李鑫 刘凤永*袁宏军 陈现现 左太阳 管阳 付金鑫 王茂强【摘要】肝癌是世界上高发病率和高致死率的恶性肿瘤。随着分子生物学以及科学技术的发展,基于不可逆电穿孔原理衍变而来的纳米刀技术在治疗肝癌上已经进入人们的视野。在这里,我们主要从原理、优势以及最新的实验和临床进展等方面对纳米刀治疗肝癌展开综述。【关键词】不可逆电穿孔;纳米刀;肝癌;治疗The new technology for liver cancer treatment-NanoKnifeLi Xin,Liu Fengyong*,Yuan Hongjun,Chen Xianxian,Zuo Taiyang,Guan Yang,Fu Jinxin,Wang MQ. Department of Interventional Radiology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, ChinaCorresponding author: Liu Fengyong, Email: fengyongliu@aliyun.com.【Abstract】Hepatocellular carcinomais amalignant tumor withhigh morbidity and mortality rate in the worldwlde. With the development of molecular biology and scientific technology,nanoknife based on the principle of irreversible electroporation has came into view in the treatment of liver cancer. Here,We mainly review the nanoknife from principles, advantages and the latest experimental and clinical progress.【Key words】Irreversible Electroporation(IRE);NanoKnife;Hepatocellular carcinoma;Treatment[1]1.引言原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)严重威胁人类健康,世界范围内,在恶性肿瘤中发病率排名第五位,致死率排名第三位。由于我国肝炎患者基数较大,肝癌患者占全世界肝癌患者的55%左右[1]。手术切除是治疗肝癌的首选方法,但是大多数患者发现病灶时,已经处于中晚期,往往错过了手术切除的最佳时期,据统计,适合手术切除的肝癌患者不足20%[2]。近年来,经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、射频消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,MWA)、冷冻消融(cryoablation)、粒子植入等治疗手段逐渐成为肝癌的主要局部治疗措施,取得了较为显著的临床效果[3],但是对于毗邻大血管、胆管、胰腺、胃肠道、膈肌、心脏等部位的肿瘤,其应用往往受到一定限制[4-5]。随着对细胞电生理特性的不断探索以及电工技术的发展,基于不可逆电穿孔(irreversible electroporation,IRE)原理的纳米刀(NanoKnife)技术逐渐成熟,由于其不产生灌注介导的“heat sink(热沉)”效应[6],因此对于治疗上述特殊部位的肿瘤具有独特的优势。目前纳米刀治疗肝癌正积极开展于临床治疗和实验研究中,有望成为肝癌的一种全新的治疗方法。2.纳米刀的原理IRE基于可逆性电穿孔(reversible electroporation,RE)理论发展而来,最初仅被用于工业灭菌[7]。当细胞处于强度为0.1~1.0KV的电场中时,细胞膜会出现纳米级微孔,但这种纳米级微孔在去除电场后很快闭合,这种现象称为可逆性电穿孔,此原理可用于提高对抗体、RNA、DNA,化疗药物、染色剂和示踪剂等基因和大分子物质的跨膜转运[8]。当电场强度增大到MV级别时,细胞膜出现的纳米级微孔在去除电场后不会自动闭合消失,细胞膜出现不可逆性破坏,在不使用化疗药物的前提下细胞即可凋亡,这种现象就称为不可逆电穿孔(IRE)。纳米刀就是基于此种原理设计而成:当高压直流脉冲电流通过电极针介导到达肿瘤组织,肿瘤细胞处于两个电极针之间,形成一种类似电容器的结构。随着不断充电和放电的进行,造成靶区域电场的重新分布,致使细胞膜通透性增大,进而细胞膜发生不可逆电穿孔,细胞内环境紊乱导致细胞内钙离子释放[9],激活细胞凋亡的信号转导途径,引起肿瘤细胞死亡。不可逆电穿孔与微波消融和射频消融引发细胞坏死治疗肿瘤不同,IRE是通过诱发细胞凋亡来清除肿瘤组织[10],不引起蛋白质的变性和瘢痕的形成,而且细胞凋亡可同时激发免疫系统,促进吞噬细胞吞噬死亡组织。故IRE是一种非热性消融,不会对肿瘤邻近血管、胆管、胰腺、膈肌、心脏、胃肠道等热敏感性组织造成热损伤和结构的改变,可实现对热消融不能治疗的特殊部位的肿瘤进行治疗。目前,纳米刀已运用到胰腺癌、肝癌、肾脏肿瘤、骨肿瘤、肠肿瘤等肿瘤的临床治疗和实验研究中[11-14]。3.纳米刀设备、使用方法3.1设备:目前,临床上主要使用由美国AngioDynamics公司生产的IRE消融系统(NanoKnife;,Queensbury,New York)。其主要配置包括高压电流发生器(最大功率输出3KV,50A),心电图(ECG)同步装置(AccuSyneR同步装置,AccuSync Medical Research Corporation,Milford,Connecticut)、脚踏开关和电极针。其中,高压电流发生器可以产生25~45A的直流电和1500~3000KV的高压脉冲;电极针有单极针和双极针两种类型,单极针长度为15cm,双极针长度为25cm;双极针主要用于治疗边缘增强或较小的肿瘤。在实验研究中,体型较大的动物如兔、猪、狗等所用的纳米刀设备与临床上使用的相同之外,对于体型较小的动物如大鼠以及在细胞分子水平的研究上有专用高压电流发生器(ECM 830高压电流发生器BTXHarvard Apparatus,Holliston,Massachusetts)和电极针。3.2使用方法:术前要经CT或MRI成像来评估穿刺难度,通过肿瘤大小和形态共同决定探针的数量和间距选取并进行正确布针[15]。基于消融组织的电导率和消融体积的大小进行数学建模,选取最佳的治疗参数;首先进行全身麻醉,确保在肌肉松弛条件下行消融治疗;固定好装置后打开开关,在进行消融前,要预先测试脉冲,在脉冲平稳之后再递送脉冲,通常为70~90个脉冲,尽量在2min内递送完毕。如果治疗区域较大或治疗不彻底,应重复治疗以覆盖靶区域;同时应实时检查波形以检测在每个连续时间间隔内递送的电流的变化,一方面确保能量的稳定传送。另一方面,如果电流超过设定的阈值时,便说明靶区域组织由于坏死导致电阻下降,电流升高,此时便可关闭开关,完成消融治疗;治疗完毕后,进行CT或MRI成像,进行后续相关监护和对症处理,以便尽快恢复。4.纳米刀治疗肝癌的优势与目前临床上采用的肝癌治疗措施[16]相比,纳米刀有其独特的优势:(1)纳米刀克服了传统的物理消融(射频消融和微波消融等)存在的“heat sink”效应,可实现对邻近血管、胆管、胰腺、膈肌、心脏、胃肠道等部位的肝癌进行消融治疗。(2)手术时间大大缩短,常规的物理消融大约需要30min至数小时完成,而不可逆电穿孔术治疗时间通常<5min,减少了患者术中并发症的发生。(3)定位精确,最大程度地保护了肝脏组织,不破坏胶原支撑结构等重要结构,减少了正常组织不必要的损害;(4)有利于激活机体免疫系统,促进吞噬细胞吞噬凋亡细胞。(5)不可逆电穿孔仅仅对细胞膜产生破坏作用,不引起蛋白质的变性,有利于消融区域快速再生修复,因此纳米刀治疗的适应症比其他治疗方法广泛[17]5.纳米刀治疗肝癌的实验进展自从IRE用于局部治疗肿瘤的理论提出,纳米刀便积极开展于动物肝癌的治疗和研究中,Yang Guo等[18]在SD大鼠N1-S1肝癌模型中进行IRE治疗,15天后肿瘤体积明显缩小,肿瘤坏死区域与正常肝脏组织分界清晰,caspase 3(半胱氨酸蛋白酶)在短时间内(1天)明显存在,十五天后消失,认为IRE在杀死肿瘤细胞的同时可最大程度地保护正常肝组织,并且与Lee EW等[19]认为肿瘤细胞死亡主要是通过细胞凋亡途径这一机制有所不同,该实验认为除了通过细胞凋亡途径,大部分是通过细胞坏死引起肿瘤死亡的,造成这种结论的原因有可能是实验中使用的IRE治疗参数不合理造成的,因此作者认为将来的IRE治疗应该精细化、个体化。在优化纳米刀治疗的实验研究中,Ayelet Wandel[20]发现利用单极针或双极针在猪的正常肝脏进行IRE消融,消融区可以随着重复的高电压和增大的脉冲宽度而扩大。不同的是,由于双极针间隔较小,如果使用双极针实现单极针的消融范围,易引发电弧现象从而损害纳米刀设备。作者发现通过低渗液体滴注或内部电极灌注可以最优化的抵抗电压增大引起电弧现象的发生。这一结论可以在理论上克服双极针治疗的缺点,实现双极针治疗范围的扩大,优化双极针的治疗策略。但是否可以推广到肿瘤治疗上需要进一步的证实。大量实验研究已经证明IRE可以用于治疗原发性肝癌[21-22]。为了提高局部治疗肝癌的有效性,临床上已经采用即时联合和序贯联合等联合治疗模式用于治疗原发性或继发性肝癌[23-24]。国内外研究者已经开展联合纳米刀技术治疗肝癌的有效性研究。Alda LTam等[25]在通过纳米金(NE)联合IRE治疗兔VX2肿瘤时发现IRE可导致纳米颗粒沉积到肿瘤细胞内以及肿瘤周围细胞,实现了治疗区域覆盖肿瘤及肿瘤边缘,为临床上降低残留肿瘤组织的存活率提供理论依据。同时发现虽然联合IRE治疗可以使纳米颗粒进入肿瘤细胞内,但是载药纳米金没有释放化疗药物,未来的研究应该进一步联合诱导载药纳米金释放药物以实现提高治疗肝癌的有效性。Dominik Vollherbst等[26]在正常猪肝脏进行TACE联合IRE消融研究中发现:先实施IRE治疗后进行TACE与先行TACE后实施IRE治疗相比,两者产生的IRE区域相仿,但是在IRE周围的RE区域内,前者细胞内出现明显的化疗药物聚集,而后者却没有。这一研究为TACE联合IRE治疗肝癌提供了新的治疗策略。此外,为了更方便快捷地进行IRE实验研究,Suyashree Bhonsle等[27]研制了一种新型体外灌注器官模型,将其在不同参数电流脉冲下得到的消融结果与相应的治疗参数在动物体内得到的消融结果相比,两者基本吻合,这种模型可能替代对动物模型的IRE治疗研究并且有助于在临床中实现更优化和有效的IRE应用。6.纳米刀治疗肝癌的临床进展纳米刀技术在动物实验的成功为临床上运用不可逆电穿孔治疗肝癌奠定了基础。但纳米刀的有效性和安全性目前没有得到充分的认可,自从纳米刀第一次被应用到临床以后,有效性和安全性的研究从未停止过。近几年,纳米刀在肝脏肿瘤的应用更加广泛,安全性和有效性的研究也在实时论证和更新着。6.1.纳米刀治疗“特殊位置”的肿瘤:Rex G等[28]运用不可逆电穿孔治疗位置毗邻胃、胆管或接近大血管的6名肝癌患者。术后复查,患者均未出现胃、血管以及胆管的损伤等严重并发症,除1名患者由于肿瘤非常接近胃导致肿瘤消融不彻底留有存活的肿瘤外,其余5名患者均发现治疗区域肿瘤消融彻底,坏死边界清晰。对于邻近胆囊的肝癌:SE Herwald等[29]使用纳米刀治疗一肝V段直径为2.5cm的肿瘤,治疗后一个月增强MRI提示肿瘤坏死完全而且胆囊没有发生穿孔等损伤,仅有轻度的并非纳米刀引起的胆囊炎,和消融区域内血流灌注的改变。有效性相比,IRE似乎比局部化疗效果更有效,但是需要更长时间的复查情况予以论证。6.2.纳米刀治疗大肝癌:Jianying Zeng等[30]利用纳米刀对8例大肝癌(5.1cm-11.5cm)患者进行了治疗,8例患者均顺利完成手术,在围手术期,除去发热、疼痛和肝酶升高等常规术后不良反应外,没有发生重大并发症,仅有腹胀,低钾血,水肿,低白细胞和血液凝固异常这些轻微并发症,经过临床对症治疗后症状缓解。在随后复查中发现大肝癌的完全消融率为25%(2/8)。相比于小肝癌的消融成功率而言,大肝癌的消融成功率相对较低,其原因作者认为可能是因为肿瘤体积较大或没有设定好治疗参数以至于消融不彻底或是随访时间短造成的。但是有效性已经比之前所报道的RFA治疗大肝癌有效性高[31],因此作者认为纳米刀治疗大肝癌具有较高有效性和很好的安全性。6.3.纳米刀治疗肝转移癌:Peter J.Hosein等[32]对29名结肠癌肝转移的患者(中位肿瘤大小为2.7cm)进行IRE治疗的安全性及有效性的回顾研究中发现:一名患者因为术中出现心房颤动终止治疗外,其余28名患者全部完成IRE治疗。术后随访中,两名患者(7%)发生与使用IRE相关的3级或更高级别的不良反应,分别为室性心律失常和心房颤动,对症治疗后恢复正常。另有一名患者发生自限性2级腹痛和1级血胆,上腔镜检查和结肠镜检查诊断为食管炎。大多数患者于术后第二天发生自限性1级腹痛。术后一个月CT复查显示消融区域肿瘤坏死完全,在治疗区内或附近没有发生血管狭窄,血栓和胆汁狭窄。并且运用MIAMI评价系统预测患者接受IRE治疗后2年的无进展生存率为18%,2年的总生存率为62%。6.4.大量的文献报道称IRE治疗肝癌的短期安全性和有效性良好,但同时都指出缺乏长期有效性和安全性的问题。Christoph Niessen等[33]已将随访时间延长到中期:34名患者肝脏共有65个恶性肿瘤行IRE治疗。有效性方面,62个肿瘤(95.4%)在IRE治疗后六周CT观察肿瘤消融完全,没有残留病灶,术后3月、6月、12月的局部无复发生存期(LRFS)分别为87.4%、78.4%、74.8%;安全性方面,总并发症发生率为27.5%,其中11.5%为重度并发症(弥漫性腹腔内出血、门静脉血栓和肝脓肿),16%为轻度并发症(肝血肿和不明显气胸),没有死亡情况发生。这一结果与最近一单中心非随机临床试验的研究结果[34]相似:LRFS于IRE治疗后3月和6月分别为78.9%和65.8%。3.3%为重度并发症,为胆管扩张和IRE消融区域内的门静脉和胆管狭窄,20.0%为轻度并发症。以上数据显示IRE治疗肝癌有较好的安全性。中期肿瘤局部控制率较好,长期有效性有待进一步探讨及论证。7.纳米刀治疗的局限和注意事项虽然纳米刀治疗肝癌有其独特的优势,但是纳米刀也有一定的局限之处,首先,治疗对象要求比较严格:对选择行纳米刀治疗的患者要做全面的术前检查,选择合适的治疗对象[35];其次,术前要进行复杂而全面的准备工作:要确保患者处于全麻肌松状态下[36],利用心电图同步装置通过心脏门控实现脉冲在心室不应期内传送到靶区域;最后,虽然纳米刀在理论上不破坏大血管、胆管和一些重要结构,但是有一些报道[37]称利用单相波形电脉冲行IRE治疗时,随着电压的增大,将产生焦耳加热,导致热损伤,引起邻近肿瘤的大血管和胆管以及周围重要结构、组织的损伤。因此,在使用纳米刀进行治疗时要时刻注意以下事项:1.消融范围包括肿瘤及肿瘤边缘0.5cm-1cm范围。2.高压脉冲可能诱发动作电位,导致肌肉强烈收缩,所以患者确保在全麻肌肉松弛条件下行IRE治疗,否则会出现严重后果[38]。3.由于高压脉冲可能导致心律失常,因此高压直流电脉冲应在心室不应期(R波之后)内递送,以避免心律失常的发生,同时应保持心电图同步装置实时监控[39]。4.纳米刀消融期间血压会快速升高,据报道[40]使用大剂量的芬太尼进行镇痛可有效控制血压升高。5.电极与电极之间必须始终保持平行状态和恒定的电极距离才能按照术前设定的参数治疗肿瘤,达到最佳的治疗效果,因此,术中要时刻注意电极针布针位置及间距是否由于肌肉不自主收缩或其他原因发生改变。8.展望纳米刀与传统的物理消融相比,具有独特的优势,但是纳米刀同样也存在一定的局限性和不足之处,相信随着科研上治疗参数的不断优化以及实践中长期有效性和安全性的论证,纳米刀在肝癌的局部治疗中必将占有一席之地。参考文献1Torre L A, Bray F, Siegel R L, et al. Global cancer statistics, 2012. Ca A Cancer Journal for Clinicians. 2015,65(2):87.2Lai EC,Fan ST, Lo CM, Chu KM, Liu CL, Wong J. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma. An audit of 343patients.Ann Surg.1995,221(3):291-298.3Cho YK, Kim JK, Kim MY, Rhim H, Han JK. Systematic review of randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies. Hepatology. 2009,49:453–459.4Luds, Raman SS, Limanond P, etal. influence of large peritumoral vessels on outcome of radiofrequency ablation of liver tumors. J Vasc Interv Radiol. 2003,14:1267-1274.5 Yu NC, Raman SS, Kim YJ, et al. Microwave liver ablation:influence of hepatic vein size on heat-sink effect in a porcine model. J Vasc Interv Radiol. 2008,19:1087-1092.6Lu DS, Kee ST, Lee EW. Irreversible electroporation:Ready for prime time?Tech Vasc Interv Radiol. 2013,16:277-286.7Rubinsky B. Irreversible electroporation in medicine. Technol Cancer Res Treat. 2007,6:255-260.8Gehl J. Electroporation:Theory and methods, perspectives for drug delivery, genetherapy and research. Acta Physiol Scand. 2003,177:437-447 .9姚陈果, 孙才新,米彦,等. 陡脉冲对恶性肿瘤细胞不可逆性电击穿的实验研究. 中国生物医学工程学报. 2004,23(1):92-97.10Davalos RV, Mir IL, Rubinsky B. Tissue ablation with irreversibleelectroporation . Ann Biomed Eng. 2005,33:223–231.11 Song Y, Zheng J, Yan M, et al. The Effect of Irreversible Electroporation on the Femur: Experimental Study in a Rabbit Model. Surface Science Reports. 2015,5:18187.12Schoellnast H, Monette S, Ezell PC, eta. Irreversible electroporation adjacent to the rectum:evaluation of pathological effects in a pig model. Cardiovasc Intervent Radiol. 2013,36:213-220.13Narayanan G,Hosein PJ,Arora G, etal:Percutaneous irreversible electroporation for downstagingand control of unresectable pancreaticadeno carcinoma. J Vasc Interv Radiol,23:1613-1621.14 Pech M,Janitzky A,Wendler JJ,et al:Irreversible electroporation of renal cell carcinoma:a first-in-manphase I clinical study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2011,34:132-138.15 Ben-David E, Appelbaum L, Sosna J, et al:Characterization of irreversible electroporation ablation in vivo porcine liver. Am J Roentgenol . 2012,198:W62-W68.16 JulienDelicque,MathieuBoulin,BorisGuiu.Interventional oncology for hepatocellular carcinoma. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology.2016,40:530—537.17 Lee EW, Loh CT, Kee ST:Imaging guided percutaneous irreversible electroporation:ultrasound and immunohistological correlation.Technol Cancer Res Treat. 2007,6:287-294.18Guo Y, Zhang Y, Klein R, et al. Irreversible electroporation therapy in theliver:longitudinal efficacy studies in a rat model of hepatocellularcarcinoma. Cancer Res. 2010,70:1555–1563.19 Lee EW, Wong D, Tafti BA, et al. Irreversible Electroporation in Eradication of Rabbit VX2 Liver Tumor. J Vasc Interv Radiol. 2012,23:833-840 .20 Wandel,et al. Optimizing IRE Ablation with a Bipolar Electrode. J Vasc Interv Radiol. 2016,27:1441–1450.21朱统寅, 孙军辉, 陈新华,等. CT导引纳米刀消融猪肝脏可行性实验研究[J]. 介入放射学杂志, 2016, 25(4):337-340.22梁冰, 牛立志, 曾健滢,等. 不可逆电穿孔消融兔胆囊侧肝脏病理学观察[J]. 介入放射学杂志, 2014, 23(4):320-324.23王茂强, 段峰, 阎洁羽,等. 即时性TACE联合射频消融治疗巨大肝癌. 中华医学杂志. 2015,95(27):2170-2173.24姚红响, 陈根生, 诸葛英,等. 肝动脉化疗栓塞联合CT引导射频消融序贯治疗中小肝癌的临床应用. 介入放射学杂志. 2012,21(4):301-304.25Alda LTam,MaritesP.Melancon, Mohamed Abdelsalam,et al.Imaging Intratumoral Nanoparticle Uptake after Combining Nanoembolization withVariousAblative Therapies in Hepatic VX2 RabbitTumors.J Biomed Nanotechnol. 2016,12(2):296–307.26 Dominik Vollherbst, Robert C.Bertheau, Stefan Fritz,et al. Electrochemical Effects after Transarterial Chemoembolization in Combination with Percutaneous Irreversible Electroporation: Observations in an Acute Porcine Liver Model. J Vasc Interv Radiol. 2016,27:913–921.27 Suyashree Bhonsle,Mohammad Bonakdar,Robert E.Neal,II,et al. Characterization of Irreversible Electroporation Ablation with a Validated Perfused Organ Model. J Vasc Interv Radiol. 2016,27:1913–1922.28 Rex G. Cheng, Renuka Bhattacharya, Matthew M. Yeh,et al.Irreversible Electroporation Can Effectively Ablate Hepatocellular Carcinoma to Complete Pathologic Necrosis. J Vasc Interv Radiol. 2015,26:1184–1188.29SE Herwald,JH Chen,RS Arellano. Irreversible Electroporation for Treatment of Hepatocellular Carcinoma Adjacent to the Gallbladder. J Vasc Interv Radiol. 2016,27(7):1093-1094.30Zeng J, Liu G, Li ZH, et al. The Safety and Efficacy of Irreversible Electroporation for Large Hepatocellular Carcinoma [J]. Technology in Cancer Research & Treatment, 2016.31Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Hepatocellular carcinoma: radiofrequency ablation of medium and large lesions. Radiology. 2000,214(3):761-768.32Hosein P J, Echenique A, Loaiza-Bonilla A, et al. Percutaneous Irreversible Electroporation for the Treatment of Colorectal Cancer Liver Metastases with a Proposal for a New Response Evaluation System [J]. Journal of Vascular & Interventional Radiology. 2014,25(8):1233-1239.33Niessen C, Beyer L P, Pregler B, et al. Percutaneous Ablation of Hepatic Tumors Using Irreversible Electroporation: A Prospective Safety and Midterm Efficacy Study in 34 Patients. Journal of Vascular & Interventional Radiology. 2016,27(4):480-486.34 Fruhling P, Nilsson A, Duraj F, et al. Safety and efficacy of irreversible electroporation (IRE) for the treatment of liver tumors[C]. Kirurgveckan, malm-Lund 22-25 Augusti. 2016.35 Lencioni R, Crocetti L, Narayanan G. Irreversible Electroporation in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma. Techniques in Vascular & Interventional Radiology. 2015,18(3):135-139.36孙钢. 不可逆电穿孔技术消融肿瘤研究进展[J]. 介入放射学杂志, 2015(4):277-281.37 M. Faroja, M. Ahmed, L. Appelbaum,等.不可逆电穿孔消融术:全是非热性损伤吗?[J]. 国际医学放射学杂志,2013(2).38 Ball C, Thomson K R, Kavnoudias H. Irreversible electroporation: a new challenge in “out of operating theater ” anesthesia. Anesthesia & Analgesia. 2010,110(5):1305.39 Thomson KR, Cheung W, Ellis SJ, etal:Investigation of the safety of irreversible electroporation in humans. J Vasc Interv Radiol. 2011,22:611-621.40 Martin RC, Schwartz E, Adams J, et al. Intraoperative Anesthesia Management in Patients Undergoing Surgical Irreversible Electroporation of the Pancreas, Liver, Kidney, and Retroperitoneal Tumors. Regional Anesthesia & Pain Medicine. 2015,5(3).基金项目:国家自然科学基金面上项目(81671800)北京市自然科学基金面上项目(7172204)作者单位:100853解放军总医院介入放射科Email:jrlixin@sina.cn通信作者:刘凤永Email:fengyongliu@aliyun.com
解放军总医院(301医院)作者:王茂强 文章号:W1069672015-4-27 11:30:08 良性前列腺增生(BPH)是中老年男性的常见疾病,文献报道50岁以上男性发病率>50%,80岁以上男性发病率达到90%。BPH导致膀胱出口梗阻、排尿困难(下尿路阻塞症状,LUTS),最终引起膀胱和肾脏损害。目前,治疗BPH的主要方法有药物、外科手术和微技术疗等,均有一定的局限性。保守治疗BPH的药物有α受体阻滞剂、5α还原酶抑制剂,这2种药物可单独应用或联合应用,能一定程度减轻阻塞症状一线治疗措施,适宜于中等程度的下尿路阻塞,但需要长期用药、有一定副作用。 良性前列腺增生(BPH)是中老年男性的常见疾病,文献报道50岁以上男性发病率>50%,80岁以上男性发病率达到90%。BPH导致膀胱出口梗阻、排尿困难(下尿路阻塞症状,LUTS),最终引起膀胱和肾脏损害。目前,治疗BPH的主要方法有药物、外科手术和微技术疗等,均有一定的局限性。保守治疗BPH的药物有α受体阻滞剂、5α还原酶抑制剂,这2种药物可单独应用或联合应用,能一定程度减轻阻塞症状一线治疗措施,适宜于中等程度的下尿路阻塞,但需要长期用药、有一定副作用。外科手术切除前列腺包括开放手术和经尿道切除(TURP),前者是治疗BPH的体积>80-100g的标准技术,而TURP是治疗BPH的体积<80g的标准技术。外科治疗疗效确切,但创伤较大,存在住院时间较长、术后疼痛不适、有一定比率的并发症(尿道感染、尿道狭窄、术后疼痛、尿失禁、尿潴留、性功能障碍)发生率等问题。各种微创技术,包括激光消融、经尿道微波消融、经尿道RFA、经皮穿刺冷冻/RFA等的临床应用报道较多,试图替代传统外科治疗、降低治疗的风险,取得了一定的效果,但目前在疗效、并发症发生率、经济耗费、安全性等综合评估上,尚无任何一种微创治疗技术被证实优于TURP。前列腺动脉栓塞术(prostaticarteryembolization,PAE)为治疗BPH提供了一种新的选择。目前PAE在欧美已经得到了一定范围的应用,介入放射学医师在充分熟悉盆腔血管解剖和应用技术适当的情况下,PAE的安全性高、无严重并发症和死亡病例。PAE后患者可停用药物治疗、下尿路阻塞症状可持续改善,对于需要外科治疗的巨大前列腺增生亦有较好疗效,近-中期临床有效率达80-90%。PAE被视为近年介入放射学的重要进展,其治疗价值和意义类似于采用子宫动脉栓塞术治疗子宫肌瘤,有良好的应用前景。PAE在国内也有临床应用报道,但关注度尚不够。笔者根据本单位的PAE经验、结合复习文献、就有关值得关注的几个问题做一概述。一、关于前列腺动脉的解剖PAE的关键技术之一是辨认前列腺动脉,以避免误栓前列腺周围的正常血管(如膀胱动脉、阴茎海绵体动脉和直肠动脉等)。解剖学专著对前列腺动脉的描述大多一笔带过,谓之“发自膀胱动脉、膀胱下动脉或阴部内-直肠动脉”。近年解剖学期刊文献对前列腺动脉的研究大多基于对非前列腺增生的尸体标本观察,叙述多不一致,包括发自膀胱下动脉(inferiorvesicalartery)41.5%、阴部内动脉(internalpudendalartery)26.4%、脐动脉(umbilicalartery)15.1%、闭孔动脉(obturatorartery)5.7%、臀下动脉(inferiorglutealartery)1.9%、髂内动脉(internaliliacartery)9.4%;其他尚有膀胱上动脉、直肠下动脉等。由于受离体标本变形、非生理性硅胶灌注技术及正常前列腺动脉细小等因素的影响,尸体解剖观察的前列腺动脉与活体、尤其是前列腺增生状态下的前列腺动脉是不一致的。葡萄牙里斯本大学的BilhimT等用CT增强血管成像(CTA)和血管造影术(DSA)对75例(均为拟做PAE的BPH患者)、150侧盆腔动脉做了比较细致分析,发现:一侧盆腔有2支及2支以上(2-4支)前列腺动脉者占43%,单支者57%;前列腺动脉起源于阴部内动脉中-远段占34.1%、与膀胱上动脉共干起源20.1%、臀下动脉-阴部内动脉干17.8%、闭孔动脉17.8%、与直肠下动脉共干8.4%;少见起源包括臀下动脉3.7%,副阴部内动脉1.9%,臀上动脉1.4%。另外,有近60%的前列腺动脉与其他动脉分支(膀胱、直肠、闭孔、阴部内、对侧前列腺、臀上/下、副阴部内动脉等)存在吻合支。作者单位(301医院)用DSA、联合旋转血管造影和CB-CT(cone-beamCT)对117例(112例BPH、5例肿瘤)患者的前列腺动脉及相邻近动脉进行观察,所见与BilhimT报道的主要差别有:(1)前列腺动脉高位起源(直接发自髂内动脉前干4.3%,或阴部内动脉起始部17.1%、臀下-阴部内动脉干起始部18.2%、膀胱上动脉29.1%,相当于骶髂关节的下缘水平)占大多数(68.7%)、这是一个最大特点、也是寻找前列腺动脉的标志;(2)发自阴部内动脉中-远段占25.6%、显著低于BilhimT报道;(3)发自闭孔动脉(3.0%)、直肠动脉(2.7%)显著低于葡萄牙学者的报道。(4)前列腺动脉与其他动脉分支之间的吻合支出现频次与注射对比剂的压力有关、用较高压力注入对比剂可导致非生理性吻合支显影。是观测方法的不同、还是种族不同造成的上述结果差异,尚有待于进一步研究。无论是活体还是离体研究、无论前列腺动脉起源的差别,但最终供应前列腺(抵达前列腺边缘)的动脉有两个部分(支):前外侧支(anterior-lateralbranch)和后外侧支(posterior-lateralbranch),前者是供应前列腺中央部分和BPH结节的血管、多为优势供血血管,是理想的栓塞动脉;而后外侧支主要供应前列腺周边部分,向后可与直肠-精囊腺动脉交通。 二、栓塞材料选择关于PAE的最适宜栓塞材料,目前尚无一致意见。理论上,凡可用于子宫动脉栓塞术(UAE)治疗子宫肌瘤的材料均适用于PAE;但由于子宫肌瘤的血管构筑(血管直径、密度、螺旋样类型等)与前列腺增生症的血管结构存在差别,故PAE不宜简单套用UAE技术。目前,巴西、葡萄牙、美国、英国、法国、意大利等作者报道所用的栓塞材料各异,有用PVA颗粒(100-200μm,颗粒不可变形、不能被吸收的聚乙烯材料,以葡萄牙为代表)者,也有用聚丙烯微球或类似材料颗粒(巴西:100-500μmEmbosphereMicrospheres[BiosphereMedical,Roissy,France];USA:100–400μmEmbozene[CeloNova,SanAntonio,Texas]),后者柔软、可变形。基于栓塞恶性肿瘤和肝脏血管瘤的成功经验,获得肿瘤或病变缺血坏死的基本条件是:彻底栓塞肿瘤的微小血管、避免侧枝或交通支形成,破坏肿瘤血管的内皮细胞、诱发血栓形成,避免再通。因此,栓塞前列腺动脉的颗粒应该是直径以≤100μm为宜,材料性质应该是柔软、可变形者,以利于充盈整个血管床;理论上,用更小的颗粒(10-50μm)栓塞可能获得更多的组织坏死,但经交通支误栓邻近器官是一值得关注的问题。除了栓塞颗粒的大小外,比较不同类型的栓塞材料的疗效,也是值得重视的工作。需要强调的是,有些材料虽然可以用于血管内栓塞治疗血管畸形(如无水酒精、其他血管硬化剂、碘油、胶类等),但不宜盲目用于PAE。三、关于PAE适应证BPH是一常见的专科疾病,开展PAE必须有泌尿外科医师的协助和支持,其中有些BPH相关的专科性检查(如IPSS[internationalprostatesymptomscore]国际前列腺症状评分、QOLscore[qualityoflifeassessment,QOL]生活质量评分、尿流率peakurinaryflow[Qmax]和IIEFscore[InternationalIndexofErectileFunction]等)必须由专科医师或经过专科训练的医师实施。欧美推荐的PAE适应证:年龄>50岁,明确为BPH所致的中-重度症状(IPSS>18、生活质量评分[QoL]>3、尿流速率<12mL/sec、伴有或不伴有急性尿潴留)、经药物治疗6个月以上效果不佳、前列腺体积>40g、有外科或微创外科治疗指征者。需要做穿刺活检的情况:临床检查(指诊)、MRI或超声波怀疑前列腺癌,PSA>4.0ng/mL。不推荐指征:前列腺或膀胱恶性肿瘤(以止血或姑息性治疗者不是绝对禁忌证);巨大膀胱憩室(>5cm)、巨大结石(>2cm);肾脏功能失代偿;急性尿路感染;神经源性膀胱和逼尿肌功能异常;尿道狭窄;不能纠正的凝血机能障碍;其他做介入诊疗的情况。由于目前PAE的疗效尚存在诸多不确定因素(见后),除了以上基本原则外,笔者就PAE的适应证和禁忌症强调如下:(1)当前作为一补充性技术,PAE适宜于患者有明显症状、药物治疗无效、且不适宜外科或其他治疗方法者;(2)PAE对保守治疗效果不佳的BPH相关出血是一成熟技术,也适宜富血管性、外科治疗高风险巨大BPH(PAE可降低术中大出血并发症);(3)存在严重动脉粥样硬化、髂动脉严重迂曲者不是PAE的绝对禁忌证。另外,BPH所致的症状包括尿急、尿频、夜尿次数增多、排尿困难、尿失禁、血尿、肾积水等,PAE能够使那些症状获益或改善,需要进一步界定。从我们有限的经验看,PAE对BPH导致的急性尿潴留以及排尿困难、血尿等阻状疗效明确。四、关于PAE的疗效评价传统评价治疗BPH所致LUTS疗效的参数有主观性指标(如IPSS,QoL,IIEF)和客观性指标(如尿流动力学指标[Qmax、膀胱残余尿量、压力参数等],PSA,前列腺体积等),但不是所有的参数均获得改善方视为有效。在临床实践中,通常选择1-3项参数(如IPSS,QoL,Qmax)评价某一种技术的治疗效果。一般将患者治疗后的主观感受(IPSS,QoL)作为主要的评价指标;而实验室检查(如PSA)和影像学检查(如超声波、MRI)仅作为参考指标、而不是必要指标。目前,对PAE临床疗效评价的标准尚不一致,这也是泌尿外科学界对PAE质疑点之一。哪些参数或指标适宜评价PAE疗效?需要有能够接受的行业标准。葡萄牙里斯本大学PiscoJM等采用主观指标(IPSS降低25%或者总分<18< span="">分;Qol至少降低1分或总分≤3分)。巴西圣保罗大学CarnevaleFC等定义临床成功的指征为:急性尿潴留患者,于PAE后能够撤除导尿管、接近正常排尿;IPSS及QoL明显改善、无重要并发症。美国BagalaS等采用美国泌尿外科学会(AUA)评分系统(类似QoL)、术后降低3分视为临床治疗成功。最近,美国介入放射学(SIR,JVIR,2014,25:1349)在对PAE述评中提到用IPSS(主观指标)和Qmax(客观指标)是评价PAE临床疗效的适宜指标、与欧洲泌尿外科学会的建议一致,笔者单位也提倡采用此建议。关于PAE后前列腺体积变化的问题:(1)PAE后前列腺体积缩小率15%-40%(平均约30%;大多数<30< span="">%),远比用同样的技术栓塞子宫肌瘤后整个子宫缩小程度(50%-60%)低,原因尚不清楚,说明还有进一步探索的必要;(2)文献报道,PAE后患者的临床症状改善情况、尿流动力学变化与前列腺体积缩小程度不完全一致:虽然PAE后前列腺体积有明确缩小、但症状无改善,PAE后前列腺体积无变化、但症状却明显改善;说明PAE后前列腺体积缩小不是缓解症状的单一因素,其他因素如栓塞后前列腺血流减少(激素水平降低)导致前列腺组织学改变、张力变化等可能影响膀胱的排空。基于同样的原因,有学者提出PAE后产生的心理因素也不可忽视(PAE是否真有效?),甚至提出用安慰剂与PAE做对照研究的设想。五、PAE的技术难点和挑战(一)对前列腺动脉解剖的认识、认知尚有一定局限性,除了前列腺动脉的起源以存在争议外,对参与前列腺供血的动脉是多支还是非生理性交通支(仅在病理情况下开放)尚不明了。(二)高龄患者多存在比较严重的髂动脉粥样硬化、动脉迂曲、狭窄阻塞等,是PAE的主要技术难点之一,约有10%患者存在前列腺动脉开口狭窄、开口处成直角甚至锐角使超选择性插管十分困难。(三)约有5%-10%的患者于PAE术中仅能找见一侧盆腔的前列腺动脉,此情况并不是真正的一侧前列腺动脉缺如或发育不良,而是因前列腺动脉过于细小、严重狭窄、起源变异等因素而未能显示前列腺动脉。此情况下不得不实施单侧PAE。文献报道,栓塞单侧PAE的临床症状缓解率达52.6%、前列腺体积平均缩小率15%;但笔者单位的经验是仅约1/3单侧PAE患者术后症状有所缓解,其中半数于6个月内症状反复至栓塞前水平。因此不能认为单侧PAE是完全性技术成功(单侧优势供血、一侧前列腺动脉不发育等情况除外)。(四)栓塞后再通(症状复发)问题:这是影响中-远期疗效不可忽视的问题。巴西学者报道PAE后症状复发的发生率约5%。笔者对10例做第二次PAE(第一次PAE后症状改善不明显8例,第一次PAE后症状曾一度缓解、术后3,6个月复发2例)的资料分析发现:单侧栓塞(首次未能找见另外一侧前列腺动脉2例、夹层或痉挛造成一侧前列腺动脉过早闭塞2例),虽然栓塞两侧前列腺动脉、但漏栓塞其中1支前列腺动脉(均为后外侧支,4例),侧枝形成(首次栓塞的前列腺动脉完全闭塞、栓塞技术适当,但有多支细小侧枝形成供应前列腺2例)是第一次PAE失败的原因。其中,如何避免供应前列腺的侧枝建立是一影响PAE中-远期疗效的焦点和难点。六、与其他治疗方法的比较(一)与传统开放性外科手术和TURP相比,PAE的优势有哪些?无需全麻或腰麻、不经过尿道途径、无出血风险、住院时间短甚至无需住院、可重复治疗、不存在传统开放性外科手术和TURP的常见并发症(尿道狭窄、术后疼痛、尿失禁、性功能障)等是PAE的优势;而客观有效率偏低、影响疗效的因素较多、远期疗效的不确定性等是当前PAE的问题。(二)需要客观比较PAE与HoLEP的疗效:HoLEP(钬激光前列腺剜除术)被认为是与TURP疗效等同、甚至优于TURP的技术,其特点是不受前列腺体积大小的限制(TURP适宜于体积<80mL者),剔除前列腺组织的效率高、并发症发生率较低也是HoLEP的优势。虽然PAE也不受前列腺体积大小的限制,但总体而言,前列腺体积愈大、血液供应愈丰富,则技术和临床成功率愈高。(三)需要与其他微创技术进行比较:治疗BPH的微创技术尚有经皮穿刺微波、射频、冷冻等。文献报道,在既往应用的各种微创技术近期疗效优良,但约25%的患者在2年内需要接受TURP,因为这些微创技术治疗后维持疗效的时间有限。需要观察PAE后2年以上的疗效。小结:用PAE治疗BPH被视为近年泌尿外科和介入放射学的重要进展之一,其治疗价值和意义被认为类似于采用子宫动脉栓塞术治疗子宫肌瘤,但尚有不同声音(主要来自泌尿外科学界),目前启动较大范围的普及应用尚有一定限度和困难。根据笔者的经验,目前PAE作为一种补充治疗技术,可选择性用于药物治疗失败、影响生活质量、无外科治疗指征、不适宜其他微创(如TURP,HoLEP,微波等)治疗的患者。从目前大样本报道资料看,即使应用技术适当、选择的栓塞材料适宜,PAE后前列腺的缩小程度有限(大多数约30%)、临床有效率70%~80%,与用同样的方法栓塞子宫肌瘤的缩小幅度(60-70%)和临床疗效(90-95%)有差别;随访2年以上的LUTS症状复发、血管再通、新生前列腺结节等,也是值得关注的问题。主要参考文献1.McWilliamsJP,KuoMD,RoseSC,BaglaS,CaplinDM,CohenEI,FaintuchS,SpiesJB,SaadWE,NikolicB:Societyofinterventionalradiologypositionstatement:prostatearteryembolizationfortreatmentofbenigndiseaseoftheprostate.JVascIntervRadiol2014,251349-1351.2.PiscoJ,CamposPinheiroL,BilhimT,DuarteM,RioTintoH,FernandesL,VazSantosV,OliveiraAG:Prostaticarterialembolizationforbenignprostatichyperplasia:short-andintermediate-termresults.Radiology2013,266:668-677.3.CarnevaleFC,daMotta-Leal-FilhoJM,AntunesAA,BaroniRH,MarcelinoAS,CerriLM,YoshinagaEM,CerriGG,SrougiM:Qualityoflifeandclinicalsymptomimprovementsupportprostaticarteryembolizationforpatientswithacuteurinaryretentioncausedbybenignprostatichyperplasia.JVascIntervRadiol2013,24:535-542.4.BaglaS,MartinCP,vanBredaA,SheridanMJ,SterlingKM,PapadourisD,RhollKS,SmirniotopoulosJB,vanBredaA:EarlyresultsfromaUnitedStatestrialofprostaticarteryembolizationinthetreatmentofbenignprostatichyperplasia.JVascIntervRadiol2014,25:47-52.5.WangMQ,eta.ProstaticarterialembolizationforthetreatmentofLUTSduetobenignprostatichyperplasia:Acomparativestudyofmediumandlargesizeprostates.BJUInt.2015Apr7.doi:10.1111/bju.13147.6.WangMQ,etal.Prostaticarterialembolizationforthetreatmentoflowerurinarytractsymptomsduetolarge(>80mL)benignprostatichyperplasia:resultsofmidtermfollow-upfromChinesepopulation.BMCUrol.2015,16;15(1):33.
TIPS该走向何处?作者:解放军总医院介入放射科 王茂强 来源:中国医学论坛报 日期:2011-07-07 经颈静脉途径肝内门体静脉支架分流术(TIPS)是治疗门静脉高压症食管胃静脉曲张出血的介入治疗技术之一。经过20余年的基础和临床研究,人们对TIPS的临床应用价值已经有了比较一致的认识。 与外科治疗(分流和断流术)相比,TIPS具有创伤性小、技术成功率高、可控制分流道直径、能同时栓塞静脉曲张以及并发症发生率低等优点。 但关于TIPS的应用也存在一些争议。尤其是随着内镜技术应用的日益广泛,大多数医院TIPS手术量呈现一种减少的趋势,尽管与内镜治疗相比,TIPS在急诊止血成功率和远期疗效方面有一定优势。 对于门静脉高压症食管胃静脉曲张出血患者,内镜下治疗是否真的优于TIPS?限制TIPS应用的“瓶颈”在哪里?在临床上,该如何选择TIPS应用的适应证?本期特邀解放军总医院王茂强教授发表观点,并介绍TIPS应用的临床经验与体会。 接受TIPS治疗的患者为何愈来愈少? 在1993-1996年间,解放军总医院每年实施TIPS约90例,以后逐年递减,在2000-2004年间,每年实施TIPS不到10例。2005年以来,接受TIPS的病例数有所增多,但总体上仍然≤20例/年。而且,国内外大多数医院也呈现此类下降趋势。 TIPS在我院应用减少的主要原因是内镜治疗技术(包括注射硬化剂、组织胶、套扎等)的迅速开展与普及。内镜技术具有普及率较高、操作较容易、花费较低以及可多次重复实施等特点,使患者更倾向于选择内镜治疗,这是对TIPS继续在临床扩大应用的最大挑战。 其次,在2000年以前,我院未设置介入科,也无介入治疗病区,完全依赖临床科室(90%为消化科)收治介入治疗患者,对TIPS适应证的选择、患者术前准备、术后处理、随访等均由临床医师承担,患者多不能直接与介入医师沟通,影响了对治疗方法的选择,但这不是主要原因。 最后,TIPS存在一定的技术缺陷,包括分流道狭窄发生率较高,可能降低患者肝内血流灌注,术后肝性脑病(HE)的发生率较高,以及术后需要定期随访、花费较高等,这些均限制了TIPS的临床应用。 内镜下治疗静脉曲张出血效果优于TIPS? 从治疗原理看,TIPS具有分流(降低门静脉压力)和断流(栓塞静脉曲张)的效果,理应比内镜途径治疗(单纯断流)静脉曲张复发率低,远期疗效好。而临床实践证明,内镜下治疗静脉曲张后,虽然门静脉压力不下降,甚至有所升高,但患者可不再发生出血,肝功能亦不受影响。 近年研究发现,门静脉高压症所致静脉曲张可分为“有害静脉曲张”和“无害静脉曲张”,前者位于食管胃肠道黏膜层,甚至以静脉球形式突出至消化管腔,受消化液腐蚀或食物残渣的机械损伤后易发生破裂出血;而所谓“无害性静脉曲张”则位于消化管外、器官周围、腹膜后及胸腹壁等处,不易或很少发生破裂出血,无须进行干预。内镜下治疗消除了“有害静脉曲张”后可能出现“无害静脉曲张”的代偿,使胃肠道黏膜内的静脉曲张不再复发。 欧洲和北美学者实施的多中心大样本前瞻性研究显示,内镜下治疗的复发出血率、重要并发症发生率、费用—效益比、中远期生存率均优于TIPS。但这些研究报告多来自消化科医师,客观性受到质疑。 TIPS的“瓶颈”在哪里? 目前,限制TIPS应用的“瓶颈”主要有以下几个方面。 TIPS为非选择性分流 TIPS可因分流术后门静脉灌注减少造成肝组织营养不良,发生肝脏萎缩;另外TIPS后肝性脑病亦不容忽视。尽管有学者认为门静脉左支主要接受脾静脉回流,分流门静脉左支可降低术后肝性脑病发生率,但这一观点尚不被国内外多数学者所认可。 笔者初期实施TIPS时均常规行肠系膜上动脉和脾动脉造影,观察门静脉回流情况,发现确有少数患者脾静脉回流为门静脉左支优势,但也存在右支回流(脾静脉回流时,仅门静脉右支显影)优势的情况;同样,当存在肝右叶萎缩(多数肝硬化存在此情况)时,来自肠系膜上静脉的血流主要回流至门静脉左支。 因此,对多数患者而言,分流门静脉左支或右支无实质性差别,除少数确实存在脾静脉回流优势外,一般宜根据穿刺门静脉分支的难易程度建立分流道。 分流道狭窄和再狭窄 TIPS后迟发分流道狭窄是指出院后随访期间发现的有临床意义的狭窄。2005年以前文献报告采用金属裸支架支撑分流道术后狭窄发生率从15%~70%不等,产生如此大的差异与随访时间、随访检查方法、诊断标准等有关,也与操作技术、使用支架的类型、术后抗凝和抗血小板治疗等有一定关系。 近年有报告称用覆膜支架支撑分流道术后狭窄阻塞的发生率为5%~15%,但多数随访时间≤2年,远期通畅率仍有待观察。 肝性脑病 TIPS术后的HE发生率比外科分流术后低。初期应用TIPS时,ChildC级肝功能病例较多,HE发生率较高(18%~45%),2005年的几组大样本病例研究报告(用裸金属支架支撑分流道),HE发生率为8%~20%,多数为轻度,经内科治疗后症状消失。 近年,覆膜支架的应用虽然降低了分流道狭窄发生率,但HE发生率未降低,对有些患者须采取积极措施,通过阻塞或缩小分流道来改善患者的HE症状。 巨脾所致的高血流动力性门静脉高压症 巨脾所致的高血流动力性门静脉高压症是临床棘手问题之一,无论是内镜下治疗还是TIPS均有较大的难度。从急诊止血角度考虑,TIPS和内镜下治疗均有很高的即刻止血成功率,但复发出血率较高,巨脾、脾功能亢进多不能获得改善。因此,目前对这类患者宜选择外科治疗。 TIPS适应证:我们的经验 解放军总医院采用的TIPS适应证为:①食管胃静脉曲张破裂出血、经保守治疗(药物治疗、内镜下治疗等)效果不佳者;②食管胃底静脉曲张反复破裂出血,经多次内镜治疗后仍然不能控制出血者;③无内镜治疗条件的重度静脉曲张,无论既往有无静脉曲张破裂出血史者以及破裂出血风险较高的中重度胃底静脉曲张者,如急救措施有限,应考虑行预防性TIPS;④在等待肝移植术期间需要处理静脉曲张破裂出血者。 肝功能Child-Pugh C级,尤其是血清胆红素、肌酐和国际标准化比值高于正常值上限者,除非急诊止血需要,不宜选择TIPS。对于顽固性腹水患者和布-加综合征患者,应谨慎选择TIPS。TIPS对门静脉高压性胃病、肝性胸水、肝肾综合征有一定疗效,但证据不充分
门静脉高压症-静脉曲张出血的介入治疗-TIPS及相关技术参考指南(中华消化病学会征求意见稿)执笔:解放军总医院介入科 王茂强 肝硬变所致的门静脉高压症合并食管-胃底静脉曲张是常见病和多发病,是危害群体健康、致死率较高、消耗社会资源的主要疾病之一。目前,治疗食管-胃底静脉曲张的主要手段有内科治疗、介入治疗和外科治疗[1,2]。 介入治疗门静脉高压症及其并发症—食管-胃静脉曲张的方法有经颈静脉途径肝内门-体静脉支架分流术(transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt,TIPSS)、经TIPSS途径做胃冠状静脉-胃短静脉栓塞术、经皮经肝穿刺门静脉途径做胃冠状静脉-胃短静脉栓塞术、经胃-肾自发分流道逆行闭塞胃底静脉曲张(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration, BORTO)、脾动脉栓塞术、肝静脉-下腔静脉阻塞开通术等[3-6],从治疗原理方面可分:介入性分流术(如TIPSS)、介入性断流术(如栓塞胃冠状静脉曲张)、分流+断流术、减少门静脉血流量(如腹腔-肠系膜动脉灌注加压素、脾动脉栓塞等)、开通肝静脉-门静脉阻塞等。以下介绍几种常用介入技术的适应证、禁忌证及临床应用评价。一、经颈静脉途径肝内门-肝静脉支架分流术Transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt,TIPSS 经颈静脉途径肝内门体分流术(Transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt, TIPSS)是在经颈静脉途径肝活检、胆管造影及门脉造影基础上发展起来的介入治疗技术。美籍捷克斯洛伐克学者Josef Rosch最早提出这一技术的构思并于1969年报告了TIPSS的初步实验结果,但这一报告在当时未引起重视。1979年Gutierrez,Burgerner进行了犬门脉高压模型的TIPSS, 作者再次证明了穿刺技术的可行性,但未能解决如何维持肝静脉-门静脉之间分流道通畅这一棘手问题。1982年加拿大学者Colapinto 等首次报告将TIPSS技术用于人类,作者用单纯球囊导管扩张法在肝静脉与门静脉之间建立分流,即刻降压效果满意,但分流道多数在短期内(24h—1周)发生闭塞。真正使TIPS由梦想变为现实的是血管内支架的发展,继Palmaz(1985)、Rosch(1987) 等证实内支架可以维持实验动物分流道开放之后, 1990年德国学者Richter等报告了TIPSS 的临床应用9病例, 在此之后, 美国、日本等陆续报道了临床应用成功的经验[3-5,7-9]。 经过近20余年的相关基础研究、临床应用和技术改良,人们对TIPS的技术原理、缺陷和临床应用价值已有比较一致的认识。与外科门-体分流术相比,TIPS具有创伤性小、技术成功率高、降低门静脉压力可靠、可控制分流道的直径、能同时做断流术(栓塞静脉曲张)、并发症发生率低等优点。一、适应证和禁忌证[13-15(一)适应证1.食管、胃底静脉曲张破裂大出血,经保守治疗(药物治疗、内镜下治疗等)效果不佳者,应考虑做急诊TIPSS。2.经内镜治疗后仍然反复出血者。3.对来自边远地区,或交通不便、急救措施有限的患者,下列情况应考虑做预防性TIPSS:无内镜治疗条件的重度静脉曲张,无论既往有无静脉曲张破裂出血史者;破裂出血风险较高的中-重度胃底静脉曲张。4.外科手术后再发静脉曲张破裂出血。5.终末期肝病,在等待肝移植术期间需要处理静脉曲张破裂出血者。(二)有争议的适应证1.肝功能Child-PughC级,尤其是血清胆红素、肌酐和反应凝血机能的国际标准化比值(INR)高于正常值上限者,除非急诊止血需要,不宜选择TIPSS。2.顽固性腹水。一般应首选保守治疗方法,如限制钠摄入、利尿、放腹水和补充白蛋白等。北美地区有些学者认为,肝硬变所致的顽固性腹水是TIPSS的适应证之一,一组多中心资料表明,顽固性腹水患者经TIPSS治疗后1、2年的生存率分别为77%、59%,接受传统治疗(抽腹水+补充白蛋白)的1、2年的生存率分别为52%、29%。而日本学者的近年资料表明,TIPS虽然可以缓解门静脉高压所致的腹水,与传统治疗方法相比,对患者的生存期无显著差别。国内对此方面的报道较少。由于北美和东南亚地区的肝硬变病因存在差别,肝组织破坏程度和代偿有所不同,故不宜将顽固性腹水作为TIPS的最佳适应证[15,16]。3.Budd-Chiari syndrome(BCS)。对肝静脉主干闭塞、肝内无较大的肝静脉分支、侧枝建立不良,或肝小静脉闭塞,患者以门静脉高压症静脉曲张破裂出血为突出表现时,可以考虑做TIPSS,也可以选择肝移植。虽然TIPS可以降低门静脉压力,改善肝脏淤血,但对改善肝组织的血流灌注无积极意义,有些患者可于术后发生肝功能衰竭[4,17,18]。4.门静脉高压性胃病,经保守治疗无效者[3]。5.有个别报道,TIPS对肝性胸水、肝-肾综合征有一定疗效[15]。(三)不推荐作为适应证的情况1.中度食管静脉曲张,无静脉曲张破裂出血史,内镜检查无发生破裂倾向者,绝大多数学者认为对这类患者做预防性TIPSS应持审慎态度。2.脾脏肿大、脾功能亢进者。(四)禁忌证:对于救治急诊静脉曲张破裂大出血而言,TIPSS无绝对禁忌证, 但在下列情况下应持谨慎态度:1.重要脏器(心、肺、肝、肾等)功能有严重障碍者。2.难以纠正的凝血功能异常。3.未能控制的感染性疾病,尤其存在胆系感染者。4.肺动脉高压,存在右心衰竭者。5.顽固性肝性脑病。6.不能除外的肝脏寄生虫囊肿者。(五)相对禁忌证1.多囊肝或多发性肝囊肿(容易导致囊腔内出血)。2.肝癌合并重度静脉曲张。若肝脏肿瘤控制良好、肿瘤的位置不影响建立分流道,则宜按常规TIPS处理。对肝肿瘤广泛、疗效不佳、合并静脉曲张破裂出血者,经内镜途径治疗无效时可考虑做TIPSS,但应以栓塞静脉曲张为主、酌情做小口径(直径<8mm)分流。对门静脉癌栓合并难以控制的静脉曲张出血患者,可以用TIPSS或经皮肝穿刺途径置入被覆膜支架“挤开”栓子、开通门静脉阻塞,同时栓塞静脉曲张。3.门静脉海绵样变性。门静脉完全阻塞、肝内门静脉分支纤细或不显影者、预计穿中门静脉分支难度很高者,不宜选择TIPS。若肝内门静脉分支显影良好、肝门区有门静脉侧枝建立,可慎重选择TIPS,此情况下,当导丝进入肝内门静脉分支后有可能通过门静脉主干阻塞区、进入肠系膜静脉/脾静脉主干,置入支架时应覆盖门静脉主干阻塞段[19]。另外,当门静脉完全阻塞、脾静脉通畅时,可用经脾穿刺脾静脉途径栓塞食管-胃底静脉曲张,然后做选择性脾动脉栓塞、预防脾脏出血。 (六)疗效评价TIPS是一项治疗门静脉高压症合并静脉曲张破裂出血的重要介入技术,具有创伤性小、可同时断流及分流、适应证较外科手术治疗广、技术成功率高、疗效可靠等优点。另外,应用介入微创技术(如用球囊扩张式支架、置入缩窄式支架等)可调节分流道的大小、适应不同个体需要,从而避免分流过度、降低肝性脑病的发生率。TIPS的技术成功率可达95%~99%,并发症发生率3%~8%,与操作直接相关的死亡率0.5%~1%。临床疗效方面,TIPSS对急诊静脉曲张破裂出血的即刻止血成功率达90%~99%;预防复发出血的有效率:≤6个月85%~90%,≤1年70%~85%,≤2年45%~70%。美国一组多中心双盲对照研究结果表明,TIPSS术后1~2年(平均18个月)复发出血率低于经内镜途径(套扎、注射硬化剂等)治疗,但尚需要更多资料支持此观点。TIPSS对门静脉高压症所致的顽固性腹水有一定疗效。TIPS的中远期(≥1年)疗效。术后再出血1年发生率为20%~26%,2年累计复发出血率达32%。影响疗效的主要因素是术后分流道狭窄或闭塞,主要发生在术后6~12个月,临床随访(以血管造影、复发出血为依据)发生率为20%~70%、病理标本或尸检的发生率为40%~48%;近年有些作者报到术后1年以上分流道狭窄的发生率<10%;应用覆膜支架支撑分流道可降低狭窄的发生率。[附:关于直接经皮经肝穿刺行门-腔静脉分流术(DIPS)]DIPS(Direct intra-hepatic portocaval shunt)[4,5,10,24,25,26]近年在TIPS理念基础上发展起来的另外一项介入技术—直接经皮经肝穿刺行门-腔静脉分流术(DIPS)被受到注意,方式主要有三:(1)在下腔静脉尾叶包绕段与门静脉主干之间直接建立分流,与传统外科的“H”型门-腔分流完全相同。基本技术:在CT或超声波引导下用21-23G微创性穿针经皮肝穿刺门静脉主干、酌情调整方向继续向后穿刺被尾叶包绕的下腔静脉的前壁,引入导丝至下腔静脉(腹壁→肝脏左叶→门静脉主干→尾叶→下腔静脉内);从股静脉侧穿刺、将下腔静脉内的导丝拉至股静脉侧,然后用球囊扩张门静脉主干-下腔静脉之间的“隧道”、导入支架(可用覆膜支架)。(2)在门静脉左主干-矢状部与下腔静脉之间建立分流,又称改良“H”型分流。基本技术:在CT或超声波引导下用微创性穿针经皮肝穿刺门静脉矢状部、酌情调整方向继续向后穿刺下腔静脉的前壁,后续操作技术同上。(3)在第二肝门水平,建立下腔静脉与门静脉分支的分流,属于TIPS的改良技术。方法:当TIPS术中不能找见肝静脉开口(Budd-Chiari syndrome)或者肝静脉与门静脉主要分支间距离过近、不适宜从肝静脉穿刺门静脉时,可直接从第二肝门水平穿刺下腔静脉前壁至肝实质、进而穿刺门静脉分支。DIPS的优点:(1)分流道不含肝静脉,可降低狭窄的发生率;(2)第一、第二项技术(H型和改良H型)的分流道短、尤其是肝实质段分流道短,分流道较直,因此发生狭窄的比例较低;(3)可能克服经典TIPS穿刺门静脉的分支的困难。DIPS的缺陷和技术难点:(1)存在传统外科“H”型分流的缺点,既属于非选择性分流,术后肝性脑病(HE)的发生率较高;可因门静脉失灌注造成肝萎缩;(2)要求置入支架定位精确,不宜在门静脉主干和下腔静脉内伸入过长(<5mm);(3)可能影响肝移植;(4)发生腹腔内出血的比例高于常规TIPS;(5)同时栓塞胃冠状静脉/胃短静脉的技术难度高于TIPS。综合上述,DIPS只是一项辅助治疗技术、不宜作为治疗门静脉高压症合并静脉曲张的主流手段,适宜于常规TIPS失败、有外科门-腔分流指针者。二、经皮经肝穿刺门静脉途径栓塞静脉曲张术(PTVE)[4,5,6]percutaneous transhepatic variceal embolization经皮经肝穿刺门静脉行胃-食管静脉曲张栓塞术(percutaneous transhepatic variceal embolization, PTVE)在临床应用历史较长,是一操作简单、花费较低、即刻止血效果可靠的技术,首先由瑞典学者Lunderquist和Vang于1974年报道,曾是上世纪八十年代介入治疗胃-食管静脉曲张破裂出血的主要方法。随着内窥镜治疗技术和TIPSS的发展,PTVE的应用有逐渐减少趋势,但仍然是行之有效的实用技术。近年微型穿刺针(21-23G)在临床的普及应用,提高了PTVE的安全性。一、适应证1.经内镜途径治疗和药物治疗不能控制的活动性静脉曲张破裂出血;2.经内镜和其他保守措施治疗后,仍然有反复静脉曲张破裂出血;3.有TIPSS治疗的适应证,但患者拒绝TIPSS或实施TIPSS有较高风险、技术难度大者;4.一般,PTVE不作为预防出血的手段,但对于交通不便、救治条件有限、内镜检查提示存在破裂高风险的胃底静脉曲张者,可以考虑做PTVE。二、禁忌证1.存在血管造影的禁忌证,如凝血机能障碍、有出血倾向经给予积极治疗(包括给予止血剂、凝血因子、输血等)后仍然不能纠正者,严重心、肝、肾功能不全等; 2.门静脉阻塞或海绵样变性;3.间位结肠,穿刺针不能避开肠管者;4.严重恶病质,预期生存指数<2周;5.不能配合检查,特别是神智不清醒、未能精神病症状;6.对碘剂过敏者不可用含碘造影剂,但可用不含碘剂的Gd-DTPA(含钆造影剂),后者显影虽不如碘剂清楚,但可以满足治疗;另外,阴性造影剂CO2也可用于引导介入治疗;7.相对禁忌有大量腹水、穿刺道难以避开肿瘤、严重肝萎缩等,这些情况下确属必要做PTVE时,应酌情放腹水、给予止血剂、后备应急措施(如输血、选择性肝动脉栓塞等)。三、疗效评价PTVE的优点有技术难度不高、操作时间较短、费用较低、对肝功能影响很小、急诊止血成功率较高(75%-95%),对于无内窥镜治疗条件或内窥镜治疗效果不佳、又不具备分流(包括TIPS)和断流指征的急诊出血患者,其不失为一急救手段。PTVE是否可作为预防食管-胃静脉曲张破裂出血的措施,目前尚无循证医学证据,对于破裂风险很高的重度胃底静脉曲张,急救条件有限,不考虑其它治疗措施(分流、断流、TIPSS、BORTO等)者,可考虑做PTVE。PTVE的缺点是不能降低门静脉压力,多数患者于栓塞静脉曲张后门静脉压力有不同程度升高(5-10cmH2O),后者可导致术后腹水,侧支再建立、形成新的静脉曲张。另外,PTVE后复发出血率较高,文献报道,术后6个月、1、2、3年再出血率为55%、66%、80%、90%。将PTVE与部分性脾动脉栓塞术联合应用可降低门静脉压力、降低术后复发出血的发生率,同时改善患者脾功能亢进症状;PTVE与经内镜途径治疗静脉曲张相结合亦可提高止血效果。三、经球囊导管阻塞下做逆行闭塞静脉曲张术(BORTO)[27-32]Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration 经球囊导管阻塞下做逆行闭塞静脉曲张术(Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration,BORTO)是采用经静脉途径(股静脉或颈静脉)入下腔静脉,通过胃-肾上腺静脉分流道、脾-肾分流道、左侧膈下静脉等侧支逆行进入门静脉属支,进行闭塞静脉曲张。以下介绍经胃-肾分流道逆行闭塞静脉曲张的基本技术及临床应用。一、适应证1.存在胃-肾分流或脾-肾分流,同时有胃底中-重度静脉曲张,无论有无静脉曲张破裂出血史者,均可考虑做BORTO术。 2.存在胃-肾分流或脾-肾分流,虽然无胃底-食管静脉曲张、但有肝性脑病(HE)者,采用栓塞自发分流道后可使HE缓解或消除。 二、禁忌证1.用球囊不能完全阻断分流道者。2.在阻断自发分流道下,逆行注入对比剂时向门静脉返流明显、不能避免误栓门静脉者。3.在阻断自发分流道下,逆行注入对比剂后不能确认胃底-食管静脉曲张者。4.其他:如肾功能不全(BORTO术后溶血、血红蛋白尿可能造成肾功能衰竭)、左侧肾静脉血栓、存在血管造影的禁忌证。三、疗效评价 BORTO是一比较简单的介入技术,优点有对肝功能影响小、术后无HE并发症、损伤较小等,技术成功率60%-90%,临床有效率50%-80%,以日本学者报道较多,我国尚无大宗病例报道,尚未见有欧美国家和地区报道BORTO的资料。BORTO作为急诊止血手段有一定限度,如将BORTO与脾动脉栓塞、经内镜途径处理食管静脉曲张、经皮经肝穿刺门静脉途径栓塞胃底静脉曲张等联合进行,可提高疗效。在TIPSS术中如发现巨大胃-肾分流或脾-肾自发分流时,用BORTO技术阻断自发分流道下栓塞胃冠状静脉、胃短静脉等,可避免栓塞剂进入下腔静脉。四、脾动脉栓塞术在治疗门静脉高压症并发症的应用[5,33-36]Transcatheter Splenic Arterial Embolization for Management of Portal Hypertension Variceal Bleeding 脾动脉栓塞术由Maddison等于1973年首次报道用于肝硬化合并脾功能亢进,接受治疗的患者术后脾脏缩小、外周血象迅速改善,但限于当时技术的局限性和术后处理经验不足,做全脾脏栓塞术后发生脾脓肿、急性胰腺炎、全身感染等严重并发症的发生率较高(5%-8%)。1979年Spigos等报道用选择性、部分脾动脉栓塞术治疗脾功能亢进,使术后严重并发症的发生率降低,术后保留了部分脾脏功能。1985年,Jonasson等报道了大组栓塞脾动脉的病例,用明胶海绵颗粒栓塞脾脏后随访1-8年,证实了部分性脾栓塞术安全性和有效性。目前,选择性脾动脉栓塞术已成为一种安全、有效的介入诊疗技术,在临床用于无急诊手术指征的脾脏损伤、门静脉高压症、脾动脉瘤、脾脏肿瘤、外科术前栓塞、某些血液性疾病等多种疾病的治疗。本节着重介绍脾动脉栓塞术在治疗门静脉高压症方面的应用。一、脾动脉栓塞术的适应证与禁忌证(一)适应证:1.门静脉高压,有上消化道静脉曲张破裂出血史者,当其他治疗方法(如经内窥镜做套扎或注射硬化剂、经颈静脉途径做肝静脉-门静脉支架分流术[TIPSS]、经皮肝脏穿刺门静脉做胃冠状静脉栓塞术等)不能实施或治疗失败者;2.各种原因所致的脾脏肿大并发脾功能亢进,有传统外科治疗指征者;3.原发性肝癌合并肝硬化、脾脏肿大、脾功能亢进导致血细胞减少,影响对肿瘤实施治疗(如化疗或经导管做肝动脉化疗栓塞);4.其他需要栓塞脾动脉的情况,如某些血液病导致的血细胞减少,有出血倾向、经其他治疗不能纠正者;脾动脉瘤;脾脏邻近肿瘤侵犯脾动脉导致出血者;肝移植术后脾动脉盗血综合征等。(二)禁忌证:1.未能控制的严重感染,做脾栓塞后发生脾脓肿风险较高;2.肝功能严重失代偿(Child-Pugh C级),除非必要,不宜做脾动脉栓塞术;3.继发性脾功能亢进,其原发疾病已达终末期,有恶液质及脏器功能衰竭者;4.凝血机能障碍,需纠正凝血功能后再行介入治疗。5.其他常规介入操作的不适应证者,如严重心、肺、肾功能不全、对碘剂过敏(可换用CO2、含钆造影剂)等。(三)疗效评价经导管脾动脉栓塞术方法简单、易行,术后可使门静脉血流减少(40%-70%)、门静脉压力降低、静脉曲张减轻甚至消失,同时可改善脾亢症状,缺陷是不能使静脉曲张的破口立即闭塞,对治疗急诊大出血有一定限度,不宜作为一线介入治疗手段。另外,由于脾动脉与周围脏器存在广泛侧枝循环,故单纯栓塞脾动脉后静脉曲张的复发率较高,不宜作为预防静脉曲张出血的措施。 当其他方法(如经内窥镜做套扎或注射硬化剂、TIPSS、PTVE等)不能实施或不能控制静脉曲张出血时,栓塞脾动脉仍不失为一救治手段;将脾动脉栓塞术与PTVE联合应用,可即刻止血、降低门静脉压力、降低术后复发出血的发生率;将脾动脉栓塞术与经内镜途径治疗静脉曲张相结合亦可提高止血效果。参考文献1、王茂强:经颈静脉途径肝内门-体静脉分流术(综述)。国外医学 -外科学分册,1993,20(1):132、 王茂强:经颈静脉途径肝内分流术的实验研究。中华放射学杂志,1993,27(5):323、 王茂强:经颈静脉途径肝内门腔静脉内支架分流术的基础与临床应用现况。中华放射学杂志,1994,28(11):7804、 王茂强:经颈静脉途经肝内门-体静脉分流术的临床应用。中华消化杂志,1994,14(4):2335、 王茂强,等。食管-胃静脉曲张破裂大出血的急诊TIPS。中国急救医学,1995;15(2)26-28。6、 王茂强,等.经颈静脉途径肝内门-体静脉分流术(附102例分析)。 中华消化杂志,1996,16(3):128-1317、 王茂强,等。经颈静脉途径肝内门体静脉分流术后肝性脑病的原因及其预防。介入放射学杂志,1998;7(2):71-758、 王茂强,等.经颈静脉途径肝内门体静脉分流术术后并发肝性脊髓病。中华肝脏病杂志,1999;7(3):1759、王茂强,王志强,程留芳,等.急性门静脉和肠系膜静脉血栓的介入治疗.中华普通外科杂志,2004,19(9):540-54410.Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Am J Gastroenterol, 2007, 102:2086-2102.11.Cheng LF, Wang ZQ, Li CZ, et al. Treatment of gastric varices by endoscopic sclerotherapy using butyl cyanoacrylate: 10 years\\\\" experience of 635 cases. Chin Med J (Engl), 2007,120:2081-2085.12. Cwikiel W. Interventional procedures involving portal vein circulation: a review. Acta Radiol, 2006, 47:145-56.13 杨建勇,陈伟. 2005. 介入放射学—理论与实践. 北京:科学出版社,4114.Colombato L.The role of transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) in themanagement of portal hypertension. J Clin Gastroenterol, 2007, 41(10 Suppl 3):S344-351.15 Ferral H, Patel NH. Selection Criteria for Patients Undergoing Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Procedures: Current Status. JVIR, 2005, 16: 449 - 455.16 Beirne JP, Bloom AL, Bass NM,et al. Safety and Efficacy of TIPS in Patients with Hemophilia and Cirrhosis. Journal of Vascular and Interventional Radiology, 2007, 18:309-312.17 褚建国,孙晓丽,邹一军,等. 预应力支架的结构与经皮经肝肝内门腔静脉分流术血流动力学关系的研究. 介入放射学杂志,2006,15:652-655.18褚建国,孙晓丽,黄鹤,等.经肝段下腔静脉入路经颈静脉肝内门体分流术的适应证及解剖基础.介入放射学杂志,2004,13:15-18.18 崔进国,粱志会,周桂芬.经颈静脉肝内门-体静脉分流术同时行胃冠状静脉及胃短静脉栓塞术治疗肝硬化门脉高压并消化道出血.临床放射学杂志,2003, 22: 501-503.19 LaBerge JM. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt--role in treating intractable variceal bleeding, ascites, and hepatic hydrothorax. Clin Liver Dis, 2006, 10:583-59820 Harrod-Kim P,Saad W,Waldman D. Predictors of Early Mortality after Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Creation for the Treatment of Refractory Ascites. Journal of Vascular and Interventional Radiology,2006, 17:1605-161021 Boyvat F, Aytekin C, Harman A, Ozin Y. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt creation in Budd-Chiari syndrome: percutaneous ultrasound-guided direct simultaneous puncture of the portal vein and vena cava. Cardiovasc Intervent Radiol, 2006, 29:857-861.22王茂强,程留芳,王志强,等.肝静脉阻塞型Budd-Chiari综合征的介入治疗研究. 胃肠病学,2007,12(12):727-723.23 Walser EM, Soloway R, Raza SA, et al. Transjugular portosystemic shunt in chronic portal vein occlusion: importance of segmental portal hypertension in cavernous transformation of the portal vein. J Vasc Interv Radiol, 2006, 17(2 Pt 1):373-378.24 Sze DY, Magsamen KE, Frisoli JK. Successful transfemoral creation of an intrahepatic portosystemic shunt with use of the Viatorr device. J Vasc Interv Radiol, 2006, 17:569-172.
基金资助项目:国家自然科学基金面上项目(30670606);全军“十一五”科研基金项目(06MA263),301介入特色项目,请关注英文版“世界胃肠病杂志”专题报道 摘要: 背景资料:急性肠系膜静脉(SMV)-门静脉(PV)血栓形成是临床急腹症之一,虽发病率不高,但治疗比较棘手,一旦发生肠坏死、穿孔则预后较差。 目的:评价影像学技术判断SMV-PV急性-亚急性血栓的价值、影像学提示肠管坏死的可靠性,介绍介入治疗SMV-PV急-亚性血栓的策略、安全性及疗效。 方法:总结解放军总医院介入放射科6年来收治急性SMV-PV血栓形成患者28例的经验(24例接受介入治疗、4例手术治疗),结合动物实验研究结果和复习文献,对急性SMV-PV的病因、临床表现、影像学特点、治疗及转归,尤其是介入治疗策略做一综合介绍。 主要结果: ①一般将起病≤5d者列为急性期,5-14d为亚急性期,但仅依据病程(患者的症状发生时间)判断血栓的新旧不完全可靠。 ②提示肠坏死的临床表现有明显腹痛、腹胀和压痛肌卫(尤其是固定某一区域疼痛,可触及肠襻或包块),腹水逐渐增多,伴有发热、持续便血或黑便、WBC及LDH增高,但轻微压痛、反跳痛不一定存在不可逆性肠管坏死。 ③急性期CT平扫血栓表现为低密度,亚急性期血栓可为高/等密度,其中SMV-PV高密度(CT值比腹主动脉和下腔静脉高5-15HU)—“CT平扫肠系膜静脉造影征”,是诊断亚急性血栓的重要征象。 ④急性血栓的MRI:血栓在T1加权像上略低于肝脏信号、T2加权呈高于肝实质信号,与血栓内细胞成分增加有关。血栓形成后7-14d,血栓在T1和T2加权像上均呈高信号,可能为血栓中的红细胞内的脱氧血红蛋白被氧化成正铁血红蛋白所致。 ⑤鉴别肠管坏死的要点: a.肠腔扩张:肠腔显著扩张、大量液体、液-气面形成应警惕肠梗阻,是肠管坏死、预后不良的征象之一。亚急性者以肠管积气为主。 b.肠壁增厚:弥漫性肠壁增厚多为急性淤血、水肿所致,不一定代表肠管坏死。提示肠管坏死的征象有:局限性肠管显著增厚固定、节段性肠壁持续强化、肠壁积气、肠襻间局限性积液、SMV-PV内积气。 c.肠系膜水肿:早于肠管改变,水肿程度与阻塞范围成正比,治疗后水肿程度减轻是有效的表现;持续大范围水肿是预后不良的指征之一。 d.腹水:一般,无合并腹水者的预后优于有腹水者。少量腹水多无重要临床意义,但在治疗过程中腹水增多应警惕肠坏死、穿孔及腹膜炎。 ⑥介入治疗的适应证为发现较早、有明显症状、无明确肠坏死、穿孔及腹膜炎证据者,其中经TIPS途径适宜于病程短、累及范围广泛的较新鲜的血栓,经皮经肝穿刺门静脉途径适宜于无腹水、凝血机能正常、PV-SMV主干栓塞,经SMA内途径可用于治疗某些亚急性病例、促进侧枝建立、缓解症状;而对临床表现轻微,侧枝建立良好,或无症状的PV-SMV系统血栓,宜首选全身抗凝治疗。 主要结论:CT和MRI对诊断急-亚急性SMV-PV血栓有重要价值;识别提示肠管坏死的影像学表现对选择治疗方法、判断预后有重要意义。介入治疗是处理无肠管坏死的SMV-PV急性-亚急性血栓的首选方法。 关键词:肠系膜上静脉血栓;门静脉血栓;肠管坏死;MRI;CT;介入治疗 Key Words:Portal vein, thrombosis Mesenteric venous thrombosis Thrombolysis Interventional procedures
《健康报》王茂强 主持人:我患布-加氏综合征,医生说需要动大手术治疗,而且手术风险较大。请问,有没有其他方法治疗这种疾病。 回答:人体肝脏有三套血管,它们分别是肝动脉、门静脉和肝静脉,其中肝动脉和门静脉负责向肝脏输送血液,肝静脉负责将经肝脏“处理”后的血液输出到下腔静脉,正常情况下输入和输出肝脏的血液保持动态平衡。一旦肝静脉发生阻塞,则流入肝脏的血液不能及时输出,主要后果有二:一是出现肝淤血、肝肿大、肝功能异常,另一方面可出现输入血流(主要是门静脉)阻力增加、消化吸收功能障碍、门静脉高压症、腹水,病程较长者可出现肝硬化、食管-胃底静脉曲张破裂出血。 肝静脉阻塞的病因尚未完全明了,与先天发育异常、血液高凝状态、大静脉炎及某些免疫机能紊乱性疾病有关,少数有家族性病史。在我国肝静脉阻塞尚有特定地域分布倾向:河南、山东、安徽、江苏(苏北地区)等地发病率较高。本病的病理表现有三个基本类型:一是单纯肝静脉阻塞,下腔静脉正常。此病首先由国外学者Budd(1846年)和Chiari(1899年)系统描述,因此称为Budd-Chiari综合征,中文译称布-加氏综合征。第二个类型是下腔静脉在接近右心房处阻塞,影响肝静脉回流,但肝静脉本身无器质性狭窄。第三个类型是肝静脉和下腔静脉均存在狭窄或阻塞。 肝静脉阻塞的临床表现常容易与原发性腹膜炎、慢性肝炎、肝硬化-门静脉高压症等病相混淆。对于原因不明的消化吸收障碍、顽固性腹水、肝功能异常、下肢-腹壁静脉曲张,伴或不伴门静脉高压患者,应警惕此病。诊断检查方法有超声波、CT、磁共振(MRI)等,经过这些检查仍不能确诊而又高度怀疑肝静脉阻塞者,可做肝静脉造影检查,术中可同时进行介入治疗。 治疗此病的传统方法为外科手术,手术时大多需要开胸、开腹和体外循环,创伤大,并发症发生率较高。有相当一部分患者因存在腹水、肝功能异常及严重凝血机能障碍而不适宜手术治疗,预后很差。 介入微创伤治疗开通肝静脉阻塞技术有:用带导向器的穿刺针或光滑微细导丝通过阻塞区,用球囊扩张阻塞,向阻塞区置入支撑器(金属支架)。具体治疗原理及步骤:(1)从大腿根部穿刺股静脉,插入直径1.5mm左右导管做下腔静脉造影、测压,然后进行肝静脉造影和测压。(2)肝静脉完全阻塞时,可从股静脉或颈内静脉送入特制导丝、穿刺针至肝静脉-下腔静脉汇合处,用穿刺针开通阻塞;复杂病例,有时需要联合经股静脉、颈静脉及经皮肝穿刺途径开通肝静脉阻塞。(3)用球囊(气囊状)导管扩张狭窄区,如果为隔膜型阻塞,仅用扩张术即可消除阻塞。(4)置入支架于阻塞区,目的是克服扩张后组织“回弹”,提高远期疗效,支架的功效类似于开凿隧道时的支撑物。(5)术后需要抗凝治疗3~6个月,可按医嘱服用华法令、阿司匹林、潘生丁,同时针对原发病因(如免疫紊乱性疾病、血液系统疾病)进行治疗,术后第一年内每隔1~2个月复查多普勒超声,以后间隔3~6个月复查。术后发生再狭窄(症状再出现)的比例约3%~5%,可用介入方法再次开通。 用介入方法治疗肝静脉阻塞具有创伤较小、成功率高(约95%)、适应证较广、绝大多数患者于术后3~10天症状消失或明显缓解、复发率很低等优点,我国一些介入治疗基础较好的大型医院多能开展此项治疗;但治疗完全性肝静脉阻塞需要较丰富的介入经验。
摘要:目的:评价良性、恶性腹膜后肿瘤术前介入栓塞的安全性及有效性,探讨腹膜后肿瘤供血动脉特点。方法:选取2008年6月至2015年6月解放军总医院收治的241例患者,分为良性腹膜后肿瘤组和恶性腹膜后肿瘤组。各组依据肿瘤长径分为A、B、C 3组,其中A组>10.0 cm,10.0 cm≥B组>5.0 cm,C组≤5.0 cm。比较各组患者的肿瘤体积、术中出血量、术中输血量、手术时间及术后住院天数差异性。统计其中70例术前介入栓塞腹膜后肿瘤的供血动脉情况。结果:良性肿瘤组A、B、C组手术时间、术中出血、术后住院天数比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。恶性肿瘤组A、B组术中出血和术中输血比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。腹腔腹膜后肿瘤的主要供血动脉为腰动脉、髂内动脉、肾上腺动脉、膈下动脉、肠系膜动脉分支,盆腔腹膜后肿瘤的主要供血动脉为髂内动脉分支。结论:术前介入栓塞能有效降低恶性腹膜后肿瘤外科术中出血风险、减少输血,提高患者围手术期安全性。良性腹膜后肿瘤未见显著效益,但可以为外科术前明确肿瘤供血情况。术前介入栓塞中重点为寻找腰动脉、髂内动脉、肾上腺动脉、膈下动脉、肠系膜动脉分支
摘要:目的:评价经肝动脉化疗栓塞及胰腺动脉局部灌注化疗对胰腺癌肝转移的反应率、生存时间以及术后影响患者生存的主要因素。方法:2002年1月至201 1年6月对125例胰腺癌伴肝转移患者进行了265次介入治疗(所有患者均联合胰腺病灶放疗)。包括肝动脉化疗栓塞+胰腺动脉灌注化疗220例次,桡动脉留置导管持续胰腺动脉灌注化疗45例次。通过影像学资料观察肿瘤对介入治疗的反应,分析患者术后的生存时间,肿瘤无进展生存时间。调查患者临床特征、肿瘤大小和治疗等各种因素对患者生存的影响。结果:125例患者进行了265次介入治疗,对其中105例患者影像学资料进行分析,12例患者肿瘤对治疗有部分反应,17例患者对治疗有轻微反应,68例患者肿瘤无明显变化,8例患者肿瘤进展。平均生存时间和无进展生存时间分别为6.7个月和3.8个月。多因素回归分析显示:肿瘤>肝脏体积的75%和乳酸脱氢酶浓度影响术后患者的生存时间。若患者对介入反应良好,则生存时间也会相应延长。结论:介入治疗可以使胰腺癌肝转移患者肿瘤缩小,病情稳定。其中肿瘤大小、乳酸脱氢酶浓度和对肿瘤对治疗的反应性是影响患者生存率的主要因素。
肝癌超选择性肝动脉化学治疗栓塞治疗13例尾状叶肝癌的疗效评价袁宏军 刘凤永 李鑫 管阳 左太阳 王茂强作者单位:100853解放军总医院介入放射科通信作者:刘凤永Email:fengyongliu@aliyun.com【摘要】目的评价超选择性肝动脉化学治疗栓塞术治疗尾状叶肝癌的疗效。方法回顾性分析解放军总医院介入放射科2013年3月至2016年12月收治的13例孤立性尾状叶肝癌患者,用2.6F的微导管行超选择性TACE治疗,栓塞材料为超液化碘化油。术后评估肿瘤供血动脉数量、超选技术成功率以及近期疗效和远期生存状态。13例患者的计量资料用均数±标准差(x±s)表示。结果肿瘤单支动脉供血者61.5%(8/13),多支动脉供血38.5%(5/13),超选技术成功率为84.6%(11/13);行超选择性TACE患者术后1个月完全缓解率63.6%(7/11);截尾随访期内,行超选择性TACE的11例患者存活10例,未成功行超选择性TACE的2例患者存活1例。结论超选择性肝动脉化学治疗栓塞治疗尾状叶肝癌的可行性及安全性值得肯定,且具有良好的疗效,对尾状叶肝癌的预后有重要临床意义。【关键词】癌,肝细胞;化学栓塞,治疗性;尾状叶;放射学,介入性基金项目:国家自然科学基金面上项目(81671800);北京市自然科学基金面上项目(7172204)Ultraselective Transcatheter Arterial Chemoembolization for the Treatment of 13 patients withhepatocellular carcinoma in the caudate lobeYuan Hongjun,Liu Fengyong,Li Xin,Guan Yang,Zuo Taiyang,Wang Maoqiang.Department of Interventional Radiology,People’s Liberation Army General Hospital,Beijing,100853,China.Corresponding author:Liu Fengyong,Email:fengyongliu@aliyun.com【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy of Ultraselective Transcatheter Arterial Chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma(HCC)in the caudate lobe.MethodsThe effect of Ultraselective Transcatheter Arterial Chemoembolization on 13 solitary HCC patients in caudate lobe admitted to the PLA General Hospital Department of Interventional Radiology from March 2013 to December 2016 was retrospectively analyzed.We used a 2.6F microcatheter to perform ultraselective TACE treatment,and the embolization material was super liquefied iodinated oil.the number oftumor-feeding artery,the success rate of the ultraselective technique and the short-term efficacy and the long-term survival rate were evaluated by us.ResultsThe singletumor-feeding artery was 61.5%(8/13),the multiple tumor-feeding arteries were 38.5%(5/13),the success rate of the ultraselective technology was 84.6%(11/13),and the complete remission rate of 1 months after the operation of ultraselective TACE was 63.6%(7/11).ConclusionsThe feasibility and safety of ultraselective transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of caudate lobe hepatocellular carcinoma were achieved.It has important clinical significance for the prognosis of caudate lobehepatocellular carcinoma.【Key words】Carcinoma,hepatocellular;Embolization,Therapeutic;Radiology,InterventionalFund programs:TheGeneralProgram of National Natural Science Foundation of China(81671800);The General Program of Beijing Municipal National Natural Science Foundation(7172204)尾状叶肝癌是一种位于肝脏尾状叶的特殊部位肝癌,相对于肝脏其他位置发生的恶性肿瘤较为罕见,占所有肝癌的比例甚至不到1%[1]。尾状叶肝癌治疗首选外科切除,但肝尾状叶周围绕以门静脉、肝静脉、下腔静脉、肝动脉及胆总管等重要而复杂的解剖结构,手术切除技术复杂,术中术后并发症多且凶险,故肝尾状叶又被称为“肝胆外科的最后领域”[2];肝移植往往受供体器官不足和费用高昂等条件的限制;射频或微波等物理消融方式,因为尾状叶肝癌解剖位置“特殊”,经皮穿刺风险往往较大,且消融范围不易掌控[3];以上这些治疗方法均不能起到满意的治疗效果,而肝动脉化学治疗栓塞(TACE)对尾状叶肝癌的治疗起到重要作用[4]。但尾状叶肝癌肿瘤的供血动脉细小、多支及起源变化多端等特点[5],限制了传统TACE的疗效。随着科技的发展,管径更细的微导管逐步应用到临床,显著提高了尾状叶肝癌超选择性TACE的成功率,从而明显提高了TACE治疗尾状叶肝癌的疗效。我们对此进行了回顾性研究,以评估超选择性肝动脉化学治疗栓塞治疗尾状叶肝癌的临床疗效。资料与方法1.入选病例:收集2013年3月至2016年12月解放军总医院介入放射科住院治疗的肝尾叶肝癌患者,所有患者均经两种以上影像学(B型超声、增强CT或MRI)检查确诊为HCC。纳入标准:(1)影像学确诊的不可切除的肝尾叶肝癌;(2)孤立性尾叶肝癌;(3)患者肝功能Child-Pugh分级均为A和B级或巴塞罗那(BCLC)分期:B期和C期,且生活质量Kamofsky评分>70分。排除标准:(1)患者合并其他严重疾病不能耐受介入手术,如严重凝血功能障碍,凝血酶原活动度少于40%、血小板低于30×109/L;(2)碘过敏及不能行股动脉穿刺患者;(3)患者肝内存在动静脉瘘形成、胆道侵犯或门脉癌栓;(4)预计生存期小于3个月的患者。所有患者在术前签署知情同意书。表1:患者一般资料项目值男/女9/4年龄(岁)52.53±6.82(27-62)乙型肝炎病毒阳性12阴性1血清丙氨酸氨基转移酶(IU/L)42.34±11.32(26~67)血清天冬氨酸氨基转移酶(IU/L)38.37±12.55(18~70)甲胎蛋白(ng/mL)≥20 11<20 2Child-Pugh分级A 7B 6肿瘤最大径(cm)3.18±0.87(1.9~5.4)肿瘤位置腔静脉旁部5尾状突部6Spiegel叶2肿瘤供血动脉单支8多支52.治疗仪器:血管造影机(型号:Atris Zee,Siemens Healthcare,Germany),高压造影注射系统(型号:MedradMarkVProVisinjection System,Medrad,America);2.6F微导管(型号:Stride,购自日本朝日株式会社)。3.治疗方法:超选择性肝动脉化学治疗栓塞:按常规消毒、铺巾,利多卡因局麻后,采用改良Seldinger血管穿刺法穿刺股动脉;用4F西蒙I型导管常规行腹腔动脉、肠系膜上动脉造影,插管至肝总动脉注入对比剂,行肝动脉造影,用以获得尾状叶肿瘤的血管染色及供血血管路途;若肿瘤血管重叠或显示不清楚,则采用旋转血管造影和锥体束CT成像。在DSA血管路途引导下,对肝脏肿瘤供血动脉进行位置确认后,将2.6 F Stride微型导管超选择性插管至肝动脉肿瘤供血分支动脉,高压注入对比剂(压力700 psi,流速为2 ml/s,总量8 ml);当微导管前段位置恰当、无其他侧支显影、对比剂无反流后进行化学治疗栓塞。术前根据患者体重、肿瘤体积和患者一般情况先定好化学治疗方案,多为:表阿霉素(30~50mg)、丝裂霉素(8~12mg)、5-FU(500~1000mg)、左亚叶酸钙(75~100mg)、铂类(30~60mg)等化学治疗药物中的2~4种;表阿霉素、丝裂霉素和铂类等化学治疗药与碘油术前进行混合形成乳剂,5-FU、左亚叶酸钙等化学治疗药物与碘油乳剂间断注入肿瘤靶血管,给予明胶海绵颗粒(直径1mm)或PVA颗粒(90~180μm,Cook)进行栓塞,其中PVA颗粒0.1g用对比剂和生理盐水各20ml(1∶1)稀释;X线透视下缓慢注入栓塞剂直到肿瘤供血动脉血流停滞。栓塞后复查,再进行肝总动脉造影以观察栓塞效果是否彻底及有无其他肿瘤供血动脉存在。4.疗效评价:超选择性肝动脉化学治疗栓塞成功的定义为:微导管插管至所有的肿瘤供血动脉内注入化学治疗药和栓塞剂,栓塞后肝总动脉或腹腔干再次造影无残留肿瘤染色。以美国肝病学会(AASLD)颁布的针对肝癌疗效评估的改良实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumor,m-RECIST)[6],评价近期疗效,完全缓解(complete remission,CR):复查增强CT或MRI平扫+动态增强示所有目标病灶动脉期增强显影均消失;部分缓解(partial remission,PR):目标病灶动脉期增强显影的直径总和缩小≥30%;疾病稳定(stable disease,SD):病灶缩小程度未达PR或者增加未达PD;疾病进展(progressive disease,PD):目标病灶动脉期增强显影的直径总和增加≥20%或出现新发病灶。5.随访:术后1个月复查腹部CT或增强MRI,记录肿瘤病灶坏死程度、范围和局部复发情况;同步监测患者AFP和肝功能各指标变化;每3个月复查1次,根据患者术后影像及化验检查结果,评估肿瘤坏死范围和新发病灶情况,若发现肿瘤复发(原有病灶出现活性也视为局部复发),再次按上述方案进行治疗。同时随访患者生存状态。6.统计学方法:采用SPSS19.0统计软件进行数据分析,计量资料用均数±标准差(x±s)表示,P<0.05为差异有统计学意义。结果1.尾状叶肿瘤血供及超选技术成功率:13例尾状叶肝癌患者均可耐受肝动脉化学治疗栓塞术,均由同一位经验丰富的介入医生操作完成。术中造影发现肿瘤单支供血动脉者8例,全部超选择行插管成功;肿瘤多支供血动脉者5例(其中两支者4例、三支者1例),超选择性插管成功者3例(均为两支供血动脉);未能实现成功超选患者2例,仅进行了肝左或肝右动脉插管化学治疗栓塞;成功超选择性插管患者共11例,超选技术成功率为84.6%。表2:尾状叶肿瘤血供及超选择技术成功率肿瘤供血动脉超选择性TACE未成功超选择性TACE合计单支供血8 0(61.5%)8多支供血32(38.4%)5合计(84.6%)11(15.4%)2132.近期疗效13例患者首次治疗后1一个月,复查腹部增强MRI,以m-RECIST标准评价治疗效果:成功超选者7例达到完全缓解,4例部分缓解,完全缓解率为63.6%;未成功超选患者1例部分缓解,1例病情稳定。3.远期生存分析对13例患者进行动态长期随访,以首次接受治疗的时间为起点,截尾生存时间为2017年4月。随访期内成功超选并首次治疗1月后达完全缓解的7例患者,在最后一次随访时全部存活,其中4例肿瘤病灶内碘油沉积均匀、良好,达到完全缓解;成功超选并首次治疗1月后部分缓解的4例患者,其中1例患者经多次TACE治疗后因肿瘤转移,在随访11个月后死亡。未成功超选的2例患者,经多次TACE治疗后,随访期内1例存活,1例在随访17个月后死亡。表3 13例尾状叶肝癌患者随访情况患者病变位置肿瘤直径肿瘤供血是否超选随访期内存活/截尾存活cm动脉数量是否存活时间(mo)1尾状突2.41是是182 Spiegel叶3.2 1是否253 Spiegel叶4.3 2是是30腔静脉旁部4Spiegel叶2.6 1是是145腔静脉旁部3.5 2否是96 Spiegel叶4.8 1是是287 Spiegel叶2.9 1是是478腔静脉旁部3.9 1是是199Spiegel叶5.9 3否是23腔静脉旁部10 Spiegel叶2.1 2否是1611Spiegel叶2.8 1是是412腔静脉旁部3.8 2否否1413 Spiegel叶3.1 1是是32讨论目前绝大多数的临床研究显示尾状叶肝癌比其他位置的肝癌有较差的预后。主要因素:(1)肝尾状叶肝细胞癌生长空间狭小,常呈浸润性生长,尤其是右侧段肿瘤常浸润至IV、V、VI、VII、VIII等肝段[7]。(2)解剖位置较深,而且血供复杂,无论是外科治疗还是介入治疗都存在很难的技术挑战[8-9]。Takatsugu等[10]报道,与其他部位肝切除术相比,尾叶HCC切除术与术中出血较多,外科手术时间长,肝内复发频繁,生存率差;而肝癌细胞的抗药性较为普遍,使其对于传统的化学治疗方案并不敏感[11];所以大多数尾状叶肝癌采取了非手术性的治疗方案,其中TACE术是治疗尾状叶原发性HCC特别是中晚期HCC的重要治疗方法之一[12]。但传统尾状叶肝癌TACE术后仍然面临着复发率较高而导致疗效不佳等问题。TACE术后可能存在残余的肿瘤组织是复发主要原因之一,尤其常见于未进行超选择性栓塞的尾状叶HCC。另外,Hyun等[13]报道尾状叶肝癌TACE术后局部复发率高于其他部位肝癌,可能与尾状叶肝癌肿瘤供血动脉细小、辨认及超选择插管困难等原因有关。近年来,随着平板血管造影机搭载更多附加功能尤其是锥体束CT的出现及更细管径的微导管的应用,显著提高了尾状叶肝癌供血动脉超选择性插管的成功率。Kim等[14]报道了对40例尾状叶肝癌患者用2.4F微导管行超选择性TACE,成功率为85%(34/40),治疗的1、3、5年总生存率达92%、65%、56%;Kim等甚至认为用2.0F微导管可以实现100%成功率的尾状叶肝癌供血动脉的超选择性插管。由于本次研究部分新纳入的患者随访时间较短,在截尾生存时间以内存活的患者,尚不能用以计算真实远期生存率;但本研究以2.6F微导管行超选择性TACE的成功率为84.6%(11/13),与文献报道相似;术后一个月复查评估近期临床疗效,完全缓解率达63.6%,体现了超选择性TACE的良好治疗效果。肝尾状叶肿瘤的供血动脉解剖起源多变且迂曲、细小,仅使用常规4F导管,往往达不到超选择肿瘤供血动脉插管的目的。微导管外径细小,质地柔软,不会对血管壁产生张力而适应其走行[15],一般超选择较容易成功,但通过本次研究我们发现实际操作时仍有以下困难需待解决:如部分乏血供、体积较小的癌灶可能由于造影显影较淡而漏诊;肿瘤供血动脉因管径细小、迂曲,超选插管时易痉挛等问题。若强行超选择性插管,不仅会导致血管痉挛,甚至还会导致动脉内膜剥脱等机械性损伤,严重影响治疗效果甚至导致治疗失败。针对以上问题,我们使用4F导管行选择性肝动脉造影,结合微导管超选择、高压注射高剂量造影剂等方法,使对比剂能更好的充盈肿瘤血管、肿瘤染色充填程度明显提高;同时使部分常规CT/MRI提示的乏血供的肿瘤,有可能在造影时成为富血供肿瘤[16],提高了肿瘤供血动脉的显影率。另外,我们在造影前用动脉内局部注射利多卡因,很好的预防了在超选择性插管时肿瘤供血动脉痉挛现象的发生;若肿瘤供血动脉在注射碘油乳剂时仍发生痉挛而不能行超选择插管,则在血管痉挛缓解后单纯注入碘油栓塞,以避免化学治疗药对血管的刺激,并加压手推灌注有可能使碘油逆行灌注,可提高超选择插管栓塞的成功率。综上所述,超选择性TACE不仅能最大程度的对尾叶肝癌供血动脉进行化学治疗栓塞,降低了肿瘤残存的可能;从另外一个角度看,超选择性TACE避开了正常肝组织供血动脉,即保护了正常肝组织,减少了肝功能损伤。本次研究表明超选择性TACE可成功应用于大多数尾状叶肝癌患者,并对提高患者近远期疗效有重要临床意义。利益冲突无作者贡献声明袁宏军:数据统计及分析,论文写作及投稿;管阳、李鑫:随访患者,采集数据;左太阳:指导写作;刘凤永:实施手术,设计课题;王茂强:批评审阅参考文献:[1]Su B B,Li C,Sang Z.Advancement of diagnosis and treatment for caudate hepatocellular carcinoma[J].Journal of Practical Hepatology,2016.DOI:10.3 969/j.issn.1672-5069.2016.06.038[2]黄志强,周宁新,黄晓强,等.尾状叶外科—肝外科的最后领域[J].中华消化外科杂志,2004,3(1):1-17.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2004.01.0 01[3]Kariyama K,Nouso K,Wakuta A,et al.Percutaneous Radiofrequency Ablation for Treatment of Hepatocellular Carcinoma in the Caudate Lobe[J].American Journal of Roentgenology,2011,197(4).DOI:10.2214/AJR.11.6893[4]Shibata T,Maetani Y,Ametani F,et al.Efficacy of Nonsurgical Treatments for Hepatocellular Carcinoma in the Caudate Lobe[J].CardioVascular and Interventional Radiology,2002,25(3):186-192.DOI:10.1007/s00270-001-0 111-x[5]Miyayama S,Yamashiro M,Yoshie Y,et al.Hepatocellular carcinoma in the caudate lobe of the liver:variations of its feeding branches on arteriography.[J].Japanese Journal of Radiology,2010,28(8):555-562.DOI:10.1007/s11604-010-0471-8[6]Eisenhauer E A,Therasse P,Bogaerts J A,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1).[J].European Journal of Cancer,2009,45(2):228-247.DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026[7]Zhou Y,Zhang X,Wu L,et al.Surgical outcomes of hepatocellular carcinoma originating from caudate lobe[J].Anz Journal of Surgery,2013,83(4):275-279.DOI:10.1111/j.1445-2197.2012.06232.x[8]Liu P,Qiu B,Bai G,et al.Choice of approach for hepatectomy for hepatocellular carcinoma located in the caudate lobe:Isolated or combined lobectomy?[J].World Journal of Gastroenterology,2012,18(29):3904-3909.DOI:10.3748/wjg.v18.i29.3904[9]Tanaka S,Shimada M,Shirabe K,et al.Surgical outcome of patients with hepatocellular carcinoma originating in the caudate lobe.[J].American Journal of Surgery,2005,190(3):451-455.DOI:10.1016/j.amjsurg.2004.12.005[10]Yamamoto T,Kubo S,Shuto T,et al.Surgical strategy for hepatocellular carcinoma originating in the caudate lobe.[J].Surgery,2004,135(6):595-603.DOI:10.1016/j.surg.2003.10.015[11]Hazin H,Dosik D.Personalized Chemotherapy for Hepatocellular Carcinoma[M]//An Information Technology Framework for Predictive,Preventive and Personalised Medicine.Springer International Publishing,2015:53-60.DOI:10.1007/978-3-319-12166-6_6[12]Lu C,Wu J,Chiang J,et al.Hepatocellular carcinoma in the caudate lobe:Early diagnosis and active treatment may result in long-term survival[J].Journal of Gastroenterology and Hepatology,1997,12(2):144-148.DOI:10.1111/j.1440-1746.1997.tb00397.x[13]HyunD,Cho S K,Shin S W,et al.Treatment of Small HepatocellularCarcinoma(≤2cm)in the Caudate Lobe with Sequential Transcatheter Arterial Chemoembolization and Radiofrequency Ablation[J].Cardiovascular&Interventional Radiology,2016,39(7):1015-1022.DOI:10.1007/s00270-0 16-1314-5[14]Kim H,Chung J W,Jae H J,et al.Caudate Lobe Hepatocellular Carcinoma Treated with Selective Chemoembolization[J].Radiology,2010,257(1):278-287.DOI:10.1148/radiol.10100105[15]Shimohira M,Ogino H,Kawai T,et al.Use of the triaxial microcatheter method in super-selective transcatheter arterial chemoembolisation for hepatocellular carcinoma.[J].British Journal of Radiology,2011,84(998):184-187.DOI:10.1259/bjr/26974088[16]Yoon C J,Chung J W,Cho B H,et al.Hepatocellular Carcinoma in the Caudate Lobe of the Liver:Angiographic Analysis of Tumor-feeding Arteries According to Subsegmental Location[J].Journal of Vascular and Interventional Radiology,2008,19(11):1543-1550.DOI:10.1016/j.jvir.2008.07.008
袁宏军刘凤永* 李鑫管阳左太阳王茂强【提要】瘤体直径≥5cm的肝癌称为大肝癌,因其肿瘤体积较大就诊时常因肿瘤侵犯脉管系统或肝功能储备不足而丧失手术机会,以经导管肝动脉化疗栓塞术( TACE)为基础的介入联合治疗现已成为不能行外科手术切除大肝癌的主要治疗方法之一。尤其是TACE联合局部消融治疗,已逐渐取代单一TACE介入治疗模式。当前联合治疗主要以序贯联合为主,且随着影像设备的发展和创新,即时联合越来越受到重视,并成为当前研究热点之一。本文就TACE联合局部消融治疗大肝癌的局部消融方法、影像引导方式、联合的顺序、次数以及联合时机等问题的现状和趋势进行综述。【关键词】大肝癌;化疗栓塞;局部消融;联合治疗;基金项目:国家自然科学基金面上项目(81671800);北京市自然科学基金面上项目(7172204)Transcatheter arterial chemoembolization combined with local ablationin treatment of large hepatocellular carcinoma:a review of current status andperspectivesYuan Hongjun,Liu Fengyong, Li Xin,Guan Yang,Zuo Taiyang,Wang Maoqiang.Department ofInterventional Radiology,People’s Liberation Army General Hospital, Beijing, 100853, China.Corresponding author: Liu Fengyong, Email: fengyongliu@aliyun.com【Abstract】Large hepatocellular carcinoma, of which diameter is considered to be ≥5cm, has mostly invaded vascular system or been liver function reserve loss when found, resulting in opportunities to surgical therapy are lost. Combined interventional therapy based on transcatheter arterial chemoembolization (TACE) has become one of the main treatments for the surgically unresectablelarge hepatocellular carcinoma. In particular,TACE combined local ablation has gradually replaced the interventional therapy model of TACE alone. The currentcombination therapy is mainly sequential combination. With the development of imaging equipment, real-time synchronization is becoming increasingly important and has become one of the current research hotspots. This article focuses on the research status and perspectives of image guidance, local ablation methods, the order of the joint, the number of times and the timing of the joint situation of TACE combined local ablation in treatment of large hepatocellular carcinoma.【Key words】Largehepatocellular carcinoma;Chemoembolization; Local ablation;Combination therapy;Fund programs:TheGeneralProgram of National Natural Science Foundation of China(81671800);The General Program of Beijing Municipal National Natural Science Foundation(7172204)大肝癌因其瘤体较大及其独特病理生理特点,是目前肝癌治疗领域的研究热点。对于不可切除的大肝癌,TACE是其首选的治疗方式[1];但单独TACE治疗大病灶完全坏死率低,而多次反复的TACE及化疗药造成的不良反应会加重肝功能损害,均会导致总体的疗效不尽如人意[2]。近年来,局部消融治疗肿瘤取得了很大进展,消融方式多样,消融机制各不相同,但在影像设备引导下,均可以实施对肿瘤病灶的精准定位消融。以TACE为基础联合局部消融治疗大肝癌,因其协同效应明显,能为大肝癌TACE术后栓塞或碘油沉积不理想的残存病灶及乏血供区域病灶的灭活提供较好的补充作用[3]。故为寻找有效、合理的大肝癌治疗方案,TACE联合局部消融进一步杀灭大肝癌残存肿瘤细胞近年来越来越受到临床研究的关注。目前国内外主要的消融手段有热消融、冷冻消融、化学消融等。联合的方式也分多种,如按照实施引导的影像设备的不同可分为:B超、常规CT、CBCT以及融合式CT-血管造影机(以下称融合式CT-DSA)引导下的联合治疗;按联合术的时间窗又可分为:序贯性和即时性联合治疗。本文就TACE联合局部消融治疗大肝癌现状和趋势进行综述。一、TACE联合局部消融治疗的主要方式1.1 TACE联合热消融热消融主要包括射频消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,MWA)、高强度超声聚焦刀(high intensity focused ultrasound,HIFU,俗称海扶刀)等,热消融治疗原理[4]是肝癌细胞因其耐热性较正常肝组织差,故通过升高肿瘤病灶组织温度可减少并灭活肝癌细胞。TACE联合热消融具有很多协同作用[4-5]①、碘油沉积可对肿瘤病灶定位更加容易和精准;②、肿瘤组织内沉积的碘油,能增加热传导,扩大凝固范围;③、肿瘤组织被栓塞后引起的炎性水肿可以降低组织PH值,增加热敏性,提高靶区对热量的吸收能力;④、TACE可以通过栓塞病灶部位的供血动脉,降低血液流动对热量的转移,提高热功效。1.1.1 TACE联合射频消融 RFA是通过使电极针产生高频电流(350~500kHz)使电极针周围肿瘤组织中的离子发生高频震荡、摩擦并产生热能,局部温度升高、蛋白变性,从而导致肿瘤组织不可逆凝固性坏死而达到灭活肿瘤组织的目的。该联合方式针对中小肝癌报道较多,在临床工作中部分学者开始逐步将其应用于大肝癌的治疗。余等[6]把110例大肝癌患者分为TACE组和TACE联合RFA组,比较两组近期疗效发现TACE组总有效率为63.6%,TACE联合RFA组总有效率为94.54%;TACE组1、2年生存率为56.36%、7.27%,TACE联合RFA组1、2年生存率为72.7%、20.0%。可见TACE联合RFA治疗大肝癌能明显提高近期有效率,并延长患者远期生存率。该法疗效显著,有推广的基础,其在大肝癌综合治疗中的重要性日益凸显。但由于受射频机制限制,RFA在实际的临床应用中仍存在不足,如电流加热过程中组织气化、脱水和炭化会逐渐增加阻抗,从而降低热传导[7-9]。1.1.2 TACE联合微波消融 MWA原理类似于射频消融,微波针产生的微波电场使肿瘤组织中的水分子、蛋白质分子等极性分子激烈振动、碰撞摩擦,使组织升温变性,中心温度可达145℃以上,导致肿瘤细胞凝固性坏死,临床上常用915mHz和2450mHz两种频率[10];TACE栓塞患者的肝动脉之后,可以明显减少肿瘤血供,微波针插进肿瘤病灶出,利用高温致肿瘤组织发生凝固性坏死,而高温又可使瘤灶四周的血管凝固,降低血流量,从而达到较好的减瘤效应[11-12]常等[13]通过对比研究67例大肝癌患者,将其分为TACE联合MWA组和单纯TACE组,两组的中位生存时间分别为13和19个月,平均生存时间为(14.00±1.63)和(10.83±1.19)个月,与单纯TACE组相比联合组对于肿瘤局部控制可取得更好的疗效,能延长大肝癌患者的生存期;MWA升温较快,瘤内温度高,且较RFA不受阻抗影响,更适合治疗瘤体较大的肝癌[14];但由于其治疗温度较高,对于特殊部位的肿瘤病灶,更需谨慎对待,并加用保护措施。1.1.3 TACE联合HIFU HIFU是目前唯一非侵入性热消融技术。HIFU治疗原理是利用超声波的的可聚焦性,将超声波自体外聚焦于体内病灶靶区,在其焦点区域形成高能区,使肿瘤加热升温,并凝固性坏死[15];HIFU通过聚焦点移动对肿瘤实施治疗,受肿瘤血供影响较大,而且大肝癌瘤体较大,其解剖位置易被肋骨遮挡,影响病灶靶区的聚焦,单独应用往往效果不佳[16]。TACE联合HIFU可以优势互补,对于大肝癌患者在HIFU治疗前,行TACE治疗可有效缩小肿瘤体积、减少肿瘤的血供,从而减少热量流失。李等[17]研究比较TACE联合HIFU组与单纯TACE组治疗大肝癌发现联合组中位生存期为18个月,明显高于TACE组的10个月,联合组的肿瘤坏死率为73.7%,肿瘤缩小率为68.4%,TACE组分别为26.7%、33.3%,可见TACE联合HIFU较单纯TACE治疗能够明显提高大肝癌的疗效,延长患者生存期。1.2 TACE联合氩氦刀冷冻消融氩氦刀冷冻消融治疗(Argon-Helium cryosurgical ablation system,CSA),其原理是利用氩气快速制冷产生超低温(<-140℃)作用于肿瘤组织使细胞内外形成冰晶、细胞邹缩和脱水,氦气又快速复温达20~40℃,冷热急速逆转,达到杀灭肿瘤细胞的目的;且冷冻肿瘤细胞坏死后产生特异性肿瘤抗原,刺激机体产生特异性抗体,能够通过免疫反应抑制或杀灭肿瘤细胞[18]。但单独应用氩氦刀对于体积较大或边缘不规则的瘤体,由于冰晶难以覆盖完全,治疗效果不甚理想。TACE联合氩氦刀治疗大肝癌,一方面TACE能够缩小瘤体,发现栓塞小卫星灶,发现并栓塞出血和动静脉瘘,提高了氩氦刀治疗的安全性和彻底性[19];另一方面,氩氦刀又能对TACE术后残留病灶起到互补作用,提高了肿瘤的灭活率。Huang[20]等回顾性研究了122例不可切除性大肝癌,并将其分为TACE联合氩氦刀组和单纯TACE组,研究发现联合组和对照组首次治疗的客观有效率分别为29.3%和10.9%,疾病控制率分别为79.3%和62.5%,中位生存期分别为11.0个月和5.0个月;可见TACE联合氩氦刀较单纯TACE治疗大肝癌疗效更为显著,能够延长生存期,是一种高效、安全的治疗方案。1.3 TACE联合化学消融化学消融(chemical ablation)是将化学消融剂经皮穿刺注入肿瘤病灶内,利用其化学作用使病灶内的肿瘤细胞及周围血管内皮细胞迅速脱水、蛋白质变性、凝固坏死,使血管闭塞以阻断肿瘤血供,导致肿瘤组织缺血坏死[21]。常用的化学消融方法有经皮无水乙醇消融、经皮冰醋酸消融、经皮稀盐酸消融;Lubienski[22]等曾以TACE联合化学消融治疗大肝癌,但疗效不如联合其他的消融方式。目前,化学消融已经不是大肝癌治疗的主要消融方法,但其价格低廉、操作简便的特点也是其独特的优势。1.4联合治疗大肝癌并发症及注意事项因大肝癌瘤体较大,联合治疗对患者肝功能“打击”较大,对肝功能储备要求较高[23],术前应严格执行纳入标准以防止术后肝衰竭的发生。联合术后患者均会出现不同程度的肝区不适或疼痛、发热、血常规及肝功能一过性升高,给予对症处理即可;个别患者出现血红蛋白尿、出血或肝脓肿,需及时个体化治疗。另外,部分肿瘤病灶因体积较大易侵犯压迫邻近肝门、大血管、胃及肠管,对于此类病灶,需额外采取相应的保护性措施,如在肿瘤与邻近组织之间注入生理盐水[24],不仅能撑开两相邻组织而且可以吸收肿瘤边缘的热量从而避免损伤邻近正常组织。二、联合治疗的引导设备 目前用于大肝癌联合治疗的设备主要有B超、常规CT、CBCT和融合式CT-DSA;患者DSA机下完成TACE术,B超或CT定位引导穿刺完成局部消融术;B超引导局部消融操作方便、能重复施行、并可以实时监测进针位置和消融进展,且费用相对低廉,但也存在着对等回声小病灶显示欠清、热消融时产生的气泡干扰成像等不足[25-26]。CT引导局部消融定位更准确,对组织密度分辨率更高,对于特殊部位的病灶如膈顶、胆囊或大血管旁,定位具有优势,而且热消融时产生的气泡,不会影响消融范围的判断;然而,需多次CT扫描使患者接受较多辐射剂量和不能实时动态观察进针[26-27]。国内外多项研究表明[25-27],无论是B超或CT引导下大肝癌的局部消融治疗各有优劣势,消融效果的差异并无统计学意义;选择何种引导方式,国内外并没有统一的标准或指南,具体跟相关科室配属设备、医生的操作水平或偏好有关。 近年来随着随着介入技术的普及,新的影像设备及其功能不断得到开发与提升,以融合式CT-DSA和CBCT为代表的新技术逐步应用于临床,融合式CT-DSA突破了传统导管室设备配置的限制,在技术上实现了螺旋CT和DSA置于同一间导管室,共用一张治疗床;而CBCT是平板探测器DSA的附加功能,集合了平板DSA上C型臂旋转以及平板探测器同步采集的功能于一体,可同时获得血管三维图像及靶器官软组织的横断面、矢状面、冠状面的断层类CT图像[28]。目前两者国内外文献均没有统一名称,融合式CT-DSA常用的为德国SIEMENS MIYABI;CBCT文献名称又称为C臂锥体束CT、C臂CT、平板容积CT、C-arm CT、Cone Beam CT,不同厂家对该技术称呼也不同,如:西门子公司的Dyna CT、飞利浦公司的Xper CT和GE公司的InnovaCT等[29]。三联合治疗的顺序和次数 TACE联和局部消融治疗的顺序尚存分歧;以最常使用的TACE联合RFA为例,目前国内外多数学者认为应先行TACE再行RFA[30-32],TACE后可利用碘油的热传导效应增加射频热凝固范围;而且肝动脉栓塞后肿瘤血供明显减少,不仅能减少血液的冷却效应,同时又能增加热效应:TACE能降低肿瘤组织内的阻抗并分解肿瘤组织纤维间隔,使肿瘤内热弥散分布更容易;也有学者[40]认为,先行RFA治疗后再行TACE,可以起到补充治疗的作用,但热凝固可能会闭塞肿瘤的主要供血血管,从而影响TACE的疗效。另外,TACE和RFA的治疗次数因肿瘤特点和前次治疗效果而异,多次TACE治疗会影响肝功能的损害,进而影响其后RFA的治疗效果及长期预后;而TACE次数过少达不到阻断肿瘤血液供应的目的,同样影响治疗效果。Bartolozzi等[33]认为1次TACE联合其他治疗的疗效优于多次TACE治疗后再联合。四、联合治疗的时机4.1序贯联合目前关于TACE和RFA联合治疗的间隔时间尚无最佳标准,序贯联合是目前主要的联合方式,患者首先在DSA下行TACE术,2~4周后再移行至相关治疗室,行B超或CT引导下联合其他局部消融治疗;该联合方式TACE术和消融术之间存在较长的时间间隔,不是真正意义上的即时联合,间隔时间窗内肿瘤病灶可能会出现:碘油和化疗药被清除、形成新的侧枝血管以及栓塞血管再通等情况[34]。4.2即时联合融合式CT-DSA和CBCT技术的临床应用,真正意义上实现了即时联合,DSA机下行TACE术后,通过轨道移动CT机架或旋转C臂,患者躺在治疗床上无需移动即可完成局部消融术,大大减少了两联合术的时间间隔,在碘油沉积最充分时,能使热消融热量传导至肿瘤周边组织发挥灭活作用,还能在碘油、化疗药浓度最高时发挥消融作用,最大程度协同灭活肿瘤组织[35];同时避免了患者术中搬动,减少发生并发症的风险,提高了安全性;而且治疗操作过程中可以实时提供的指导信息,以调整治疗方案;治疗后即时行融合式CT-DSA或CBCT扫描可以准确显示碘油的沉积情况及有无正常肝组织内碘油沉积,即时评估疗效,以决定是否行补充治疗。Wang[35]等报道TACE联合同步CBCT引导RFA治疗21例大肝癌,术后一个月CR达90.4%,临床有效率达100%,随访结果显示总体6、12、18 mo的生存率为100%。另外,本课题组开展的融合式CT-DSA引导下TACE即时联合RFA治疗大肝癌患者,其近期有效率和总生存期均值肯定。五、大肝癌的治疗趋势及前景目前对于不可切除的大肝癌治疗选择有多种,但单一方法的疗效均不理想,以TACE为基础联合其他方法的综合治疗的模式,逐渐得到业界认可。因不同介入治疗方式的协同效应,治疗效果较单一治疗明显;且随着影像设备的发展和创新,融合式CT-DSA逐渐得到推广,使用及操作技术不断得到完善,即时联合较序贯联合越来越受到重视,并成为当前研究热点之一;且创新治疗方法如不可逆电穿孔(纳米刀)、药物洗脱微球TACE(DEB-TACE)及钇90近距离放疗栓塞术(Y90-TARE)等新方法的临床应用逐渐取得一定的疗效,再根据患者具体的情况,精细化制定个体化联合治疗方案,我们相信,大肝癌的治疗必会有更大的进步。参考文献:作者单位:100853解放军总医院介入放射科通信作者:刘凤永Email:fengyongliu@aliyun.com