命质量为主。 (1)再次细胞减灭术仅对少数复发较轻的病例有效，多数只能缓解症状(如解除肠梗阻)，难以提高生存率。但对恶性生殖细胞肿瘤、性索间质瘤和交界瘤的复发，应积极再次手术切除。 (2)对曾用顺铂化疗复发的患者，可试用依托泊苷(足叶乙甙)、紫杉醇(泰素，Taxol)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、异环酰胺(IFO)、托布特肯(TPT)等，其有效率大约分别为36%，22%，14%，12%和14%。曾用顺铂化疗有效，无瘤间期(有效缓解期)超过半年以上患者，可重复以铂剂为主的化疗。 (3)由于化疗的严重反应，患者的生命质量应予考虑，并尊重患者的选择。如腹水严重的复发患者，可用副反应较小的腹化，以改善症状。 (4)在肝、肾功能有损害和无骨髓转移(ABMT)或无外周血干细胞移植(PB-SCT)技术条件下，不给患者大剂量化疗。 (5)对放疗较敏感的某些生殖细胞瘤和性索间质肿瘤之复发瘤在再次切除后可放疗，某些局部复发的上皮性肿瘤放疗可缓解局部症状。 3.随访和监测 (1)病情监测：卵巢恶性肿瘤是一种化疗敏感，但易复发的肿瘤，应长期随访和监测。随访和监测内容如下： ①临床症状、体征、全身和盆腔检查。 ②影像检查：B超、CT、MRI(有条件者)。 ③放射免疫显像(有条件者)。 ④肿瘤标记物：CA125、AFP、HCG、CEA。 ⑤类固醇激素测定：雌激素、孕激素及雄激素(某些性索间质瘤)。 ⑥二探术(如前述)。 ⑦术后随访：术后1年，每月1次;术后2年，每3个月1次;术后3年，每6个月1次;3年以上，每年1次。 (2)疗效评价： ①复发标准： A.盆、腹腔检查：发现肿瘤或腹水。 B.胸部检查：发现胸腔积液(细胞学找到瘤细胞)或肺部阴影。 C.淋巴结转移：锁骨上或腹股沟淋巴结。 D.影像检查：X线、CT、MRI、B超或核素显像有阳性发现。 E.二探术发现复发病灶，经病理证实，腹腔冲洗液瘤细胞阳性。 ②评分标准： A.手术时切除肿瘤，临床已无观察指标。 缓解：根据上述标准无复发。 复发：符合上述标准中任何一项。 B.手术时未切净肿块，临床仍有观察指标。 完全缓解(CR)：肿瘤完全消失达3个月以上。 部分缓解(PR)：肿瘤缩小≥50%达3个月以上。 (二)预后 小儿卵巢的恶性肿瘤，如恶性畸胎瘤、无性细胞瘤若能早期发现，在没有局部及远处扩散前切除，并配合放疗、化疗，预后较好。胚胎性癌预后最差。

参照一般肿瘤的预防方法，了解肿瘤的危险因素，制定相应的防治策略可降低肿瘤的危险。预防肿瘤的发生有2个基本线索，即使肿瘤在体内已经开始形成，它们也可帮助机体提高抵抗力，这些策略如下所述： 1.避免有害物质侵袭(促癌因素) 就是能够帮助我们避免或尽可能少接触有害物质。 肿瘤发生的一些相关因素在发病前进行预防。很多癌症在它们形成以前是能够预防的。1988年美国的一份报告详细比较了国际上恶性肿瘤相关情况，提出许多已知的恶性肿瘤其外部因素原则上是可以预防的，即大约80%的恶性肿瘤是可以通过简单的生活方式改变而预防。继续追溯，1969年Higginson医生所作的研究总结出90%的恶性肿瘤是由环境因素造成的。“环境因素”、“生活方式”即是指我们呼吸的空气、喝的水、选择制作的食品、活动的习惯和社会关系等。 2.提高机体抵御肿瘤的免疫力 能够帮助提高和加强机体免疫系统与肿瘤斗争。 我们目前所面临的肿瘤防治工作重点应首先关注和改善那些与我们生活密切相关的因素，例如戒烟、合理饮食、有规律锻炼和减少体重。任何人只要遵守这些简单、合理的生活方式常识就能减少患癌的机会。 提高免疫系统功能最重要的是：饮食、锻炼和控制烦恼，健康的生活方式选择可帮助我们远离癌症。保持良好的情绪状态和适宜的体育锻炼可以使身体的免疫系统处于最佳状态，对预防肿瘤和预防其他疾病的发生同样有好处。另外有研究显示适当活动不仅增强人体免疫系统，而且通过增加人体肠道系统蠕动而降低结肠癌的发病率。在这里我们主要认识饮食在预防肿瘤发生方面的一些问题。 人类流行病学和动物实验研究显示维生素A对降低患癌的危险性起着重要的作用，维生素A支持正常的黏膜和视觉，它直接或间接参与身体大多数组织功能。维生素A存在于动物组织中如肝脏、全蛋和全牛奶，植物中是以β-胡萝卜素和类胡萝卜素形式存在，在人体内能转化为维生素A。维生素A的过度摄入可以造成机体的不良反应而β-胡萝卜素和类胡萝卜素则无此现象，血中低维生素A含量增加患恶性肿瘤的危险性，研究表明那些血中低水平维生素A摄入的人增加患肺癌的可能，而对于吸烟者血中低水平的维生素A摄入者有加倍患肺癌的可能。维生素A及其混合物可以帮助清除体内的自由基(自由基可以引起遗传物质的损害)，其次能够刺激免疫系统和帮助体内分化细胞，发展成有序的组织(而肿瘤的特征是无序的)。一些理论认为维生素A能够帮助早期受到致癌物质侵袭发生变异的细胞逆转过来而成为正常生长的细胞。 另外有一些研究建议单纯补充β-胡萝卜素药物并不能降低患癌症的风险，相反使肺癌的发病略有增加，然而，当β-胡萝卜素结合维生素C、E和其他抗毒素物质，它的保护作用就显示出来了。其原因是当它自己消耗时也可增加体内的自由基，另外不同的维生素之间存在交互作用，人和鼠的研究均显示应用β-胡萝卜素可以降低体内40%的维生素E水平，比较安全的策略是吃不同的食物保持维生素的平衡来抵御癌症的侵袭，因为有些保护因素至今我们还未发现。 维生素C、E是另外一种抗肿瘤物质，它们能够预防食物中致癌物质如亚硝胺的危害，维生素C能保护精子不受基因学破坏而降低其后代患白血病、肾癌和脑瘤的危险。维生素E能降低皮肤癌的危险，维生素E与维生素C一样具有抗肿瘤作用，它是抗毒素和清除自由基的清道夫。维生素A、C、E的联合应用产生的保护机体抵抗毒素的作用要比单独应用为好。 目前有关植物化学的研究引起人们的普遍重视，植物化学就是在植物中发现的化学物质，包括在植物中发现的维生素和其他物质。已经发现几千种植物中的化学成分，其中许多具有抗癌作用。这些化学物质的保护机制不但降低致癌物质的活性而且增强机体免疫力抵御致癌物质的侵袭。大多数植物提供的抗氧化剂活性超过了单纯维生素A、C、E的保护作用，例如一杯甘蓝只包含了50mg的维生素C和13U的维生素E，但它的抗氧化剂活性相当于800mg的维生素C和1100U的维生素E的抗氧化活性，可以推断水果和蔬菜中的抗氧化剂效果远比我们所知道的维生素的效果要强。无疑天然的植物产品将有助于今后的防癌工作。

(一)治疗 结肠癌的治疗仍以外科手术为根治的基础，有手术适应证者仍以外科手术为首选治疗方式。其根治性手术为原发灶大块切除。 结肠癌与其他癌症相同，为一种以局部表现为主的全身性疾病，至今5年生存率仍徘徊于50%，有效的综合治疗或适当的辅助放疗、化疗是临床日益重视的方面，但至今仍有争议，未能见到令人振奋的结果。治疗失败者中，常见的是局部复发及转移，包括肝及淋巴结、肺、脑等。因而临床除提高早期或无症状阶段的诊断率外，不仅应致力于提高辅助治疗效果，同时外科医生应精心设计各个体病例的手术治疗，努力提高手术根治成功率。包括从术前准备、术式设计及术后治疗随访，以及各阶段的辅助治疗等均应有所规划。从各病例肿瘤局部，有无扩散及其范围，拟定个体化的整体治疗方案。 1.手术治疗 (1)术前估计： ①全身情况的估计：包括一般生理状况、心肺功能及有无慢性消耗性疾病，如糖尿病、高血压，以及过去史与手术史。注重一般的病史与体检以及实验室检查，如有功能影响或低蛋白血症、贫血等，在积极进行术前准备同时给予适当纠正，争取限期手术。 ②肿瘤扩散的估计：A.腹部检查有无腹水，结肠癌伴腹水者往往反映腹腔内种植。B.腹壁皮肤或皮下有无结节，尤其脐部结节，腋下、锁骨上有无肿大淋巴结。C.肝脏大小，有无黄疸，触及肝脏时，有无结节及硬度如何。D.腹部触诊，有时可触及肿块，在位于盲、升、降及乙状结肠者，注意大小、硬度同时应触诊其活动度，有无粘连、固定等。E.直肠指检时探查直肠膀胱窝，有时通过直肠壁偶尔亦能触及乙状结肠及上段直肠癌的肿块。但难以除外继发感染所致的肿瘤固定。E.扫描技术检测扩散情况。 ③同步肿瘤的发现：结肠癌同步肿瘤存在较常见，一般占3%～9%，其中30%为腺瘤，故术前应有估计。如无梗阻者，术前结肠全长内镜检查和(或)气钡灌肠，应列为常规。 ④术前分期的估计：是目前临床所关注的重点之一。虽然有各种方法帮助诊断但对其意义仍有不同看法，超声检查及CT检查仍列为常规检查方法：CEA检测有助于对预后的判断，高水平CEA提示广泛转移(肝、骨等)的存在可能，应强调的是最终的分期不能单依据某一项目指标，而应以手术及病理相结合的临床病理分期为准。 (2)肠道准备：开始阶段，除进食液体外，患者饥饿4～5天，往往需提前住院，逐渐进行术前准备，包括禁食无渣成分饮食，口服全肠灌肠液，清洁灌肠及直肠清洗等。以上方法或合并应用，或择其之一，其要点在于要适应不同的要求。 ①饮食调整：术前2天进无渣半流质，前1天进流质饮食，术晨禁食。如饥饿者可进少量糖水或巧克力糖，牛奶应避免。 ②应用清泻剂： A.口服离子泻剂法：离子泻剂的处方为：氯化钠3.07g，氯化钾0.38g，碳酸氢钠0.47g,，上述剂量为1包量，共6包。每包用温开水500ml冲饮。在术前1天口服。每20～30分钟服1包。服后1h即可产生腹泻，至排出物为水样无粪便时即可。该准备方法简便、经济，肠道清洁度高，但对有肠梗阻，心、肾功能不全，高血压病的患者慎用。 B.口服33%硫酸镁：于术前1天10ml/次，1次/2h，一般全天总量5～15g。服用33%硫酸镁稍后，饮用5%糖盐水或生理盐水1000ml。约30～45min后产生腹泻。硫酸钠亦可代替硫酸镁，对肠道刺激略低。该准备方法较适宜有不全性肠梗阻的病人。 C.口服蓖麻油：术前1天夜，30～45ml/次，稍后适量饮水，3～4h后产生腹泻。亦可与盐水灌肠及流质饮食同时应用。该方法可有恶心、呕吐、腹痛反应。 D.口服甘露醇法：术前1天口服20%甘露醇250ml，之后口服生理盐水1000～1500ml，约半小时后即可产生腹泻。但需注意甘露醇在肠道中细菌分解后可产生易燃气体。若治疗用高频电时，由火花可引起气体爆炸，导致肠穿孔、肠损伤。应用惰性气体CO2或N2O可置换肠道内气体，防止意外发生。 E.盐水灌肠：术前1天晚行结肠灌洗，亦可配合口服清泻剂使用。 ③紧急情况下手术中肠道准备：旨在清除近段梗阻肠段的腔内容物，以期进行一期肠吻合，只有上段肠腔排空清洁才可安全地进行吻合。结肠大出血者术中进行清洗肠腔，才能较容易识别出血所在。根据梗阻不同部位，设计术中灌洗排放肠内容的方法： A.乙状结肠或左半结肠手术：经阑尾切除根部，开口插入Foley导尿管，留置作冲洗液进入口。小心游离左半结肠，梗阻上方置入2根弯主动脉钳，于其间的肠段前壁作荷包缝合，向近端置入一麻醉机用螺纹管，另一端连接于手术台下的塑料排污袋或筒，以离子溶液冲洗至水清(图5)。肿瘤远段亦作游离，并进行自肛门向上清洗，防止污染及损伤肠壁。 B.直肠低位吻合手术：进行直肠清洗，患者取膀胱截石位，在游离直肠后于肿瘤下方横夹直肠，置气囊Foley管直接插入肛门冲洗下段直肠，反复冲洗达水清澈。此外在冲洗后，可进一步以苯扎溴铵(新洁尔灭)或稀碘酒消毒直肠，有助于降低吻合口漏发生率。 (3)外科手术原则：根治在于能达到治愈目的，不能获根治的手术为姑息性手术，根治术需切除相应的淋巴回流区域，至于切除多少结肠与相应淋巴组织，仍应依赖于个体化的设计。正确的结肠切除范围很大程度上取决于需清除区域淋巴引流范围及应切除血管的范围，血管切除愈多切除肠管亦多。 ①右半结肠根治切除的范围及步骤：位在右半结肠癌行典型的右半结肠切除，将盲肠、升结肠、肝曲及近段横结肠-回结肠动脉，右结肠动脉及结肠中动脉的右侧分支分别结扎切断，并包括远段回肠10cm一并切除。有人认为真正的根治手术应切除结肠中动脉主干，尽量靠近肠系膜上动脉。因而增长了横结肠的切除，仅横结肠的远段1/3遗留作吻合。 盲肠及升结肠切除需结扎回结肠动脉，右结肠动脉及横结肠中动脉近其根部，切除肠段多少视个体情况而定，有时位于盲肠者可保留结肠右曲，但有时则不可能。肝曲结肠肿瘤，结扎结肠中动脉右侧分支及右结肠动脉，保留回结肠动脉，从而确定肠段切除的长度。典型的切除范围见(图6A)。 手术步骤：游离盲肠、右结肠及结肠右曲，切开或电灼切开右结肠旁沟腹膜，沿盲肠外向上达肝曲，分开大网膜进入小网膜囊，将结肠推向中线向左侧牵拉，推离创面疏松间质组织，见系膜内叶及各血管、背侧后腹壁见有精索(或卵巢)血管、输尿管及十二指肠降部。结肠完全游离后，于各拟切除血管根部结扎切断，分离拟切断部位结肠及回肠末段距瓣膜10～15cm处，包括相应系膜血管，行回肠、横结肠端侧或端端吻合。端侧吻合为位于距闭合横结肠断端2～3cm处(图6B)。 ②横结肠癌根治切除的范围：右侧横结肠癌已包括在右半结肠切除术，脾曲癌包括在左半结肠切除，在两者之间者则作横结肠切除或扩大的左或右半结肠切除。其切除目标为横结肠大部及附着的大网膜，结肠中动脉与相应的淋巴回流。首先分离胃大弯侧的大网膜，分离结肠两侧曲部及膈结肠韧带，将横结肠向下牵引，左曲者要向上拉开创口，达到好的暴露。如横结肠很长而切除的横结肠不很多，则不必分离膈结肠韧带，切除后端端吻合，修补横结肠系膜(图7)。 ③左半结肠癌根治切除的范围：自乙状结肠系膜分离腹膜，沿结肠旁沟将结肠推向内侧(右侧)，最初见左输尿管，向外推开左精索及腹主动脉下段，左髂骨动脉及静脉，随即游离脾曲，打开胃结肠网膜暴露横结肠中动脉，于左侧分支交界处分离，以备切除横结肠远段。小心分离脾结肠以避免撕破韧带脾包膜而出血，导致不能不作脾切除。游离左结肠后腹膜，暴露肠系膜下静脉并分离脾静脉，小心结扎切断，保留乙状结肠系膜与左结肠血管交界处，在腹膜后上方见十二指肠第3、4部，将十二指肠空肠曲向下牵拉达主动脉分叉处，暴露肠系膜下静脉，细致结扎之，同时清扫腹主动脉旁淋巴结，然后切断肠段，按常规端端或端侧吻合，亦可行侧侧吻合，修补腹膜裂隙(图8A)。保留部分横结肠或乙状结肠(图8B)。 ④乙状结肠癌切除范围：分离乙状结肠直肠交界处，患者取头低位以适应分离及结扎血管，大部分位于乙状结肠肿瘤，将血管从根部分离，即在左结肠血管之下，结扎系膜血管切除乙状结肠，行结肠直肠上段吻合，相当于骶隆突水平(图9)。 ⑤根治与姑息切除的选择：原来认为有转移不能根治者行姑息手术，为此，在一些情况下，往往有不同结局，因而也有不同的选择。有报道在肿瘤已有固定的患者，行根治性切除术后仍有1/4以上的5年生存率。腹膜有散在结节或有肝散在转移者拟行姑息手术，但必须行冷冻切片证实是否为以往手术致滑石粉异物肉芽结节，而不是转移或肝转移，尤其是单个的转移结节仍应行根治切除。 (3)转移灶的处理：15%～20%结肠癌患者伴有远处转移，其中30%～40%曾行所谓根治术，80%发现在外科手术治疗3年内，最多见部位为肝，其次为腹腔、盆腔、腹膜后及肺，大部分为多发转移灶，少数可行外科切除。 ①肝转移：一般可行切除，冷冻局部化疗或全身化疗，因肝转移灶切除后可获20～40个月的中期生存。5年生存率可达25%～48%。长期无瘤生存可达12%～19%，一般在原灶切除后距肝转移发现时间愈长，预后愈好。少数多于4个转移灶而无症状。在小心的选择病例反复切除转移癌亦有报道。 A.肝动脉化疗：结肠癌为肝继发癌的主要原发灶之一，对不宜手术切除者如多发转移灶，肝功能失代偿及一般情况较差者，可应用肝动脉化疗。应用方法不外乎术中置管、药盒化疗、或经皮肤腹腔动脉插管化疗，具定向性的局部性化疗的目的。近来亦采用经药泵(盒)持续灌注化疗。 Uchida比较了全身和肝动脉给药对结肠癌肝转移的前瞻性研究，结果显示肝动脉给药疗效优于全身治疗;即使对于已接受过氟尿嘧啶为主的结肠癌肝转移全身化疗者，采用FUER/氟尿嘧啶和氟尿苷(FUDR)/亚叶酸钙/地塞米松(DXM)方案，其有效率仍有30%～50%，平均生存期超过1年。尽管如此，肝动脉灌注在治疗结肠癌肝转移中的药物剂量选择，其在治疗中的地位还没有确定，有关动脉和全身给药对生存率影响的随机研究尚在进行之中。 近年来应用经左锁骨下动脉途径，导管药盒植入术的技术既能达到药物持续灌注，又不影响患者的生活质量，这在技术上前进了一步，解决了经皮肤动脉径路的不能持续性。目前仍在继续研究和开展应用中。 肝转移在未治疗组自然存在平均约16个月，一般认为切除后效果较好，有15%～25%为可切除者，术前与术中对肝转移状况的估计涉及切除的可能性包括下列方法：①术前血管造影了解范围及切除可能性;②术中超声波，因能直接接触肝脏信号丢失少，往往较触诊更能发现转移灶，且定位准确，导向清楚，故有条件者应作为常规，对可疑有转移者，有助确诊。 B.冷冻治疗：术中超声检查不仅可寻找有无转移灶，同时也能指导治疗，以流动液氮的冷冻探头治疗，该方法已用于皮肤、直肠、前列腺等部位的恶性肿瘤治疗。同样也可用于肝脏肿瘤，在肿瘤部位形成一冰球。Ravikumar等32例中28%无瘤随访5～60个月。Onik 18例不能切除者，14例平均生存至复发为21.4个月，其中2例存活。 Matsui总结了不同方法对发现肝转移病灶的成功率，超声为58%，CT为63%，选择性动脉造影为27%，灌入肝动脉血管造影为50%，CT伴动脉门静脉造影(CTAP)为84%，以CTAP意义最大。 C.肝肿瘤切除：此治疗结直肠转移癌效果已被肯定，单个转移灶在术中发现可与结肠手术一并切除，Mayo Clinic曾报告了60例，2/3为单个者，手术后其中42%活过5年，总的5年生存率达25%，多次多发转移灶亦有长期存活者。治愈率可达20%～25%。 ②卵巢转移：卵巢转移是结肠癌常要涉及的问题，即Kurkenberg瘤。一般认为，手术后发现转移者为2%～6%，而镜下转移2%。对卵巢作预防切除的问题引起了重视，意见亦不一致，目前看来应有前瞻性的研究再作决定为宜，尤其对有功能的卵巢。 ③肺转移：肺转移的有无，对于姑息或根治术的取舍具重要意义，虽有一定数量的伴有肺转移，但发现尤其是单个者作同时切除，原灶作根治切除为宜，除非原灶难以根治切除者或广泛涉及其他组织器官者。 (4)肠梗阻的处理：结肠梗阻较易见于左半结肠癌，由于回盲瓣往往关闭，故肠内容物常能进入，而不能逆向溢入小肠，形成闭袢型梗阻，临床常见明显扩大的结肠肠型，X线平片亦可见分布于结直肠部位液平，由于易形成闭袢型，胃肠减压效果不佳，加之血供不如小肠丰富，易导致局部肠壁坏死或穿孔，因此一经诊断为结肠性梗阻应及早手术治疗。 术前的肠道准备往往不理想，多于术中加行减压中洗。待清洁后，按常规切断结肠行端端吻合。冲洗管可拔除或暂保留作盲肠造瘘有利减压。 结肠梗阻者手术方式根据全身情况、腹胀程度及梗阻部位而定：如病人情况差，腹胀严重，胃肠减压不能缓解，尤在左侧梗阻者，可先行横结肠或近端结肠造瘘，争取短期内二期切除肿瘤肠，待吻合口愈合后，一般情况好转行造瘘回纳术，恢复肠道通畅;如肿瘤上方因肠管梗阻发生坏死穿孔，经切除癌变不宜进一步手术者，将两断端均外置造瘘，待全身情况好转后再行二期手术，修复造瘘，恢复肠管连通;对伴明显中毒休克，难以承受较大手术创伤者则可将癌变部位外置，待休克期控制后再作进一步处理，可在腹腔外切除病灶肠段两断端均外置，待全身隋况好转后再行二期手术。 (5)腹腔镜结肠手术：腹腔镜结肠手术开始于1991年，与腹腔镜胆囊切除术相比，腹腔镜结肠手术技术要求则要高得多。虽然目前腹腔镜手术已可用于结肠的任何部位，包括结直肠良性和恶性病变，但对应用腹腔镜进行恶性肿瘤根治性切除，还存在较多争议。 ①手术适应证：至今还没有一致的看法，其适应证和病例选择，主要取决于外科医生腹腔镜手术的经验。当然并非所有的病变均能用腹腔镜进行切除，如累及邻近器官的较大和晚期肿瘤，因肿瘤浸润或以往手术操作引起的严重粘连，肥胖病人也较难进行腹腔镜手术。 ②手术难度：不同部位和不同类型的腹腔镜结直肠手术的难易度相差很大，右半结肠和乙状结肠切除术难度较小，而横结肠切除术难度最大。所以现在约2/3的腹腔镜结直肠手术为右半结肠切除术和乙状结肠切除术，其次为较少应用的左半结肠切除术，而最少应用的是横结肠切除术。 ③操作要点：腹腔镜结直肠手术一般需作4个5～12mm小切口;置入相应尺寸的套管，以便经此置入内镜吻合器进行肠吻合，5mm套管可置入分离钳、剪刀、电钩和吸引器等器械(图10)。 恶性肿瘤手术要遵守肿瘤手术基本原则，要切除充分的近端和远端肠管及所属的淋巴组织，靠根部离断血管，尽量避免对癌肿的直接操作，沿自然的组织界面进行分离等。 微小血管可直接电凝后切断，较大血管则要两端上钛夹后剪断，也可在完成肠管游离后，作小切口并取出肠管在体外结扎主要血管。 肠管的离断和吻合可在体内或体外完成，在体内完成必须使用吻合器。一般在完成肠管游离后需作3～5cm小切口，用于标本的取出。该切口长度应根据肿瘤的大小而定，如果切口太小，标本取出时，容易挤压肿瘤组织并导致肿瘤细胞的种植。如果切口过长，则会失去腹腔镜微创手术的意义。部分乙状结肠和直肠标本，也可经直肠和肛口取出。 根据是否在腹腔内完成肠管的游离、血管的结扎和肠管的吻合，故有腹腔镜下结直肠手术和腹腔镜辅助下结直肠手术之分。 腹腔镜结直肠手术属于微创手术，在手术操作中，处理原有疾病的基本原则并没有改变。腹腔镜用于结直肠良性疾病的治疗已为人们所接受，但对用腹腔镜切除结直肠恶性肿瘤则还有争议。尽管已有一些支持腹腔镜结肠恶性肿瘤切除的前瞻性研究，但至今还不能确定腹腔镜手术是否会增加局部和全身癌肿的复发率，所以还需进行前瞻性、随机和多中心的临床观察研究。 (8)手术过程中癌细胞扩散的途径及其预防：在手术操作过程中，癌细胞可经肠壁、肠腔、静脉、淋巴扩散，也可脱落种植于腹膜及吻合口，因此需要采取必要的预防措施，以提高手术效果(图11)。 ①操作宜轻柔，避免挤压触摸癌肿。先用布带结扎癌肿两端肠管，如技术上可能，在解剖及分离受累肠段之前，先结扎其干根血管，吻合前用抗癌液冲洗肠腔。 ②肠管切缘应距癌肿10cm，以保证断端无癌细胞残留，避免局部复发及经肠壁内扩散。 ③从探查开始即给予抗癌药静脉滴注，可用氟尿嘧啶10mg/kg体重，以减少经血行播散。 ④术中所用之针线用抗癌药液浸泡，减少创面种植，局部以抗癌药液或低渗液(无菌水)冲洗以破坏脱落的癌细胞，关闭腹腔前应更换器械手套。 术中严格遵守癌外科原则可显著提高结肠癌根治术的5年生存率。 (9)术后并发症及处理： ①结肠癌术后大出血：从解剖学上分析，不论是哪种结肠手术，其供血动脉术中暴露清楚，均可以做到直视下操作。因此结肠癌手术后，一般较少发生大出血。但左侧脾曲结肠癌手术中，如脾结肠韧带较短，可能会误伤脾脏导致出血。或者肿瘤侵犯至黏膜外与脾下极粘连，分离脾脏周围时导致出血。 另外结脾血管结扎不确实，或者电刀烧灼直径大于3mm的血管后血痂脱落也可能导致大出血的出现。因此术中强调结扎确实，操作规范仔细，可在一定程度上减少本并发症的发生。 术后应放置引流管观察引流量，如引流量较多，或者术后早期出现休克等临床症状时应警惕大出血的可能。处理上一般可先保守观察，积极进行输血、补液等抗休克治疗。如出血量持续增加或者休克症状不能改善，则须再次探查止血。腹腔引流管是观察有无腹腔出血的重要渠道，要妥善保护，防止脱落。 ②输尿管损伤：在左侧髂窝处，乙状结肠系膜下便是输尿管，结扎乙状结肠动脉或者直肠上动脉时容易误伤。输尿管入盆腔后，在相当于坐骨棘平面转向前内方，经肛提肌上方结缔组织内向膀胱后行走，进入膀胱后壁。输尿管这些解剖和走行特点是术中容易损伤的基础。 输尿管被双侧结扎者，术后即发生无尿，排除急性失血性休克后即可确诊;若仅为单侧结扎，尿液排泄受阻可表现仅有患侧腰部胀痛，但容易被切口疼痛所遮掩，或被误认为术后一般反应。B超检查可发现患侧肾脏积液、输尿管扩张，常规剂量排泄性尿路造影患侧肾脏不显影，大剂量排泄性尿路造影示患侧肾脏积液和结扎部位以上输尿管明显扩张，输尿管镜检查发现结扎部位输尿管腔闭塞或慢性狭窄。 术中减少和防止输尿管损伤应注意：A.术中如遇出血，应及时用纱布压迫，洗净出血，防止盲目的大块组织钳夹和结扎，应在直视下看清出血点后在行处理。B.切断直肠侧韧带时，应先将直肠前和直肠后间隙游离至两侧侧韧带平面下，将膀胱和盆壁输尿管下端牵开，同时将直肠向对侧上方提起，直视下贴近盆壁由后向前分束切断侧韧带。C.肿瘤较大，与周围组织粘连较多，或者曾行盆腔手术和放疗患者，术前最好能做尿路造影或者输尿管镜检查，以利于术中辨别和保护输尿管。 输尿管损伤的治疗原则是：重建排尿通路，保护肾脏功能。如术中能及时发现，应立即行输尿管端端吻合术，并采用双J管做引流。双J管一方面作为内支架可支撑输尿管，防止愈合过程中发生瘢痕狭窄;另一方面可通畅引流，不致发生尿外渗、感染和尿瘘，同时避免留置引流管引起的痛苦。若发现不及时，尿外渗造成感染、渗血较多等情况，则不宜使用双J管。可暂时做尿流改道，待感染控制后择期行输尿管移植或代替手术。 术后一旦明确发生输尿管结扎，应争取尽快手术探查，松解结扎，若在手术台发现输尿管结扎或切断者，即时松解或吻合恢复输尿管连续性;若术后延期发现者，多数情况有组织变性，须做局部切除和输尿管吻合;若条件所限，不能或不宜手术修复，也应先行输尿管或患侧肾盂造瘘，以达到肾引流、保护肾功能的目的。如远端输尿管损伤缺损，可行回肠代输尿管术。 ③吻合口瘘：吻合口瘘是结肠癌术后严重的并发症之一，如不及时处理，病死率极高。国外报道吻合口瘘发生率为4%～25%，国内报道在5%～10%。吻合口瘘发生与全身状况、术前肠道准备、手术操作、吻合口血运和张力、吻合质量、盆腔感染及引流不畅等因素有关。常发生于术后4～9天，左半结肠由于血运较差，粪便中含有较多量细菌，术后吻合口瘘多见，右侧结肠切除相对少见。 A.发生原因：a.病人全身营养状况差：结肠癌多发于中老年，常合并有糖尿病、肝硬化等慢性消耗性疾病，而肿瘤本身也引起患者的过度消耗。这些都使机体的修复和抗感染能力严重下降，从而引起吻合口愈合不良。肠道梗阻和肠功能紊乱也导致全身营养状况差、消瘦、蛋白质及多种营养物质缺乏，直接影响组织的修复功能和机体的免疫功能。b.肠梗阻：左半结肠癌大多伴有不同程度的梗阻，术前肠道准备往往不能达到清洁肠道的目的。需要急诊手术时，因为肠腔粪便含菌量高，术中难以彻底减压。如术后肠腔积粪、积气，可导致吻合口张力增加，同时吻合口污染也增加了吻合口瘘的发生几率。c.肠吻合口血运欠佳，张力大：良好的血供是保证吻合口正常愈合的重要因素，术中过多游离肠管断端肠系膜或过多的切除结肠吻合口周围的脂肪组织，损伤结肠系膜血管，缝合不够严密或过于稀疏，均可影响吻合口的愈合。在充血、水肿、严重感染或者肿瘤残存的肠管上做肠吻合，术后一般肠壁组织愈合不良，易发生吻合口瘘。d.早期排气：个别病人术后早期出现排气，往往导致吻合口瘘的发生。这类病人早期排气并非肠道准备不充分，可能是患者个体差异造成的。e.电凝损伤：电凝主要通过局部加热使组织结构破坏或凝固的电灼疗法和电凝固术，通过连续正弦波使组织汽化的电切割。电刀在预定靶组织上应用时还可对周围组织器官引起损伤，主要是密闭体腔内的“趋肤效应”，即电流在人体内流动是沿着电阻最小途径进行的。这些导体内的电流移向其表面，引起肠管损伤。由于体内高频电流返回途径很难预言，所以不容易避免这类损伤。选择适当的功率可减少周围组织的灼伤。 B.预防：a.高度负责：术者须对病人高度负责，认真对待每一个影响吻合口愈合的因素，尽可能地减少吻合口瘘的发生。b.充分的肠道准备：是预防吻合口瘘发生的主要措施。术前要确保肠道空虚，无液体积存，更不允许有粪便的残留，绝对不在肠道积满粪便的情况下勉强进行吻合。对于术前有不完全梗阻的病人，应在术前4～5天开始给予少渣流质饮食，并进行肠道外营养支持，或在术前4～5天口服肠内营养制剂。术前1天可进行清洁灌肠。在良好肠道准备的情况下，术中如用吻合器吻合，从肛门中退出吻合器时，不应有肠内容物沿吻合器流出。 C.治疗：吻合口瘘一旦确诊，应采取积极有效的治疗措施尽早治疗，防止更为严重的并发症发生而危及病人生命。首先应改善病人全身状况，加强营养支持疗法，提高机体抗感染能力，维持水电解质平衡。因吻合口瘘引起腹腔感染大多为混合感染，故提倡联合使用抗生素，尤其应使用抗厌氧菌药物。积极治疗各种合并疾病，特别是控制好血糖水平。严格禁止使用各种影响病人免疫机能的抗癌药物。 右半结肠切除即使发生肠漏，大多也能用非手术治疗的方法治愈，尤其是全肠道外营养支持治疗的完善和发展，更使得吻合口瘘的治愈率得到很大提高。 左半结肠切除术后发生的吻合口瘘，腹腔内污染重，腹膜炎症突出。因此放置腹腔引流管，密切观察引流液量、味、色的变化，对术后及早发现吻合口瘘有非常重要的作用，一般将引流管留置6～7天。一旦发生吻合口瘘，如抗生素治疗后不见好转，症状加重，应及时做近端肠造口术，以双管造口较好，可使转流充分并可通过远端进行冲洗，以清洁漏口促进愈合。如病人情况差，病情不允许同时处理吻合口病变时，待漏口部感染局限后再做二期处理。结肠癌手术中，如果吻合口缝合不完善，病人情况较差估计有漏发生可能者，就应同时在吻合口上段行肠造口术，予以保护。 ④术后切口感染：术中结直肠内容物可能溢出，术后切口感染率在5%～10%，较为常见的致病菌往往是该部位的常驻菌群如大肠杆菌等。切口感染是术后最常见的并发症，如处理不当，可能导致住院日延长，增加医疗费用，甚至造成经久不愈的窦道。 A.原因：a.全身因素：营养不良和其他导致全身免疫防御机制作用减弱的因素。如患者合并糖尿病、慢性肾病、低蛋白血症、尿毒症、动脉闭塞性疾病，或长期接受激素治疗等，使切口感染的机会大大提高。b.手术因素：手术时间的延长也可能使切口感染率增加。长时间手术增加细菌污染可能，也导致了全身生理功能的紊乱。c.环境因素：医院内感染的情况时有发生，因此应加强病房管理，严格遵守无菌操作原则，尽量降低切口感染的发生。d.伤口局部因素：如切口局部组织血液循环障碍;血肿和死腔的形成为细菌生长繁殖提供良好的培养基;坏死组织或异物残留;术后切口引流物放置时间过长造成逆行感染，尤其是烟卷引流，渗出至切口最外层敷料，而未及时换药，由于棉纤维的虹吸作用，导致逆行感染;较肥胖病人发生切口脂肪液化、感染和坏死;结肠造口距离腹壁手术切口之间的距离较近，或者假肛袋胶片使用不当，使粪便遗漏，污染腹壁切口;有时张力线缝合打结处凹陷，假肛袋胶片粘贴不牢，也容易发生切口感染。 B.预防和治疗：a.术前纠正患者贫血、低蛋白血症，改善全身状态，妥善处理合并疾病，合理应用抗生素可降低切口感染发生。b.手术中应止血彻底，防止切口血肿形成;彻底冲洗切口，清除可能坏死的脂肪组织;合理选择缝线，避免结扎过紧和形成无效腔，对切口较长，患者年龄大，营养状态不佳者可做张力缝合。c.术后保持畅通的胃肠减压，腹带妥善包扎，尽量减少诱发腹内压力骤然增高的因素。 ⑤切口裂开：切口裂开大多发生在拆线后1～2天，少数患者可发生在术后几天，甚至于术后2周仍可发生。患者多在腹压增大后感觉切口撕裂样疼痛，随后即感轻松。常可听到切口裂开的声音。切口裂开有时仅为腹壁1层或多层，也可全层裂开。慢性裂开者常可导致切口疝的形成。 A.原因：导致切口裂开的全身因素和导致切口感染的全身因素相似，但年轻病人往往很少发生切口裂开。切口血肿，组织损伤严重，缝合时无效腔形成，腹膜缝合间隙中夹带大网膜等原因都可能导致切口裂开。另外，麻醉效果较差，或麻醉配合不好，过早停止肌松剂等都可造成切口裂开。 B.预防和治疗：术后及时使用腹带包扎，对预防切口裂开有重要作用。对于完全裂开的切口，在肉芽组织和创面新鲜的前提下应行二期缝合。范围较小或者未及全层的裂开切口，用蝶形胶布牵拉对合切口，蝶形胶布一定要用碘酒消毒以保持切口清洁。 ⑥肠梗阻：术后肠梗阻为结肠癌根治术常见并发症，且多为单纯性粘连性肠梗阻，预防较为困难。术后肠粘连、梗阻的发生有较大的个体差异性，其形成主要和手术相关。 A.原因：结直肠手术肠梗阻形成原因主要有以下几方面：a.误将肠管缝合在腹膜上，肠管成角形成机械性肠梗阻。b.肠表面渗出纤维蛋白原交联形成纤维蛋白条索，造成机械性肠梗阻。c.术后自主神经和相应肠段血管被切断、弥漫性腹膜炎等造成麻痹性肠梗阻。d.有时在盲肠部位肿瘤手术后，由于正常解剖位置的改变，肠液分泌，随着压力增高，回盲瓣的生理作用减弱或消失等也可引起引流不畅和肠梗阻。e.盆底腹膜裂开，形成小肠内疝导致肠梗阻。在切除清扫过程中应尽量留足后腹膜，并关闭盆底腹膜，这样可减少粘连性肠梗阻和盆底腹膜内疝的发生。如果后腹膜关闭不满意，则可考虑不予缝合，以防止疝的发生。f.肠切除、肠造口术时肠系膜关闭不全，小肠进入孔隙形成的内疝。g.乙状结肠切除过多时膀胱后出现较大空腔，如小肠坠入与周围粘连可形成梗阻。 1948年Ogiie首次描述急性结肠假性梗阻(acute colonic pseudo-obstruction，ACPO),指出：这种并发症可能系骶2～骶4支配远端结肠的迷走神经功能失调所致。临床有典型的急性结肠梗阻表现，X线可见脾曲出现“截断征”和近端结肠高度扩张及小肠气液平面。需钡灌肠或肠镜检查排除机械性肠梗阻后可确诊。乙状结肠灌洗减压使肠道内气体和粪便排出后，梗阻症状迅速缓解。如上述方法均无效，可选择盲肠造瘘或外置，严重者可行左半结肠切除。 B.预防和治疗：手术中仔细操作，腹腔内操作尽量使用湿纱布，手术结束前用大量生理盐水冲冼术区，术后应鼓励和督促患者适当翻身和早期下床活动等措施都有利于减少肠梗阻的发生。近年来，玻璃酸钠的应用，在防止术后肠粘连中起到了一定作用。 麻痹性肠梗阻可通过保守治疗缓解，措施包括：禁食、水，静脉补液，抗感染，胃肠减压等。机械性肠梗阻根据其治疗原则选择相应措施，如果有血运障碍，应立即再次手术探查。 ⑦深静脉栓塞及肺栓子：高龄者较长时间住院，或手术体位使腿部肌肉较长时间受压，易出现深静脉栓塞，尤其乙状结肠手术患者。预防：A.加强活动：如床上作抬腿运动，使用弹力袜和早下床活动。B.术中在小腿应用气压套筒间歇性加压。C. 应用抗凝剂：术后使用小剂量肝素、左旋糖酐，或阿司匹林等。右旋糖酐在预防肺栓子方面同肝素的作用，但在下肢深静脉栓塞的预防上不如肝素。而应用弹力袜及术中应用气压筒套，早期活动为要。 2.营养支持 恶性肿瘤患者表现为营养不良者均应及早给予营养支持治疗。 (1)评估：①病人是否可以经胃肠道进食;②经胃肠道进食提供的能量是否可以满足病人的需要;③病人胃肠功能是否紊乱;④病人是否患有其他疾病，如心衰、肾衰等疾病。 (2)营养方式：营养治疗应根据病人的病情和胃肠道功能状况来选择适当的途径和方法。 ①肠内营养支持：病人具有一定胃肠功能的，应采用肠内营养支持。营养物质经肠道和门静脉吸收，符合正常生理状况，能改善和维持肠黏膜细胞的结构和功能的完整性，维持肠道黏膜屏障，减少肠道细菌移位和肠源性感染的发生。常用饮食有混合奶和要素饮食等。供给途径可用口服、胃肠造瘘或鼻胃管饲等。 ②肠外营养支持：病人胃肠功能障碍或衰竭时，或在经口营养不能满足机体需要时，应给予肠外营养支持治疗。常采用腔静脉和周围静脉途径提供给病人营养物质。 A.氮源：正常人体蛋白质需要量1g/(kg·d)，术后病人需要量为1～1.5g/(kg·d)，蛋白质应占总能量的10%～12%。蛋白质由复方氨基酸提供。氨基酸可为机体合成蛋白质及其他生物活性物质提供底物。术后病人输入含较高肝用氨基酸输液(支链氨基酸)的制剂可以减少肌肉的分解代谢，促进肝和器官蛋白质的合成，有利于机体恢复在肝外组织的代谢功能。 B.能量：葡萄糖通常提供总能量的60%～75%，其余则由脂肪乳剂注射液提供能量。葡萄糖的代谢必须依赖于胰岛素的存在。因此，对于糖尿病和手术创伤所致的胰岛素不足状态下的病人必须补充外源性胰岛素，以保证葡萄糖的充分利用。脂肪乳剂注射液除了提供机体所需要的能量外，还为机体提供生物膜和生物活性物质代谢所需要的多不饱和脂肪酸。脂肪乳剂注射液进入血液被迅速稀释，在肝外组织的毛细血管内皮细胞中，在脂蛋白酯酶的作用下水解，释放出游离脂肪酸(FFAs)供组织细胞利用，其余残余颗粒被肝组织摄取，在肝脂酶的作用下分解、代谢，重新酯化生成机体的脂肪组织储存。其量依赖于脂肪酸的长度和多不饱和脂肪酸的含量及磷脂的组成。 大量实验研究表明，大剂量或长时间使用长链脂肪乳剂注射液可影响机体网状内皮系统，干扰血浆脂蛋白代谢;中链脂肪乳剂注射液具有体内水解、氧化清除快，不依赖肉毒碱转运以及对血浆脂蛋白代谢干扰小等优点，被认为是较理想的能源物质。 静息能量消耗(REE) 可根据Harris-Benedict公式计算。 女性：REE(kcal/d)=65.51 [9.5×体重(kg)] [1.7×身高(cm)]-[4.7×年龄(年)]。 男性：REE(kcal/d)=66.5 [13.8×体重(kg)] [5.0×身高(cm)]-[6.8×年龄(年)]。 术后病人因创伤和应激反应，实际能量较静息状态需要为高。 (3)并发症及防治： ①吸入性肺炎：虚弱、昏迷、咳嗽、呕吐的病人在进行管饲时易发生误吸，而致肺部感染。故在喂养时，应注意喂养管的位置和灌注的速度控制。 ②腹泻：为肠内营养支持治疗的常见并发症。多与长时间禁食胃肠消化功能尚未完全恢复，或饮食浓度较高、不新鲜或温度较低有关。进食早期应从小量、易消化的流质、半流质食物开始;现食现配，温度同体温;配食用具应消化处理;减慢灌注的速度以及在饮食中加入抗痉挛或收敛的药物即可控制腹泻。 ③代谢紊乱：低血糖是发生在肠内营养支持停止时，缓慢停止灌注或停用后以其他方式补充葡萄糖，常可避免。高血糖主要发生于老年或胰腺病人的使用过程中，因此对不能耐受高糖的病人，应减少糖的用量或给予胰岛素控制血糖，同时加强对血糖的监测。此外肠外营养支持尚可发生水电解质紊乱、酸碱失衡和氮质血症等，应注意输液速度、糖脂比例，加强各种检测，及时发现及时处理。 ④发热：脂肪乳快速输入时，病人会出现发热，因1g脂肪乳产生的热量2倍于葡萄糖，其单位时间内的供给量超过机体的消耗时，即发生体温升高。因此控制脂肪乳输入量在4ml/min之内，避免脂肪乳与高渗葡萄糖连续输等。 ⑤肝损伤和瘀胆：多由于营养物质进入肝脏的途径与正常途径不同所致。特别是长期肠外营养支持的病人发生率较高，可引起肝酶谱的异常，瘀胆、肝脂肪变性以及胆汁组成成分的改变，但目前发生这些变化的机制尚不清楚，因此还没有明确的预防和治疗方法。 3.结肠癌的化疗方案 临床上结肠癌的化疗方案用量及用法繁多，应遵循个体化的治疗原则。 (1)国际经典方案：即将各国常用经典方案及目前美国结肠癌治疗指南上的一些方案推荐给大家，供参考。 ①Mayo Clinic方案： 氟尿嘧啶(5-FU) 425mg/m2快速静注，亚叶酸钙用后1h，第1～5天。 亚叶酸钙(LV)20mg/m2静推，第1～5天。 每4到5周重复。 ②de Gramont方案： 亚叶酸钙 200mg/m2静滴2h，第1、2天。 氟尿嘧啶 400mg/m2静推，第1、2天。 氟尿嘧啶 600mg/m2持续静滴22h，第1、2天。 每14天重复。 ③改良的de Gramont方案： 亚叶酸钙 500mg/m2静滴2h，第1、2天。 氟尿嘧啶1.5～2.0g/(m2·d)持续静滴48h，亚叶酸钙用后1h开始，第1、2天。 每14天重复。 ④AIO方案(德国肿瘤协作组方案)： 亚叶酸钙 500mg/m2静滴2h。 氟尿嘧啶2.6g/m2持续静滴24h。 每周重复，连用6周。 ⑤FOLFOX 4方案： 亚叶酸钙 200mg/m2静滴2h，第1、2天。 氟尿嘧啶400mg/m2静推，第1、2天。 氟尿嘧啶600mg/m2静滴22h，第1、2天。 奥沙力铂(草酸铂,L～OHP)85mg/m2静滴2h以上，第1天。 每14天重复。 ⑥FOLFOX 7方案： 亚叶酸钙 200mg/m2静滴2h，第1、2天。 氟尿嘧啶400mg/m2静推，第1、2天。 氟尿嘧啶600mg/m2持续静滴22h，第1、2天。 奥沙力铂 130mg/m2静滴2h以上，第1天。 每14天重复。 ⑦ZFL(Saltz)方案： 亚叶酸钙 20mg/m2静推。 氟尿嘧啶500mg/m2静滴。 伊立替康(CPT-11)125mg/m2静滴。 每周1次，用4周休2周，6周1周期。 ⑧FOLFIRI方案： 亚叶酸钙 200mg/m2静滴2h，第1天。 氟尿嘧啶400mg/m2静推，第1天。 氟尿嘧啶2.4～3g/m2持续静滴46h。 伊立替康 180mg/m2 静滴2h，第1天。 每14天重复。 ⑨卡培他滨(Capecitabine)单药口服方案： 卡培他滨510mg/(m2·d)分2次口服，服14天，停7天，每21天重复。在临床建议减为3片，2次/d，口服，服14天，停7天，每21天重复。 ⑩CAP L-OHP方案： 卡培他滨1000mg/m2，口服，2次/d，第1～14天。 奥沙力铂 130mg/m2，静滴2h以上，第1天。 每21天重复。 目前美国的治疗指南中尚推荐有Bevacizumab+含氟尿嘧啶方案及Cetuximab+伊立替康等方案。因其尚无法普遍应用，各位临床医师可密切关注。 (2)术后辅助化疗：结肠癌术后的辅助化疗始于20世纪50年代，当时使用氮芥和噻替哌作为术中、术后辅助化疗药物，但未能获得临床疗效。此后的一段时间人们均认为结肠癌对化疗是不敏感、无效的。直到1984年Higgins等发现术后用氟尿嘧啶+MeCCNU，淋巴结1～4个阳性病例的5年生存率比单纯手术者明显提高。1989年美国NCCTG(North Central Cancer Treatment Group)的Laurie等报道了1组结肠癌的单纯手术与术后加用左旋咪唑或氟尿嘧啶+左旋咪唑辅助化疗的随机对比试验，结果发现在Ⅲ期(DLakes C期)结肠癌患者术后用氟尿嘧啶与左旋咪唑组无病生存率提高了12%。1990年1组更大的临床试验证实氟尿嘧啶与左旋咪唑较术后无化疗组明显延长了Ⅲ期结肠癌患者的无病生存期和总生存期。此后报道的总共约4000个患者的多个随机对照试验亦证实了Ⅲ期结肠癌患者用氟尿嘧啶+亚叶酸钙及氟尿嘧啶+MeCCNU+VCR，患者的3年病死率分别降低了22%和33%。在化疗的疗程方面，随后的4组临床试验证实了6个月的氟尿嘧啶+亚叶酸钙与12个月的氟尿嘧啶+左旋咪唑疗效相等。其中NSABP(美国国家乳腺和大肠外科辅助治疗研究组)C-04试验不但证实了上述观点，同时发现在氟尿嘧啶+亚叶酸钙基础上加入左旋咪唑不提高患者的无病生存率及总生存率。其中NSABP C-03试验证实，氟尿嘧啶+亚叶酸钙化疗组较MOF(MeCCNU，VCR，氟尿嘧啶)化疗组疗效好。MOF方案不仅毒副作用大，而且在治疗过程中有引起白血病的危险，在结肠癌的辅助化疗中已为氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案所代替。NSABP C-05试验同时提示在氟尿嘧啶+亚叶酸钙基础上加α-干扰素不提高患者生存率，而且Ⅲ度以上毒性反应显著增加。 基于上述试验结果，1997年ASCO及其他文献均推荐Ⅲ期以上的结肠癌术后予以6个周期的氟尿嘧啶+亚叶酸钙作为术后辅助化疗。同时综合分析多个随机对照试验，结果认为对于老年(>70岁)患者与年轻患者一样能够从上述辅助化疗中受益，不要单纯因为年龄关系将他们排除在辅助治疗之外。 对于Ⅱ期(Dukes B or MACB2 or B3)的结肠癌患者辅助化疗的价值长期存在争议。1995年Moertel等的随机对照试验认为辅助化疗对Ⅱ期(Dukes B2)患者无生存优势。但此后的多项研究认为辅助化疗对Ⅱ期患者仍有所值。NSABP的研究者认为，在减少术后复发危险性方面，辅助化疗对于Ⅱ期患者与Ⅲ期患者的受益性同等重要。一项Meta分析1000例Ⅱ期结肠癌患者发现以氟尿嘧啶+亚叶酸钙行术后辅助化疗与单纯手术进行对照，5年无病生存率提高2%。 2003年ASCO大会上法国的de Gramont教授等报告了1组著名的国际随机对照Ⅲ期临床试验(Mosaic试验)的结果。总共有2246例Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者参加了本组12周期的FOLFOX4方案和氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案作为术后辅助化疗的对照试验。其中FOLFOX4和氟尿嘧啶/亚叶酸钙组各1123例，两组中Ⅱ期患者各占40%。结果显示，FOLFOX4组与氟尿嘧啶/亚叶酸钙组相比3年无病生存率为77.8%∶72.9%，P<0.01，FOLFOX4方案组使患者术后复发危险性降低了23%。其中Ⅱ期患者3年无病生存率FOXFOX4组比氟尿嘧啶/亚叶酸钙组为86.6%∶83.9%，FOL-FOX4使患者术后复发危险性降低31.8%;Ⅲ期患者3年无病生存率FOLFOX4组比氟尿嘧啶/亚叶酸钙组为71.8%∶65.5%，FOLFOX4使患者术后复发危险性降低24%。他认为FOLFOX4方案是安全的，首个在结肠癌术后辅助化疗方面优于氟尿嘧啶/亚叶酸钙的联合化疗方案。他个人认为12周期的FOLFOX4方案为目前结肠癌术后最佳的化疗方案。 在直肠癌方面，美国的GITSG(the Gastrointestinal Tumor Study Group)和NSABF R-01等多项随机对照临床试验均显示对于Ⅱ期和Ⅲ期的直肠癌，术后予以化疗与放疗结合的辅助治疗能够延长患者无病生存期和提高总生存率。1990年美国的NCI(National Cancer Institute)推荐术后辅助放、化疗，为Ⅱ、Ⅲ期直肠癌的标准治疗方案。此治疗原则除了化疗方案随结肠癌方案的进步而变更外，一直延用至今。 根据以上大量的临床资料，2004年美国National Comprehensive Cancet Network专家组推荐对以下结肠癌患者进行术后辅助治疗。T3N0M0具有肿瘤分化程度3～4级、淋巴管或血管侵犯、肠梗阻、穿孔或切端阳性等高危因素，及T4N0M0考虑予以术后辅助治疗;T1～4N1～2M0术后均予辅助治疗。 (3)结肠癌腹腔内化疗： ①腹腔内化疗基础：结肠癌术后预后不佳一直是1个困扰临床医师的问题，尤其是Dukes C及Dukes D期的结肠癌患者，致死的主要原因是腹腔局部和区域复发以及肝转移。Lcather等报道结肠癌手术结束后腹腔灌洗液中癌细胞检出率为3%～21%。Zybina报道直肠癌穿透浆膜者腹腔游离癌细胞阳性率达100%。而且腹腔游离癌细胞在腹腔内的有效种植率比血管或淋巴管内有效种植率大100万倍，即使术后腹腔存在少量游离癌细胞，手术区域和受损腹膜表面也易出现种植复发转移。国外文献报道结肠癌根治术后5年内腹腔复发，腹膜种植转移的发生率为37%～50%。而且结肠癌患者在确诊时，已有20%～40%的病例发生同时性肝转移，术后复发和远处转移的患者中肝转移占13%～32%，尸检时肝转移发现率更高达50%～80%。为解决上述问题，近年来许多国内外学者对结肠癌腹腔内化疗(intraperitoneal chemotherapy，IPC)进行了越来越多的探索。 结肠癌术后复发转移的主要机制包括：A.穿透肠壁浆膜的癌细胞直接脱落入腹腔。B.术中未采取妥善隔离措施，脱落入肠腔内的癌细胞随肠液经肠襻断端流入腹腔。Southwick等报道距原发肿瘤上下5cm的肠腔内癌细胞的检出率为82%，25cm以外的肠腔内，其检出率也高达10%。C.手术区域被切断的血管、淋巴管内癌栓随血液和淋巴液流入腹腔。D.肿瘤细胞液经门静脉到达并沉积在肝实质内。加上一些手术无法彻底切除的微小癌灶，以及腹腔内被纤维素样凝固物包裹的癌细胞，在手术、麻醉等打击，机体免疫力下降的情况下，癌细胞增殖，最终导致腹腔局部复发、转移和肝脏转移。 腹腔内局部化疗目的是在肿瘤部位直接提高抗癌药浓度，增加局部细胞毒作用而不增加甚至减少或避免对全身的毒副作用。在预防和治疗结肠癌局部复发和肝转移方面腹腔内化疗具有以下优势：A.腹腔内化疗具有高选择性区域化疗的特点，可使腹腔游离癌细胞和术后残存的微小癌灶直接浸泡在高浓度的抗癌药液中，增加抗癌药对肿瘤细胞的杀伤能力。某些抗癌药大剂量腹腔给药后，腹腔内药浓度大大高于血液内浓度，用药数小时后腹腔内浓度是血浆浓度的数百倍。B.抗癌药经门静脉系吸收入肝，能在门静脉血和肝中提供恒定持久高浓度的抗癌药，使转移至肝脏的癌细胞受到高浓度抗癌药物攻击。C.大多数抗癌药经门静脉系吸收入肝，首先经过肝脏代谢，仅极少量药物进入体循环从而能减少体循环毒性，产生最大限度药物剂量耐受性。 另外，在腹腔化疗的基础上又发现肿瘤组织细胞具有热敏感性，与正常组织细胞具有不同的温度耐受性。肿瘤组织内血管缺乏平滑肌，不能随温度升高扩张，增加温度后可造成肿瘤内血流更为减少，可致肿瘤组织内环境改变、缺氧、pH值下降、营养不足，影响了肿瘤细胞的增殖及DNA和RNA的合成，从而损伤肿瘤组织细胞。研究表明，正常组织在高温条件下能耐受47℃持续1h，而恶性肿瘤细胞仅能耐受43℃持续1h。抗癌药与热疗具有协同作用，热能促进化疗药物与癌靶细胞结合，并使其活性增强。而且热可改变癌细胞膜通透性，有利于一些化疗药物渗入细胞内，增强作用。热还能增加某些抗癌药与癌细胞的DNA交联，增强对癌细胞杀伤作用并同时抑制化疗后肿瘤细胞的修复。体外试验表明，环磷酰胺(CTX)、丝裂霉素(MMC)、顺铂(DDP)、氟尿嘧啶(5-FU)等在加温条件下抗癌作用明显增强。另外，腹腔持续温热灌注化疗还可通过机械冲刷作用清除腹腔内残留的癌细胞。因而，目前有许多研究者也正在探索腹腔热灌注化疗(Continuous hyperthmic peritoneal perfusion chemotherapy，CHP-PC)的作用，以期进一步提高结肠癌的治疗效果，减少结肠癌术后的复发和转移。 ②腹腔内化疗的溶剂、容量及药物的选择：腹腔内化疗液主要由溶剂和抗癌药组成。溶剂常为生理盐水、林格液或1.5%Inpersol溶液。也有用重蒸馏水的报道。Inpersol溶液为高渗液体，含1.5%葡萄糖，其渗透压与腹腔静水压相平衡，原本是用于肾功能衰竭患者腹膜透析防止腹膜超量吸收，但因渗透压较高，不利于抗癌药弥散入肿瘤组织中。生理盐水或林格液因渗透压较低，抗癌药容易进入肿瘤组织中，提高细胞毒作用，增进抗癌疗效。根据腹腔流体动力学研究表明，只有注入大量液体达到腹腔膨胀时，才能确保腹腔脏器和整个腹膜表面与抗癌药液体相接触。Rosensheir等在腹腔灌注液中注入放射性示踪剂研究腹腔流体动力学发现，至少须灌注2000ml液体才能克服腹腔液体的自由流动阻力，确保液体在腹腔内均匀分布。 抗癌药的选择则根据药物必须能通过自身或其代谢产物杀死结肠癌细胞;药物必须有低的腹腔渗透性;药物必须很快从血浆中清除;药物必须有较强的穿透肿瘤组织能力。根据上述原则，目前临床上结肠癌腹腔内化疗最常用的抗癌药物为氟尿嘧啶，丝裂霉素(MMC)及羟喜树碱(HCPT)等。有人根据腹腔清除大分子物质比小分子慢的特点，在腹腔内化疗中应用一些生物制剂，如干扰素、阿地白介素(白介素2)、单克隆抗体等，以增强抗癌的治疗效果。 ③腹腔化疗的适应证：结肠癌腹腔内化疗的适应证是侵及浆膜的进展期结肠癌可获根治性手术者;Dukes C期结肠癌;已有散在腹膜微小转移结节，仅能切除原发癌灶的姑息性手术者;手术后腹腔复发和肝转移不能再手术或再手术者;腹腔广泛癌转移灶或大体积恶性肿瘤侵犯周围器官仅能行姑息性细胞减积术者;结肠癌伴恶性腹水者。 已有肺、脑和骨骼等远外转移，有严重的心血管系统疾病以及肝肾功能不全者，不适宜腹腔化疗。另外，因为抗肿瘤药物的穿透力有限，腹腔化疗对中小体积的腹膜转移癌有效，而对大于5cm的腹膜转移腺癌疗效差。 ④腹腔内化疗方法： A.术前化疗：诱导性腹腔化疗(induction intraperitoneal chemotherapy，IIPC)，常用于结肠癌术后腹腔复发转移肿瘤患者。疗程开始第1天，丝裂霉素(MMC) 12mg/m2，第2～5天，氟尿嘧啶 20mg/(kg·d)腹腔化疗，5 天为1疗程。另一种方案是氟尿嘧啶 20mg/(kg·d)连续5天行腹腔化疗，第3天加用丝裂霉素 10mg/m2，静脉滴注，同样5天为1疗程。行IIPC后，腹腔内肿瘤体积可缩小，有利于彻底切除腹腔肿瘤。 B.术中化疗：腹腔热灌注化疗(CHPPC)，其装置由加热水温箱、热交换器、可调转速(流量)灌注泵、电子测温传感器和热灌注导管系统所组成。广州南方医院和国防科技大学联合研制出NK-1单机电脑型热灌注化疗机，利用电脑微处理机的测量控制功能，自动调节和控制加温、恒温、测温和药液的泵入灌注系统，使化疗液按所需要求，恒温、恒速、恒量地灌入和排出腹腔。 具体方法：全麻下术中切除肿瘤后在盆腔和左、右上腹腔分别放置1条内径为0.8cm、外径为1cm的硅胶导管，分别从腹壁戳口引出，然后缝合关闭切口，夹闭左右上腹导管。经盆腔导管灌入加热化疗液2000ml，然后开放左、右上腹腔导管引流，分别在输入端和引流端导管置热探头测温传感器监控入温和出温。 根据化疗液是否循环灌入分为循环式腹腔热灌注化疗和非循环式腹腔热灌注化疗。前者是把引流的化疗液再重新循环灌入腹腔，后者引流出的化疗液不再应用。根据是否增加腹腔内容积，又分为单纯腹腔热灌注和加扩容器腹腔热灌注(Peritoneal cavity expander，PCE)，后者主要目的是加大腹腔脏器和腹膜与化疗液相接触的面积，使化疗液在腹腔内均匀分布，避免单纯腹腔热灌注化疗液在腹腔分布不均，出现与化疗液不相接触的无效腔，从而充分发挥热化疗效应。 C.术后化疗：a.Tenckhoff导管系统：局麻下或术中在脐平面经腹直肌旁把导管置入腹腔，远端置入腹腔预定部位，近端经皮下所做潜行隧道从左或右下腹引出固定，化疗液经Tenckhoff导管灌入腹腔。b.Port-A-Cath导管系统：该导管系统由1个圆锥形不锈钢外壳，里面装有硅胶隔膜封闭外口的注射阀门连接Tenckhoff导管系统所组成。术中或局麻下置入Tenckhoff导管，把注射阀门埋在皮下，Tenckhoff导管近端通过皮下隧道与皮下注射阀相连。化疗时先消毒皮下阀门部位皮肤，通过皮下注射阀门插入port-A-Cath针，抗癌药可输注或用注射器注入腹腔。c.经皮穿刺腹腔置管化疗：临床上常用深静脉穿刺导管行腹腔置管化疗。方法：采用美国Arrow公司生产的16Ga、1.7mm深静脉穿刺管，先消毒腹部穿刺点，局麻下经腹腔穿刺，确认在腹腔后，从尾部插入导管丝，沿导丝置入导管，然后拔出导丝，经导管滴入化疗药物及溶剂，导管可留置至整个疗程结束。此方法简便易行，安全可靠。 ⑤腹腔化疗的临床效果：Sugarbaker等对26例腹膜转移的结肠癌和阑尾腺癌患者施行了诱导性腹腔化疗，腹腔转移腺癌直径小于5mm的5例患者，IIPC后有4例完全缓解，1例部分缓解，手术帮助率100%;5mm～5cm的7例患者，均部分缓解，手术帮助率为100%;而大于5cm的15例患者中，部分缓解8例，手术帮助率为零。可见IIPC对中小体积的腹膜转移腺癌有效，而对大体积的腹膜转移腺癌疗效差。国外的多位作者对腹腔化疗治疗腹腔弥漫性转移癌也大多持肯定的观点。在结肠癌辅助化疗方面，国外多位作者对腹腔化疗联合静脉化疗与单纯静脉化疗做比较或从腹腔化疗与单纯静脉化疗做比较，其1、3、5年生存率均优于单纯静脉化疗。但日本的多位作者在近年的文章中持否定的态度。这方面值得大家的探讨。 ⑥腹腔化疗的并发症：腹腔内化疗的药物本身可以有并发症，分为急性和慢性。A.急性并发症：有消化道反应、骨髓抑制、器官功能降低、化学性腹膜炎等。B.慢性并发症：主要有肠粘连、肠梗阻、慢性腹痛等，有时慢性并发症与手术所致以及肿瘤复发不易区别。急性并发症的发生率与选用的药物种类及其剂量、化疗液的浓度有关。C.腹腔内置管并发症：有肠穿孔、出血、肠梗阻、导管堵塞、感染和腹痛等。最常见的是导管堵塞。Sugarbaker等于1989年对行术后早期化疗的39例胃肠道肿瘤患者并发症做了统计，有2例死亡(分别死于肠穿孔和肺部感染)。D.其他并发症：有肠穿孔、白细胞减少、胰瘘、持续性肠麻痹、恶心、原发性腹膜炎等，也有腹膜广泛粘连形成的报告。骨髓抑制、肝肾功能损害及化学性腹膜炎外，肠梗阻、肠粘连以及更严重的副作用较罕见。随着技术的成熟和进步，严格遵循操作规范，腹腔化疗还是安全的治疗手段。 4.结肠癌的介入化疗 介入放射学(Interventional radiology)是由美国放射学家马氏(Margulis)首先提出的，即在影像法导向下，将穿刺针或导管等插入人体病变区，进行影像学、组织学、生化学、细菌学的诊断和治疗技术。结肠癌的介入治疗是作为综合治疗的一种方法。尤其是不能手术的病例，介入治疗与其他方法并用可提高疗效。结肠癌的介入治疗方法有：经动脉灌注化疗、选择性动脉栓塞治疗、肿瘤直接穿刺注药治疗、经淋巴管灌注化疗。此处重点介绍结肠癌的动脉插管灌注化疗。 结肠癌经动脉插管灌注化疗最早始于20世纪60年代。Miura等总结220例结肠癌经动脉灌注化疗，发现疗效明显优于全身化疗。对不能手术切除的晚期病人，单纯行动脉插管化疗平均生存期11.6个月，1年生存率39%，动脉化疗与放疗结合，1年生存率可提高到58%～63%。中国医学科学院肿瘤医院于1989～1991年间曾对中晚期直肠癌25例患者采用经股动脉插管至肠系膜下动脉或直肠上动脉灌注化疗。治疗后81%病人便血、腹泻症状有好转，52%肿瘤缩小。近来以动脉插管灌注化疗为主的综合治疗措施，在结肠癌治疗中发挥着越来越重要的作用。 (1)适应证与禁忌证：不能手术的晚期结肠癌患者，也可与放疗、热疗、冷冻治疗结合，以提高疗效，延长生存期;结肠癌手术切除前后，为减少手术出血和缩小切除范围，提高手术切除率、预防复发及提高手术治疗效果，采用动脉插管化疗进行诱导化疗和强化治疗;对结肠癌肝转移病人或手术后预防肝转移的病人，采用动脉灌注都有很好疗效。 不适于动脉插管及血管造影者，一般情况较差，有感染者，心、肝、肾功能严重障碍者不宜行动脉插管化疗。早期结肠癌患者，手术能完全切除，一般不须动脉插管化疗。 (2)化疗药物的选择：结肠癌对化疗药物的敏感性较差，很多化疗药对结肠癌疗效偏低。用于结肠癌治疗的常用药物有氟尿嘧啶、丝裂霉素、HCPT、L-OHP、伊立替康(CPT-11)等，目前氟尿嘧啶仍为治疗结肠癌疗效较高的首选药物。L-OHP及伊立替康为近年广泛应用于治疗结肠癌的药物，对氟尿嘧啶耐药的患者也有较好疗效。化疗药物常用量为5-FU 0.5～1g，丝裂霉素 20～40mg，HCPT 40mg，伊立替康 500mg。推荐结肠癌动脉插管化疗，可采用以上药物2～3种联合。 (3)方法： ①病人准备：碘过敏试验，手术区消毒等一般血管造影准备。术前病变影像学检查定位定性，确定病变范围，指导选择性插管。 ②器械准备：血管造影用手术包、血管鞘，5.0～6.0 F的Cobra、Simmon或单弯内脏动脉导管，如欲超选择插管还须准备特殊导管，如同轴灌注导管3.0 F的Tracker或SDS同轴灌注导丝等。 ③动脉灌注技术： A.非选择性动脉灌注：仅将导管插至腹主动脉，若肿瘤位于升结肠或横结肠，导管置于膈肌水平。一般导管头位置在第9～11胸椎，药物也可顺利进入腹腔动脉，对肝脏转移也有疗效。若肿瘤在降结肠或乙状结肠，导管头在第2～3腰椎水平，使药物进入肠系膜下动脉和双髂内动脉。非选择性灌注适用于肿瘤严重局部浸润及粘连，有广泛淋巴结转移的病人。其优点是插管容易，可避免超选择灌注造成肠道组织药物浓度过高而引起肠壁侵蚀和破溃。 B.超选择性动脉灌注：根据肿瘤位置先利用Cobra或单弯导管选择性肠系膜上或下动脉造影，了解肿瘤供应动脉，而后经此导管送入同轴导管或有端孔的同轴导丝行进一步肿瘤血管超选择插管。盲肠癌超选择回结肠动脉，升结肠癌超选右结肠动脉，横结肠癌超选中结肠动脉，降结肠癌超选左结肠动脉、乙状结肠动脉，直肠上段癌可选择直肠上动脉，位于直肠下端的可选择双侧髂内动脉或者痔上动脉。由于结肠癌各动脉变异和吻合支多，超选择插管以血管造影所显示肿瘤供血动脉为主，不必过于机械地照搬正常解剖血管。 (4)辅助措施： ①抗炎：使用激素，防止化疗药物刺激引起局部肠道过重炎症反应。 ②止吐：非超选择插管时有较严重的胃肠道药物反应。可选格拉司琼等止吐剂。 ③止痛：直肠癌动脉插管化疗时造影剂进入臀部肌肉和皮肤血管，可引起剧烈疼痛。为预防疼痛，可采用血管内麻醉方法，经导管灌注0.5%普鲁卡因3～4ml或2%利多卡因3～4ml，而后再注入造影剂和灌注化疗药，可明显减轻疼痛，有作者主张血管内并用地塞米松10ml，可提高止痛效果。如改用非离子型造影剂，不用止痛剂就可耐受。 ④抗凝：肝素化，超选择插管阻断血流易于血栓形成，要间断经导管注入肝素盐水。 (5)并发症预防及处理： ①局部血肿：多由于术后穿刺点压迫止血不够所致，也见于穿刺器械过粗、反复更换导管而没有使用血管鞘者，高血压者更易于发生。预防方法为术毕拔出导管后有效压迫血管穿刺点止血，而不要只压皮肤穿刺点，术中尽量少用抗凝剂肝素，保证正常血压。治疗主要是局部理疗改善症状，加速血肿吸收，预防感染，巨大血肿或有严重合并症时要抽吸引流或手术切除。 ②血栓形成：血管壁损伤后血小板沉积可形成血栓，导丝和导管置入时间过长，其表面凝血块形成也可致血栓。处理方法：轻者密切观察下抗凝血和扩血管治疗即可，严重情况如危及生命、器官功能或致肢体坏死者，应迅速采取介入方法经皮、经腔、经导管灌注尿激酶溶栓治疗或行手术切开取栓子。 ③血管破裂：由插入导管粗暴操作或超选择性导丝用力过大所致，仅导丝穿出血管者，保留导管，密切观察多能自行停止。若较长时间出血不能停止者，经导管用吸收性明胶海绵颗粒或不锈钢圈栓即可。 ④肠道穿孔：化疗药物用量过大或血栓形成所致。超选择动脉灌注要适当减少药物用量，并肝素化，避免血栓形成。一旦形成肠穿孔，要紧急外科处理。 ⑤肌肉或皮下血管损伤闭塞：关键在于预防，若造影时出现相应肌肉皮肤区灼痛，说明此处血管受刺激，应再选择或超选择插管，避开肌肉或皮肤血管分支，以免造影剂和抗癌药物进入。否则造影剂和抗癌药进入将引起血管内膜炎乃至血管闭塞，产生局部皮肤肌肉缺血坏死现象。一旦术后发生，应积极抗炎(使用激素)，扩张血管和改善血液循环，并局部理疗，治疗及时者多能恢复。 5.生物治疗 (1)非特异性免疫疗法：非特异性免疫治疗是指通过向体内注射免疫刺激因子、细胞因子或是激活的免疫细胞等方法，非特异性的提高机体整体免疫力，达到杀伤肿瘤细胞的目的。这种免疫治疗方法不依赖于机体自身的免疫状态，因而适用于自身免疫力低下的肿瘤患者。 ①非特异性刺激因子：通过应用具有免疫调节作用的刺激因子，激发机体的免疫系统，增强机体非特异性抗肿瘤免疫应答能力，而达到杀伤肿瘤细胞的目的。临床研究中发现，刺激因子结合其他抗肿瘤疗法，可能提高杀伤肿瘤细胞疗效。 A.左旋咪唑(Levamisole)：为人工合成的苯基亚氨噻唑。1974年Verhaegen率先应用左旋咪唑治疗Dukes A、B、C期结肠癌术后患者，治疗组5年生存率为69%，明显高于对照组的37%。1989年，NCCTG和Mayo医院报道了单用左旋咪唑及左旋咪唑与氟尿嘧啶联合应用治疗结肠癌术后患者的研究结果，研究对401例患者进行了长期随访(观察期中位值超过7年)。结果表明，与单用左旋咪唑组比较，联合使用左旋咪唑和氟尿嘧啶，虽然不能提高总体存活率，但是可以显著降低肿瘤复发率。随后的一项研究包括了1296例结肠癌患者(其中Dukes C期929例)，结果表明，对于Dukes C期结肠癌患者，单用左旋咪唑无效;左旋咪唑和氟尿嘧啶合用可以显著降低肿瘤复发率，并延长3年生存率。中位值为5年的随访结果表明，两药合用可使病死率降低1/3。这是目前肿瘤免疫治疗领域最令人兴奋的实例之一。1989年，美国NCI提议左旋咪唑和氟尿嘧啶作为Dukes C期结肠癌术后的辅助治疗。目前，这种方法已经成为晚期结肠癌术后的标准辅助治疗方法。 B. 冻干卡介苗(BCG)：是结核分枝杆菌的减毒株，原为预防结核病的疫苗，后发现它也具有一定的提高非特异性免疫力、拮抗肿瘤的作用。冻干卡介苗(BCG)抗肿瘤的确切机制尚不明，推测其可能促进抗原递呈细胞的活性，并能够增强T淋巴细胞介导的细胞免疫应答。 冻干卡介苗(BCG)曾被单独用于白血病和肺癌等多种恶性肿瘤的治疗，但是后来证明其疗效大都不令人满意。目前单独应用冻干卡介苗(BCG)治疗的恶性肿瘤只局限于黑色素瘤和膀胱癌，它更多被当做免疫佐剂用于肿瘤的主动特异性免疫治疗中。临床研究发现，应用结肠癌等肿瘤疫苗时，利用冻干卡介苗(BCG)作为免疫佐剂，可以取得令人振奋的结果。使用冻干卡介苗(BCG)最常见的不良反应是流感样症状，一般在36h内消失。少数患者出现全血细胞减少，白细胞减少，血小板减少和肝功能异常。 ②细胞因子：细胞因子具有广泛的生物学作用，参与调节机体内许多生理和病理过程的发生和发展，部分细胞因子具有直接和间接杀伤肿瘤细胞的能力。细胞因子的抗肿瘤作用机制为：上调免疫细胞的表面分子和受体的表达和分泌;增强机体的免疫监视功能，促进T淋巴细胞的增殖分化和细胞毒性T细胞的成熟，刺激B淋巴细胞产生抗体，提高NK细胞的活性，激发巨噬细胞等抗肿瘤免疫应答;促进肿瘤细胞表达MHC分子，增强肿瘤细胞的免疫原性和对免疫效应细胞的敏感性;某些细胞因子具有直接破坏肿瘤细胞和促进其发生凋亡的作用。 A.干扰素 (interferon，IFN)：是细胞在受到病毒感染或受到抗原刺激时产生的1组蛋白质，可分为α、β和γ 3型。其中IFN-α和β由病毒感染细胞产生，IFN-γ主要由抗原性刺激产生。除T细胞外，NK细胞和LAK细胞也能产生IFN。干扰素的生物学作用除抗病毒外，还具有免疫调节、干扰细胞增殖、抑制血管生成、调节分化和促进各种细胞表面抗原表达等活性。干扰素用于肿瘤治疗时，一方面可以直接抑制肿瘤细胞的生长，另一方面可以通过激活NK细胞和巨噬细胞、诱导肿瘤细胞表达MHC抗原等机制间接杀伤抑制肿瘤细胞。 过去，临床上干扰素主要用于白血病和淋巴瘤等非实体瘤治疗。近年来，国外有临床研究表明，在结直肠肿瘤的化疗中(尤其是以顺铂为基础的化疗)，如果能够联合使用IFN-α或是阿地白介素(IL-2)等生物免疫治疗，可以显著提高治疗效果。 B.阿地白介素：在人类，阿地白介素(interleukin-2，IL-2)主要由CD4 细胞产生。由抗原递呈细胞产生的IL-1是诱导T细胞分泌IL-2的必要条件。T细胞分泌IL-2的能力与机体的免疫功能状态密切相关。在肿瘤患者，尤其是进展期肿瘤患者，其外周血T细胞分泌IL-2的能力明显低于正常人。经手术切除原发肿瘤后，患者的分泌能力可以恢复正常。IL-2具有多种生物学活性：a.可以激活有IL-2受体表达的T细胞，但是静止T细胞由于无IL-2受体表达，因而不能被激活。在体外，IL-2能促进Th、Ts和CTL大量增殖。大剂量IL-2也能够在体内使T细胞大量增殖。b.增强NK细胞和巨噬细胞对微生物和肿瘤细胞的杀伤活性。C.促进B细胞增殖和分化。D.诱导T细胞分泌IFN-γ、TNF-α和集落刺激因子(2qF)等细胞因子。e.体外诱导LAK杀伤细胞形成。 1992年，美国FDA首先批准应用阿地白介素(IL-2)治疗晚期肾细胞癌。后来阿地白介素(IL-2)被逐渐推广应用于结肠癌等其他恶性肿瘤。目前结直肠肿瘤的生物治疗方案中，既可以单独使用阿地白介素(IL-2)，也可以将阿地白介素(IL-2)和LAK细胞或TIL细胞联合应用，以提高后二者的免疫治疗效果。 C.肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)：Carswell于1985年首次分离鉴定肿瘤坏死因子成功，并发现其对动物肿瘤具有惊人的抑制作用。在人体内，TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞产生，T细胞也可以分泌TNF-α。TNF-α的生物学活性主要包括：a.对各种免疫细胞有激活作用，可以增强NK细胞活性，激活和诱导巨噬细胞杀瘤活性，刺激T细胞活化增殖;b.增强血管内皮细胞通透性，诱导血管内皮细胞表达附分子;c.促进细胞表面MHC-I和MHC-Ⅱ类分子的表达;d.诱导急性期蛋白的产生等。 虽然Carswell等最初发现在小鼠实验中TNF-α有强大的抑瘤作用，但是在随后的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中，却并没有能够获得显著的治疗效果。由于TNF-α可以诱发人体产生严重的不良反应，因而限制了临床试验中有效剂量的使用，这可能是临床试验没有取得令人满意结果的重要原因。 ③淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokineactivated killer cell，LAK)：人外周血淋巴细胞在体外培养时，经高浓度的细胞因子(主要为IL-2)诱导后扩增，产生的一类非特异性杀伤肿瘤细胞的效应细胞。LAK细胞主要来源于外周血淋巴细胞，其表型既可是CD3 ，也可为CD3-，往往具有NK细胞样标记(CDL6和CD56)。其杀伤肿瘤细胞不需要抗原致敏，亦无MHC约束性，故认为LAK细胞的前体细胞是NK细胞，但与NK细胞不同的是其生长和效应功能都依赖于IL-2。 1984年，Rosenberg首先将LAK应用于临床研究，证明LAK疗法可以使一部分肾细胞癌、黑色素瘤和结肠癌患者的肿瘤缩小或消退。近来又有临床试验证明，单独应用LAK细胞效果不佳，但是如果与大剂量阿地白介素(IL-2)联合应用，可有效维持LAK细胞活性，增强机体免疫功能，提高抑制肿瘤的效果。 (2)特异性免疫疗法：特异性免疫治疗是指通过向体内注射肿瘤疫苗、单抗耦联物或免疫活性细胞(如TIL细胞)，激发机体自身产生针对某一肿瘤抗原的免疫能力。这种免疫治疗方法的优点是具有肿瘤特异性，针对性强，可以进行个体化治疗，而且具有免疫记忆性。 ①肿瘤疫苗：肿瘤疫苗包括灭活的自体肿瘤细胞、提取的肿瘤抗原和人工合成的肿瘤肽抗原，通过给患者免疫接种，激发患者机体产生针对肿瘤细胞的特异性免疫应答，杀伤肿瘤细胞而不损伤周围正常细胞。肿瘤疫苗还可诱发免疫记忆细胞，产生长期的免疫效应，防止肿瘤的转移和复发，是一种理想的免疫治疗方法。 进入21世纪后，研究人员在开发和应用肿瘤特异性疫苗方面进行了大量的尝试，目前已有多种疫苗投入临床使用。Hoover等在晚期结肠癌患者中进行自身肿瘤疫苗加冻干卡介苗(BCG)的临床试验，结果表明，患者的5年生存率提高了31%，而局部复发率降低了50%。 但肿瘤疫苗的免疫原性较弱，易导致导致免疫耐受。故目前国外一些大的临床中心开展了树突状细胞肿瘤疫苗的临床试验，即将肿瘤抗原或是肿瘤细胞提取物负载于树突状细胞，制成树突状细胞肿瘤疫苗，然后回输肿瘤患者，可以有效的激活机体的抗肿瘤免疫应答，产生肿瘤抗原特异性的细胞毒性T细胞。初步用于黑色素瘤、肾癌和结肠癌等的试验治疗，结果显示临床效果良好，无明显副作用，但是长期疗效还须进一步验证。 ②抗独特型抗体：根据独特型-抗独特型网络的原理，以人的肿瘤抗原抗体(一抗)免疫动物，抗体的独特型决定簇可作为抗原表位刺激动物机体产生抗独特型抗体(二抗)，二抗的结构和肿瘤抗原相似，可作为肿瘤抗原的内影像进行免疫接种。机体由此产生相应抗体(三抗)，会具有特异性识别肿瘤抗原的能力，或介导体内的效应细胞杀伤靶细胞。 通俗地说，抗独特型抗体就是内源化的肿瘤抗原。用此方法制作的抗独特型抗体肿瘤疫苗，与传统的肿瘤抗原疫苗相比，容易获得，安全可靠，而且特异性更高。从而克服了肿瘤抗原来源困难和肿瘤抗原蛋白上某些抗原决定簇与正常细胞存在交叉反应等问题。临床上已经用来治疗血液系统恶性肿瘤和结肠癌等实体瘤，均取得了良好的效果。 ③肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltration lymphocytes，TIL)：是浸润于实体瘤内和周围淋巴结中，往往已被肿瘤抗原致敏而具有特异性抗肿瘤作用的一类细胞。TIL也是一群异质性细胞，主要由T淋巴细胞组成，其次是NK细胞和B淋巴细胞。TIL最先由Rosenberg报道并应用于临床，一般是从外科手术切除的瘤块和淋巴结中分离取得，也可从病人的胸腹腔渗出液中获得。分离的细胞在阿地白介素(IL-2)刺激下可在体外培养和扩增，在扩增过程中，免疫细胞中混杂的肿瘤细胞会被LAK或细胞毒T细胞(CTL)杀死。 TIL对肿瘤细胞的杀伤作用可能是通过CD4 和CD8 效应T细胞来实现，后者对肿瘤细胞具有特异性溶解作用。除此之外，TIL还可以释放免疫效应分子来杀伤肿瘤细胞。免疫效应分子可以分为2类，一类是细胞因子，如IL-6、TNF-α和IFN-γ等，可以直接或通过激活细胞毒性细胞来杀伤肿瘤细胞;另一类是细胞毒性酶，如穿孔素和细胞溶解素，可以破坏肿瘤细胞膜，使细胞内渗透压降低、细胞膨胀死亡。 目前TIL临床主要用于晚期肝癌、黑色素瘤和结肠癌等治疗，通常与阿地白介素(IL-2)联合应用以提高疗效，也有学者提倡联合使用TNF-α和IFN-α等细胞因子。最近有临床研究表明，与LAK细胞相比，TIL细胞具有更佳的增殖活性，对肿瘤杀伤的特异性也有所提高。 ④抗体导向疗法：单克隆抗体是指将骨髓瘤细胞和活化的B淋巴细胞融合，获得的子代杂种细胞继承了2个亲代的特性，即恶性肿瘤的无限增殖和B淋巴细胞产生抗体的能力，利用这种杂交瘤技术可以制备多种针对肿瘤抗原的单克隆抗体。 为了增加单克隆抗体在体内杀伤肿瘤细胞的能力，制备采用了多种免疫耦联物。即利用抗体为载体，效应分子(如细胞毒素、化疗药物或放射性核素)为弹头，二者耦联，依赖于抗体的特异性将效应分子送达肿瘤部位选择性的杀伤肿瘤细胞;另外，也可以采用基因工程技术制备人源性单抗或嵌合抗体(即鼠源性Fab段和人源性Fc段)，克服抗体的异源性，增强抗体与免疫活性细胞结合能力，达到有效杀伤肿瘤细胞的目的。根据耦联效应分子不同，单克隆抗体导向疗法主要有： A.单抗与细胞毒素耦联：目前应用最多的是蛋白合成抑制性毒素，如蓖麻毒蛋白、白喉毒素和绿脓假单胞菌外毒素。免疫毒素疗法的目的是消灭转移灶，特别是小转移灶。一种理想的免疫毒素应该能在高浓度条件下杀死所有的癌细胞而不损害正常细胞。这除了要求抗体的特异性和活性外，也取决于免疫毒素接触到癌细胞、穿透癌细胞的能力。目前还没有一种具有理想的特异性、半衰期和穿透力的免疫毒素。 B.单抗与化疗药物耦联：研究表明，单抗耦联化疗药物一般是稳定的，而且对人体几乎没有不良反应。但是，也有研究发现经过改造耦联后的单抗与化疗药物的活性都有所降低。目前其临床应用报道尚不多见，主要用于结肠癌和肺癌，但都未取得明显的疗效。 C.单抗与核素耦联：该方法的优点是核素易于和抗体耦联，容易示踪，从而确定其在体内的分布和半衰期;能使周围肿瘤细胞受到照射，这样即使部分肿瘤细胞不表达抗原、不能同单抗结合，仍可被核素射线杀伤。目前该方法已应用于结肠癌、淋巴瘤和白血病的治疗。 (3)肿瘤基因治疗：是应用理化方法或病毒介导的DNA转移技术，以功能正常的基因去置换或增补缺陷基因，或将新的基因转移至靶细胞内使其安全、有效的发挥抑制肿瘤作用，达到治疗肿瘤的目的。 ①基本概念：A.基因置换(gene replacement)：是指将致病基因整个换为正常基因，使致病基因永久的得到更正。B.基因修正(gene correction)：是指将基因的突变碱基序列纠正，而正常部分予以保留。C.基因修饰(gene augmentation)：是指将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物饰变缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强。D.基因失活(gene inactivalion)：是指应用反义核苷酸或核酶特异地封闭某些基因的表达。E.半体内(ex vivo)基因治疗：是指将含外源基因的载体在体外导入自体或异体细胞，这种经修饰的细胞经过体外扩增再回输病人体内。F.体内(in vivo) 基因治疗：是指将目的基因直接导入或通过病毒载体导入人体内组织器官，使其进入靶器官并充分表达，发挥作用。 ②基因治疗方法： A.抑制癌基因表达：a.结肠癌等大多数肿瘤的发生中，都涉及到多种癌基因和相关基因的激活和过度表达。这些基因不仅提供了癌细胞的标志，也可以作为基因治疗的靶点。抑制这些基因的表达，将可能产生癌细胞表型的逆转。这项基因治疗策略包括：反义寡核苷酸疗法(antisense oligonucleotides)，是将与癌基因互补的核苷酸片段转导入癌细胞内，封闭癌基因的翻译，从而阻断癌基因的表达;核酶(ribozyme)，是一种具有酶催化活性的RNA分子，将其中的某一段序列设计成与特定的癌基因mRNA互补，然后导入癌细胞，既可与癌基因mRNA结合，又可以切断癌基因mRNA，从而阻断癌基因的表达。b.抑癌基因是与肿瘤发生相关的一类重要基因，正常时具有抑制细胞过度增殖、去分化的功能。抑癌基因的突变或功能异常是与肿瘤发生、发展、转移及预后相关的重要因素。通过向癌细胞导入野生型抑癌基因(如p53和RB等)，来替代肿瘤细胞内缺失或突变的抑癌基因，恢复抑癌基因的正常功能，可以部分逆转结肠癌等恶性肿瘤的恶性表型，从而提高肿瘤治疗效果。 B.增强抗肿瘤药物的活性：向肿瘤细胞导入前药转换酶基因或药物敏感基因，从而增强药物对肿瘤细胞的杀伤或增加肿瘤细胞对药物的敏感性，增强抑瘤效果，该疗法又被称为“自杀基因疗法”。举目前比较流行的1个治疗方案为例，研究人员把1种能产生反转录病毒颗粒的细胞株注入肿瘤细胞，由于该病毒含有单纯疱疹病毒的胸苷激酶(TK)基因，因此可以使TK基因整合入肿瘤细胞基因组，该基因的表达产物可以使肿瘤细胞对抗病毒药物更昔洛韦敏感。进一步的研究发现，该疗法中除TK基因阳性肿瘤细胞被杀死外，其周围TK基因阴性的肿瘤细胞也被杀死，研究者称其为“旁观者效应”(bystander effect)。虽然其机制目前尚未明了，但提示在实施治疗时不需要很高的转染率即可杀死大量的肿瘤细胞。目前该治疗方案已用于结肠癌晚期肿瘤患者的临床试验研究，并已经取得了不错的初步疗效。 C.抑制肿瘤局部血管形成：肿瘤的发生、发展和转移与血管生成密切相关，早在20世纪70年代，国外已经有学者提出应该将抗血管疗法作为肿瘤辅助治疗的一种手段。目前，血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)及其受体被认为是肿瘤血管生成的最主要因子，因而成为肿瘤抗血管治疗领域的研究热点。最近，国外有研究者向晚期结肠癌肿瘤局部导入信号缺陷的VEGF受体基因，利用其分泌产物结合肿瘤细胞自身分泌的VEGF，希望能够阻止局部血管形成，使肿瘤缺乏血供而生长受抑，但是其临床疗效仍然需要进一步观察。 D.增强肿瘤细胞免疫原性：a.向癌细胞导入MHCⅠ类抗原，HLA-B7等基因。现在人们已认识到，T细胞免疫的激活除了需要肿瘤抗原作为第1信号外，还需要共刺激分子作为第2信号。有研究表明，大约20%的结肠癌患者体内MHCⅠ类分子表达阙如，从而导致这部分患者肿瘤抗原相关的T细胞免疫应答缺陷，HLA-B7等共刺激分子也在激活T细胞免疫应答中起关键作用。通过向患者癌细胞内导入MHCⅠ类和HLA-B7等共刺激分子基因，可以使肿瘤细胞重新被免疫系统识别，启动细胞免疫应答。外源性同种异型HLA基因在肿瘤细胞表面的表达可以诱导类似宿主抗移植物排斥反应，这种免疫应答还可以把肿瘤特异性T效应细胞吸引到肿瘤局部，使这些T细胞接触肿瘤抗原而致敏，最终杀伤未经修饰的肿瘤细胞。b.向癌细胞或TIL细胞导入细胞因子(如IL-2，IFN-γ等)基因：利用这些细胞在肿瘤局部持续分泌少量细胞因子来改变肿瘤局部的免疫微环境，以激活局部免疫应答，增强肿瘤抗原免疫原性，促进肿瘤抗原的递呈，最终激活T效应细胞，建立长期的全身性抗肿瘤免疫。这种持续的小剂量的分泌方式更贴近细胞因子在生理条件下的分泌和作用方式，同时还可以避免全身大剂量使用细胞因子带来的不良反应。近来，很多细胞因子基因治疗方案在美国和西欧成功注册，其中大多数方案通过反转录病毒或腺病毒将IL-2基因导入癌细胞，然后回输体内来治疗恶性肿瘤。也有研究者在手术中将含有IL-2基因的腺病毒直接注射到肿瘤局部，初步的研究结果显示，癌细胞膜表面可以检测到有IL-2受体表达，肿瘤生长得到了一定的抑制。 E.复合疗法：大多数的肿瘤基因治疗是安全的，无明显毒副作用，但尚未能产生令人满意的临床疗效及预后。国内外医学研究者将不同的肿瘤治疗模式相结合，以期能够提高肿瘤治疗的效果。就结肠癌来说，目前比较多见的是将化疗药物氟尿嘧啶同基因治疗相结合。国外有研究者使用结肠癌小鼠模型为研究对象，联合使用腹腔注射氟尿嘧啶的化疗方法和肿瘤局部注射含p53腺病毒颗粒的生物治疗方法，并同时将二者的单独应用组作为对照。结果表明，两种方法联合应用比单独应用任何一种方法都能够显著提高抑制肿瘤的效果。 (二)预后 我国结肠癌粗病死率为4.01/10万(男性4.35/10万，女性3.65/10万)，结肠癌病死率性别比例为1.35∶1，男性高于女性。早期结肠癌病人术后的5年生存率为95%～100%，多数学者认为只要治疗措施正确，5年生存率达到100%是可能的。周锡庚报告62例早期结肠癌、黏膜癌，5年、10年生存率均为100%;黏膜下层癌5年生存率100%，10年生存率为96.6%。结肠癌的死亡原因主要为：①肿瘤对机体组织、器官的破坏;②营养消耗致多脏器功能衰竭;③肠梗阻;④肠道穿孔、出血、感染;⑤医源性死亡;⑥肿瘤压迫双侧输尿管，因尿路梗阻，尿毒症而死亡。在决定结肠癌疗效的众多因素中，肿瘤的病理分期是最重要的因素。此外，肿瘤的病理类型，患者的年龄、性别，病程，肿瘤的部位、大小，转移与浸润的程度，手术治疗方式，术后辅助治疗，病人的全身状况，术后并发症出现的大小及多少等对预后均有不同程度的影响。上海医科大学肿瘤医院1385例结肠癌的5年、10年生存率分别为48.9%和43.6%，其中1061例直肠癌术后5年、10年生存率分别为47.2%及40.3%，324例结肠癌术后5年、10年生存率分别为54.6%及53.9%。综合目前国内报道结肠癌根治术后患者的5年生存率为67%～84%。日本资料表明，20世纪90年代以后Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期的比值已达到1.2∶1，国内20世纪80年代的资料显示仅为0.76∶1。天津医科大学肿瘤医院1990～2000年1675例结肠癌Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期的比值为0.957，较80年代有明显提高，但是与国外仍有差距。对于女性以及没有疼痛症状的病人，生存期有延长的趋势。局部再次出现复发的几率在术后1年、3年及5年分别为24%、41%、47%。结肠癌肝转移可以手术切除的病人，术后2年、3年及5年生存率均较以前有明显提高。而影响其预后的主要因素有以下几方面：①原发癌病理分期;②肝转移病灶的范围;③肝转移伴肝外转移者;④肝转移癌的数目;⑤肝切缘距肿瘤边缘的距离;⑥原发癌切除后无瘤间隔期;⑦肝切除前血清CEA水平。过去一般认为，同时多发结肠癌的预后较单发结肠癌差，但近期国内外很多报道说明如能及时发现，并行根治性切除的同时多原发结肠癌，其预后仍较好。异时性多原发结肠癌如能及时发现，并得到根治性切除者，预后不比单发癌差甚至优于单发癌者。由于防癌知识的普及，现代检测手段及治疗方法的不断改进，结肠癌的治愈率已有所提高。 影响结肠癌的预后因素可以概括为临床因素和生物学因素。 1.临床因素 (1)年龄：一般认为年龄小的结肠癌患者预后差，尤其是30岁以下的青年患者为著。具体分析表明青年人临床症状不明显，确诊时绝大多数为Ⅲ、Ⅳ期病例，手术根治的几率相对较低。国内资料显示，无淋巴结转移的Ⅰ、Ⅱ期癌患者5年生存率与中老年组相似，生存率均在80%～85%之间;但在淋巴结有转移的Ⅲ、Ⅳ期病人，青年组的5年生存率18%～28%，老年组可达45%～65%。由于青年人结肠癌病期晚，其黏液癌和分化差的癌占的比例较大，淋巴结转移和邻近脏器的侵犯者居多，增加了治疗难度，虽应用综合治疗手段，总的5年生存率仍较低。30岁以下组中预后最差的低分化腺癌和黏液细胞癌分别占27%和43.5%，而30岁以上组中两者仅占6.3%和5.5%。由于黏液腺癌恶性程度高，因此向腔内发展前就已存在向肠壁和远处的浸润转移。但对于那些病期较早的黏液腺癌，Ⅰ、Ⅱ期、无淋巴结转移及局部广泛浸润者，与其他分化较好的癌预后相比无显著差异。国内浙江大学肿瘤研究所30岁以下患者5年生存率为31.9%，65岁以上者为69%。即便是同一分期的病变，年轻患者的预后也比老年患者差。对于青年期结肠癌若能在Ⅰ、Ⅱ期诊断和手术，其预后仍然较好，若已有淋巴结转移者预后较差，故青年期的结肠癌早期诊断尤其重要。国内青年期结肠癌的5年生存率比国外高，国内5年生存率为30%～65%，而国外仅为16.7%～67.8%。但应注意，40岁以后结肠癌的发病率有逐渐上升的趋势。 (2)性别：一般认为，男女由于解剖生理差异，预后有所不同，男性预后较女性差。浙江大学肿瘤研究所743例结肠癌多因素分析显示，65岁以上组女性5年生存率明显优于男性(69%，60%，P<0.01)。这一现象在直肠癌中表现更加明显。结肠癌病例中，女性患者的10年生存率略高于男性。 (3)发病部位：结肠癌的发病部位也影响预后，一般认为距肛门愈远，预后愈好。结、直肠癌的中位生存时间分别为80.19±1.87个月和72±6.48个月，前者的5年和10年生存率均高于后者15个百分点。在有淋巴结转移的Dukes C期病人中结肠癌预后明显优于直肠癌。 (4)病程：患者的症状主要根据其本人的主述，缺乏客观指标。一般认

病史及症状： 排便习惯或粪便性状的改变，多数表现为大便次数增多，不成形或稀便，大便带血及粘液。有时便秘或腹泻与便秘交替，大便变细。中下腹部疼痛，程度轻重不一，多为隐痛或胀痛。右半结肠癌患者常发现腹部肿块。注意有无贪血、消瘦、乏力、水肿、低蛋白血症等全身症状、肿瘤坏死或继发感染时，患者常有发热。 体检发现： 可扪及腹部包块或指肠指诊时发现包块，包块多质硬伴有压痛，形态不规则。贫血、消瘦、恶病质。伴淋巴转移者压迫静脉回流可引起腹水，下肢水肿，黄疸等。 结肠癌多见于中老年人，30～69岁占绝大多数，男性多于女性。早期症状多不明显，中晚期病人常见的症状有腹痛及消化道激惹症状，腹部肿块，排便习惯及粪便性状改变，贫血及慢性毒素吸收所致症状及肠梗阻、肠穿孔等。 1.症状 (1)腹痛及消化道激惹症状：多数病人有不同程度的腹痛及腹部不适，如腹部隐痛、右侧腹饱胀、恶心、呕吐及食欲不振等。进食后症状常加重，有时伴有间歇性腹泻或便秘、易与右下腹常见的慢性阑尾炎、回盲部结核、回盲部节段性肠炎或淋巴肿瘤相混淆。结肠肝曲癌可表现为右上腹阵发性绞痛，类似慢性胆囊炎。一般认为，右半结肠癌疼痛常反射至脐上部;左半结肠癌疼痛常反射至脐下部。如癌瘤穿透肠壁引起局部炎性粘连，或在慢性穿孔之后形成局部脓肿时，疼痛部位即为癌肿所在的部位。 (2)腹部肿块：一般形状不规则，质地较硬，表面呈结节状。横结肠和乙状结肠癌早期有一定的活动度及轻压痛。升、降结肠癌如已穿透肠壁与周围脏器粘连，慢性穿孔形成脓肿或穿破邻近脏器形成内瘘时，肿块多固定不动，边缘不清楚，压痛明显。 (3)排便习惯及粪便性状改变：为癌肿坏死形成溃疡及继发感染的结果。因毒素刺激结肠产生排便习惯改变，排便次数增加或减少，有时腹泻与便秘交替出现，排便前可有腹部绞痛，便后缓解。如癌肿位置较低或位于直肠，可有肛门坠痛、排便不畅或里急后重等直肠刺激症状。粪便常不成形，混有黏液、脓血，有时含血量较大常被误诊为痢疾、肠炎、痔出血等。 (4)贫血及慢性毒素吸收症状：癌肿表面坏死形成溃疡可有持续性小量渗血，血与粪便混合不易引起病人注意。但可因慢性失血，毒素吸收及营养不良而出现贫血、消瘦、无力及体重减轻。晚期病人有水肿、肝大、腹水、低蛋白血症、恶病质等现象。如癌肿穿透胃、膀胱形成内瘘也可出现相应的症状。 (5)肠梗阻和肠穿孔：因肠腔内肿块填塞、肠管本身绞窄或肠腔外粘连、压迫所致。多表现为进展缓慢的不完全性肠梗阻。梗阻的早期病人可有慢性腹痛伴腹胀、便秘，但仍能进食，食后症状较重。经泻药、洗肠、中药等治疗后症状多能缓解。经过较长时间的反复发作之后梗阻渐趋于完全性。有些病人以急性肠梗阻的形式出现，在老年人的急性结肠梗阻中约半数以上由结肠癌所引起。当结肠发生完全性梗阻时，因回盲瓣阻挡结肠内容物逆流至回肠而形成闭袢性肠梗阻。从盲肠至梗阻部位的结肠可以极度膨胀，肠腔内压不断增高，迅速发展为绞窄性肠梗阻，甚至肠坏死穿孔，引起继发性腹膜炎，有些患者既往症状不典型，很难在术前明确诊断。位于盲肠、横结肠、乙状结肠的癌肿在肠蠕动剧烈时可导致肠套叠。 结肠癌病人不一定具备上述典型症状，其临床表现与癌肿部位、病理类型及病程长短有一定关系。以结肠脾曲为界可将结肠分为左、右两半部，两半部无论从胚胎起源、血液供应、解剖生理功能、肠内容物性状及常见癌肿类型均有所不同，故临床表现、诊断方法、手术方法及预后均有明显差异。 右半结肠胚胎起源于中肠、肠腔较大，肠内容物呈液态，主要功能之一为吸收水分，癌肿多为肿块型或溃疡型，表面易出血、继发感染产生的毒素易被吸收。常见的3种主要症状为右侧腹前及消化道激惹症状、腹部肿块、贫血及慢性毒素吸收后的表现，而出现肠梗阻的机会较少。 左半结肠胚胎起源于后肠，肠腔较细，肠内容物呈固态，主要功能为贮存及排出粪便，癌肿多属浸润型易致肠腔环形绞窄。常见的3种主要症状为排便习惯改变，血性便及肠梗阻。肠梗阻可表现为突然发作的急性完全性梗阻，但多数为慢性不完全性梗阻，腹胀很明显，大便变细形似铅笔，症状进行性加重最终发展为完全性梗阻。当然，这种区分并非绝对，有时仅有1～2种临床表现。 2.体征 体格检查所见可因病程不同而异。早期病人可无阳性体征;病程较长者腹部可触及肿块，也可有消瘦、贫血、肠梗阻的体征。如患者间断出现腹部“气串样”肿块，同时伴有绞痛和肠鸣音亢进，应考虑到结肠癌引起成人肠套叠的可能性。如发现左锁骨上淋巴结肿大、肝大、腹水、黄疸或盆腔内肿块多属晚期表现。肝、肺、骨的转移局部均有压痛。 直肠指诊为不可忽略的检查方法，一般能了解距肛门8cm范围内有无息肉、肿块、溃疡。低位乙状结肠癌可经腹部、直肠双合诊触及。同时应注意盆腔内有无转移性肿块。女病人可行腹部、直肠、阴道三合诊。 结肠癌治疗的基本前提就是有一个全面的、正确的肿瘤诊断。肿瘤的诊断是在综合病史、体检、相关器械检查基础上得出的结论，一般术前诊断主要包括肿瘤情况和全身其他情况。 1.肿瘤情况 (1)肿瘤的定位诊断：即明确肿瘤存在的部位、了解肿瘤与相邻组织器官的关系、有否远处转移。 ①肿瘤的解剖部位：临床上要明确肿瘤所在的解剖部位，我们可以通过下列各种定位诊断技术来确定：A.体检明确肿块部位，是一种简单有效的办法，但要注意部分游离度较大的横结肠和乙状结肠肿瘤可不在常规位置上，造成判断失误。B.B超、CT、MRI可以确定肿块存在与否以及肿块的部位，但有时肿瘤较小，上述检查无法判断。C.纤维结肠镜检查除了在直肠外，其他部位的定位功能是不可靠的，主要是由于肠镜和肠管之间的非直线关系造成的，肠管是可以被拉长或套叠，临床上经常可以看到肠镜定位与手术发现巨大的差异，造成手术困难。D.结肠肿瘤的最好定位诊断方法是钡灌肠检查，它可以给我们最直观、准确的肿瘤部位，同时还可以给我们肠管的长度、松紧度，帮助我们确定手术切口选择及切除肠段的范围。 ②肿瘤与周围组织结构的关系：除了明确肿瘤的解剖部位外，非常重要的是了解肿瘤与周围组织器官的关系，特别是与重要器官、大血管的关系，一般的结肠与周围组织的关系不太密切，只有肿瘤较大的时候方可侵犯其他器官，主要的有巨大回盲部肿瘤侵犯髂血管、输尿管;结肠肝区癌侵犯十二指肠和胰头;降乙结肠癌侵犯输尿管等。术前了解肿瘤与周围组织的关系对术前切除的判断、患者和家属的告知有确定价值。 ③肿瘤的远处转移情况：对于恶性肿瘤来讲，除了原发肿瘤的情况非常重要外，转移灶的情况更重要，因为有了转移灶后，整个治疗计划将发生重大变化，因此术前仔细检查可能的转移灶是手术前常规检查。对结肠癌来说，盆底种植转移、腹膜后淋巴结、肝脏、肺是转移的常见部位，应该常规检查。对于少见的骨、脑、肾上腺多根据临床症状来决定是否进行脑CT、骨扫描等检查。 (2)肿瘤的定性诊断：疾病的定性诊断是要求明确下列问题：①疾病是不是肿瘤;②是恶性肿瘤还是良性肿瘤;③是恶性肿瘤的哪一类，哪一型。前二者决定了是否要手术和手术的范围;而后者将决定手术的方式。 虽然体检、B超、CT、MRI、内镜检查可以进行初步的定性诊断，但结肠癌的定性诊断最后还是要靠组织病理学诊断。 应该注意的是，临床上基本可以确诊的恶性肿瘤，有时病理检查却不一定是恶性。有作者报道结直肠癌术前病理检查反复8次 (包括纤维结肠镜检查、乙状结肠镜检查、扩肛活检)方诊断的事例。此与组织活检部位、关检组织块大小有关。故当临床怀疑恶性肿瘤时一定要反复检查，千万不能随意放弃检查，耽误了疾病的诊治。在结肠癌的临床处理上，对术前病理有以下几点要求：对结肠癌和肯定可以保留肛门的结肠癌，目前的病理可以是不确定的，但是一定要有明确的病灶，且达到一定的大小;对于不能明确保留肛门的直肠癌，一定要有病理学诊断，才能手术。 (3)肿瘤的定量诊断：肿瘤的定量诊断广义上可以分为2个方面：①肿瘤的大小。可有2种表示法：肿瘤最大垂直径表示法和肿瘤侵犯肠管周径表示法。前者多用于较大的肿瘤情况，一般用肿瘤的最大径与其最大垂直径相乘，以厘米表示;后者多用于肿瘤中小、尚局限于肠管范围，临床上用肿瘤所占肠管的周径范围来表示，如1/2圈;②肿瘤的体积或重量，肿瘤的体积和重量在肠癌上应用较少，该方法多用于较大的实体肿瘤，如软组织肿瘤。 (4)肿瘤的术前分期：结肠癌的术前分期和其他肿瘤一样，存在着分期的准确性问题。一般根据以上的肿瘤定位、定性、定量可以给出一个术前分期，这个分期往往与术后分期有较大的差异。目前的研究已经显示，对于结肠癌的术前分期，临床指导意义不大，但对于WHO分期Ⅱ或Ⅲ期的即已侵出肠壁或有转移淋巴结的中下段直肠癌，术前分期意义重大，可以指导新辅助放化疗。 2.全身非肿瘤疾病的诊断和处理 在处理肿瘤疾病时，对全身其他组织和器官的健康状况的了解和处理亦是制定治疗方案的重要依据。 (1)机体状态的检查：肿瘤是一个随着年龄增加而增加的疾病，多数患者大于50岁。他们多数合并有一些慢性疾病，如心脑血管疾病、呼吸系统疾病、肝肾系统疾病、糖尿病等。师英强报道1组高龄结肠癌病人，66%合并有各种类型慢性疾病。作者强调对任何肿瘤患者都要进行全面的身体检查，包括：常规的心电图、胸片、肝肾功能、血常规、出凝血功能、传染性疾病、糖尿病相关检查。对于有症状的或检查有提示的情况，要进行进一步的检查，如超声心动图、心功能、肺功能、脑电图、骨髓功能的检查。 (2)糖尿病的检查：糖尿病与结肠癌的关系密切。普通60岁以上人群，糖尿病发病率为42.7%。由于糖尿病与结肠癌有相同的致病因素，如高蛋白、高脂肪、高热卡、低纤维素、少运动等，结肠癌患者合并糖尿病的情况明显高于普通人群。莫善兢对1993～1994年收治的结肠癌和胃癌研究显示：结肠癌的糖尿病检出率为17.6%，而胃癌的糖尿病检出率仅为6.3%(P<0.025)，同时明显高出普通人群。由于糖尿病本身的糖代谢紊乱，以及手术状态下的应激反应，可以使手术的吻合口愈合延缓、抗感染能力下降，增加手术后并发症。因此术前检测出糖尿病患者是非常重要的。多数医院采用糖尿病史和空腹血糖来检查糖尿病，但莫善兢研究提示：只有14.3%的患者可以通过糖尿病史来检出;37.1%的患者可以通过空腹血糖来检出;糖耐量实验是最可靠的检测方法，最好在有吻合的手术前，进行常规的糖耐量检查。在做糖耐量实验中，部分患者有以下1或2点异常虽然不能诊断为糖尿病，但也提示该患者有糖代谢异常，在手术应激情况下也需要注意检测或应用胰岛素控制血糖。 ①WHO糖尿病诊断标准(1998)：A.糖尿病代谢紊乱症状+随机血糖≥11.1mmol/L;或B.空腹血糖≥7.0mmol/L;或C.OGTT中餐后2h血糖≥11.1mmol/L。 ②空腹血糖≥6.1～<7.0mmol/L，或餐后2h血糖≥7.8至<11.0mmol/L为糖耐量减低。 ③症状不典型者，需另一天再次证实。对于无症状的患者必须有2次血糖异常才能诊断。

临床发现某些因素可能大大增加发病的危险性。它们包括： 1.发病年龄，大多数病人在50岁以后发病。 2.家族史：如果某人的一级亲属，比如说父母，得过结直肠癌的，他在一生中患此病危险性比普通人群要高8倍。大约四分之一的新发病人有结直肠癌的家族史。 3.结肠疾病史：某些结肠疾病如克隆氏病或溃疡性结肠炎可能增加结直肠癌的发病机会。他们结肠癌的危险性是常人的30倍。 4.息肉：大部分结直肠癌是从小的癌前病变发展而来，它们被称为息肉。其中绒毛样腺瘤样息肉更容易发展成癌，恶变得机会约为25%;管状腺瘤样息肉恶变率为1-5%。 5.基因特征：一些家族性肿瘤综合症，如遗传性非息肉病结肠癌，可明显增加结直肠癌的发病机会。而且发病时间更为年轻。 (一)发病原因 一些结肠癌流行病学研究表明：社会发展状况、生活方式及膳食结构与结肠癌密切相关，并有现象提示影响不同部位、不同年龄组结肠癌发病的环境、遗传因素可能存在差异。环境(尤其是饮食)、遗传、体力活动、职业等，是影响结肠癌发病的可能病因因素。 1.饮食因素 流行病学研究表明，有70%～90%的肿瘤发病与环境因素和生活方式有关，而其中40%～60%的环境因素在一定程度上与饮食、营养相关联，故在肿瘤发病中饮食因素被看作是极为重要的因素。 (1)高脂、高蛋白、低纤维素的作用机制：可归纳如下：①影响肠道脂质代谢，高脂饮食使7a-脱羟基化酶活性增高，导致次级胆酸形成增多，而纤维素的作用正相反，并通过抑制重吸收、稀释及吸附、螯合作用，降低肠道的脱氧胆汁酸浓度增加粪便中固相物质，促进排出;一些饮食因素(如钙离子)可降低肠道离子化脂肪酸和游离胆汁酸的水平，这两种物质均对肠道上皮有损伤作用;抑制肠道胆固醇的降解。牛奶、乳糖、半乳糖具有抑制胆烷氧化还原作用。②纤维素还具有改变肠道菌群，影响肠黏膜结构和功能的作用，并影响黏膜上皮细胞的生长速度，调解肠道酸碱度，以及通过黏蛋白加强黏膜屏障作用，减少肠内有毒物质对肠上皮的侵害;③高脂肪及部分碳水化合物能增加肠道细胞酶的活性(如葡萄糖醛酸酶、鸟氨酸脱羟酶、硝基还原酶、偶氮氧化酶、脂氧酶、环氧酶)，促进致癌物、辅癌物的产生。④生物大分子活性的影响。当胞浆酸化时，DNA合成受抑，细胞周期延长。 (2)维生素：病例对照研究表明胡萝卜素、维生素B2、维生素C、维生素E均与降低结肠癌发病相对危险度有关，并呈剂量反应关系。维生素D和钙具有保护作用。 (3)葱蒜类：葱蒜类食品对机体的保护作用已受到广泛的重视，并在实验中多次证实了该类食物对肿瘤生长的抑制作用。大蒜油能明显减少用二甲基胆蒽引起的结肠黏膜细胞损伤，并能使小鼠结肠癌诱发率降低75%。病例对照研究结果，高摄入蒜类食品者结肠癌的发病危险是低摄入组的74%。 (4)食盐和腌制食品：食盐量与胃癌、结肠癌、直肠癌之间的关系，研究高盐摄入量组，3种癌症的相对危险度均增高，病例对照研究结果提示每周摄取3次以上腌制食品发生结肠癌的超额危险度是不足1次者的2.2倍(P<0.01)，左半结肠癌为2.1倍，右半结肠癌为1.8倍。该危险因素的解释可能与食品腌制过程所产生的致癌物有关，而高盐摄入可能是一种伴随状态。 (5)茶：茶多酚是1种强抗氧化剂，能抑制致癌剂的诱癌作用。病例对照研究结果，每周饮茶(绿茶或红茶)3次以上者的直肠癌发病危险为不足1次者的75%，而与结肠癌组相关不密切。近10余年来，研究提示饮茶与结肠癌发病危险呈显著负相关性，但也有与此相反结果报道。由于饮茶对防止结肠癌的保护性作用的人群研究结果较少，目前还难以评价饮茶在人结肠癌发病过程中所起的作用。咖啡与结肠癌之间的关系尚难以确定。 (6)微量元素和矿物质：①硒：多种癌症的病死率(包括结肠癌)与当地膳食硒摄入量及土壤硒含量呈负相关。推测硒和钾与结肠癌低发病危险性相关。但有认为这些因素可能仅仅是一些伴随因素，而并不直接影响人群结肠癌的发生风险。②钙：动物实验表明，钙能改善脱氧胆酸对肠道上皮的毒性作用。有学者认为肠道中胆汁酸与游离脂肪酸的浓度增加可以促进结肠癌的发生，而钙可以与之结合形成不溶性的皂化物，使得它们对肠道上皮刺激与毒性作用减轻。一些流行病学研究也提示，钙摄入可防止结肠癌的发生起保护作用。 2.职业因素与体力活动 结肠癌患者中绝缘石棉生产工人较常见，并且动物实验已证实吞食石棉纤维能够穿透肠黏膜。此外，金属工业、棉纱或纺织工业和皮革制造业等。已经证实，在塑料、合成纤维和橡胶的生产过程，经常应用的一种化合物质——丙烯腈有诱发胃、中枢神经系统和乳房肿瘤的作用，且接触该物质的纺织工人，其肺癌和结肠癌的发病率较高。尽管如此，一般并不认为结肠癌是一种职业病。 在职业体力活动的分析中发现，长期或经常坐位者患结肠癌的危险性是一些体力活动较大职业的1.4倍，并与盲肠癌的联系较为密切。病例对照研究结果，中等强度体力活动对防止结肠癌(尤其是结肠癌)起保护性作用。 3.遗传因素 据估计在至少20%～30%的结肠癌患者中，遗传因素可能起着重要的作用，其中1%为家族性多发性息肉病及5%为遗传性无息肉结肠癌综合征患者。遗传性家族性息肉病中80%～100%的患者在59岁以后可能发展为恶性肿瘤。此外，家族性结肠多发性息肉病患者发生左侧结肠癌占多数，而遗传性非息肉综合征患者多患右侧结肠癌。 通过全人群的病例对照谱系调查(1328例结肠癌先证者家系和1451例人群对照家系)，结果表明：各不同先证者组别一级亲属结肠癌曾患率显著高于二级亲属。结肠癌先证者诊断时年龄与其一级亲属结肠癌发病风险有关，先证者年龄越轻，家族一级亲属发生结肠癌的相对危险度越大，≤40岁结肠癌先证者一级亲属的相对危险度是>55岁组的6倍。对于有结肠癌家族史的家族成员(一级亲属)，尤其是对结肠癌发病年龄在40岁以下者的家族成员，应给予高度重视。 4.疾病因素 (1)肠道炎症与息肉：肠道慢性炎症和息肉、腺瘤及患广泛溃疡性结肠炎超过10年者：发生结肠癌的危险性较一般人群高数倍。有严重不典型增生的溃疡性结肠炎患者演变为结肠癌的机会约为50%，显然，溃疡性结肠炎患者发生结肠癌的危险性较一般人群要高。我国的资料提示发病5年以上者患结肠癌的风险性较一般人群高2.6倍，而与直肠癌的关系不密切。对于病变局限且间歇性发作者，患结肠癌的危险性较小。 Crohn病亦是一种慢性炎症性疾病，多侵犯小肠，有时也累及结肠。越来越多的证据表明Crohn病与结肠和小肠腺癌的发生有关，但其程度不及溃疡性结肠炎。 (2)血吸虫病：根据1974～1976年浙江省肿瘤死亡回顾调查和1975～1978年中国恶性肿瘤调查资料以及中华血吸虫病地图集，探讨了血吸虫病流行区与结肠癌发病率和病死率之间的相关性。我国南方12个省市自治区和浙江省嘉兴地区10个县的血吸虫病发病率与结肠癌病死率之间具有非常显著的相关性。提示在我国血吸虫病严重流行地区，血吸虫病可能与结肠癌高发有关。但从流行病学研究所得的关于结肠癌与血吸虫病相关的证据很少。如目前在血吸虫病日渐控制的浙江嘉善县，该地区结肠癌病死率与血吸虫病发病率均曾为我国最高的地区，血吸虫病感染率明显下降。然而，根据近年来调查结果表明，结肠息肉癌变的流行病学及病理学研究报告也认为，息肉癌变与息肉中血吸虫虫卵的存在与否无关。此外，在上述两地区进行的人群结肠癌普查结果也不支持血吸虫病是结肠癌的危险因素。病例对照研究结果，未发现血吸虫病史与结肠癌发病存在相关性。 (3)胆囊切除术：近年来我国大约有20篇以上的文献论及胆囊切除术与结肠癌发病的关系。其中一些研究表明胆囊切除术后可以增加患结肠癌的危险性，尤其是近端结肠癌。男性在做胆囊切除术后患结肠癌的危险性增加;与之相反的是女性在做该手术以后患直肠癌的危险性反而下降了。也有观点认为胆囊切除后对女性结肠癌的影响比男性大。 目前普遍认为肿瘤的发生是多种因素共同作用的结果，结肠癌也不例外。结肠癌作为一种与西方社会生活方式密切相关的疾病，在其病因上也与之紧密相关，并认为饮食因素的作用最为重要。目前仍以“高脂、高蛋白、高热量及缺乏纤维素摄入”的病因模式占主导地位，多数研究结果与此模式相吻合。其他一些致癌因素相对作用较弱，如疾病因素、遗传因素、职业因素等。可以这样认为：结肠癌的致癌过程是以饮食因素的作用为主的，结合其他一些因素的多环节共同作用的结果。随着病因学研究的深入与多学科的渗透，目前已在病因假设对结肠癌的致癌机制又有了新的认识。就流行病学领域而言，更为广泛地应用现代科技，对一些以往的结果不太一致的因素进行更深刻的认识，对流行病学的结果所提示的可能病因将会进一步阐明。 (二)发病机制 1.发病机制 基于现代生物学与流行病学的研究，日渐明确结肠癌是由环境、饮食及生活习惯与遗传因素协同作用的结果，由致癌物的作用结合细胞遗传背景，导致细胞遗传突变而逐渐发展为癌，由于结肠癌发病过程较长，有的具有明显的腺瘤癌前病变阶段，故结肠癌已成为研究肿瘤病因与恶性肿瘤发病机理的理想模型。在病因方面，除遗传因素外，其他因素根据导致细胞遗传的变化与否，归纳为2大类，即：遗传毒性致癌物及非遗传毒性致癌物。 结肠癌是多因素、多阶段，各种分子事件发生发展而形成的。各种因素可归纳为内源性及外源性因素2类，肿瘤的发生是内外因交互作用的结果。外因不外乎理化与生物源性因素，内因为遗传或获得性的基因不稳定，微卫星不稳定以及染色体不稳定。在结肠癌逐步发生发展演进过程中，分子事件可为初级遗传事件(primary genetic events)及次级分子事件(secondary molecular events)。前者为基因结构的突变，后者为发展演进过程中基因表达改变，均未涉及基因结构上的变化，如蛋白质、酶水平变化及其翻译修饰中磷酸化、乙酰化或糖基化作用。恶性肿瘤为一类细胞遗传性疾病的概念日益明确，在结肠癌发病学上与发病机制上，不同的遗传学背景具有不同的易感性，从而也确定了结肠癌发病机理上的特征，现从以下3方面分别叙述结肠癌的恶性转化过程。 (1)结肠癌的恶性转化过程：恶性转化过程是初级遗传事件的全过程，由一组遗传毒性化合物(genotoxic carcinogen)，即致癌物启动(启动子，initiator)，对细胞多次打击，致使DNA发生相应的基因突变，基因表型(genotype)改变，导致细胞发生遗传性转化——癌变。在结肠癌发生中，形态学上，其表型(phenotype)包括上皮过度增生、腺瘤形成、原位癌及癌的浸润与转移等各阶段。 部分结肠癌源于腺瘤，腺瘤从发生到形成且伴有非典型增生可能经历较长的时期，有利于观察及研究，因此参与分子事件的癌基因和抑癌基因被发现的亦较多。APC基因(adenomatous polyposis coli)及c-myc基因是腺瘤阶段最早涉及的初级遗传事件。 癌变除发生于腺瘤外，也可发生于平坦黏膜，上皮过度增生的分子事件包括与腺瘤阶段有关的基因，总计至少涉及9～10个基因的分子事件，可归纳为显性作用的原癌基因及隐性作用的抑癌基因2大类。 ①显性作用的原癌基因：一般为正常细胞生长的正调节因子，单个等位基因突变足以使细胞表型改变，即基因结构改变。即使仅在单个染色体的基因突变，也可致其表型改变。 A.c-myc基因：是腺瘤前阶段突变基因，定位于8q24区段，70%左右的结肠癌，尤其在左侧结肠癌中c-myc过度表达可高达数倍至数十倍。在生长快的正常细胞中其表达水平也较高，可见其对调控细胞增殖起着重要作用。APC基因与c-myc的过度表达具有内在联系，无c-myc突变者无一例有APC基因丢失，c-myc基因还具有调节ras基因的功能。 B.Ras基因：大于1cm腺瘤的结直肠腺瘤有50%的机会可检得Ras基因家族(H-ras、K-ras及N-ras)中至少1个发生点突变，在<1cm者点突变约10%，突变率与腺瘤非典型增生程度直接相关，可作为腺瘤伴恶性潜在性的信号，故目前有人以突变检出率估计恶性程度及推测预后。绝大部分ras基因突变发生在Ki-ras基因的第12和第13密码子中，占所有突变密码子的88%，其他常见部位为第61密码子。在中国人的结肠癌研究中两株细胞系HR8348及Hce8693皆为Ki-ras第12密码子，在其第2个G→C碱基转换。在35例中国人结肠癌细胞中37%有Ki-rar基因片段，我国也成功地在33.3%(6/18)结肠癌患者粪便中以非放射性核素方法检得突变Ki-ras基因片段，为分子诊断提供可能。 ②隐性作用的抑癌基因：为负调节因子，单个等位基因缺失或突变时，另一染色体上的相应基因仍能维持其原有功能的正常表型，只有在2个等位基因均缺失或突变时，才导致该基因的功能紊乱、表型改变以致细胞增生失控进而癌变。 A.APC基因：APC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中发现并得到克隆，位于5q21。FAP为常染色体显性综合征，FAP尚可伴有结肠外病变，如伴骨病或纤维病的Gardner综合征，伴脑瘤的Turcot综合征，均有染色体5q21的遗传缺失，等位基因丢失(杂合性丢失)。在无家族史的结肠癌中35%～60%患者亦存在该基因的丢失。 B.MCC(mutated in colorectal cancer)基因的突变：MCC基因也位于5q2l，与APC基因位点接近，两者在结构上还有相似序列的片断。但FAP家族很少有MCC基因突变，大约15%散发性结肠癌中因体细胞突变而失活，突变发生在G-C碱基对上(G-C→A-T)。 C.DCC(deleted in colorectal cancer)基因缺失或突变：约50%的后期腺瘤及70%以上结肠癌中可检出在染色体18q21区带有杂合性丢失。?a href="http://jbk.heyi365.com/keshi/pifu/pifubing/490b3.html" target="_blank" class=blue>痈们??寺〕?个新基因，即DCC基因，为一大基因，超过70kD，至今其功能尚未完全确定，DCC基因在结肠癌中的失活很可能引起对来自其他细胞、细胞外基质或可溶性分子等细胞外信息分子的识别发生变化，从而获得某些恶性表型。 D.p53基因：人p53基因位于17号染色体短臂上(17p13.1)，长16～20kD，由11个外显子组成，编码着393个氨基酸组成的核磷酸蛋白，因其分子量为53kD而得名。它是目前研究得最多的1个抑癌基因，普遍与各类肿瘤相关。75%结肠癌可发生染色体17短臂等位基因丢失(17p)，而在腺瘤中很少见。自然存在的野生型p53(WT-p53)基因，保持细胞周期正常运转，调节细胞周期进展。近年来对细胞凋亡的研究较多，凋亡又称进行性程序性死亡，是细胞自我破坏的机制，可对抗肿瘤形成时异常细胞的堆积，故凋亡功能被抑制将导致肿瘤的发生。WT-p53与诱导凋亡相关，WT-p53在大多数肿瘤中发生突变，重排、易位，其p53蛋白的功能被抑制。WT-p53失活使大肠黏膜上皮细胞增生转化而发生癌变。 在初级遗传事件中，参与结肠癌发生的基因包括显性的癌基因及隐性的负调节抑癌基因，如按其作用功能可归纳为2大类，即与复制信号途径有关的基因以及保证DNA正确复制的基因，前一类如Ki-ras，APC及DCC，后一类基因为hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2以及p53。目前对各基因作用机制的认识见(表1)。 (2)结肠癌的恶性演进过程：恶性演进即肿瘤的浸润转移等扩散过程，也就是次级分子事件，是基因表达产物的作用结果(图2)。在这些物质或因子作用下，原位癌进一步生长失控，摆脱正常细胞或周围细胞而浸润、扩散与转移，导致恶性演进。结肠癌的演进过程与其他肿瘤类似，可有如下的主要变化： ①结肠癌细胞过度生长，摆脱正常生长规律。此过程中包括生长因子、原癌基因及转移抑制基因等功能改变，已证实结肠癌细胞可产生血管生长素(angiogenin)及碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)，转化生长因子α及β(TGF-α、TGF-β)，相互协同，丰富血供，为肿瘤快速生长提供了条件。 ②癌细胞与基底膜、基质分子附着的相关受体改变，癌细胞的浸润首先是细胞接触并附着基底膜，穿透而到达周围基质，进而向血管外壁移动并进入血管，此间有赖于各成分间的受体与配体的相互作用(receptor-ligend interaction)。结肠癌细胞上的结合蛋白与正常上皮细胞和基质相互作用中，有关结合蛋白是相同的，仅有表达水平的差异，在结肠癌细胞与基底膜及基质的分子附着处，存在特定的蛋白受体：A.非整合性层黏蛋白结合蛋白(nonintegrin laminin binding protein);分子量67kD蛋白，存在底面细胞膜内，与层黏蛋白有高亲和性。另一蛋白的分子量为32kD，也有高亲和性，这两个结合蛋白在结肠转移癌中均有表达增高，且与病程进展Dukes分期相关。B.整合性蛋白(integrin)：是由α及β两肽链结合构成的细胞表面受体家族，可分别与层黏蛋白、胶原蛋白及纤维蛋白(fibronectin)发生特异性结合，是介导细胞-细胞，细胞-细胞外基质的1组受体，与细胞生长、分化、形成连接及细胞极性有关。C.凝集素(lectin)：能与糖或寡糖特异性结合的蛋白分子量为31kD，在癌细胞中明显升高，良性肿瘤中无表达，与血清CEA水平明显相关，与瘤期进展亦相一致。此外淋巴细胞中的有关受体CD44在上皮细胞中亦有表达，分为上皮细胞型及淋巴细胞型CD44，是对玻璃酸酶识别的主要受体，亦可与底膜及基质蛋白结合，在结肠癌中CD44明显高于邻近的正常黏膜。 ③脱离基底膜与基质，癌细胞浸入血流或淋巴流，构成浸润与转移：蛋白酶类的改变是其分子事件的基础，结肠癌细胞可自泌蛋白酶：A.IV型胶原酶：结肠癌至少可产生3种分子量分别为：64kD、72kD和92kD的胶原酶，均可高于正常黏膜，可降解Ⅳ型胶原、纤维蛋白及层黏蛋白，但不能降解间质中的Ⅰ型和Ⅲ型胶原。B尿激酶：为纤溶酶激活因子，结肠癌可分泌尿激酶，其产生与肿瘤分化呈负相关，大肠腺瘤与癌中均比正常高。 ④肿瘤细胞脱落后直接接种于腔隙表面，其分子变化为：结肠癌细胞分泌一类配体，与转移涉及的上皮间隙的内衬细胞的受体结合，从而形成种植，配体包括癌细胞抗原、黏液或血型抗原。 (3)结肠癌的遗传易感性：恶性肿瘤发生发展中受到外界的因素及遗传背景的影响，客观地形成了某些高发人群或易感人群。 ①结肠癌抑癌基因的缺失或突变：抑癌基因突变，相应的细胞生长脱离调节，以致发生癌性生长，在结肠癌中APC、DCC及p53等抑癌基因存在缺失，极易受致癌物的打击，形成一组易感人群，如家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner综合征(GS)家系成员，均为潜在的结肠癌易感者。1985年Herrer于1例GS患者中发现5q13～15及5q15～22部分缺失，1981年Solomon发现散发性结肠癌病人淋巴细胞中等位基因有缺失，即APC及MCC，APC基因突变发生于60%～87%的FAP及GS患者。MCC突变仅在散发型结肠癌中发现，突变约15%。APC基因突变是目前在体细胞中可检得的最早的分子事件，干月波等(1994)在中国人的周围淋巴细胞中检得2例(22岁及24岁)FAP家系成员APC基因突变，经纤维肠镜证实2例均为FAP患者，故可在有遗传背景的家系人群中应用筛检，以便及早发现，不失为争取早治的有效措施。 ②DNA损伤修复系统缺陷：根据遗传流行病学研究，结肠癌存在家族集聚现象，除FAP及GS外，遗传性非息肉病结肠癌(hereditary nonpolyposis colon cancer，HNPCC)占结肠癌中的3%～30%。近年来已先后发现6个基因与HNPCC有关，从该类家系可分离出hMLH1，hMSH2，hPMS1，hPMS2，hMSH3和GTBP/hMSH6基因，与大肠杆菌及酵母中的DNA错配修复系统的基因比较列举(表2)。该系统中任一基因发生突变，皆会导致细胞错配修复功能的缺陷或丧失，使细胞内各种自发性或非自发性突变积累增多，继而导致复制错误和遗传不稳定性。近年来的研究发现，在大多数HNPCC患者中存在着遗传不稳定性(genetic instability)，表现为复制错误(replication error，RER)，即基因组DNA中单个或2～6个核苷酸组成的重复序列的长度发生了改变，据文献报道，HNPCC患者的结肠癌中RER阳性率高达86%～100%，其结肠外恶性肿瘤中RER阳性率为100%，而一般散发性结肠癌的阳性率仅12%～16%，两者具有显著性差异。结合大肠杆菌和酵母中错配修复系统的研究，人们想到：错配修复基因(mismatch repair gene，MMR)突变引起的细胞DNA错配修复功能缺陷或丧失是导致复制错误的主要原因，从而也可能是导致HNPCC的主要原因。 ③遗传不稳定性与结肠癌的易感性：HNPCC是一种常见的常染色体显性遗传性疾病。一般来说，HNPCC包括以下2种类型：一种是遗传性部位特异性结肠癌(HSSCC)，又称LynchⅠ综合征。在临床上两代人中至少有3人发生结肠癌，其中至少有1人发生于50岁以前，这类患者发病年龄较一般的结肠癌早，70%的肿瘤位于近端结肠;另一种是癌症家族综合征(CFS)，又称Lynch Ⅱ综合征，除具有HSCC的特征外，还表现为结直肠外的恶性肿瘤的高发生率，最多见的是子宫内膜癌，其他还有胃、小肠、卵巢、胆道系统的腺癌和泌尿系统的移行细胞癌。 应用各种微卫星标记物，在HNPCC家系连锁分析中发现HNPCC中广泛(3/11)存在错误重复DNA序列如单个至4个核苷酸重复序列(CA)n或(CAG)n，在散发的结肠癌中也有所发现，但数量较少(6/46)，提示结肠癌发生发展中出现频发误差，提示其遗传不稳定的特性，亦是一组易感人群。不论(CA)n、(CAG)n是原因还是结果，它的出现与存在，均显示其易感特征。 HNPCC的发生与错配修复基因突变有关的观点已被越来越多的研究所证实，大部分学者认为错配修复基因的突变是癌变过程中的早期事件。根据Vogelstein的结肠癌模式，肿瘤的发生是一个多基因参与、多阶段的过程，包括许多抑癌基因的失活和癌基因的激活。错配修复基因的突变与这些基因的变化是什么关系，它又是通过什么方式最终导致癌肿形成，其机制尚不明了。有报道认为：在结肠癌患者中，错配修复功能的缺陷导致的遗传不稳定性，使大肠上皮细胞对TGF介导的生长抑制机制失去反应，从而促使了肿瘤的形成。但这只是其中的一种可能的机制，尚有待于进一步的研究。这些问题的解决可帮助我们更清楚地认识HNPCC的发生和发展，从而通过对某些基因的检测来帮助亚临床诊断和早期诊断，尽早给予干预和治疗，以降低HNPCC的发病率、提高生存率。 (4)结肠癌表(外)基因型变化：基因表达功能改变而无编码基因结构改变为外(表)遗传改变。 ①调控区异常甲基化与基因沉默：在基因的基因组调控区5’端存在有CpG岛，即CpG小聚集区。散发的MSI结肠癌中异常hMLHl基因调控区促进子甲基化的发现提示外遗传改变在肿瘤发病学中的作用。结肠癌肿瘤基因组有异常甲基化现象，已有报道在多个基因座位因其促进子中发生了异常甲基化而导致基因的沉默(silencing)。去甲基化试剂如5-脱氧氮杂胞嘧啶核苷常可使这些基因的表达恢复，提示甲基化确是诱导基因沉默的原因。在散发的MSI结肠癌中发现的hMLH1甲基化异常，从这种肿瘤所建立的细胞系去甲基化后可使hMLH1的表达恢复，提示这种甲基化紊乱可能是结肠肿瘤形成的原因而并非其后果。 ②c-myc基因的过度表达：70%左右的结肠癌，特别是在左侧结肠发生的癌，c-myc的表达水平为正常结直肠黏膜的数倍至数十倍，但并不伴有c-myc基因的扩增或重排。Erisman等还证明在有APC基因杂合性丢失的病例中有半数伴有c-myc的表达增高，而无c-myc表达增高的病例中无一例有APC基因的杂合性丢失。因此c-myc基因的过度表达与APC基因遗传性事件的变化之间存在内在联系，是继于后者的次级分子事件。 随着细胞分子生物学的发展，结肠癌的各种分子事件的认识亦逐日深入，如在wnt/β-caterin及TGF-β超家族信息转导通路方面有较多研究。这些均为揭示结肠癌的发病分子机制提供了新的起点与思路。 2.病理学 (1)结肠癌的发生部位：结肠癌可发生于自盲肠至直肠的任何部位，我国以左半结肠发病率为高，但也有报道高发区女性右半结肠癌的发病率较高。据我国结肠癌病理研究协作组(NCG)对3147例结肠癌发生部位的统计资料，脾曲及脾曲以下的左半结肠癌占全部结肠癌的82.0%，其中直肠癌的发病率最高，占66.9%，明显高于欧美及日本等国，后者直肠癌仅占结肠癌的35%～48%。其他肠段的结肠癌依次为乙状结肠(10.8%)、盲肠(6.5%)、升结肠(5.4%)、横结肠(3.5%)、降结肠(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。但近年来国内外的资料均提示右半结肠的发病似有增高的趋势，这一倾向可能与饮食生活习惯等变化有关。根据全国肿瘤防办近期资料，上海市结肠癌发生率有明显提高，结肠癌比直肠癌多。 (2)结肠癌的大体类型：长期以来，有关结肠癌的结直体分型比较混乱。1982年，我国结肠癌病理研究协作组对手术切除的结肠癌手术标本作了系统而详细的观察，提出将结肠癌分为4种类型。经过10多年来全国各地区大量临床病理资料的分析和实践，证明此分型简单、明确、易于掌握，并能在一定程度上反映肿瘤的生物学特性，而于1991年被全国抗癌协会采纳，作为我国结肠癌大体类型的规范分类，分为4大类型。 ①隆起型：凡肿瘤的主体向肠腔内突出者，均属本型。肿瘤可呈结节状、息肉状或菜花状隆起，境界清楚，有蒂或广基。切面，肿瘤与周围组织分界常较清楚，浸润较为浅表、局限。若肿瘤表面坏死、脱落，可形成溃疡。该溃疡较浅使肿瘤外观如盘状，称盘状型，是隆起型的亚型。盘状型的特点是肿瘤向肠腔作盘状隆起，呈盘形或椭圆形，边界清楚，广基，表面略呈凹陷之溃疡状，溃疡底部一般高于周围肠黏膜。切面，肿瘤与周围组织分界较清楚，肿瘤底部肠壁肌层虽见肿瘤浸润，但多未完全破坏而仍可辨认(图3)。 ②溃疡型：是最常见的大体类型。此型肿瘤中央形成较深之溃疡，溃疡底部深达或超过肌层。根据溃疡之外形及生长情况又可分为下述2类亚型： A.局限溃疡型：溃疡呈火山口状外观，中央坏死凹陷，形成不规则的溃疡，溃疡边缘为围堤状明显隆起于肠黏膜表面的肿瘤组织。切面，肿瘤边界尚清楚，但向肠壁深层浸润，局部肌层多破坏消失，肿瘤常侵及浆膜或浆膜外组织。由于瘤块受肠蠕动的牵引及主瘤区增生纤维组织的收缩作用，肌层破坏的两侧断端可呈八字形上提，致溃疡底部亦随之提高，此时从正面观甚难与盘状型区别，但切面如见到肌层消失且断端“八”字形上提，则甚易确定区分。 B.浸润溃疡型：此型溃疡外观如胃溃疡状。肿瘤主要向肠壁浸润性生长使肠壁增厚，继而肿瘤中央坏死脱落形成凹陷型溃疡。溃疡四周为覆以肠黏膜的肿瘤组织，略呈斜坡状隆起。切面，肿瘤组织边界不清，如溃疡较深，局部肌层可完全消失。浸润溃疡型与隆起溃疡型的主要区别在于后者外观呈火山口状，溃疡周围有围堤状隆起之癌组织。 ③浸润型：此型肿瘤以向肠壁各层呈浸润生长为特点。病灶处肠壁增厚，表面黏膜皱襞增粗、不规则或消失变平。早期多无溃疡，后期可出现浅表溃疡。如肿瘤累及肠管全周，可因肠壁环状增厚及伴随的纤维组织增生使肠管狭窄，即过去所谓的环状缩窄型，此时在浆膜局部可见到缩窄环。切面肿瘤边界不清，肠壁因肿瘤细胞浸润而增厚，但各层结构依稀可辨。 ④胶样型：当肿瘤组织中形成大量黏液时，肿瘤剖面可呈半透明之胶状，称胶样型，此类型见于黏液腺癌。胶样型的外形不一，可呈隆起巨块状，也可形成溃疡或以浸润为主。 上述隆起型、盘状型、局限溃疡型和浸润型、浸润溃疡型可以视为肿瘤的两种不同发展阶段。隆起型较多见于早期阶段的肿瘤，浸润较浅，随着肿瘤体积增大，中央形成深浅不一的溃疡，同时向肠壁深层浸润，遂呈现盘状或局限溃疡型的外观。浸润溃疡型则常为浸润型的后期表现。 上述4种大体类型中，以溃疡型最为常见。据我国3147例结肠癌病理分析，溃疡型占51.2%，依次为隆起型32.3%，浸润型10.1%，胶样型5.8%。大体类型与组织学类型有一定的相关性：隆起型中高分化腺癌的比例较高，约占30%，与低分化癌之比为3∶1;溃疡型中高分化癌与低分化癌的比为1∶1.16;而浸润型中以低分化癌为多见，二者比为1∶1.84。胶样型则全部为黏液癌。 大体类型与肿瘤发生的部位亦有一定的相关性。右半结肠的肿瘤以隆起型及局限溃疡型为多见，而左半结肠癌则以浸润型为多见，且常可导致肠管的环形狭窄。 (3)结肠癌的组织学类型：有关结肠癌的组织学分型国内外较为统一。我国参照WHO的结肠癌分型原则并结合国内的经验提出下述分型原则： ①乳头状腺癌：肿瘤组织全部或大部分呈乳头状结构。乳头可细长或较粗短，其向肠壁浸润的部分，常可见乳头突出于大小不等的囊状腺腔中。通常乳头的间质较少。乳头表面被覆的上皮多为单层，也可复层，癌细胞的分化程度不一。有人提出根据癌细胞的分化程度可进一步分为高分化和低分化乳头状腺癌，作者认为二者的生物学行为差异并不显著，似无进一步分型的必要。文献报告，乳头状腺癌在结直肠的发生率为0.8%～18.2%，平均为6.7%。 ②管状腺癌：是结肠癌中最常见的组织学类型，占全部结肠癌的66.9%～82.1%。以癌组织形成腺管状结构为主要特征。根据主腺管结构的分化和异形程度，又可分为3级： A.高分化腺癌：癌组织全部或绝大部分呈腺管状结构。上皮细胞分化较成熟，多呈单层衬于腺管腔内，核大多位于基底部，胞浆内有分泌现象，有时呈现杯状细胞分化。 B.中分化腺癌：癌组织大部分仍可见到腺管状结构，但腺管外形不规则且大小形态各异，或呈分支状;小部分肿瘤细胞呈实性团巢或条索状排列。癌细胞分化较差，异形性较明显。其形成腺管结构者，上皮可排列成假复层，核位置参差不齐且重叠，可直达胞浆顶端，胞浆分泌黏液减少。中分化腺癌是管状腺癌中常见的亚型，约占管状腺癌的70%。 C.低分化腺癌：此型管状腺癌的腺管结构不明显，仅小部分(1/3以下)呈现腺管状结构，且细胞异形更为明显。其不形成腺管结构的区域，与未分化癌无法区别。此型管状腺癌的生物学行为及预后与未分化癌相似。 ③黏液腺癌：此型癌肿以癌细胞分泌大量黏液并形成“黏液湖”为特征。在组织学上常可见到2种类型：一种为扩大的囊状腺管状结构，囊内为大片黏液，囊腺管内壁衬以分化良好的单层柱状黏液上皮，有的上皮因囊内充满黏液而呈扁平状，甚至脱落消失。此型黏液腺癌常可伴有部分乳头状腺癌或高分化管状腺癌区。另一种组织学表现为大片黏液湖中漂浮成堆的癌细胞，细胞分化较差，核较大且深染者可呈印戒状。 ④印戒细胞癌：肿瘤由弥漫成片的印戒细胞构成，不形成腺管状结构。当肿瘤内黏液形成较少时，细胞核可呈圆形，胞浆呈粉红色而缺乏印戒细胞特征，但黏液染色可检出胞浆内之黏液。印戒细胞癌亦可伴有少量细胞外黏液。 近年来有学者提出将黏液腺癌和印戒细胞癌均归类为黏液腺癌(或黏液癌)，将上述黏液腺癌2种组织学结构分别命名为高分化和中分化黏液(腺)癌，印戒细胞癌则为低分化黏液(腺)癌。吕氏等将全国结肠癌协作组收集的459例结直肠黏液癌病理资料按上述分类进行分析后，发现3组的5年生存率有显著性差异。有作者在实际工作中亦发现，前述黏液腺癌中的第2种类型与印戒细胞癌有时混杂存在且互相移行则不易区分，故认为这种分类法还得进一步探索。 黏液腺癌在结肠癌中所占的百分比国内外差异较大。郑树等收集了国内近10年来报道的7组资料(包括NCG的资料)，共计7000余例，黏液癌(包括印戒细胞癌，下同)的发病率为13.4%～26.5%，平均为19.0%，远远高于日本及欧美的4%～10%。黏液癌较多见于青年结肠癌患者，据国内资料统计，在<30岁组的青年结肠癌患者中，黏液癌的发病率为34.3%～47.7%，其中尤以印戒细胞癌为多见;而在>30岁组的患者中仅占12.3%～19.3%。 ⑤未分化癌：癌细胞弥漫成片或呈团块状浸润性生长，不形成腺管或其他组织结构。癌细胞通常较小，胞浆少，大小形态较一致，有时与淋巴肉瘤不易区分，此时可作网状纤维染色及白细胞共同抗原(LCA)、CER及角蛋白(Keratin)等免疫组化标记进行鉴别。未分化癌在结肠癌中占2%～3%。 ⑥腺鳞癌：亦称腺棘细胞癌，此类肿瘤细胞中的腺癌与鳞癌成分混杂相间存在。如果鳞状上皮成分分化成熟，则称腺癌伴鳞状化生，而不应称为腺鳞癌。 ⑦鳞状细胞癌：结肠癌中以鳞状细胞癌为主要成分者颇为罕见，如发生于直肠下端，需排除肛管鳞状细胞癌累及直肠之可能。 腺鳞癌和鳞癌在结肠癌中所占的比例均少于1%。 上述各种不同组织类型的结肠癌具有不同的生物学特性。高分化癌(包括乳头状腺癌)以推进性的生长方式居多，其肿瘤浸润的前缘常有较明显的宿主防御性反应，如淋巴细胞增多，纤维组织增生等。低分化的癌则多呈浸润性生长，肿瘤前缘宿主的防御性反应不明显。作者发现黏液腺癌的间质中淋巴细胞浸润极少或缺如，血管亦少，且间质多呈胶原化透明变性，故认为这类间质可能系肿瘤诱导而形成，并非机体的防御反应表现。 (4)早期结肠癌、腺瘤癌变和癌旁移行黏膜： ①早期结肠癌及大体类型：早期结肠癌是指癌肿浸润深度侵及黏膜下层而未累及固有肌层者。如肿瘤范围限于黏膜层而未累及黏膜肌层，称黏膜内癌。由于结肠黏膜内几乎不存在淋巴管，故此类早期癌一般不发生转移。基于这一现象，有的学者主张结肠没有黏膜内癌，所谓的黏膜内癌宜归类于腺瘤。累及黏膜下层早期结肠癌其淋巴结转移率为5%～10%。 早期结肠癌的大体类型与早期胃癌相似，可分为下述3型：A.息肉隆起型(Ⅰ型)：肿瘤向肠黏膜表面突出，形成长蒂、短蒂或广基型之隆起。该型肿瘤多为黏膜内癌。B.扁平隆起型(Ⅱ型)：肉眼观有如分币状，微隆起于表面。此型亦大多为黏膜内癌。C.扁平隆起伴溃疡型(Ⅲ型)：眼观如小盘状，中央微凹形成溃疡，边缘略隆起。此型多为黏膜下层癌。 约75.5%早期癌发生于直肠，这可能与直肠较其他肠段容易检查，病变较易发现有关。0.5～6cm不等，体积>2cm者以黏膜下层癌居多。大体类型以息肉隆起型为最多，占90%，其中又以广基型为多见。广基型的基底部常见癌组织浸润。早期癌的组织类型以管状腺癌特别是中分化腺癌为最多见，且与大体类型有一定的相关性，Ⅰ、Ⅱ型早期癌以高、中分化腺癌为多见，Ⅲ型以低分化癌为多见。 活检标本不能确定早期癌，只有将手术切除之肿瘤病灶全部切取制片观察后才能诊断。 ②结肠癌的组织发生：有关结肠癌的组织发生长期以来存在2种观点：一类主张所有的结肠癌均系腺瘤恶变转化而来，即腺瘤-癌序列说(adenoma-cancer-sequence);另一类认为结肠癌除了可发生于腺瘤的基础上外，也可直接发生于没有腺瘤的黏膜，即起源于平坦黏膜(de novo)，或异形增生-癌序列说(dysplasia-carcinoma sequence)。近年来对结肠癌病理标本的研究显示，39.8%为浸润溃疡型或浸润型癌，在该型结肠癌中仅0.5%可以见到残留之腺瘤组织;而隆起型和局限溃疡型中25.8%可找到残留之腺瘤成分。后者的检出率又与肿瘤的体积有关，在<2cm的肿瘤中腺瘤的检出率高达83%。因此，该作者认为结肠癌的发生有2种方式，浸润型及浸润溃疡型结肠癌起源于平坦黏膜，而隆起型和局限溃疡型主要发生于腺瘤的基础上。 在讨论结肠癌组织发生问题时，还应提及结肠癌的多中心生长这一现象。肿瘤的多中心性生长并非结肠癌所特有，但结肠癌的多中心性发生不罕见。据报道，多发性原发性癌的发现率占结肠癌的1.5%～2.5%。第三军医大学第三医院报道多发原发癌竟占同期结肠癌的10.53%。这一现象应引起肿瘤临床工作者的高度重视，不论是内科、外科还是病理科医师，在结肠癌的术前、术中及术后检查中，应注意是否有多发原发癌灶的存在，以免漏诊。 ③腺瘤癌变的诊断标准：有关腺瘤癌变的标准国内外差异较大，总的趋势是欧美学者诊断癌变的标准较严格，往往强调有浸润时才能确定为癌;而日本学者常常把重度异形增生诊断为癌，国内学者对腺瘤癌变的标准提出了建议，并经全国结肠癌病理协作组研究后，同意采纳。 ④原位癌诊断标准： A.部分腺管或绒毛的上皮细胞呈低柱状或多边形并有明显异形性，核显著增大变圆，极性消失，核仁大而明显，核分裂象多见，并出现病理性核分裂。 B.黏膜下浸润癌：癌变组织穿透黏膜肌层侵入黏膜下组织，但未累及固有肌层者。肿瘤组织一旦侵入固有肌层，即为进展期结肠癌。 在实际工作中，癌变的诊断标准往往难以做到完全统一，但腺瘤与早期癌的处理原则是相同的，即：黏膜内癌或黏膜下癌仅侵及息肉状腺瘤的顶部或茎部者，作腺瘤蒂根部切除即可;如癌组织已浸润至瘤蒂根部，则通常应考虑作根治性切除。故不论外科医师还是病理科医师在处理这类腺瘤时，都必须十分重视腺瘤茎底部及侧切缘的侵犯情况。 C.结肠癌癌旁移行黏膜：自70年代英国著名病理学家Philipe提出结肠癌癌旁存在移行黏膜(transitional mucosa，TM)，并认为该黏膜是结肠癌癌前病变这一概念以来，引起了肿瘤病理学界的广泛重视，但对移行黏膜是否癌前病变这一本质，迄今仍存在着不同的看法。近年来，许多学者从形态学、超微结构、形态定量检测、黏液组织化学及免疫组化等多个角度对移行黏膜的特点及本质进行了研究，发现移行黏膜在形态及功能等方面确实与正常黏膜有所不同，表现为：移行黏膜中的腺体扩张、延长、扭曲或分支，腺上皮细胞体积增大;细胞内唾液酸黏蛋白含量明显增加，硫酸黏蛋白减少或消失;癌胚抗原(CEA)的检出率高于正常黏膜并可出现于胞浆内;用结肠癌的单克隆抗体(McAb)MC3，MC5，CL-2，CL-4等标记，移行黏膜的阳性率显著高于正常黏膜。此外，移行黏膜上皮细胞核内DNA含量与癌细胞近似，其中三倍体、四倍体甚至超四倍体的细胞数量明显增多，类似癌细胞的倍体类型。国内郭氏等还进一步分析了移行黏膜分布与结肠癌预后的关系，发现移行黏膜分布范围越广，肿瘤的组织学分化愈差，患者的Dukes分期亦愈晚。根据移行黏膜的上述特点，目前多数学者认为移行黏膜是细胞发生了异常分化的黏膜，这种变化为炎症所致，亦可能是肿瘤形成过程所表现的异型增生。因此，对活检标本内发现移行黏膜的患者应追踪观察，以发现早期结肠癌。 3.临床病理分期 肠癌的预后尽管受许多因素影响，但最有意义的是癌肿在肠壁浸润深度和肠周淋巴结及远处有无转移。正如Dukes在1928年提出“结肠癌的存活情况和病变在肠壁的浸润情况及后来的淋巴结受累情况密切相关”。随后Dukes首先根据这两项指标，对215例直肠癌进行分析，提出了1个颇有意义的临床病理分期方案，被大多数学者所赞同。在具体应用中又累经修正，称改良Dukes分期方案。 (1)Dukes分期(1932～1935)： A期：肿瘤限于肠壁。 B期：肿瘤侵及肠周组织，但无淋巴结转移。 C期：C1：肿瘤侵及肠周组织，有血管结扎处以下淋巴结转移。 C2：肿瘤侵及肠周组织，有血管结扎处以上淋巴结转移。 (2)Kirkline改良Dukes分期(1949)：Kirkline把DukesA期进一步分为A、B1和B2 3期，提出了原位癌，突出肌层在肿瘤扩散中的意义，合并C1和C2为C期，但未包括肠周组织浸润及远隔转移的病例。 A期：肿瘤仅侵及黏膜。 B期：B1：肿瘤浸润肌层，但未穿透。 B2：肿瘤已穿透肌层。 C期：肿瘤侵犯部分肠壁或肠壁全层伴淋巴结转移。 (3)Astler改良Dukes分期(1954)： A期：肿瘤仅累及黏膜。 B1期：肿瘤浸润肌层，但未穿透。 B2期：肿瘤已穿透肌层。 C1期：肿瘤限于肠壁伴淋巴结转移。 C2期：肿瘤已穿透肠壁伴淋巴结转移。 Astler改良Dukes分期和Kirkline方案比较，除具有Kirkline分期优点外，突出了浆膜浸润的意义。但Astler方案并未包括癌已穿透肠壁无淋巴结转移和远隔转移的病例。Astler改良Dukes分期已为美国大多数文献所采用。 (4)Alan改良Dukes分期(1978)：Alan改良Dukes分期以Wood观察预后的指标为基础，依据他自己100例结肠癌病例分析结果，提出1个简明易懂、应用方便的改良方案。分期中有淋巴结转移者5年生存率为30%～40%，无淋巴结转移者为56%～100%，但本方案未对侵犯邻近脏器的病例作出估计。 A1：黏膜下层以上，淋巴结转移(-)。 A2：黏膜下层以上，淋巴结转移( )。 B2：肌层，淋巴结转移(-)。 B2：肌层，淋巴结转移( )。 C1：肠壁全层，淋巴结转移(-)。 C2：肠壁全层，淋巴结转移( )。 D：远隔转移。 (5)AJC分期(1979)：自1959年国际抗癌联盟(UICC)提出TNM肿瘤临床分期系统以来，人体主要脏器的癌肿都先后按该分期原则列出具体分期方案，唯结肠癌由于病变难以估计，一直作为例外未能采用。1959年美国癌肿分期和结果报告联合会(AJC)对TNM分期原则应用于结肠癌作了深入研究，但内容有别于其他肿瘤。“T”指肿瘤在肠壁和肠周浸润情况，而不像其他肿瘤作为癌结大小的标志。1982年Beahrs提供的具体方案如下： ①TNM标准： T：原发癌直接浸润范围。 Tx：癌肿浸润肠壁深度不能肯定。 To：临床未发现肿瘤。 Tis：组织学检查为原位癌。 T1：癌局限于黏膜或黏膜下层。 T2：癌浸润限于肠壁，但未穿透。 Ta：部分固有肌层浸润。 Tb：全部固有肌层浸润。 T3：癌浸润肠壁全层，伴有或无侵犯邻近组织或脏器，有或无瘘管存在。 T4：癌肿直接扩散的范围已超出邻近组织和脏器。 ( )T：多发性原发癌，其中最大肿瘤用上述规定描述，肿瘤数目填入括号内。 N：淋巴结转移情况。 Nx：无法估计。 No：不认为有淋巴结转移。 N1：邻近原发病变的1～3个局部淋巴结转移( )。 N2：系膜切缘外或血管结扎线外的区域淋巴结转移( )。 N3：转移淋巴结部位不确切，淋巴结检查数( )，转移淋巴结数( )。 M：远隔转移情况。 Mx：无法估计远隔转移情况。 Mo：远隔转移不清楚。 ML：有远隔转移，转移部位_________。 ②AJC肠癌分期方案： 0期：Tis N0 M0 组织学检查为原位癌。 ⅠA期：T1 N0 M0 癌限于黏膜或黏膜下，无淋巴结及远隔转移。 ⅠB期：T2 N0 M0 癌限于肠壁。 T2 Nx M0 Ⅱ期：T3 N0 M0 癌浸润肠壁全层及邻近结构，无淋巴结及远隔转移。 Ⅲ期：any T N1～3 M0 癌侵犯肠壁任何层次，伴区域淋巴结转移。 T4 anyN M0 癌浸润超相邻组织或浸润近邻器官，不伴局部淋巴结转移。 Ⅳ期：any T anyN ML 癌侵犯肠壁任何层次，有或无淋巴结转移，已有远 隔转移。 (6)全国结肠癌协作会议分期(1978，杭州)：我国学者于1978年在杭州召开的全国部分省市结肠癌协作组会议上，对各种Dukes分期的改良方案进行了对比分析，提出了我国的Dukes分期的改良方案。 Ⅰ期：0 病灶限于黏膜(包括原位癌)可作局部切除。 1 病灶侵犯黏膜下层(早期浸润癌)。 2 病灶侵犯肌层。 Ⅱ期： 病灶侵及浆膜或侵犯肠周组织和器官，尚可切除或整块切除。 Ⅲ期：1 伴病灶附近淋巴结转移(肠上或肠旁淋巴结)。 2 伴供应血管周围及系膜切缘附近淋巴结转移尚可作根治切除。 Ⅳ期：1 伴远处脏器转移(肝、肺、骨、脑)。 2伴远处淋巴结广泛转移(左锁骨上)，或供应血管根部淋巴结广泛。 转移，无法全部切除(主动脉前或旁和髂内血管淋巴结等)。 3 伴腹膜广泛扩散，无法将其全部切除。 4 病灶已广泛浸润邻近脏器，无法切除。

(一)治疗 由于诊断水平的不断提高，早期胃癌发现率的上升，加之外科手术方法的不断改进，以及化疗、放疗、生物制剂的配合应用，近年来胃癌治疗的总体水平有了明显提高。据近年资料，日本和西方国家早期胃癌的5年生存率几乎均可达90%以上，日本总体胃癌术后5年生存率也已达60%以上。早期胃癌的术后复发率，日本报告不到5%，西方国家一般在5%～10%。 1.外科治疗 外科手术仍然是目前治疗胃癌的主要方法，也是治疗胃癌的主要手段。长期以来，由于发现胃癌较晚，大多数属于晚期肿瘤，手术疗效欠佳，术后5年生存率一直维持在30%左右，因此，必须加强对早期胃癌症状的重视及高危人群的监测，提高早期胃癌的检出率。近年来由于麻醉和手术切除前后处理的进步，使手术的安全性得以提高，同时目前也缺乏能在手术前正确判断胃癌切除可能性的诊断方法，因此只要病人全身情况许可，又无明确的远处转移，均应予以手术探查争取切除。至于术式的选择，需根据肿瘤的临床病理分期和术中探查发现，包括胃癌的部位、肿瘤大小、浸润的深度及淋巴结肿大情况，决定不同的手术方式。随意地扩大或缩小手术切除范围，造成脏器功能的过度破坏或术后肿瘤复发，均是不适当的。 外科手术可分为根治性切除术和姑息性手术两大类。现代胃癌手术治疗的发展趋势是进展期胃癌的手术范围趋于扩大，可施行扩大或超扩大手术，而早期胃癌的手术范围则趋于缩小，可作切除范围5%左右的各式手术。具体手术方式的选择倾向于“量体裁衣”，依据患者的一般状态及癌的病理生理情况选择适宜的术式。 (1)根治性切除术：根治性切除术的基本要求是彻底切除胃癌原发灶、转移淋巴结及受浸润的组织。关于胃切断线的确定现已趋向一致，即要求离肿瘤肉眼边缘不得少于5cm，远侧部癌切除十二指肠第一部约3～4cm，近侧部癌应切除食管下段3～4cm。为了彻底清除区域淋巴结，常须在根部切断胃各供应动脉，全部动脉皆被切断后，势必作全胃切除，而且也常须将胰体、胰尾和脾一并切除。所以，目前一般采用两种术式，即根治性次全胃切除及根治性全胃切除。全胃切除虽可有利于淋巴结的彻底清除及防止胃残端因切除不彻底而复发，但存在手术死亡率高、术后并发症及远期营养障碍后遗症多等缺点，且术后五年生存率并不能明显提高。因此，根治性次全胃切除和根治性全胃切除两种术式的选择仍有分歧，目前一般主张应根据肿瘤的部位、浸润的范围及医院的技术条件等具体情况而定，原则上是既能彻底地切除肿瘤又要避免不必要扩大手术范围。 至于根治性切除术的淋巴结清扫范围，在实际工作中可以有很大差别。凡淋巴结清扫范围超越淋巴结实际受累范围者为绝对性根治性切除术，而只清除实际受累的淋巴结者为相对性根治切除术。总结国内近年来有关资料，在胃癌的手术治疗方面存在两个值得注意的问题：一是全胃切除的病例较少，一般仅占全部切除病例的5%左右;另一是不少单位目前的根治术仅是R1术式，而国内目前医院住院病例中Ⅲ、Ⅳ期胃癌达56%～90%。显然，不少病例的手术切除范围是不够的，由于手术的根治性不足，有肿瘤病灶残存，以致影响疗效。据国内外经验，实际工作中根治术式的选择和淋巴结清扫范围的确定可依据以下具体情况进行。 ①根治性切除术在有技术条件的单位应积极而慎重地扩大全胃切除的病例。手术适应证应严格控制在： A.浸润性胃癌。 B.有浆膜浸润和淋巴结转移的胃体癌。 C.恶性程度较高，已有第二站淋巴结转移或已侵及胃体的胃远端或近侧部癌。 凡已不能根治或全身条件不允许者不作全胃切除。 ②早期胃癌的治疗应依其病变大小和浸润深度选择不同的方法。早期胃癌以往均主张作R2术式，随着经验的积累，发现单发病变的早期胃癌不但术后生存率高，复发率低(2.8%)，而且复发病例均是病变侵入黏膜下层伴有淋巴转移者，复发的形式也多是经血行转移至肺及肝。而病变仅限于黏膜层的早期胃癌，即使已有第一站淋巴结转移，不论是单发或多发病变其生存率均可达100%。此外，凡息肉状的黏膜内癌(Ⅰ和Ⅱa)均无淋巴结转移，且术后全部存活。因此认为早期胃癌的手术方式应予以修正。一般而言，黏膜内癌宜作R1手术，黏膜下癌宜作R2手术。小于2cm的息肉状黏膜内癌，作肿瘤局部切除或R0术式已完全足够。由于直径<2cm的无溃疡或仅有溃疡瘢痕的早期胃癌基本上无淋巴转移，故可施行内镜下激光治疗，对<1cm的病变，更可用电刀作黏膜局部切除。 ③凡不属于上述两类情况的可根治性病例，以作R2为主的术式为宜。曾有报道比较Ⅲ期胃癌分别作R1及R2根治术式的疗效，结果R2术式的5年生存率明显高于R1术式者。 ④胃癌直接侵犯到邻近组织与器官时，如有可能应争取与胃根治性切除同时作整块切除，仍有治愈的机会。有报道附加脏器切除的疗效，仅次于胃远侧部癌，而较近侧切除及全胃切除佳。因此只要没有远处转移，仍不应放弃可争取的根治机会。一般以合并脾、胰体、胰尾、横结肠或肝左叶切除的为多，合并胰头及十二指肠切除的手术死亡率相当高，而5年生存率也最差(5%)，故不应轻易为之。 (2)姑息性手术：姑息性手术包括两类：一类是不切除原发病灶的各种短路手术，另一类是切除原发病灶的姑息性切除术。第一类虽手术较小，但一般并不能改变胃癌的自然生存曲线，仅能起到解除梗阻、缓解部分症状的效果。而第二类则有一定的5年生存率。根据北京市肿瘤防治研究所的资料，单纯剖腹探查病例的平均生存时间为(5.31±0.6)个月，姑息性短路手术为(7.66±0.75)个月，而姑息性切除术后3年和5年生存率则可达13.21%及7.09%。所以，只要全身情况许可，而又无广泛远处转移，凡局部解剖条件尚能做到胃大部切除的，应力争将其原发病灶切除。作姑息性胃大部切除术，不但可以消除肿瘤出血、穿孔等危及生命的并发症，而且在配合药物治疗后，有的仍可获较长的生存期。 (3)内镜黏膜切除术：在内镜下作肿瘤切除能否成功的关键取决于：病变早期、无淋巴转移且能在内镜下将病变完全切除。目前尚缺乏术前正确判断淋巴结是否有转移的方法，因此只能从对早期胃癌淋巴转移规律的认识，结合内镜下所见的病变加以判断。下列情况下的早期胃癌一般不会有淋巴转移：①直径<5mm的早期胃癌;②直径<2.5cm的隆起型早期胃癌;③直径<2cm的无溃疡凹陷型早期胃癌;④直径<1.5cm的混合型早期胃癌;⑤某些有手术禁忌证的早期胃癌或患者坚决拒绝手术者。 早期胃癌的内镜治疗包括切除法及非切除法，后者包括光敏治疗、激光治疗、局部注射法及组织凝固法。切除法可获得切下的黏膜标本，以供病理检查。该法先将内镜注射针经胃镜活检孔插入胃内达到病变边缘，向黏膜下注射含肾上腺素的生理盐水，使局部病变隆起，便于圈套，同时也可将病变与肌层隔离开来，保护肌层不受电凝损伤并防止出血，切下标本必须经病理检查，切端无癌细胞为完全切除，术后随访2年无复发可列为治愈。一般认为内镜下黏膜病变的完全切除率约70%。如切下标本发现切除不完全则可改用内镜下激光治疗，以消除残余癌灶，也可考虑手术，大部分病例在改用激光治疗后病变消失而痊愈。 (4)腹腔镜下局部切除：随着腔内外科及微创手术的发展，早期胃癌经腹腔镜下的全层切除部分胃壁已成可能。由于此手术可不开腹，即将胃壁病变作全层切除，切除范围也远较内镜下黏膜切除为广，且可将邻近胃癌病灶周围的淋巴结一并切除，如活检发现有癌转移时可即中转剖腹作根治手术。患者术后早期可进食，住院期短，因此有其优越性，切除范围较内镜为广。该手术一般宜于胃前壁的病变，如病变位于后壁或近侧，则需经胃腔内将病变部位黏膜切除或手术切除。 2.化学药物治疗 我国胃癌总的手术切除率约为50%～77%，仍有相当部分病例发现时已失去手术切除机会，即使早期胃癌，也有2%～5%的患者存在淋巴结转移，至于有微小转移者为数更多，胃癌根治术性切除后，仍有不少患者死于局部复发和远处脏器转移。因此，对失去手术切除时机、术后复发转移及发生残胃癌者均需进行化疗。另一方面，手术作为一种局部的治疗手段也有不足之处：①对术时病期已较晚，已有远处转移或局部病变有广泛浸润并累及邻近重要脏器的患者，单纯手术疗效不佳;②手术难以发现与处理潜在的亚临床转移灶;③手术操作本身也有可能会促使癌细胞的扩散和转移。有鉴于此，为了提高手术治疗的疗效，也需要施行与化疗相结合的综合治疗，以弥补单纯手术治疗之不足。据估计，约2/3的胃癌患者在疾病的不同阶段有化疗的指征，更有人建议，对所有胃癌患者均应辅以化疗。 对术前估计肿瘤不能根治性切除者，可考虑行术前化疗(包括动脉插管介入化疗)，以缩小原发病灶和转移病灶、抑制肿瘤进展，使手术切除成为可能;对术中发现有或可能有肝转移、腹膜转移者，可在肿瘤供应血管或腹腔内给予化疗;术后针对手术残留的肉眼看不见的肿瘤细胞进行化疗，预防肿瘤复发。此外，针对术前肿瘤细胞已有腹腔种植或术中腹腔播种，目前临床已在开展腹腔内化疗、腹腔温热灌注化疗;针对肿瘤淋巴转移的特点，正在试行淋巴系统内化疗。 近十年来，胃癌化疗的研究十分活跃，除了沿用传统的术前、术中及术后化疗方法外，近年提出了术后早期腹腔内化疗(Early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC)和持续性腹腔内温热灌注化疗(Continuous hyperthermic peritoneal perfusion therapy，CHPP)的新方法。EPIC能根除腹腔内的微小癌灶，可预防腹腔内复发，减少肝脏转移。CHPP能使胃癌根治术后的复发率进一步降低，生存期进一步延长，并可改善已有腹膜种植转移的晚期胃癌患者的预后。因此，目前EPIC和CHPP疗法颇受重视。 (1)常用的化疗药物： ①氟尿嘧啶(5-Fu)：自1958年应用于临床以来，已成为国内外治疗胃癌的首选和基本药物。5-Fu为细胞周期特异性药物，在体内转变为5-氟-2′-脱氧尿苷单磷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻止尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸，影响细胞DNA的生物合成，从而导致细胞损伤和死亡。总有效率为20%左右，有效期短，一般平均4～5个月。该药可静脉应用或口服。 ②替加氟(呋喃氟尿嘧啶)：为1966年合成的氟尿嘧啶(5-Fu)衍生物，在体内经肝脏的细胞色素p-450微粒体酶及局部组织的可溶性酶转变为5-Fu而发挥作用。由于该药毒性低，比5-Fu小6倍，化疗指数为氟尿嘧啶(5-Fu)的2倍，且口服和直肠给药吸收良好，因而成为近年治疗胃癌的常用药物。治疗胃癌的总有效率为31%。 ③丝裂霉素(MMC)：为日本1955年、国内1965年研制成功的含烷化基团的细胞周期非特异性药物，其作用与烷化剂相似，可与DNA发生交连，使DNA解聚，从而影响增殖细胞的DNA复制。总有效率约10%～15%，反应期短，平均约2个月。一般采用每次4～10mg的间隙大剂量静脉给药，每周用药2次。由于该药对血液系统的毒性反应较大，缓解期较短，故常在联合用药(MFC)方案中应用。 ④司莫司汀(甲基环已亚硝脲)：为亚硝脲类烷化剂，属广谱的细胞周期非特异性药物，对胃癌有一定疗效，有效率一般为10%～20%，有效期约2～3个月。 ⑤多柔比星(阿霉素)：为蒽环类抗肿瘤抗生素，属细胞周期非特异性药物，临床使用已有二十多年，诱导缓解迅速，但持续时间不长，总有效率为21%～31%。本品对心脏有较强毒性。 ⑥顺铂(CCDP)：本品作为新型的无机抗癌铂类化合物于20世纪70年代初开始用于临床，研究表明本品与多种抗癌药物联合应用有协同作用，并且无明显交叉耐药性，因而在联合化疗中得到广泛应用。 ⑦依托泊苷(鬼臼乙叉甙)：是40余种常用化疗药物中颇受青睐且较年轻的品种，属细胞周期特异性药物，作用于S末期，机制是切断拓扑异构酶结合的DNA双链，并能阻碍核苷通过胞浆膜，使之不能进入胞核内参与DNA复制。文献报道，单用对中晚期胃癌的有效率为21%，联合化疗的有效率可达60%～70%，完全缓解率可达20%。 (2)联合化疗方案：胃癌单一药物化疗的缓解率一般仅15%～20%，应用联合化疗后可提高缓解率、延长生存期。近年报道的EAP和ELF联合化疗方案，不但对胃癌的缓解率(CR PR)可达50%以上，完全缓解率也达10%以上，且中位生存期可延长至9～18个月，从而使胃癌的化疗有明显的改观。现将各种常用化疗方案介绍列于表5。 (3)给药途径： ①静脉滴注：仍是目前晚期胃癌化疗的主要途径。但由于静脉化疗时，抗癌药物随血液分散至全身组织，而肿瘤局部药物浓度有限，毒副反应大，疗效不佳。临床上决定化疗方案时，首先要考虑肿瘤的病理组织类型、部位、病期等因素。胃癌多属腺癌，常多选用氟尿嘧啶(5-Fu)、丝裂霉素(MMC)、多柔比星(阿霉素)、司莫司汀(甲环亚硝脲)药物。如属早期胃癌而无淋巴结转移，经彻底手术切除者，可不加化疗;晚期胃癌采用化疗为主，或系手术后辅助化疗，一般需持续1.5～2年，在术后3～4周开始。 目前胃癌的化疗多采用联合方案，有效率达40%，其中以FAM方案的疗效最好(氟尿嘧啶+多柔比星+丝裂霉素)，一个疗程总量以氟尿嘧啶(5-Fu )10g、丝裂霉素(MMC)40mg，多柔比星(ADM)不得超过550mg，有心衰史者禁用，肝功能障碍者多柔比星(ADM)用量减半。在用药期间应测肝肾功能、心电图和白细胞计数，如白细胞计数低于3.5×l09/L和血小板计数低于70×109/L者，应暂停药。 A.MFC方案： 丝裂霉素(MMC)3mg/m2，静脉注入。 氟尿嘧啶(5-Fu)300mg/m2，静脉滴注。 阿糖胞苷(Ara-C)30mg/m2，静脉滴注。 最初两周，2次/周，以后1次/周，8～10次为1个疗程;或丝裂霉素(MMC)每周1次，氟尿嘧啶(5-Fu)及阿糖胞苷(Ara-C)每周2次，6周为1个疗程。 本方案以VCR代替阿糖胞苷(Ara-C)，用量1.0mg/m2，静脉注入，1次/周，称为MFV方案。 B.UFTM方案 优福定片(UFT)2～3片/次，口服，3次/d。 丝裂霉素(MMC)6mg/m2，静注，1次/周，共6次。 优福定片(UFT)总量30g(以FT-207量计算) C.FAM方案 氟尿嘧啶(5-Fu)600mg/m2，静滴，第1，2，5，6周。 多柔比星(ADM)30mg/m2，静脉注入，第1，5周。 丝裂霉素(MMC)10mg/m2，静脉注入，第1周。 如用表柔比星(表阿霉素)代替多柔比星(ADM)，用量每次50mg/m2，余同前。 D.FAP方案 氟尿嘧啶(5-Fu)600mg/m2，静滴，第1天。 多柔比星(ADM)30mg/m2，静脉注入，第1天。 顺铂(DDP)20mg/m2，静滴，第1～5天。 每3周为一周期，可重复使用3次。 E.CMU方案： 卡铂(carboplatin)300～400mg/次，静滴，每隔3周用1次。 丝裂霉素(MMC)6～10mg/次，静注，1次/周。 优福定片(UFT)400mg/d，口服。 术后2～4周开始化疗，每3周为1周期。 F.EAP方案： 依托泊苷(Vp-16)120mg/m2，静滴，第4，5，6天。 多柔比星(ADM)20mg/m2，静注，第1，7天。 顺铂(DDP)40mg/m2，静滴，第2，8天。 60岁以上老人依托泊苷(Vp-16)改为70mg/m2，每3～4周重复。 G.ELF方案： 亚叶酸钙(甲酰四氢叶酸)300mg/m2，2h点滴结束后，依托泊苷(Vp-16)120mg/m2和氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2，静滴。连用3天，1个月后重复。 H.FAMTX方案： 氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(ADM)与FAM方案用法相同，而甲氨蝶呤(MTX)在用氟尿嘧啶(5-Fu)前3h以上给药。甲氨蝶呤(MTX)量100mg/m2，每4周重复(需水化)。 I.PMUE方案： 顺铂(DDP)75mg/m2，静滴，第1天(水化)。 丝裂霉素(MMC)10mg，静注，第1天。 依托泊苷(Vp-16)50mg/m2，静滴，第3，4，5天。 优福定片(UFT)400mg/d，口服。 3周为一周期。用于高度进展型胃癌，有效率54.8%。 注：优福定(UFT);依托泊苷(鬼臼乙叉苷，Vp-16);顺铂(DDP);丝裂霉素(MMC);氟尿嘧啶(5-Fu);多柔比星(ADM)。 ②腹腔灌注：直接向腹腔内灌注化疗药物治疗胃癌已有近40年的历史，但到近年才真正认识到其价值。其原理是增加药物与腹膜的接触面，形成全身的低浓度和局部的高浓度，使肿瘤组织直接浸泡在高浓度的药液中，延长了作用时间，从而提高了疗效，减少或降低了药物的全身毒副作用。本法用于胃癌手术切除术后或已合并腹腔内其他部位有转移的患者。由于灌注的药物通过门静脉系统进入肝脏和全身组织，故对防治胃癌伴肝转移尤为合适。 具体方法：将化疗药物充分溶于500～1000ml生理盐水中，通过腹腔穿刺或术中直接倒入腹腔(有腹水者，尽可能先抽去腹水)。然后不断变换患者体位，或做深呼吸运动、腹部按摩，以便使药物充分作用于腹腔各处。一般2～4周为1疗程。一般采用氟尿嘧啶(5-Fu)、丝裂霉素(MMC)、多柔比星(ADM)、依托泊苷(Vp-16)、甲氨蝶呤(MTX)等，以顺铂(CDDP)最为常用。 最近发现高温与腹腔化疗有协同作用，43℃的高温能增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤活性。据报道含化疗药物的41～43℃灌注液约5000ml，腹腔循环灌注120min能有效提高穿透浆膜的胃癌或腹腔脱落细胞阳性患者的生存率。 ③导管注射：经外科手术安置的药泵导管或放射学介入导管向胃动脉或腹腔注射抗癌药物，近年发展较快。抗癌药物的细胞杀伤作用呈浓度依赖性，药物浓度比作用时间更加重要，局部浓度增加1倍，杀灭癌细胞作用可增加10倍左右，此为胃癌的导管化疗提供了理论依据。已有大量临床经验表明，腹腔动脉导管灌注化疗，可明显提高胃癌供瘤动脉及肿瘤的药物浓度，因而具有较好疗效，并大大降低了药物的全身毒副反应。与静脉全身化疗相比，动脉导管化疗总有效率及生存期均明显增加，特别对伴有远处转移、术后复发、年老体弱和全身情况差的胃癌患者尤为适应。 ④胃癌的淋巴系统内化疗：术前或术中经癌灶、癌旁黏膜下或胃周淋巴结等部位注入携带高浓度抗癌药物的载体，使药物在淋巴系统内扩散、杀死淋巴系统内转移癌细胞的一种局部化疗方法。淋巴化疗的优点是局部用药浓度高、药物有效浓度维持时间长、药物作用直接、全身副作用轻微。淋巴化疗药剂的选择应是：对淋巴系统有高趋向性;具有缓慢释放特性;对消化道肿瘤细胞有肯定疗效的抗癌药物。淋巴化疗不仅对进展期胃癌可以辅助清扫术治疗淋巴结转移，对早期癌经内镜(激光、高频、电灼)等治疗时，经癌灶内或癌周注入抗癌药物对防治壁内或区域淋巴结癌转移也有一定价值。常用的有乳剂、脂质体、胶体、炭粒、油剂等。 (4)化疗方法： ①术前化疗：术前化疗的目的在于使病灶局限，为手术创造条件，以提高手术切除率，并减少术中播散和术后复发的机会，消灭潜在的微小转移灶，提高手术治愈率。 胃癌术前化疗，以往多主张经静脉给予单一化疗药物，近年来导管给药、腹腔给药及联合用药增多。不少研究认为，不论从手术切除率、手术治愈率、淋巴结转移率、癌肿局部浸润程度、切除标本的组织学改变，以及术时腹腔冲洗液及胃引流静脉血中的癌细胞数及其活力等方面与对照组相比，都说明术前化疗有明显的疗效，而且可延长生存期。国内王小平等报道20例晚期胃癌患者术前行腹腔动脉灌注化疗，术后随访3～5年并与同期30例晚期胃癌对照组进行对比分析，发现术前行动脉灌注化疗者，其手术切除率及生存率均明显高于对照组，术后病理检查发现术前灌注治疗组的肿瘤组织有坏死、大量炎细胞浸润、纤维组织增生及肉芽组织形成等改变。王娟等对进展期胃癌术前化疗不同给药途径的药代动力学进行了对比研究，与静脉给药组相比，发现腹腔给药组的癌组织、癌旁组织、大网膜、腹膜及转移淋巴结中聚积较高的药物浓度，其中腹膜最高，超出静脉给药组近4倍，腹腔液、门静脉及外周血超出静脉给药组13、3及1.5倍，故认为腹腔给药可提高腹膜、肿瘤组织内化疗药浓度，延长药物作用时间，比静脉给药更具优越性。 但术前化疗的研究还不够，所用药物、方法均不一致，也缺乏大样本的长期对比观察，以致对术前化疗的评价也有不同的看法，有人认为术前化疗可增加手术并发症，抑制机体免疫功能，影响伤口愈合，易并发感染。因此，胃癌的术前化疗有待于进一步研究。 ②术中化疗：术中化疗的目的在于消灭残存病灶，减少术中癌细胞播散、种植的机会，以降低术后复发率。目前方案尚不统一，多采用在清洗腹腔后、关腹前，向腹腔内注入氟尿嘧啶(5-Fu)等抗癌药物的方法。 ③术后化疗：作为术后的巩固治疗措施，控制可能存在的残存病灶，防止复发和转移，提高生存率。 术后化疗可延长生存期，并对预防肝转移有明显的作用。根据日本的经验，术后给予中等剂量的丝裂霉素(每周4mg，总量40mg)，对Ⅱ期胃癌有效，并对预防肝转移有明显作用。国内协和医院报告胃癌术后辅助化疗的5年生存率为45.4%，而未加化疗者为29.8%。一般认为术后用药的原则为： A.Ⅰ期胃癌作根治性手术切除后一般不需化疗。因为多数临床实践已证明，该类病人术后给药并不能提高疗效。 B.其他各类根治性胃切除术者，术后均应给予化疗，可采用单一药物化疗，药物一般选用氟尿嘧啶、丝裂霉素、或替加氟(呋喃氟尿嘧啶)，也可采用联合化疗。 C.凡未作根治性切除的术后病人，均应给予联合化疗。 D.各种化疗一般均在术后2～4周开始，视病人一般情况及术后饮食恢复情况而定。用药剂量的大小以不引起明显的副作用为原则。应用化学药物的同时须结合应用中药。 ④术后早期腹腔内化疗：在进展期胃癌患者中，尤其是浆膜受侵犯者，约半数可发生腹膜种植转移，导致术后复发。此外，在手术过程中，被切断的组织间隙中的淋巴管、毛细血管及胃腔内的癌细胞均有可能溢入腹腔，加之手术机械性损伤使腹膜内皮下结缔组织裸露，以及全身免疫机能减退，都可能造成癌细胞的种植。术后早期腹腔内化疗(EPIc)的目的就在于配合手术治疗，防止术后腹膜癌的种植与复发。由于EPIC具有腹腔内药物浓度高，作用持续时间长，且由于药液能与已种植于腹膜表面或脱落在腹腔内的癌细胞直接接触，因此可大大提高化疗药物对癌细胞的毒性作用，又由于血浆药物浓度相对较低，可减轻全身化疗的毒副作用。 EPIC疗法于胃癌切除术后的当天开始，先用灌注液(腹膜透析液、生理盐水或平衡液)反复冲洗腹腔，清除腹腔内残留的血液或组织碎片，将化疗药物(常用有多柔比星、表柔比星、氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂等)灌注液中，预热至37℃，通过灌注导管装置在15～30min内输入腹腔，灌注液量每次1～2L，在腹腔内保留12～24h后更换1次，连续使用3～7天。韩国学者Yu等报道一组进展期胃癌，认为EPIC疗法可降低腹膜癌种植的发生率，提高远期生存率。 EPIC疗法多数病人能够耐受，但也可出现一些并发症，常见的有切口出血、切口感染、腹膜炎、肠麻痹、肠瘘、吻合口瘘及肠穿孔等。 ⑤持续温热腹腔灌注疗法：日本已广泛将持续温热腹腔灌注疗法(CHPP)作为进展期胃癌术后的一种辅助疗法。适应证为：A.进展期胃癌浸润至浆膜或浆膜外，或伴有腹膜种植转移者;B.术后腹膜复发，或伴有少量癌性腹水。具体方法为：胃癌术毕关腹前，仍在全麻状态下，分别给患者头枕冰袋，背垫凉水垫，使其体温降低至31～33℃。在左右膈下间隙放置硅胶输入管，在盆腔陷窝放置输出管，并逐一连接于一恒温流动驱动装置，然后关腹，使灌流驱动装置、管道及腹腔组成一个封闭式的循环灌流系统。常用的灌流液为EL-Reflsc液或生理盐水，化疗药可单一用药，也可联合用药。整个疗程所需灌流液总量约3～10L不等，持续时间1～2h，灌流液温度通常维持在流入液42～45℃，流出液40～42℃。 CHPP疗法具有多重抗癌效应。CHPP能使腹腔内游离及种植于腹膜的癌细胞在温热与化疗药物的协同作用下，迅速发生核固缩、核溶解;同时，灌流液中加入的化疗药物不但在腹腔局部，而且还能由腹膜缓慢吸收入血在全身起到抗癌作用。 CHPP疗法无论在预防胃癌术后复发或治疗已有腹膜转移的晚期病人均取得了较明显的疗效。Tanaka等应用CCDD，丝裂霉素(MMC)及ETP联合CHPP治疗进展期胃癌23例，术后腹膜癌复发率仅8.7%，而对照组34例则为20.6%。Fujimoto等对术前已证实有腹膜癌细胞种植转移的患者进行CHPP治疗，术后半年、1年和2年生存率分别为94.0%、78.7%和45.0%，而未经CHPP治疗的7例则均于术后9个月内因腹膜癌复发而死亡。 但也应该重视CHPP疗法的副作用和并发症。Hume等研究不同温度的腹腔灌注液对大鼠空肠的影响，发现在43%持续30min时，被损伤的肠绒毛能够恢复，44℃持续30min，损伤的肠绒毛不可逆转，温度超过43℃可导致大鼠小肠溃疡、穿孔甚至死亡。CHPP疗法能否增加术后肠麻痹、吻合口瘘、腹腔内出血、肠穿孔及肠粘连等并发症，尚需进一步研究。 3.免疫治疗 免疫治疗与手术、化疗并用，有改善患者免疫功能，延长生存期的作用，但迄今尚无突破性进展。临床常用的有冻干卡介苗、沙培林(0K-432)、云芝多糖K (PSK)、香菇多糖、高聚金葡素、阿地白介素(白介素-2)、肿瘤坏死因子(TNF)、淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞及干扰素(INF)等。冻干卡介苗在临床应用已久，虽有一定疗效，但并不显著。OK-432是溶血性链球菌经青霉素和物理加温处理的灭活制剂，具有激活粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及补体等作用，每次肌注或皮内注射0.2～1KE，每周1～2次。PSK系从担子菌属瓦蘑CM-101株的培养菌中提取的蛋白多糖，具有活化巨噬细胞，增强吞噬功能等作用，每日3～6g，分1～3次口服。香菇多糖是水溶性的β葡聚糖，自香菇的热水抽提物中获得，具有活化T淋巴细胞、NK及K细胞等作用，每次静滴或肌注2mg，每周1～2次。高聚金葡素系从一株高效、低毒的葡萄球菌代谢产物中提取的一种新型生物反应调节剂，作为第一个用于临床的超级抗原类抗癌生物制剂，具有诱导产生IL-2、INF、TNF等细胞因子，激活T细胞、NK细胞及LAK细胞等作用，有作者认为具有较好的临床疗效，一般每天500～1000U，肌注，也可直接腹腔内注射。阿地白介素(IL-2)、TNF及LAK有报道对中晚期胃癌有一定疗效，但资料不多，也缺乏严格的对照。干扰素对胃癌的疗效并不很肯定。 4.内镜下治疗 近年来，作为胃癌非手术疗法的内镜下治疗有很大进展。方法有胃镜下黏膜切除术(Endoscopic mucoresectomy)和旨在破坏局部癌组织的激光、微波治疗及酒精注射等。由于破坏局部组织的疗法实施后，难以再活检明确有无癌组织残留，因此目前多主张采用黏膜切除法。胃镜下治疗一般用于早期胃癌或高龄、重症病人不能耐受外科手术者。 (1)黏膜切除术：自1984年日本多田首先报道以来，至1995年底日本已累积报道3000余例。本法先在癌灶底部注射适量生理盐水，使病灶隆起，然后行电凝切除。适应证一般为：①病灶直径<2cm的早期胃癌或黏膜内癌;②无淋巴结转移;③非溃疡性病变。因溃疡性病变术前不能明确浸润深度，故Ⅲ型早期胃癌不适于此治疗。多田对行此治疗的113例早期胃癌随访5年以上，均未见复发，与同期外科手术治疗的33例比较，两者疗效相似。因此，本法使非手术方法治愈早期胃癌成为可能，且具有对人体创伤小、适应证宽、穿孔等并发症少，费用低等优点。 (2)激光治疗：激光照射可使活体组织蒸发、凝固及蛋白质变性，高功率激光尚能使活体组织炭化。常用YAG激光，该激光功率高，快速照射疗效好。绝对适应证为病变直径<2cm的隆起型高分化黏膜内癌及病变直径<1cm的非溃疡性凹陷型癌，此外为相对适应证。日本报告一组YAG激光治疗早期胃癌的癌残存率和复发率，绝对适应证组为0%和9.1%，相对适应证组为9.1%和20.0%，6个月以上的癌转阴率则两组分别为95.0%和63.6%。 (3)微波治疗：微波频率介于高频电和激光之间。高频电凝和激光光凝之热能系外部加热，微波则系一种以生物体组织本身作为热源的内部加热又称介质加热。微波具有不炭化组织的凝固作用，使肿瘤坏死萎缩。≤2cm的非溃疡分化型腺癌和黏膜内癌为其绝对适应证，>2cm的低分化型腺癌和浸润至黏膜肌层者为相对适应证。田伏等治疗早期胃癌37例，随访1～102个月，4例局部复发，8例因其他疾病死亡，调整后5年生存率达91.7%。因此认为本法安全、方便，局部根治性好，远期疗效高。 (4)酒精注射治疗：经内镜插入注射针，对准癌灶及其边缘部分，分4～8点注射95%的酒精，每点约0.5ml。本法对病灶直径<4cm的黏膜层癌，特别对小胃癌和微小胃癌较为理想，约50%的病例经治疗后病灶缩小、局限、纤维化，随访活检持续阴性。 此外，近年国外日本等开始研究胃癌的腹腔镜及腹腔镜与胃镜联合操作的内镜治疗。方法有：腹腔镜下胃楔形切除;腹腔镜下胃黏膜切除术;腹腔镜下R2胃切除术。腹腔镜下手术的优点是损伤小、并发症发生率低，但有易致肿瘤腹腔内种植的缺点。 5.术中放射照射 术中对第二站淋巴结组进行照射，可提高5年生存率。Ⅱ期以上的病例加用术中照射，其结果要比单纯手术为好。 中医中药治疗 以扶正为主。可对抗放疗副作用，提高白细胞、血小板，调整胃肠功能，提高机体抵抗力。 目前，西医治疗胃癌仍以手术、放疗、化疗为首选。但由于放疗对胃癌的敏感性低、疗效差，加之胃部周围重要脏器多，放射治疗常伤及机体的正常细胞和组织，故一般较少采用(个别情况下，常使用放疗与手术配合以提高手术切除率)，多是先行手术切除。手术的最大优点是快捷了当地将肿瘤切除，解决了机体当前的致命伤。手术切除对局部治疗效果极佳，不过，对全身治疗与机体防御反应的提高毫无作用。 化疗的优点是进行了全身的治疗，而且对癌细胞的杀伤力很强，不管对原发的、残留的、扩散的或转移的，均有独到与回生(有些肿瘤病人如果不化疗，往往于短期内死亡)之功。其缺点是毒副作用大，使全身遭受到某种程度的损害。 对早期胃癌，应以手术为主，且效果良好，不过，由于胃癌初期常无显著症状，缺乏临床特征，多数患者到检查发现时已是较晚期，超出了根治切除范围，而化疗往往使患者忍受不了它的副作用，甚至使患者的生存质量日趋恶化，因此，手术切除后配合中医药治疗这一课题，颇值得深入探讨。 中药治疗中需要注意的是，红豆杉毒性很大，不能单独服用，正常人服用后，都可能会产生抑制骨髓造血功能、白细胞下降等严重毒副作用，表现主要为头昏、瞳孔放大、恶心、呕吐、弥散性腹痛、肌无力等，严重者出现心动缓慢、心脏骤停或死亡!更何况癌症病人!它必须与可以化解其毒性的中药配伍才会有效。 (二)预后 影响胃癌生存率的因素很多。如病期、肿瘤大小、胃癌所在部位、组织学类型、病理分期以及淋巴结转移等。其中以病理分期及有无淋巴结转移的关系较密切。胃癌的预后一直在用与肿瘤发展阶段相关的临床指标来评价，如肿瘤浸润胃壁的深度，有无肝转移、腹膜转移，淋巴结状态及血管壁有无浸润等，而且这也是目前最为有效的方法。但人们在长期胃癌治疗实践中发现，即使是Ⅳ期胃癌，仍有部分病人存活超过5年，这说明单独应用临床分期来判断预后有一定局限性，尤其对辅助治疗方案的选择所提供的信息不够。鉴于此，人们已经检测了许多指标，并分析了其与临床指标及生存率的相关性，希望不仅能预测胃癌病人的预后，还能对治疗具有针对性的指导作用，协助甚至代替临床指标，使医师更准确地掌握预后信息。 1.肿瘤组织学类型 胃癌的组织学类型中以溃疡癌变的预后较好，其他依次是分化型腺癌、黏液腺癌、低分化腺癌、未分化腺癌和黏液癌。日本学者认为分化好的管状腺癌和印戒细胞癌淋巴转移率低，预后较好，而乳头状腺癌和低分化腺癌淋巴转移率较高，预后差。 2.肿瘤的浸润深度 癌肿浸润胃壁的深度对胃癌预后的判断有着重要的意义。日本的资料显示早期胃癌局限于黏膜层的5年生存率为94.8%，浸润到黏膜下层为86.4%，浸润到肌层为69.7%。进展期胃癌侵犯到浆膜下层的5年生存率为55.7%，侵犯到浆膜层为33.7%，侵犯到浆膜外为9.4%。国内的资料显示，早期胃癌浸润到黏膜层及黏膜下层的5年生存率为90%以上，侵犯到浆膜下层及浆膜为20%，侵及浆膜外及邻近脏器者为5%。 3.淋巴结转移 胃癌转移的主要途径是淋巴结转移，进展期胃癌淋巴结转移率达80%～90%。淋巴结转移与胃癌生存率的关系极为密切。北京市肿瘤研究所报告无淋巴结转移与有淋巴结转移患者切除术后5年生存率各为48.7%和16.4%，两者相差几乎达3倍。他们根据淋巴结转移程度分为轻度及严重两类。严重淋巴结转移是指肝胃韧带和胃结肠韧带内均有淋巴结转移及/或有深组淋巴结转移，切除术后的5年生存率仅为10.9%;而轻度淋巴结转移，即肿瘤附近浅组淋巴结的转移，其术后5年生存率为37%。因此认为影响术后生存率更重要的是淋巴结转移的程度。Cady等指出无淋巴结转移的胃癌患者5年生存率为60%，有1～3个淋巴结转移的即降至22%，淋巴结转移超过3个者其5年生存率仅7%。

临床表现： 甲状腺癌早期临床表现不明显，患者或家人与医生偶然发现颈部甲状腺有质硬而高低不平的肿块，多无自觉症状，颈部肿块往往为非对称性硬块，甲状腺结节肿块可逐渐增大，随吞咽上下活动，并可侵犯气管而固定，肿块易较早产生压迫症状，如伴有声音嘶哑，呼吸不畅，吞咽困难，或局部压痛等压迫症状，颈静脉受压时，可出现患侧静脉怒张与面部水肿等体征，为甲状腺癌的特征之一，如肺转移与骨转移等，甚至发生病理性骨折，而以颈，应仔细检查甲状腺，晚期则多甲减。 1.甲状腺乳头状癌 甲状腺乳头状癌肿块一般较小，发展变化较慢，但早期就可有转移，往往首先发现的病变就可能是转移灶，40岁以前良性肿块比较多见，可能20～30年没有进展，晚期50～60岁以上病人则进展较快。 甲状腺乳头状癌属低度恶性的肿瘤，是甲状腺癌中最常见的病理类型，占成年人甲状腺癌的60%～70%和儿童甲状腺癌的70%，尤以儿童患者为多见，约2/3的甲状腺乳头状癌的病例实际上是混合性肿瘤，在其病灶中可发现不同比例的滤泡状癌的组分，这些病人的自然病程与乳头状癌相似，目前的分类标准将这部分患者归入乳头状癌中。 (1)发病特点：发病高峰年龄为30～50岁，女性患者是男性患者的3倍，在外部射线所致的甲状腺癌中，85%为乳头状癌，人与癌瘤并存的病程可长达数年至十数年，甚至发生肺转移后，仍可带瘤生存。 (2)临床表现：甲状腺乳头状癌表现为逐渐肿大的颈部肿块，肿块为无痛性，可能是被患者或医师无意中发现，故就诊时间通常较晚，且易误诊为良性病变，可出现不同程度的声音嘶哑，甲状腺乳头状癌的患者没有甲状腺功能的改变，但部分患者可出现甲亢。 颈部体检时，特征性的表现是甲状腺内非对称性的肿物，质地较硬，边缘多较模糊，肿物表面凹凸不平，则肿块可随吞咽活动;若肿瘤侵犯了气管或周围组织，则肿块较为固定。 (3)转移特点：甲状腺乳头状癌发生淋巴结转移时，多局限于甲状腺区域，以锁骨上，少数病例可出现腋窝淋巴结转移，部分病例可出现甲状腺峡部上方的哨兵淋巴结肿大，可能有约50%的患者发生区域淋巴结转移。 少部分病例通过血行途径转移，主要为肺部转移，可在肺部形成几个肿瘤结节或使整个肺部呈现雪花状，患者可荷瘤维持相对正常的肺功能10～30年，成为甲状腺切除术后体内甲状腺素的唯一来源，导致阻塞性和限制性肺病。远处转移还可发生在骨等处。 2.甲状腺滤泡状癌 滤泡癌发展也比较慢，特点是血行播散快，多有远处转移，可到骨组织及肺，由于其组织细胞学近似甲状腺滤泡结构，可具有吸碘功能，因此，少数病人可表现为甲亢，吸131I率升高，晚期肿瘤发展较大时，还可引起上腔静脉压迫综合征，诊断甲状腺滤泡状癌的可靠指标是血管和包膜侵犯，以及发生远处转移，可完整切除病灶的病例约为1/2～2/3。 (1)发病特点：可发生于任何年龄，但中老年人较多，发病的高峰年龄为40～60岁，已有明显的淋巴结转移或远处转移，甚至是远处骨转移的活检时才得出诊断。 (2)临床表现：大部分病人的首发表现为甲状腺的肿物，肿物生长缓慢，肿物的质地中等，边界不清，表面不光滑，甲状腺的活动度较好，肿瘤侵犯甲状腺邻近的组织后则固定，表现为声音嘶哑，部分患者可能以转移症状，如股骨。 (3)转移特点：由于甲状腺滤泡状癌较多侵犯血管，可以发生局部侵犯和经血道远处转移，与甲状腺乳头状癌相比，发生颈部和纵隔区域的淋巴结转移较少，约为8%～13%，其他脏器，如脑，膀胱和皮肤等也可累及，较少出现成骨性改变，可有利于口服核素碘后，通过内照射进行放射治疗，甚至可过度分泌甲状腺激素。 3.甲状腺髓样癌 甲状腺C细胞起源于神经嵴，与肾上腺髓质细胞，即所谓APUD细胞(amine precursor uptake and decarboxylation cell)。大部分的甲状腺髓样癌与定位于第10号染色体q11.2的RET癌基因有关。 (1)发病特点和分型：本病恶性程度较高，可通过血道发生远处转移，甲状腺髓样癌可分为四型。 ①散发型：占70%～80%，非遗传型，家族中无类似疾病患者，也不会遗传给后代，无伴发其他内分泌腺病变，男女发病的比例约为2∶3，而且有该密码子突变者的预后较差。 ②家族型：指有家族遗传倾向，但不伴有其他内分泌腺受累的患者，高发年龄为40～50岁。其基因突变模式与MEN2A相同。 ③MEN2A：MEN即多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia syndromes，MEN)，其中与甲状腺髓样癌有关的是MEN2A和MEN2B，包括双侧甲状腺髓样癌或C细胞增生，故男女发病率相似，高发年龄为30～40岁，涉及RET基因第10和11外显子的609。 ④MEN2B：包括双侧甲状腺髓样癌，且为恶性)，但很少累及甲状旁腺，男女发病率相似，高发年龄为30～40岁。几乎所有病例都可发现RET基因第16外显子中的第918密码子发生突变。 (2)临床表现：大部分病人首诊时，主要表现是甲状腺的无痛性硬实结节，局部淋巴结肿大，有时淋巴结肿大成为首发症状，如伴有异源性ACTH，可产生不同的症状，血清降钙素水平明显增高，这是该病的最大特点，因而降钙素成为诊断性标志物，超于0.6ng/ml，则应考虑C细胞增生或髓样癌，因降钙素对血钙水平的调节作用远不如甲状旁腺激素强大，以及神经节瘤或黏膜神经瘤，即为MEN。 体检时甲状腺肿物坚实，边界不清，表面不光滑，而家族型及MEN2的患者可为双侧甲状腺肿物，肿物活动较好，晚期侵犯了邻近组织后则较为固定，如声音嘶哑。 (3)转移特点：甲状腺髓样癌的早期即侵犯甲状腺的淋巴管，并很快向腺体外的其他部位以及颈部淋巴结转移，也可通过血道发生远处转移，转移至肺，这可能与髓样癌缺乏包膜有关。 4.甲状腺未分化癌 (1)发病特点：甲状腺未分化癌为高度恶性肿瘤，占甲状腺癌的2%～3%，也有报道认为5%～14%，发病年龄多超过65岁，年轻人则较少见，来源于滤泡细胞的甲状腺未分化癌还可分为巨细胞，其中以巨细胞及梭形细胞为多，也可在同一病例中同时存在分化型和未分化型癌，包括滤泡性腺瘤，并有肱二头肌的转移癌，虽行颈淋巴结清扫及肱二头肌切除，仍发生肺转移而死亡。 (2)临床表现：绝大部分患者表现为进行性颈部肿块，约占64%～80%，而发病前并无甲状腺肿大，肿块硬实，且迅速增大;②甲状腺肿大，可伴有远处转移;③已有多年的甲状腺肿块病史，但甲状腺肿块突然急速增大，并变得坚硬如石;④已有未经治疗的DTC，在经一段时间后迅速增大，并伴有区域淋巴结肿大。 (3)转移特点：由于甲状腺未分化癌的恶性程度高，病情发展非常迅速，侵犯周围的组织器官，如气管，甚至在气管与食管间隙形成肿块，导致呼吸和吞咽障碍，首诊时已有颈部淋巴结转移的患者为90%，气管受侵犯的患者为25%，通过血道已发生肺转移的患者为50%。 5.少见的甲状腺癌 (1)甲状腺淋巴瘤：甲状腺淋巴瘤的发病率低，占原发性甲状腺肿瘤的5%以下，主要为非霍奇金淋巴瘤，男女患者比例为(2～3)∶1，除快速增大的甲状腺肿块外，本病常伴有明显的局部症状，如声音嘶哑，呼吸困难和吞咽困难等，非霍奇金淋巴瘤属于网状内皮系统生长的多中心肿瘤，所以肝，发生率从0～60%。30%～70%的患者合并HT。 (2)甲状腺转移癌：原发全身其他部位的恶性肿瘤可转移至甲状腺，如乳腺癌，包括肺癌3例，已有较明显的原发肿瘤症状。 (3)甲状腺鳞癌：甲状腺鳞癌较罕见，约占甲状腺恶性肿瘤的1%，在人群中的发生率约为2%～3%，主要来源于日本，也可以是甲状腺乳头状癌广泛化生，还可以来自甲状腺舌骨管或腮裂组织，部分原发性甲状腺鳞状上皮癌伴有胸腺样成分(carcinoma showing thymus-like element，CASTLE)，来自异位胸腺或腮裂囊残留组织，其预后较好，发病年龄多超过50岁，无明显性别差异，较早出现侵犯和压迫周围器官的症状，即声音嘶哑，晚期侵犯两侧叶，质地硬，固定，边界不清，伴有气管受压，颈部淋巴结肿大，预后差，目前治疗方法是尽量切除肿瘤加根治性手术或放射治疗。 诊断： 甲状腺肿块生长较速，有转移灶，且有明显压迫症状，甲状腺功能减退，甲状腺扫描多冷结节，或发现甲状腺CT扫描及MRI影像有异常及转移现象，最后诊断应根据病理活检，明确为甲状腺乳头状癌。 1.诊断要点 临床上有甲状腺肿大时，应结合患者的年龄，有以下表现者应考虑甲状腺癌。 (1)一般资料：应特别注意性别，故应特别注意了解患者的碘摄入情况，尤其要询问有无较长期缺碘病史。 (2)病史： ①现病史：儿童期甲状腺结节50%为恶性，青年男性的单发结节也应警惕恶性的可能，要特别注意肿块或结节发生的部位，是否短期内迅速增大，是否伴有吞咽困难，是否伴有面容潮红，发生气管压迫引起呼吸困难，则恶性的可能性大。 通过现病史调查，要对患者的甲状腺功能状态有个总体评估，应详细了解有无食量增加，还应注意询问有无肿瘤转移的系统症状(如头痛。 ②既往史：是否因患其他疾病进行过头颈部。 既往是否有甲状腺疾病(如慢性淋巴细胞性甲状腺炎。 ③个人史：有否暴露于核辐射污染的环境史。从事的职业是否有重要放射源以及个人的防护情况等。 ④家族史：髓样癌有家族遗传倾向性，家族中有类似患者，可提供诊断线索。 (3)体查：可发现甲状腺肿块或结节，颈部熟练的触诊可提供有用的诊断资料，质硬或吞咽时上下移动度差而固定，病变同侧有质硬，如淋巴结穿刺有草黄色清亮液体，多为甲状腺转移癌淋巴结转移。 甲状腺癌多为单个结节，结节可为圆形或椭圆形，有些结节形态不规则，质硬而无明显压痛，常与周围组织粘连而致活动受限或固定，常伴有颈中下部，甲状腺单个结节比多个结节，但多发性结节，并可有压痛。 ①压迫与侵袭体征：甲状腺癌较大时可压迫和侵袭周围组织与器官，常有呼吸困难，可出现相应的临床表现。 ②类癌综合征：甲状腺髓样癌可有肠鸣音亢进。 (4)辅助检查：在临床上，甲状腺的良性或恶性肿瘤均表现为可扪及的“甲状腺结节”，除多数“热”结节外，其他类型的大小结节或经影像学检查发现的“意外结节(意外瘤)”均要想到甲状腺肿瘤的可能;有些甲状腺癌亦可自主分泌TH，故亦可表现为“热结节”，所以事实上凡发现甲状腺结节均要首先排除甲状腺肿瘤(有时，甲状腺癌仅在镜下才可诊断)，周围无或有肿大的淋巴结;③肺或骨有原发灶不明的转移灶;④血清中降钙素升高，大于600μg/L。 2.分类分期 有关甲状腺癌的分期，目前国际和国内最通用的是TNM分期，UICC)和美国癌症协会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第五次修订的TNM分期标准，影响甲状腺癌分期的有关因素首先是病理类型，肿瘤的大小和淋巴结受侵犯程度也与分期有关，年龄则对分化性甲状腺癌的分期有重要影响，以最大的肿瘤为标准进行分期。 (1)TNM的定义： ①原发肿瘤(T)： TX：无法对原发肿瘤做出估计。 T0：未发现原发肿瘤。 T1：肿瘤局限于甲状腺内，最大径≤1cm。 T2：肿瘤局限于甲状腺内，1cm<最大径≤4cm。 T3：肿瘤局限于甲状腺内，最大径>4cm。 T4：肿瘤不论大小，超出甲状腺包膜外。 ②区域淋巴结(N)：区域淋巴结是指颈部和上纵隔的淋巴结。 NX：无法对区域淋巴结情况做出估计。 N0：未发现区域淋巴结转移。 N1：区域淋巴结转移，可分为N1a同侧颈淋巴结转移，N1b双侧或对侧颈淋巴结。 ③远处转移(M)： MX：无法对有无远处转移做出估计。 M0：无远处转移。 M1：有远处转移。 (2)分期标准(表3)： ①甲状腺乳头状癌和滤泡状癌的分期标准。 ②甲状腺髓样癌分期标准。 ③甲状腺未分化癌分期标准，所有病例均属Ⅳ期。

目前世界宫颈癌治疗后总五年存活率为55.5％，其中Ⅰ期80.04%。Ⅱ期58.9%，Ⅲ期32.8%，Ⅳ期7.1%。 约半数的患者治疗后一年内复发，25%于第二年复发，5％于五年后复发。因此，患者于治疗后一年内应每月检查一次，第二年每2个月检查一次。以后每6个月检查一次。每次均应作详细的盆腔检查及阴道涂片。

(一)治疗 1.肝门部胆管癌的外科治疗 目前治疗肝外胆管癌最有效的手段仍为手术切除，但胆管癌的生物学行为决定了其切除率较低的临床特征。特别是肝门部胆管癌，由于处于肝外胆管和特殊部位，一经诊断往往已属晚期，所以手术切除难度更大。文献报告能手术切除的胆管癌约为5%～50%，平均为20%。 (1)术前准备：由于肝门部胆管癌切除手术范围广，很多情况下需同时施行肝叶切除术，且病人往往有重度黄疸、营养不良、免疫功能低下，加上胆管癌患者一般年龄偏大，所以良好的术前准备是十分重要的。 ①一般准备：系统的实验室和影像学检查，了解全身情况，补充生理需要的水分、电解质等，并在术前和术中使用抗菌药物。术前必须确认心肺功能是否能够耐受手术，轻度心肺功能不良术前应纠正。凝血功能障碍也应在术前尽量予以纠正。 ②保肝治疗：对较长时间、严重黄疸的病人，尤其是可能采用大范围肝、胆、胰切除手术的病人，术前对肝功能的评估及保肝治疗十分重要。有些病变局部情况尚可切除的，因为肝脏储备状态不够而难以承受，丧失了手术机会。术前准备充分的病人，有的手术复杂、时间长、范围大，仍可以平稳渡过围术期。术前准备是保证手术实施的安全和减少并发症、降低病死率的前提。有下列情况时表明肝功能不良，不宜合并施行肝手术，尤其禁忌半肝以上的肝或胰切除手术：A.血清总胆红素在256μmol/L以上;B.人血白蛋白在35g/L以下;C.凝血酶原活动度低于60%，时间延长大于6s，且注射维生素K 1周后仍难以纠正。④吲哚氰绿廓清试验(indigo cyanogreen test)异常。术前应用CT测出全肝体积、拟切除肝体积，计算出保留肝的体积，有助于拟行扩大的肝门胆管癌根治性切除的肝功能评估。另外，糖耐量试验、前蛋白(prealbumin)的测定等都有助于对患者肝功能的估计。术前保肝治疗是必须的，但是如果胆道梗阻不能解除，仅依靠药物保肝治疗效果不佳。目前常用药物目的是降低转氨酶、补充能量、增加营养。常用高渗葡萄糖、人血白蛋白、支链氨基酸、葡醛内酯(葡萄糖醛酸内酯)、泛癸利酮(辅酶Q10)、维生素K、大剂量维生素C等。术前保肝治疗还要注意避免使用对肝脏有损害的药物。 ③营养支持：术前给予合适的营养支持能改善病人的营养状况，使术后并发症减少。研究表明，肠外营养可使淋巴细胞总数增加，改善免疫机制，防御感染，促进伤口愈合。目前公认围术期营养支持对降低并发症发生率和手术死亡率，促进病人康复有肯定的效果。对一般病人，可采用周围静脉输入营养;重症病人或预计手术较大者，可于手术前5～7天留置深静脉输液管。对肝轻度损害的病人行营养支持时，热量供应2000～2500kcal/d，蛋白质1.0～1.5g/(kg·d)。糖占非蛋白质热量的60%～70%，脂肪占30%～40%。血糖高时，可给予外源性胰岛素。肝硬化病人热量供给为1500～2000kcal/d，无肝性脑病时，蛋白质用量为1.0～1.5g/(kg·d);有肝性脑病时，则需限制蛋白质用量，根据病情限制在30～40g/d。可给予37%～50%的支链氨基酸，以提供能量，提高血液中支链氨基酸与芳香族氨基酸的比例，达到营养支持与治疗肝病的双重目的。支链氨基酸用量1 g/(kg·d)，脂肪为0.5～1.0g/(kg·d)。此外，还必须供给足够的维生素和微量元素。对于梗阻性黄疸病人，热量供给应为25～30kcal/(kg·d)，糖量为4～5g/(kg·d)，蛋白质为1.5～2.0g/(kg·d)，脂肪量限制在0.5～1.0g/(kg·d)。给予的脂肪制剂以中链脂肪和长链脂肪的混合物为宜。必须给予足够的维生素，特别是脂溶性维生素。如果血清胆红素>256μmol/L，可行胆汁引流以配合营养支持的进行。 ④减黄治疗：对术前减黄、引流仍然存在争论，不主张减黄的理由有：A.减黄术后病死率和并发症发生率并未降低;B.术前经内镜鼻胆管引流(ENBD)难以成功;C.术前经皮肝穿刺胆道外引流(PTCD)并发症尤其嵌闭性胆道感染的威胁大。 主张减黄的理由是：A.扩大根治性切除术需良好的术前准备，减黄很必要;B.术前减压3周，比1周、2周都好;C.内皮系统功能和凝血功能有显著改善;D.在细胞水平如前列腺素类代谢都有利于缓解肝损害;E.有利于大块肝切除的安全性。国内一般对血清总胆红素高于256μmol/L的病例，在计划实施大的根治术或大块肝切除术前多采取减黄、引流。普遍认为对于黄疸重、时间长(1个月以上)、肝功不良，而且需做大手术处理，先行减黄、引流术是有益和必要的。如果引流减黄有效，但全身情况没有明显改善，肝功能恢复不理想，拟行大手术的抉择也应慎重。国外有人在减黄成功的同时，用病侧门静脉干介入性栓塞，促使病侧肝萎缩和健侧肝的增生，既利于手术，又利于减少术后肝代偿不良的并发症，可作借鉴。 ⑤判断病变切除的可能性：是肝门部胆管癌术前准备中的重要环节，有利于制订可行的手术方案，减少盲目性。主要是根据影像学检查来判断，但是在术前要达到准确判断的目的非常困难，有时需要剖腹探查后才能肯定，所以应强调多种检查方式的互相补充。对胆管癌手术切除可能性的判断，一般可根据术前PTC、CT和SCAG进行初步估计，但最后仍需依赖术中所见和术中超声，还可采用术中经肝穿刺胆道造影加以判断，有作者提出具有以下条件的胆管癌有切除的可能性： A.门静脉未被肿瘤侵犯。 B.非肿瘤侧的门静脉和肝动脉未被肿瘤侵犯。 C.远端胆总管应有足够长的正常胆总管，以便切除。 D.胆管癌侵犯近侧端胆管至少有一侧胆管的二级分支联合部正常。 如果影像学检查表明肿瘤累及4个或以上的肝段胆管，则切除的可能性为零;如果侵犯的胆管在3个肝段以下，约有50%可能切除;如仅累及一个肝段胆管，切除率可能达83%。如果发现肝动脉、肠系膜上动脉或门静脉被包裹时，切除率仍有35%，但如血管完全闭塞，则切除率为零。有下列情况者应视为手术切除的禁忌证：A.腹膜种植转移;B.肝门部广泛性淋巴结转移;C.双侧肝内转移;D.双侧2级以上肝管受侵犯;E.肝固有动脉或左右肝动脉同时受侵犯;F.双侧门静脉干或门静脉主干为肿瘤直接侵犯包裹。 ⑥如遇下列情况则不宜行根治性切除术： A.局部肿瘤转移，如腹膜表面或大网膜上有肿瘤转移结节。 B.肝、十二指肠韧带外的肝胆管受累。 C.血管造影显示双侧门静脉主干受累。 (2)手术方法：胆管癌切除的手术方式一般根据肿瘤所在的部位及分型不同而采取相应术式。根据Bismuth-Corlette临床分型，对Ⅰ型肿瘤可采取肿瘤及肝外胆管切除(包括低位切断胆总管、切除胆囊、清除肝门部淋巴结);Ⅱ型行肿瘤切除加尾叶切除，为了便于显露可切除肝方叶，其余范围同Ⅰ型;Ⅲa型应在上述基础上同时切除右半肝，Ⅲb型同时切除左半肝;Ⅳ型肿瘤侵犯范围广，切除难度大，可考虑全肝切除及肝移植术。尾状叶位于第一肝门后，其肝管短、距肝门胆管汇合部近，左右2支尾状叶肝管分别汇入左右肝管或左肝管和左后肝管。肝门部胆管癌的远处转移发生较晚，但沿胆管及胆管周围组织浸润扩散十分常见。侵犯汇合部肝管以上的胆管癌均有可能侵犯尾叶肝管和肝组织，有一组报道占97%。因而，尾状叶切除应当是肝门区胆管癌根治性切除的主要内容。胆管癌细胞既可直接浸润，也可通过血管、淋巴管，或通过神经周围间隙，转移至肝内外胆管及肝十二指肠韧带结缔组织内，因此，手术切除胆管癌时仔细解剖、切除肝门区神经纤维、神经丛，有时甚至包括右侧腹腔神经节，应当是胆管癌根治性切除的基本要求之一。同时，尽可能彻底地将肝十二指肠韧带内结缔组织连同脂肪淋巴组织一并清除，实现肝门区血管的“骨骼化”。近年肝门部胆管癌的手术切除率有明显提高，切除率已由过去的10%提高到50%左右。 ①切口：多采用右肋缘下斜切口或上腹部屋顶样切口，可获得较好的暴露。 ②探查：切断肝圆韧带，系统探查腹腔，确定病变范围。如有腹膜种植转移或广泛转移，根治性手术已不可能，不应勉强。必要时对可疑病变取活检行组织冰冻切片病理检查。肝门部肿瘤的探查可向上拉开肝方叶，分开肝门板，进入肝门横沟并向两侧分离，一般可以发现在横沟深部的硬结，较固定，常向肝内方向延伸，此时应注意检查左右肝管的受累情况。继而，术者用左手食指或中指伸入小网膜孔，拇指在肝十二指肠韧带前，触摸肝外胆管的全程、肝动脉、门静脉主干，了解肿瘤侵犯血管的情况。可结合术中超声、术中造影等，并与术前影像学检查资料进行对比，进一步掌握肿瘤分瘤分型和分期。根据探查结果，调整或改变术前拟定的手术方式。 ③Ⅰ型胆管癌的切除：决定行肿瘤切除后，首先解剖肝十二指肠韧带内组织。贴十二指肠上部剪开肝十二指肠韧带前面的腹膜，分离出位于右前方的肝外胆管，继而解剖分离肝固有动脉及其分支，再解剖分离位于后方的门静脉干。3种管道分离后均用细硅胶管牵开。然后解剖Calot三角，切断、结扎胆囊动脉，将胆囊从胆囊床上分离下来，胆囊管暂时可不予切断。 在十二指肠上缘或更低部位切断胆总管，远端结扎;以近端胆总管作为牵引，向上将胆总管及肝十二指肠韧带内的淋巴、脂肪、神经、纤维组织整块从门静脉和肝动脉上分离，直至肝门部肿瘤上方。此时肝十二指肠韧带内已达到“骨骼化”。有时需将左、右肝管的汇合部显露并与其后方的门静脉分叉部分开。然后在距肿瘤上缘约1.0cm处切断近端胆管。去除标本，送病理检验。如胆管上端切缘有癌残留，应扩大切除范围。切缘无癌残留者，如果胆管吻合张力不大，可直接行胆管对端吻合;但是通常切断的胆总管很靠下方，直接吻合往往困难，以高位胆管和空肠Roux-en-Y吻合术为宜。 ④Ⅱ型胆管癌的切除：判断肿瘤能够切除后，按Ⅰ型肝门部胆管癌的有关步骤进行，然后解剖分离肝门板，将胆囊和胆总管向下牵引，用S形拉钩拉开肝方叶下缘，切断肝左内外叶间的肝组织桥，便可显露肝门横沟的上缘。如果胆管癌局限，不需行肝叶切除，则可在肝门的前缘切开肝包膜，沿包膜向下分离使肝实质与肝门板分开，使肝门板降低。此时左右肝管汇合部及左右肝管已经暴露。如汇合部胆管或左右肝管显露不满意，可在切除胆管肿瘤之前先切除部分肝方叶(图3)。 尾状叶切除量的多少和切除部位视肿瘤的浸润范围而定，多数强调完整切除。常规于第一肝门和下腔静脉的肝上下段预置阻断带，以防门静脉和腔静脉凶猛出血。尾叶切除有左、中、右3种途径，左侧(小网膜)径路是充分离断肝胃韧带，把肝脏向右翻转，显露下腔静脉左缘;右侧径路是充分游离右半肝，向左翻转，全程显露肝后下腔静脉;中央径路是经肝正中裂切开肝实质，直达肝门，然后结合左右径路完整切除肝尾叶。应充分游离肝脏，把右半肝及尾叶向左翻起，在尾叶和下腔静脉之间分离疏松结缔组织，可见数目不定的肝短静脉，靠近下腔静脉端先予以钳夹或带线结扎，随后断离。少数病人的肝短静脉结扎也可从左侧径路施行。然后，在第一肝门横沟下缘切开肝被膜，暴露和分离通向尾叶的Glisson结构，近端结扎，远端烧灼。经中央径路时，在肝短静脉离断之后即可开始将肝正中裂切开，从而下达第一肝门，清楚显露左右肝蒂，此时即能逐一游离和结扎通向尾叶的Glisson系统结构。离断尾状叶与肝左右叶的连接处，切除尾叶。 左右肝管分离出后，距肿瘤1.0cm以上切断。完成肿瘤切除后，左右肝管的断端成形，可将左侧和右侧相邻的肝胆管开口后壁分别缝合，使之成为较大的开口。左右肝管分别与空肠行Roux-en-Y吻合术，必要时放置内支撑管引流。 ⑤Ⅲ型胆管癌的切除：Ⅲ型胆管癌如果侵犯左右肝管肝内部分的距离短，不需行半肝切除时，手术方式与Ⅱ型相似。但是大多数的Ⅲ型胆管癌侵犯左右肝管的二级分支，或侵犯肝实质，需要做右半肝(Ⅲa型)或左半肝(Ⅲb型)切除，以保证根治的彻底性。 Ⅲa型胆管癌的处理：A.同上述Ⅰ、Ⅱ型的方法游离胆总管及肝门部胆管;B.距肿瘤1.0cm以上处切断左肝管;C.保留肝动脉左支，在肝右动脉起始部切断、结扎;D.分离肿瘤与门静脉前壁，在门静脉右干的起始处结扎、缝闭并切断;保留门静脉左支;E.离断右侧肝周围韧带，充分游离右肝，分离肝右静脉，并在其根部结扎;F.向内侧翻转右肝显露尾状叶至腔静脉间的肝短静脉，并分别结扎、切断;G.阻断第一肝门，行规则的右三叶切除术。 Ⅲb型胆管癌的处理与Ⅲa型相对应，保留肝动脉和门静脉的右支，在起始部结扎、切断肝左动脉和门静脉左干，在靠近肝左静脉和肝中静脉共干处结扎、切断，游离左半肝，尾叶切除由左侧径路，将肝脏向右侧翻转，结扎、切断肝短静脉各支。然后阻断第一肝门行左半肝切除术(图4)。 半肝切除后余下半肝可能尚存左或右肝管，可将其与空肠吻合。有时余下半肝之一级肝管也已切除，肝断面上可能有数个小胆管开口，可以成形后与空肠吻合。无法成形者，可在两个小胆管之间将肝实质刮除一部分，使两管口沟通成为一个凹槽，然后与空肠吻合;如果开口较多，难以沟通，而开口又较小，不能一一吻合时，则可在其四周刮去部分肝组织，成为一个含有多个肝管开口的凹陷区，周边与空肠行肝肠吻合。 ⑥Ⅳ型胆管癌的姑息性切除：根据肿瘤切除时切缘有无癌细胞残留可将手术方式分为：R0切除——切缘无癌细胞，R1切除——切缘镜下可见癌细胞，R2切除——切缘肉眼见有癌组织。对恶性肿瘤的手术切除应当追求R0，但是Ⅳ型肝门部胆管癌的广泛浸润使R0切除变得不现实，以往对此类病人常常只用引流手术。目前观点认为，即使不能达到根治性切除，采用姑息性切除的生存率仍然显著高于单纯引流手术。因此，只要有切除的可能，就应该争取姑息性切除肿瘤。如果连胆道引流都不能完成，则不应该再作切除手术。采取姑息性切除时，往往附加肝方叶切除或第Ⅳ肝段切除术，左右肝断面上的胆管能与空肠吻合则行Roux-en-Y吻合。如不能吻合或仅为R2切除，应该在肝内胆管插管进行外引流，或将插管的另一端置入空肠而转为胆管空肠间“搭桥”式内引流，但要特别注意胆道逆行感染的防治问题。 ⑦相邻血管受累的处理：肝门部胆管癌有时浸润生长至胆管外，可侵犯其后方的肝动脉和门静脉主干。若肿瘤很大、转移又广，应放弃切除手术;若是病变不属于特别晚期，仅是侵犯部分肝动脉和(或)门静脉，血管暴露又比较容易，可以行包括血管部分切除在内的肿瘤切除。 如胆管癌侵犯肝固有动脉，可以切除一段动脉，将肝总动脉、肝固有动脉充分游离，常能行断端吻合。如侵犯肝左动脉或肝右动脉，需行肝叶切除时自然要切除病变肝叶的供血动脉;不行肝叶切除时，一般说来，肝左动脉或肝右动脉切断，只要能维持门静脉通畅，不会引起肝的坏死，除非病人有重度黄疸、肝功能失代偿。如胆管癌侵犯门静脉主干，范围较小时，可先将其无癌侵犯处充分游离，用无损伤血管钳控制与癌肿粘连处的门静脉上下端，将癌肿连同小部分门静脉壁切除，用5-0无损伤缝合线修补门静脉。如果门静脉受侵必须切除一段，应尽量采用对端吻合，成功率高;如切除门静脉长度超过2cm，应使用去掉静脉瓣的髂外静脉或Gore Tex人造血管搭桥吻合。这种方法因为吻合两侧门静脉的压力差较小，闭塞发生率较高，应尽量避免。 ⑧肝门部胆管癌的肝移植：肝门部胆管癌的肝移植必须严格选择病例，因为肝移植后癌复发率相对较高，可达20%～80%。 影响肝移植后胆管癌复发的因素有： A.周围淋巴结转移状况：肝周围淋巴结有癌浸润的受体仅生存7.25个月，而无浸润者为35个月; B.肿瘤分期：UICC分期Ⅲ、Ⅳ期者移植后无1例生存达3年，而Ⅰ、Ⅱ期病人移植后约半数人生存5年以上; C.血管侵犯情况：有血管侵犯组和无血管侵犯组肝移植平均生存时间分别为18个月和41个月。因此，只有在下列情况下胆管癌才考虑行肝移植治疗： a.剖腹探查肯定是UICCⅡ期; b.术中由于肿瘤浸润，不能完成R0切除只能做R1或R2切除者; c.肝内局灶性复发者。肝移植术后，病人还必须采用放射治疗才能取得一定的疗效。 ⑨肝门部胆管癌的内引流手术：对无法切除的胆管癌，内引流手术是首选的方案，可在一定时期内改善患者的全身情况，提高生活质量。适用于肝内胆管扩张明显，无急性感染，而且欲引流的肝叶有功能。根据分型不同手术方式也不同。 A.左侧肝内胆管空肠吻合术：适用于BismuthⅢ型和少数Ⅳ型病变。经典的手术是Longmire手术，但需要切除肝左外叶，手术创伤大而不适用于肝管分叉部的梗阻。目前常采用的方法是圆韧带径路第Ⅲ段肝管空肠吻合术。此段胆管位于圆韧带和镰状韧带左旁，在门静脉左支的前上方，在肝前缘、脏面切开肝包膜后逐渐分开肝组织应先遇到该段肝管，操作容易。可沿胆管纵轴切开0.5～1.0cm，然后与空肠做Roux-en-Y吻合。此方法创伤小，简便、安全，当肝左叶有一定的代偿时引流效果较好，缺点是不能引流整个肝脏。为达到同时引流右肝叶的目的，可加U形管引流，用探子从第Ⅲ段肝管切开处置入，通过汇合部狭窄段进入右肝管梗阻近端，然后引入一根硅胶U管，右肝管的胆汁通过U管侧孔进入左肝管再经吻合口进入肠道。 B.右侧肝内胆管空肠吻合术：右侧肝内胆管不像左侧的走向部位那样恒定，寻找相对困难。最常用的方法是经胆囊床的肝右前叶胆管下段支的切开，与胆囊-十二指肠吻合，或与空肠行Roux-en-Y吻合。根据肝门部的解剖，此段的胆管在胆囊床处只有1～2cm的深度，当肝内胆管扩张时，很容易在此处切开找到，并扩大切口以供吻合。手术时先游离胆囊，注意保存血供，随后胆囊也可作为一间置物，将胆囊与右肝内胆管吻合后，再与十二指肠吻合或与空肠行Roux-en-Y吻合，这样使操作变得更容易。 C.双侧胆管空肠吻合：对Ⅲa或Ⅲb型以及Ⅵ型胆管癌，半肝引流是不充分的。理论上引流半肝可维持必要的肝功能，但是实际上半肝引流从缓解黄疸、改善营养和提高生活质量都是不够的。因此，除Ⅰ、Ⅱ型胆管癌外，其他类型的如果可能均应作双侧胆管空肠吻合术，暴露和吻合的方法同上述。 2.中下段胆管癌的外科治疗 位于中段的胆管癌，如果肿瘤比较局限，可采取肿瘤所在的胆总管部分切除、肝十二指肠韧带淋巴结清扫和肝总管空肠Roux-en-Y吻合术;下段胆管癌一般需行胰头十二指肠切除术(Whipple手术)。影响手术效果的关键是能否使肝十二指肠韧带内达到“骨骼化”清扫。然而，有些学者认为，中段和下段胆管癌的恶性程度较高，发展迅速，容易转移至胰腺后和腹腔动脉周围淋巴结，根治性切除应包括胆囊、胆总管、胰头部和十二指肠的广泛切除，加上肝十二指肠韧带内的彻底清扫。对此问题应该根据“个体化”的原则，针对不同的病人而做出相应的处理，不能一概而论。手术前准备及切口、探查等与肝门部胆管癌相同。 (1)中段胆管癌的切除：对于早期、局限和高分化的肿瘤，特别是向管腔内生长的乳头状腺癌，可以行胆总管切除加肝十二指肠韧带内淋巴、神经等软组织清扫，可参见肝门部胆管癌的手术方法，但上端胆管切除范围至肝总管即可，最好能距肿瘤上缘2.0cm切除。胆道重建以肝总管空肠Roux-en-Y吻合为好，也可采用肝总管-间置空肠-十二指肠吻合的方式，但后者较为繁琐，疗效也与前者类似，故一般不采用。 (2)下段胆管癌的切除： ①Whippie手术及其改良术式：1935年Whippie首先应用胰头十二指肠切除术治疗Vater壶腹周围肿瘤，取得了良好效果。对胆管癌病人，此手术要求一般情况好，年龄<70岁，无腹腔内扩散转移或远处转移。标准的Whippie手术切除范围(图5)对治疗胆总管下段癌、壶腹周围癌是合适及有效的。 胰头十二指肠切除后消化道重建方法主要有(图6)：A.Whippie法：顺序为胆肠、胰肠、胃肠吻合，胰肠吻合方法可采取端侧方法，胰管与空肠黏膜吻合，但在胰管不扩张时，难度较大，并容易发生胰瘘。B.Child法：吻合排列顺序是胰肠、胆肠和胃肠吻合。Child法胰瘘发生率明显低于Whippie法，该法一旦发生胰瘘，则仅有胰液流出，只要引流通畅，尚有愈合的机会。Whippie与Child法均将胃肠吻合口放在胰肠、胆肠吻合口下方，胆汁与胰液经过胃肠吻合口酸碱得以中和，有助于减少吻合口溃疡的发生。C.Cattell法：以胃肠、胰肠和胆肠吻合顺序。 ②保留幽门的胰头十二指肠切除术(PPPD)：保留全胃、幽门及十二指肠球部，在幽门以远2～4cm切断十二指肠，断端与空肠起始部吻合，其余范围同Whippie术。1978年Travetso和Longmire首先倡用，20世纪80年代以来由于对生存质量的重视，应用逐渐增多。该术式的优点在于：简化了手术操作，缩短了手术时间，保留了胃的消化贮存功能，可促进消化、预防倾倒综合征以及有利于改善营养，避免了与胃大部分切除相关的并发症。施行此手术的前提是肿瘤的恶性程度不高，幽门上下组淋巴结无转移。该手术方式治疗胆管下段癌一般不存在是否影响根治性的争论，但是要注意一些并发症的防治，主要是术后胃排空延缓。胃排空延迟是指术后10天仍不能经口进流质饮食者，发生率为27%～30%。其原因可能是切断了胃右动脉影响幽门与十二指肠的血供，迷走神经鸦爪的完整性破坏，切除了十二指肠蠕动起搏点以及胃运动起搏点受到抑制。胃排空延迟大多可经胃肠减压与营养代谢支持等非手术疗法获得治愈，但有时长期不愈需要做胃造口术。 ③十二指肠乳头局部切除： A.适应证：远端胆管癌局限于Vater壶腹部或十二指肠乳头;病人年龄较大或合并全身性疾病，不宜施行胰十二指肠切除术。手术前必须经影像学检查及十二指肠镜检查证明胆管肿瘤局限于末端。 B.手术方法：应进一步探查证明本术式的可行性，切开十二指肠外侧腹膜，充分游离十二指肠，用左手拇指和食指在肠壁外可触及乳头肿大。在乳头对侧(十二指肠前外侧壁)纵行切开十二指肠壁，可见突入肠腔、肿大的十二指肠乳头。纵行切开胆总管，并通过胆管切口插入胆道探子，尽量将胆道探子从乳头开口处引出，上下结合探查，明确肿瘤的大小和活动度。确定行本手术后，在乳头上方胆管两侧缝2针牵引线，沿牵引线上方0.5cm用高频电刀横行切开十二指肠后壁，直至切开扩张的胆管，可见有胆汁流出。轻轻向下牵引乳头，用可吸收线缝合拟留下的十二指肠后壁和远端胆总管;继续绕十二指肠乳头向左侧环行扩大切口，边切边缝合十二指肠与胆管，直至胰管开口处。看清胰管开口后，将其上壁与胆总管缝合成共同开口，前壁与十二指肠壁缝合。相同方法切开乳头下方和右侧的十二指肠后壁，边切边缝合，待肿瘤完整切除，整个十二指肠后内壁与远端胆总管和胰管的吻合也同时完成。用一直径与胰管相适应的硅胶管，插入胰管并缝合固定，硅胶管另一端置于肠腔内，长约15cm。胆总管内常规置T管引流。 ④中下段胆管癌胆汁内引流术：相对于肝门部胆管癌较为容易，一般选择梗阻部位以上的胆管与空肠做Roux-en-Y吻合。下段胆管梗阻时，行胆囊空肠吻合术更加简单，然而胆囊与肝管汇合部容易受胆管癌侵犯而堵塞，即使不堵塞，临床发现其引流效果也较差，故尽量避免使用。吻合的部位要尽可能选择肝总管高位，并切断胆管，远端结扎，近端与空肠吻合。不宜选择胆管十二指肠吻合，因十二指肠上翻太多可增加吻合口的张力，加上胆管肿瘤的存在，可很快侵及吻合口。中下段胆管癌随着肿瘤的生长，可能造成十二指肠梗阻，根据情况可做胃空肠吻合以旷置有可能被肿瘤梗阻的十二指肠。 ⑤应慎行PTCD：关于胆管癌患者术前是否施行PTCD，一直持有两种不同的观点。日本学者认为，术前先行胆道引流减压使总胆红素值下降，可延长术后生存期。但英、美、南非的前瞻性临床研究结果并不支持术前胆道减压能改善肝外胆管癌病人预后的观点。国内黄志强亦主张肝外胆管癌术前不行PTCD，其理由是： A.PTCD后易导致胆道感染，并发严重的化脓性胆管炎以致丧失彻底手术机会。 B.肝内胆管呈分隔性阻塞，单侧引流不能起到引流全部肝内胆管的预期效果。 C.引流后血清胆红素值虽有下降，但未能恢复肝细胞功能。 D.PTCD本身可并发胆汁大量丧失、胆漏、腹膜炎、腹腔内出血、插管疼痛和不便。 为此，认为对肝外胆管癌患者应慎行PTCD。 3.其他治疗 (1)胆管癌的放射治疗：过去认为胆管癌对放射治疗不敏感，甚至一度临床上放弃了放射治疗。近20年来，对胆管癌的放射治疗进行了广泛的研究，有些文献报告放疗能够缓解胆管癌患者的症状且可能延长生存期，取得了一定效果。放射治疗可作为胆管癌的主要治疗手段，也可作为手术的辅助治疗。其主要方法有传统的外照射疗法、术中照射疗法、内照射疗法和放射免疫疗法4种。放射治疗的目的在于：①使肿瘤缩小，有助于胆道的再通而缓解黄疸;②减轻肿瘤压迫，缓解患者的疼痛程度;③减慢肿瘤生长速度，或使肿瘤缩小，维持胆道内支撑导管的通畅。通过以上效应，延长病人的生存期。 ①胆管癌的外照射治疗：外放射治疗有多种形式，通常用60钴或直线加速器，根据CT检查定位，用3～4个照射野在体外以每天2.0 Gy进行照射，总量达45～60Gy。由于肝、右肾、脊髓、十二指肠、胃等重要器官在放疗区域内，因而照射中要用custom板保护，尽量减少对上述器官的放射损伤。如果手术后放疗，应在手术时放置金属标志物指示照射野，使定位更准确，可以缩小放疗区域，减少副损伤。对于胆道已经放置金属内支撑导管的患者，前后对穿照射效果较好，但由于支架两端常被生长的肿瘤堵塞，因此照射范围应超过支架。有报告用60钴外照射可在50%病人中获得明显效果，包括疼痛缓解、黄疸减退或肿瘤缩小等，尤其对肿瘤切除后胆管残端有癌细胞残留者更为有效，可以明显延长生存期。还有用立体定向技术X线照射治疗胆管癌的报告，CT扫描定位并制作三维计划，标示CTV(临床肿瘤体积)及PTV(计划肿瘤体积)，根据等剂量曲线及剂量-体积直方图来调整每照射野的入射方向及权重。一般布5～6个照射野，80%～90%等剂量线包绕PTV并归一，照射肿瘤量35Gy，14天共照射7次，或肿瘤量36Gy，12天共照射6次。观察表明肿瘤缩小，对减轻黄疸等症状有良好效果。1997年，Pederson等报告了分子化疗+放疗增敏对胆管癌细胞杀伤作用的体外及动物实验。该方法是利用分子生物学的方法构建一种毒素基因/前体复合物，使5-FU的前体5-氟胞嘧啶在细胞内转化为5-FU，以增强5-FU的细胞内毒性作用，达到大量杀伤胆管癌细胞的作用。同时利用5-FU的放射增敏作用，继以60钴放疗。据报道效果显著，这种以毒素基因/前体药物分子化疗+放疗方法可能会成为胆管癌综合治疗新的策略。 急性副作用通常不很严重，如恶心、十二指肠炎等，但有时可发生胆管炎和胆道出血，需及时治疗。后期主要有十二指肠损伤和胆道狭窄。 ②胆管癌的腔内放射治疗：优点是能在局部对病灶高剂量照射，而几乎不损害周围正常组织。 内照射疗法通常是经PTCD或ERCP，或经手术放置的T管、U管将放射源192Ir置入胆管肿瘤附近照射，一般7～8Gy/次，间隔5～7天1次，共4次，总量28～36Gy。如利用术后的管道通路放疗，可在手术时预留通道，经胆总管逐步向胆管狭窄处进行扩张，至内径达6～9mm，置入硅胶单管作支撑并引流，引流管直接由胆总管探查切口处引出，使胆总管与支撑引流管之间夹角>120°，便于放射源进入胆管内至癌肿处，术后2周病情稳定后即可进行。据报告效果良好，甚至部分病例术后经2～3次的照射后行纤维胆道镜检查肿瘤消失。 缺点：A.大部分患者单纯内放射并不能提供足够的杀灭肿瘤细胞的剂量。B.如使用大剂量，如2天内20Gy可能导致胆管上皮细胞的坏死而引起胆管狭窄与硬化。C.对于离开管腔一定距离的肿瘤组织将无效。 ③胆管癌的联合放射治疗：外照射与腔内放射治疗联合应用是利用二者的优势互补，提高疗效，减少不良反应。未行手术者内照射可经PTC或ERCP管道进行;对于手术后预留放疗通道的病人采取联合放疗尤其合适，应该较单独应用一种疗法取得更好的疗效。 ④胆管癌的手术中放射治疗： 优点：A.能做到对肿瘤直接、有效放疗，一次照射剂量大。B.可将非照射部位遮盖，能使周围重要的器官得到保护。C.使用电子束，表浅部位的照射剂量较大，放射性消失较快。D.放射的深度可以任意调配。6～22MeV的能量通常可以治疗6cm厚度的肿瘤。 局限性：A.设备条件要求比较高，在手术室进行开腹后到放疗科进行放射治疗，然后病人回手术室继续手术，非常繁琐且病人有一定的危险。B.一些组织不能耐受单次大剂量的放射。肝动脉和门静脉能耐受单次45Gy的放射治疗，而胆管在单次15Gy的放疗后就可以出现纤维化，大于30～40Gy的放射治疗可以导致胆管继发性硬化。C.尽管采用单次高剂量照射，但仍然可能不足以控制肿瘤。 改进：A.将相对低剂量的术中放疗和外放射治疗结合进行。B.术中放疗结合放射增效剂的使用，可使缺氧细胞对放疗更敏感。 (2)胆管癌的化学治疗：胆管癌较其他胃肠道肿瘤例如结肠癌化疗敏感性差，原因尚不清楚，可能是由于胆管癌的耐药性、肿瘤内药物浓度低等因素有关。因而目前对胆管癌的化疗仍无确实有效的方案。有报告用MTT法检测10例肝门部胆管癌细胞对化疗药物的敏感性，结果8种药物的敏感率分别为：表柔比星(表阿霉素)60%、多柔比星(阿霉素)40%，顺铂30%、卡铂30%、丝裂霉素20%、甲氨蝶呤10%、氟尿嘧啶(5-Fu)0%、环磷酰胺0%。但实际上大多病例临床应用效果并未达到以上有效率。1997年Lersch报告，单剂化疗的缓解率只有12%，而联合化疗缓解率达23%。 ①晚期胆管癌的治疗性化疗：常用的化疗药物与其他消化道癌相似，主要有氟尿嘧啶(5-FU)、多柔比星(阿霉素)、丝裂霉素(MMC)及亚硝基尿素等。可全身应用，也可经动脉插管应用，由于胆管的血液供应来自于肝动脉，故动脉化疗可能较前者有更好的疗效。有一些研究的确表明化疗可能缓解胆管癌所引起的症状、提高患者生活质量，还可能延长存活期。一组报告49例患者，以氟尿嘧啶(5-FU)为主要药物化疗，另一组41例只作一般护理，治疗组有36%，而未治疗组只有10%患者延长高质量的生活4个月，前者中位生存期为6个月，而后者只有2.5个月。 ②辅助手术治疗：新辅助放化疗法即对实体瘤首先应用化疗和放疗，随后再予以手术，术后辅助以化疗及放疗。理论基础为术前或放疗之前行有效的联合化疗，杀死大量敏感肿瘤细胞，降低肿瘤细胞的活力，然后再用手术切除或放疗破坏残存的包括对化疗不敏感的癌细胞，达到治愈肿瘤的目的。有学者将此方案用于治疗肝门部胆管癌，通常于术前静脉滴注氟尿嘧啶(5-FU)[300mg/(m2·d)]，共5天，然后再行肿瘤部位外放射治疗(1.8Gy/d，总剂量不超过50Gy)，结果增加了手术切除率，降低了胆管切缘镜下癌细胞残留率，从而减少局部复发，但能否提高生存率尚无结论。 ③同放疗联合应用：一些公认的放射增敏剂如氟尿嘧啶(5-FU)的应用可提高放射治疗的疗效。分子化疗与放射增敏对胆管癌细胞杀伤作用的体外及动物实验研究，取得满意的实验结果，为胆管癌综合治疗提供了新的途径。Minsky使用氟尿嘧啶(5-FU)和丝裂霉素协同放射治疗：肿瘤床和淋巴结的照射量为50Gy，有大部分病人还接受了15Gy的腔内放疗。患者均能耐受，3年的生存率达到了50%。还有术后使用外放射治疗以及氟尿嘧啶(5-FU)化疗，可减少放疗剂量。 (二)预后 胆管癌的预后很差，与临床类型、病理特点及治疗方法有关。胆管癌不作任何手术和引流，多在作出诊断后3个月内死亡。肿瘤切除较彻底的1年和3年生存率分别为90%和40%，而姑息性手术的仅在55%和10%。单纯引流的晚期患者生存时间很少超过1年。文献报告上、中、下段胆管癌的生存期分别为(8.75±6.31)、(10.31±8.01)和(14.48±12.95)个月，以上段胆管癌的生存期最短，下段胆管癌最长。属浸润型、低分化、有淋巴结转移和肝转移的胆管癌其生存期明显缩短，表明其预后差。而属乳头型、中高分化、无淋巴结转移和肝转移的肝外胆管癌预后相对较好。不同治疗方式的预后比较，以手术切除者最佳，明显优于单纯减黄手术者。因此，对有条件的肝外胆管癌患者，应尽可能早期作根治性切除。手术切除虽能取得近期疗效，但在远期效果上仍不够满意，局部复发率很高，因此需待有新的突破，方能脱离现状而有所前进。

1.腹水细胞学检查 下腹髂窝穿刺，如腹水少可经后穹隆穿刺，抽腹水查癌细胞。 2.肿瘤标记物测定 (1)CA125：对诊断卵巢上皮性癌有重要参考价值，特别是浆液性囊腺癌，其次是宫内膜样癌。浆液性囊腺癌的检测阳性率在80%以上，90%以上CA125水平随病情缓解或恶化而消长，因此还可以作为治疗后的监测。晚期卵巢癌阳性率高，但Ⅰ期卵巢恶性肿瘤阳性率仅50%。临床上CA125≥35U/ml为阳性标准。CA125并非特异性，部分妇科非恶性疾病如急性盆腔炎，子宫内膜异位症，盆腹腔结核，卵巢囊肿，子宫肌瘤及一些非妇科疾病的CA125值也时有升高。 (2)AFP：对卵巢内胚窦瘤有特异性价值。含内胚窦瘤成分的混合瘤、无性细胞瘤和胚胎瘤，部分未成熟畸胎瘤也可升高。AFP可以作为生殖细胞瘤治疗前后及随访的重要标记物。正常值<29μg/L。 (3)HCG：原发性卵巢绒癌成分的生殖细胞瘤患者血中HCG异常升高，正常非妊娠妇女血清B亚单位的HCG值阴性或<3.1mg/ml。 (4)CEA：有些卵巢恶性肿瘤晚期，特别是黏液性囊腺癌CEA异常升高。但并非卵巢肿瘤的特异性抗原。 (5)LDH：部分卵巢恶性肿瘤血清中LDH升高，特别是无性细胞瘤常常升高， 但并非卵巢肿瘤特异性指标。 (6)性激素：粒层细胞瘤、卵泡膜瘤可产生较高水平雌激素;黄素化时，也可以分泌睾丸素。浆液性、黏液性或纤维上皮瘤有时也可以分泌一定量的雌激素。 3.流式细胞仪细胞DNA测定 流式细胞术(Fcm)方法通过流式细胞仪分析DNA之方图了解肿瘤DNA含量。卵巢恶性肿瘤DNA含量与肿瘤的组织学分类、分级、临床分期、复发及生存率相关。Khoo对53例Ⅲ期卵巢恶性肿瘤进行Fcm检查，发现其中30%肿瘤为DNA二倍体，那些二倍体肿瘤患者生存率(65%)明显优于异二倍体(31%)。Vergote探讨290例Ⅰ期上皮性卵巢恶性肿瘤预后与DNA倍体的关系，发现二倍体肿瘤多为Ⅰ期G1，黏液性或宫内膜样癌，而异二倍体肿瘤多为Ⅰc期G3，浆液性或透明细胞癌，低危组(二倍体肿瘤)无复发，而高危组(异二倍体肿瘤)中25%复发。Trope等认为DNA倍体分析是仅次于组织学分级的重要预后指标。 影像学检查： 1.超声检查 是诊断卵巢肿瘤的重要手段。可以判断肿瘤大小、部位、质地、与子宫的关系及有无腹水等。良恶性的判断依经验而定，可达80%～90%。但肿瘤在2cm以下者超声诊断困难。阴道超声检查，特别是阴道彩色多普勒超声检查可以显示肿瘤内血流变化，为鉴别良性与恶性提供参考。 2.CT、及MRI检查 对判断肿瘤大小、质地、与盆腔各脏器之间的关系，特别对盆腔和主动脉旁淋巴结增大有一定价值。。 3.淋巴管造影 可显示髂脉管和腹主动脉旁淋巴结及其转移征象，提供术前估价及淋巴结清扫术准备。 4.必要时选择以下检查 胃镜、结肠镜：以鉴别原发性胃肠道原发癌的卵巢转移癌。 静脉肾盂造影：了解肾脏的分泌和排泄功能，泌尿道压迫和梗阻症状。 放射免疫显像：用放射性核素标记抗体为肿瘤阳性显像剂，进行肿瘤定位诊断。 腹腔镜检查：对临床难以定性的盆腔肿块，腹水患者腹腔镜检取活检，取腹水做病理学和细胞学检验定性及初步临床分期。