山西省肿瘤医院消化微创外科科普号

目前，全球上市的免疫抑制剂PD-1和PD-L1共6个,简称:O药、K药、T药、I药、B药，以及刚刚上市的Libtayo。其中O药、K药、Libtayo针对PD-1靶点，T药、I药、B药针对PD-L1靶点。O药2014年12月，百时美施贵宝公司的Nivolumab纳武利尤单抗(商品名Opdivo)上市。O药可用于以下适应症:黑色素瘤:一线治疗BRAF野生型黑色素瘤;二线治疗Yervoy联合BRAF V600抑治疗后进展的黑色素瘤。NSCLC:二线治疗铂类药物化疗后疾病进展的鳞状NSCLC;二线治疗非鳞状NSCLC。二线治疗接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌。非典型霍奇金淋巴瘤。不可切除性晚期或复发性胃癌。多吉美耐药后的肝癌。根据CheckMate057 研究显示，O药对于 PD-L1 表达阳性的晚期非鳞癌，相对多西他塞有临床获益。CheckMate017 研究显示，O药对于晚期鳞癌，不论 PD-L1 的表达情况，相对多西他塞有临床获益，剂量:国内上市的O药每瓶装的剂量有两种规格，一是40mg的，二是100mg的。40mg/4ml 价格:4705，100mg/10ml 价格:9488, 用法用量:3mg/kg,0.9%的氯化钠溶液或者5%的葡萄糖水稀释，(10mg/ml，浓度可低至1mg/ml)静脉滴注60min。K药2014年九月，默沙东的 Pembrolizumab 帕姆单抗(商品名Keytruda)上市。K药可用于以下适应症:黑色素瘤:一线治疗BRAF突变阳性或野生型晚期黑色素瘤;二线治疗Yervoy治疗后复发的黑色素瘤。NSCLC:二线治疗PD-L1阳性NSCLC。头颈癌:含铂类药物化疗后疾病进展复发或转移性头颈部鳞细胞癌。复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管癌结合部腺癌。一线非鳞 NSCLC 患者:如果 TPS>=50%，可以基因患者的合并症、毒性考量等选择帕博利珠单抗单药治疗或帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂;如果 TPS 1-49%或状态未知，可选择帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂或 Atezolizumab+紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗;如果 TPS<1%且 tmb="">=10mut/Mb，可选择纳武利尤单抗+伊匹木单抗或化疗+ 纳武利尤单抗，但目前这两个方案尚无获得 FDA 批准。剂量:2018年9月19日，K药的价格公布:17918元/100ml。较美国而言，每支K药便宜了15082元。较香港而言，每支K药便宜了8282元。但目前中国只批准100mg/4ml的规格，并没有50mg的规格，预计9月25日全国多药店可购买。每 3 周给予 2 mg/kg ， 30 分钟静脉输注。T药2016年10月，罗氏公司的 Atezolizumab阿特珠单抗，(商品名 Tecentriq)上市。适应症包括以下两个:膀胱癌:铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。肺癌:铂类药物治疗后疾病进展，以及适合接受EGFR或ALK靶向药物治疗后疾病进展的转移性NSCLC。目前正在进行的研究主要包括了对卵巢癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、结直肠癌等的疗效探讨。OAK 研究显示，T药在随机化分组(ITT)完成后的人群中，不论 PD-L1 的表达情况，对所有组织亚型都具有临床获益，T药治疗吸烟患者的客观有效率和无进展生存期显著优于非吸烟患者，但非吸烟患者仍有总生存获益，两治疗组的中位 OS 分别为 16.3 vs 12.6 个月。剂型规格与剂量注射液:1200 mg/20 mL(60 mg/mL)无色至浅黄色溶液在一单剂量小瓶中。无论体重，每 3 周给予 1200 mg，作为一次静脉输注历时 60 分，静脉输注前稀释。B药2017 年 3 月 23 日，FDA 批准默克/辉瑞旗下的 Avelumab (商品名为 Bavencio)上市，Bavencio 由此成为第 4 个获批上市的 PD-1/PD-L1 抗体，用于治疗转移性默克尔细胞癌、膀胱癌。PD-1/PD-L1 抗体多采用弱 ADCC活性的 IgG4 亚型，或者糖基化改造弱化 ADCC 活性的 IgG1 亚型，B药是唯一一个强 ADCC 活性(活性抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)的 PD-1/PD-L1 抗体，强 ADCC 活性的 PD-1/PD-L1 抗体会杀伤免疫细胞自己，但强 ADCC 活性的 PD-L1 抗体也有其优势，那就是解除癌细胞免疫逃逸的同时，也可以结合 ADCC 作用介导 NK 细胞杀伤癌细胞，提供新的杀伤机制。使用剂量:每两周，10mg/kgI药2017 年 5 月 1 日，药企巨头阿斯利康在其官网宣布，美国食品和药物管理局(FDA)批准了该公司旗下 PD-L1 抗体药物 Imfinzi(durvalumab)用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)的患者。I药也可以用于治疗非小细胞肺癌患者。I药可显著延长无法手术切除的局部晚期肺癌患者的无疾病进展生存期。继获得 FDA 突破性疗法称号后，数据在 2017 年 ESMO 大会进行公布与标准治疗相比，I药延长无疾病进展生存超过 11 个月，成为为这类患者人群带来显著 PFS 获益的首个药品。剂量:每2周10mg/kg。Libtayo全球第3款PD-1抑制剂Cemiplimab(商品名Libtayo)在2018年9月29日上市，用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或局部晚期不可切除的CSCC患者。这也是全球唯一一个治疗皮肤鳞状细胞癌的PD-1抑制剂。Libtayo在转移性、局部晚期患者中表现出良好安全性，更重要的是药物在PD-L1，同样有效。根据两个关键的临床试验1540研究和1423研究的综合分析结果显示，无论是转移性还是局部晚期皮肤粒状细胞癌，客观缓解率(ORR)高达47%。除了晚期皮肤鳞状细胞癌，Litayo在非小细胞肺癌、基底细胞癌和宫颈癌等多种癌症的临床试验都在进行当中。2018年的ASCO会议报道的非小细胞肺癌患者接受cemiplimab治疗的研究。该研究入组了21个非小细胞肺癌患者，6名患者获得部分缓解，6名患者疾病稳定没有继续进展，9名患者疾病继续进展。总应答率为28.6%，5/6的应答者的应答持续时间超过8个月，疾病控制率为57.1%。在计划停止治疗的48周后，有4个患者的病情继续得到控制。Cemiplimab不仅有可接受的安全性，还显示出对非小细胞肺癌患者较好的抗肿瘤活性。剂量:推荐剂量为350mg，每周静脉输注30分钟，直至疾病进展或不可耐受的毒性。免疫治疗·科学前沿接下来我们对一些还没有上市的PD-1/PD-L1抑制剂做一些简单的介绍。康宁杰瑞的KN035KN035是全球首个PD-L1单域抗体，除了具有传统抗体药物高疗效、低毒副作用、高肿瘤靶向性等优点外，还具有亲和力高，肿瘤穿透速度快，保留时间长，制剂稳定性好，以及工艺先进，成本低等明显差异化优势。同时，KN035采用更为便利的皮下给药方式，方便患者使用，增加依从性。KN035的早期开发和临床前研究由苏州康宁杰瑞完成。2016年2月，康宁杰瑞与思路迪达成合作开发协议，将在全球联合开发KN035。2016年KN035在中国和美国同时申报IND并获准进入临床研究阶段。2018年1月30日，医麦客 eMedClub/--思路迪公司目前正在开展一项PD-L1(皮下注射KN035)单药治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、PK特征和初步疗效的单臂、剂量递增I期临床研究。德国默克M7824M7824就是PD-1的增强版，被称为第二代PD-1抗体，它能同时靶向TGF-β与PD-L1，使两个系统同时起效又具有协同作用，大幅提高治疗的有效率。此外，M7824还可能克服肿瘤细胞对PD-1治疗的耐药。在2018年ASCO年会上，公布的临床数据，震惊世人。治疗非小细胞肺癌的数据:40名NSCLC患者在高剂量组中，PD-L1表达不小于1%的阳性患者，该药的总体缓解率(ORR)达到了40.7%;PD-L1表达不小于80%的高表达人群，ORR更是高达71.4%!其次，治疗 HPV感染 的癌症，包括宫颈癌，肛门癌或头颈部鳞状细胞癌共16例患者， ORR达到37.5%，其中HPV 阳性癌症患者的ORR高达45.5%。期待这款药物更多临床试验数据的公布注射注意事项:PD-1/PD-L1抑制剂是注射剂，我们列举一些在注射时应该考虑到的事情:注射部位:注射到胳膊弯里，深埋静脉港，避免静脉炎。配制浓度:最终浓度为1mg/ml到10mg/ml，浓度过低会导致蛋白质被输液管吸附。注射完毕之后用25ml左右的盐水刷管 滴注速度:滴注速度不宜过快，按照说明书药物的注射时长设置滴注速度如何评价疗效?对于绝大多数实体瘤(淋巴瘤除外)，PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此，用药以后，每隔6-8周，复查一次影像学是最标准的。影像学提示肿瘤缩小或者稳定，可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大，但是患者一般情况尚可，可以再用药2-3次，以观后效，因为10%左右的患者会出现“假进展“;如果第二次复查，肿瘤继续增大，那就考虑换药。持续用药多久?目前国内外，标准的方案是:手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年;而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解(肿瘤缩小超过30%以上)的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。PD-1的副作用皮肤毒性这是最常见也是最早发生的不良反应，一般出现免疫治疗的2个周期后，有28% ~ 50%患者出现不同程度的皮肤瘙痒，皮疹和湿疹，通常见于躯干与四肢。一般症状较轻，不影响继续治疗，但少数也会出现严重的皮肤毒性如苔藓样皮肤反应、Sweet综合征、大疱性类天疱疮等，甚至可诱发白癜风。出现皮肤问题后，请记住要及时与医生沟通并处理。严重的皮肤不良反应可在改善后恢复免疫治疗，如果连续治疗12周后皮肤症状没有好转，那就需要停止免疫治疗。腹泻与结肠炎多发生于PD-1抑制剂应用后的5 ~ 10周。以腹泻及结肠炎为主。 腹泻发生率为8% ~ 19%，以轻中度为主。 结肠炎是指腹泻的同时伴有腹痛，或伴有直肠出血或分泌粘液增多，或内窥镜下取病理检查明确有结肠炎改变，发生率仅为1.3%，若两种PD-1抑制剂药物联合使用时发生率将上升至11.8%。肝脏毒性PD-1阻断剂引起的免疫介导性肝炎也称自身免疫性肝毒性，其发生率<5%，多发生于用药8~13周。这是需要重视的，但也无需过分担心，每次用药期间医生通过实验室检查进行肝功能的监测。临床还会表现为黄疸、上腹 痛、呕吐等，也可表现为无症状或其他非特异性症状，如发热、乏力、消化不良等。一旦肝功能有恶化 趋势应及时处理。内分泌系统10%的患者会出现不同级别免疫相关内分泌病症。较为常见的是甲状腺功能异常及下垂体炎，1型糖尿病也有相关报道。这是由于自身免疫介导的内分泌毒性主要影响甲状腺，可能导致甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进，以及少见的急性甲状腺炎。免疫治疗相关性肺炎主要表现为非特异性间质性肺炎，多出现在0.5~24.3个月。肺癌患者出现的时间会早于黑色素瘤和淋巴瘤患者，可能与肺癌患者肺部肿瘤负荷重，较早出现肺部症状有关。这个副反应有可能导致死亡。一项nivolumab治疗晚期实体瘤的临床试验出现了3例(入组296例)免疫相关性肺炎导致的死亡。这种肺炎的表现为干咳、进行性呼吸困难、发热、胸痛等症状。在进行PD-1治疗的患者，如出现这样的情况请及时告诉医生。其它罕见毒性其他不良反应还有肾脏毒性、胰腺毒性、眼部毒性、关节炎、神经系统疾病等等，这些副作用只要及时发现并处理都能都可缓解。

胃的有些病变虽然本身不是恶性肿瘤，但是具有发展成为恶性肿瘤的可能，这些病变被称为癌前状态包括癌前病变或癌前疾病。从癌前状态发展成癌，可能时间很短，也可能需要很长时间。因此，肿瘤防治的一个重要工作就是发现癌前病变和癌前疾病。 癌前疾病是指与胃癌相关的易恶变的良性疾病，而癌前病变则是指较易转变成癌组织的病理组织学变化，是病理学概念。属于胃的癌前状态的情况有以下两个方面：1、跟幽门螺旋杆菌相关性的一些胃萎缩和肠化情况；2、肠化基础上伴有的异型增生。胃的癌前疾病包括：1、慢性萎缩性胃炎；2、胃腺瘤型息肉，特别是广基型易癌变，而单纯增生型一般不发生癌变；3、残胃，指既往因良性病变而行胃大部切除术者；4、恶性贫血；5、少数胃溃疡患者。胃癌的癌前病变包括肠化和不典型增生（即上皮内瘤变）。肠化指胃黏膜被肠型黏膜所代替，有小肠型和大肠型。大肠型又称不完全肠化，推测其酶系统不健全而使被吸收的致癌物质在局部累积，导致细胞的不典型增生而发生突变成癌。

内镜治疗的优点：早期胃癌内镜治疗方法主要是指内镜黏膜下剥离术(ESD)，是低淋巴结转移风险的早期胃癌首选治疗方式，可获得与外科切除同等的治疗效果。内镜治疗对病人而言，具有手术创伤小、术后恢复快、维持了胃的容量、对生活质量影响小、医疗费用低等优势。内镜治疗的缺点：（1）目前还没有更先进的手段评估淋巴结的是否有转移，转移风险偏高的早期胃癌，内镜治疗不能作为首选。（2）内镜治疗仅切除病变，复发率较高，且长期疗效尚未明确，治疗效果依旧难以取代传统手术。（3）对内镜医师的技术要求极高，若指征把握不严，非治愈性切除率和并发症发生率会相对较高，可能要追加外科手术，给病人带来额外创伤。（4）贲门或幽门部位ESD大面积切除，术后易发生狭窄。我曾遇到一病例，内镜医师按早期胃癌施行了ESD，术前CT检查见到的淋巴结增大，他不认为是转移，结果术后一年该病例转移的一塌糊涂，失去了治疗机会。早期胃癌淋巴结阳性率达20%左右，显然对这一问题不能视而不见。由于内镜治疗无法做到淋巴结清扫及切缘的完全阴性评估，术后须进行密切随访，包括定期内镜检查和腹部影像学检查，一旦有复发或转移征象，应立即行外科补救手术。我国胃癌以进展期为主，早期胃癌诊断的准确率不高。因此，术前准确临床分期尤为重要，应完善全腹部增强CT和超声内镜检查。推荐早期胃癌的内镜治疗需要由内镜医师、病理科医师及外科医师密切配合，不具备条件或资质的医师不宜盲目开展。

[关键词] 胃癌；病理学分型；生物学特性胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率居消化道肿瘤的首位。胃癌病理分型系统众多，传统分型以形态结构和细胞组织学特性为基础，不同组织类型的胃癌，其形态结构和生物学行为各异，流行病学和分子机理亦不同。随着现代分子生物学技术的发展，生物学与病理学互相渗透，二者的联系越来越紧密，逐渐形成以传统病理形态学方法为基础，以分子生物学特征为研究热点的新格局。一、胃癌病理学分型1、常用分型：现有的胃癌病理分型系统众多，目前常用的是组织形态学分型，有Borrmann分型、WHO分型和Lauren分型等。1.1Borrmann分型 由德国病理学家Borrmann于1926年提出的一种分型方法，主要根据肿瘤在黏膜面的形态特征、外生性和内生性的比例进行分型，将胃癌分为4型：Ⅰ型（结节型），肿瘤向腔内生长，呈息肉状，基底较宽，境界较清楚，溃疡少见，但可有小的糜烂，此型最少见。Ⅱ型（溃疡局限型），肿瘤有较大的溃疡形成，边缘隆起明显，境界较清楚，向周围浸润不明显。Ⅲ型（浸润溃疡型），肿瘤有明显的溃疡形成，边缘部分隆起，部分被浸润破坏，境界不清，向周围浸润较明显，癌组织在黏膜下浸润的范围超过肉眼所见的肿瘤边界，是最为多见的类型。Ⅳ型（弥漫浸润型），呈弥漫性浸润生长，难以确定肿瘤边界，由于癌细胞弥漫浸润及纤维组织增生，致胃壁增厚、僵硬，称“革囊胃”。Borrmann分型是胃癌经典的分型方法，目前国际上仍广泛采用。1.2 Lauren分型 1965年Lauren根据胃癌的组织结构和生物学行为，将胃癌分为肠型和弥漫型。肠型胃癌起源于肠化生黏膜，一般具有明显的腺管结构，瘤细胞呈柱状或立方形，可见刷状缘，瘤细胞分泌酸性黏液物质，类似于肠癌的结构；常伴有萎缩性胃炎和肠化生，多见于老年男性，病程较长，发病率较高，预后较好。弥漫型胃癌起源于胃固有黏膜，癌细胞分化较差，呈弥漫性生长，缺乏细胞连接，一般不形成腺管，许多低分化腺癌和印戒细胞癌属于此型；多见于年轻女性，易出现淋巴结转移和远处转移，预后较差。Henson等[1]在美国的调查显示，肠型胃癌的发病率在美国男性、女性、非裔和白人中均呈现下降趋势，而弥漫型胃癌在同等人群中却呈上升趋势，发病率从1978年的0.3/100,000人增加至2000年的1.8/100,000人，其中以印戒细胞癌的增加最为明显。还有研究表明，部分弥漫型胃癌有家族聚集和遗传性，家系连锁研究发现CDH1基因胚系突变是其发病原因。Lauren分型不仅反映肿瘤的生物学行为，而且体现其病因、发病机理和流行特征。该分型的另一优点是可以利用胃镜下活检组织进行胃癌分型，指导手术治疗。Lauren分型简明有效，常被西方国家采用。但有10%～20%的病例兼有肠型和弥漫型的特征，难以归入其中任何一种，从而称为混合型。1.3 WHO分型 WHO于1979年提出以组织来源及其异型性为基础的国际分型。该系统将胃癌分为腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌、未分化癌和不能分类的癌。当两种类型组织并存时，根据占优势的组织分型，同时注明次要组织类型。同时又将腺癌按组织学特点分为： 乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌；按分化程度(分化程度最低的部分)分为：高分化型、中分化型和低分化型腺癌。1990年WHO对胃癌组织分型进行修改，新的标准将胃癌分为上皮性肿瘤和类癌两类，上皮性肿瘤包括腺癌(乳头状腺癌、管状腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌)、鳞腺癌、未分化癌和不能分类的癌。胃肠类癌是生长缓慢、表现复杂的神经内分泌肿瘤。2000年新的WHO诊断标准根据其分化程度、肿瘤大小、浸润深度、血管侵犯和转移来区分类癌的良恶性。恶性类癌细胞有中度以上异型性、核分裂指数增高(>2/10 HPF)或肿瘤直径>1 cm或肿瘤侵入肠壁(固有肌层或肌层外)或有淋巴结、肝脏转移。良性类癌细胞有中度以下异型性、核分裂指数≤2/10 HPF、肿瘤直径≤1 cm、肿瘤无局部浸润和转移等特点。Rindi等将胃类癌分为Ⅰ～Ⅲ型：Ⅰ型，伴有慢性萎缩性胃炎；Ⅱ型，可伴有卓-艾综合征和多发性内分泌肿瘤(MEN2I)；Ⅲ型，散发性胃类癌。2、其他分型2.1 早期胃癌 日本消化内镜协会于1962年提出早期胃癌的概念，指病变仅侵及黏膜或黏膜下层，不论癌肿大小和有无淋巴结转移。与之对应的是，病变深度已超过黏膜下层的胃癌称为进展期胃癌。进展期胃癌再根据Borrmann分型法分类，这也是目前世界上广泛采用的胃癌分类方法。早期胃癌根据大体形态分为3型：隆起型、浅表型和凹陷型；以浅表型最为常见，且常与其他型合并存在，该型又分为浅表隆起型、浅表平坦型和浅表凹陷型3个亚型。总体上，在亚洲国家均以浅表凹限型和凹陷型多见。早期胃癌的肿瘤直径一般<3 cm，淋巴结转移少，其预后良好。随着胃癌诊断技术的发展，1978年日本消化内镜协会又提出了微小胃癌和小胃癌的概念，规定病灶最大直径<5 mm为微小胃癌(microgastric cancer)，病灶最大直径在5～10 mm为小胃癌(small gastric cancer)。小胃癌和微小胃癌均是早期胃癌的一种特殊类型，以浅表平坦型多见，分化较好。其中超微小癌 (“一点癌”)是微小胃癌的特殊类型，指经胃镜黏膜活检为癌，但是手术后切除胃标本经全部系列取材也未能找到癌细胞者。2.2 维也纳（Vienna）分型 胃黏膜上皮异型增生为癌前病变，但不同学者对胃黏膜上皮异型增生的命名、性质、治疗均有不同的见解，尤其异型增生与黏膜内癌的关系一直存在争议。1998年的维也纳（Vienna）分型统一了东西方学者在消化道早期肿瘤诊断中的认识，并提出了相应临床处理措施。维也纳分型将胃肠道上皮增生分为5型：Ⅰ型，无肿瘤细胞和异型增生，包括正常上皮的炎性反应、再生、肥大、萎缩、异型性等；Ⅱ型，可疑的异型增生；Ⅲ型，无浸润的低度异型增生；Ⅳ型，无浸润的重度异型增生；其又分为重度异型增生、原位癌和可疑的浸润性癌；Ⅴ型，浸润癌；其又分为黏膜内癌和黏膜下癌。WHO于2000年将Vienna分型法做了修订，将原来Ⅴ型中的黏膜内癌划归为Ⅳ型，这种分型明确区分黏膜内癌和黏膜下癌，解决了黏膜内癌的定义问题，有利于指导治疗。2.3 日本胃癌分型 日本胃癌研究会在第13版《胃癌外科病理处理规约》中将胃癌分为一般型和特殊型。一般型包括乳头状腺癌、管状腺癌(高分化型、中分化型)、低分化腺癌(实性型、非实性型)、印戒细胞癌和黏液腺癌。特殊类型包括鳞腺癌、鳞癌、类癌和其他不能分类的癌。与Lauren分型相比，乳头状腺癌和管状腺癌相当于肠型胃癌(分化型)，低分化腺癌和印戒细胞癌相当于弥漫型胃癌(未分化型)，而黏液腺癌根据其主要成分而定。与WHO分型不同的是，没有将未分化癌单独作为一型，而是将未分化癌伴少量腺癌细胞的胃癌划分为低分化腺癌。总体上，日本胃癌分型与WHO分型差别不大，目前我国也多采用此分型。2.4 Goseki分型 Goseki等于1992年根据腺管的分化程度和胞浆内黏液丰富度将胃癌分为4型：Ⅰ型，腺管分化好但是胞浆黏液少；Ⅱ型，腺管分化好且胞浆黏液丰富；Ⅲ型，腺管分化差且胞浆黏液少；Ⅳ型，腺管分化差但是胞浆黏液丰富。由于胞浆黏液及腺管分化程度均与预后有关，因此Goseki分型被认为除具有可重复性、简洁、实用等优点之外，在判断预后方面仅次于TNM分期。Goseki分型与Lauren分型相比，有相关性，但无优越性，也不是评估预后的有效指标。2.5 生长方式分型 生长方式分型主要是Ming分型，此分型在反映肿瘤的生物学行为方面优于组织学分型，且与患者预后有一定关系。Ming分型将胃癌分为膨胀型和浸润型。膨胀型肿瘤呈膨胀性生长，癌细胞集聚成大的团块状，边界清楚。浸润型肿瘤呈浸润性生长，瘤细胞分散成条索状，不形成大的团块，与周围组织无明显的界限，多为低分化腺癌或印戒细胞癌，预后较前者差。2.6 浆膜浸润分型 Roukos等以浆膜和淋巴结受癌细胞浸润与否为基础的分类，该方法将胃癌分为3型：Ⅰ型，浆膜与淋巴结均无癌细胞浸润；Ⅱ型，浆膜与淋巴结其中之一有癌浸润；Ⅲ型，二者均被癌浸润。同时发现D2根治术后Ⅰ型复发率低，Ⅲ型复发率高，从而认为该分型可预测肿瘤的复发。二、胃癌病理学与分子生物学研究的互相渗透 分子病理学诊断将分子杂交技术与组织形态学检测相融合，是继免疫组织化学技术后病理学研究领域又一次革命。其将胃癌研究由组织形态水平推进到分子微观水平，对确定胃癌的分期、分级、决定治疗方案和预后有重要的指导意义。胃癌是多基因、多步骤改变的结果，涉及到基因组不稳定性、癌基因激活、抑癌基因失活、基因表达水平改变等。基因组不稳定性包括染色体杂合性缺失（LOH）和基因组微卫星不稳定性（MSI）。Han等发现胃类癌的发生与8p染色体发生LOH有关。Koo等认为LOH基因型可能是一个独立的预后因子，高频率LOH导致较差的预后，而22号染色体上的LOH与胃癌组织学进展恶化有关。MSI指由于基因复制错误而引发重复序列长度改变。胃腺瘤和肠化生上皮中有MSI，提示MSI可能参与胃癌的发生；老年、幽门部、BorrmannⅡ型及肠型胃癌与MSI有关，有MSI者淋巴结转移率低，预后较好。被激活的癌基因有癌基因c-met和c-erB-2。Wang等研究发现c-met在肿瘤组织及血清中的过表达与淋巴结转移和肿瘤分期有密切关系，可作为非浸润检测和肿瘤预后分析的辅助方法。C-erB-2的基因型与淋巴结转移的关系最为密切，可根据其跨膜区单个核苷酸的多态性预测形成恶性肿瘤的风险。研究显示,抑癌基因p53、FHIT、APC的突变及异常表达与肿瘤的类型、等级及发展阶段有关。APC基因的突变频率在肠型胃癌中高于弥漫性胃癌。 影响胃癌分期和预后的因素较为复杂，有肿瘤生长方式、组织学类型、肿瘤细胞黏附性、临床分期、癌基因表达、浆膜层受浸润及淋巴结转移等。现有胃癌病理分型系统众多，但是仍缺乏公认的分型标准。理想的分型系统不仅要反映胃癌的生物学行为和宿主的抗肿瘤能力，而且应具有可重复性和临床实用性。随着免疫组织化学及分子生物学的发展，胃癌的病理形态学与免疫学及分子生物学研究之间越来越密不可分，为探讨胃癌发病机理及新的病理分型开辟了新途径，为难以分型、难以诊断的胃癌提供了有效的分型手段，使胃癌的病理分型更加能够揭示肿瘤组织的生长活性和宿主的免疫防御反应在肿瘤生长、浸润和转移方面的作用，从而更加准确地指导治疗，判断预后。