胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是来自胃肠道的间叶源性肿瘤。除外微小GIST(直径1 cm 以下),约20%的病人首诊即合并远处转移,约半数局限性GIST 完整切除术后发生复发[1-2]。包括GIST 在内,当今的肿瘤诊治模式早已告别单一学科或单一手段,代之以一种诊疗模式为主,联合其他多个学科的多学科综合治疗协作组(multidisciplinary team,MDT)策略。这是实现病人个体化“精准医疗”的最佳途径。 1 GIST的治疗现状 根据是否初治和有无合并转移,可把GIST 区分为“原发局限性”及“复发和(或)转移性”两种临床类型。原发局限性GIST 以外科治疗为主,以治愈为目标。切除困难或者估计肿瘤退缩利于器官功能保留的病人,应考虑先予伊马替尼术前治疗;临床高危的病人,术后也应给予伊马替尼辅助治疗以提高治愈率[3-5]。对于复发和(或)转移性GIST,应以“靶向药物”治疗为基础,必要时联合其他方式的综合治疗,延长病人总生存期,提高病人生活质量。伊马替尼是进展期GIST 的一线治疗方案[6]。治疗前进行KIT 和血小板源性生长因子受体-α(PDGFRA)基因突变检测,有助于预测药物治疗疗效以及确定治疗剂量[7]。伊马替尼治疗GIST 客观反应率约65%,总体获益率接近90%。绝大多数病人耐受良好。复发转移性GIST 病人应持续接受伊马替尼治疗,直到出现疾病进展或发生不能耐受的药物相关副反应[8]。伊马替尼不能耐受或进展的病人,推荐接受舒尼替尼二线治疗或参加临床试验。进展期GIST 病人联合包括外科手术、放射介入等治疗手段可能使病人生存获益更显著。 2 胃肠间质瘤MDT的实施 2.1 MDT 的意义 MDT 通常指由两个或两个以上的相关学科的专家形成相对固定的诊治小组,针对某一器官或系统疾病,通过定期、定时、定址的会议,提出诊疗意见的临床治疗模式。尽管GIST 的发病率为(1~2)/10 万,但近年大型综合医院胃肠外科和内镜科新发GIST 病人并不少见[1]。其发病机制、影像学和病理学诊断、基因突变状态、靶向治疗的实施与管理较为专业化,美国国家癌症综合网络(NCCN)指南和我国有关GIST 专家共识均推荐MDT 作为临床诊治流程的重要部分[7-9]。通过施行MDT 综合诊治,能够提升本病诊断准确性,改善治疗效果,提供更好的治疗和病人体验,并且在实施的过程中医务人员也将获得彼此学科间专业领域进展知识,从MDT 中获益[10]。 2.2 MDT 学科及人员组成 GIST 多学科诊治团队应至少包括胃肠外科、肿瘤内科、病理科和放射影像科。在此基础上可再根据所诊治病人的具体情况作出调整,邀请相关的肝胆外科、超声科、内镜科、放射介入科、营养科适时参与MDT 讨论,制定诊治策略。以上述4 个专科为基础的MDT 能够满足大部分首诊GIST 病人的诊疗计划制定。对于出现疾病状态转变,特别是复发或治疗后进展的病人,应及时邀请更多的相关学科参与讨论,制定相应的治疗措施。MDT 的人员组成应包括而不限于以下人员:团队负责人、团队协调人、专家团队、护理及康复指导人员、工作组人员等。首诊的GIST 80%为局限性病变,首选外科手术治疗。因此,胃肠外科专家应是MDT 的核心成员,应由该领域或该地区业界公认的实际学术带头人担当。MDT 工作组应由随访组、数据组、宣教组等构成,可由1~2 名科室医疗秘书或住院医师担任。团队负责人负责MDT 的管理,制定相应的规章制度、讨论形式和日程。定期对MDT 模式进行总结,对表现优异者进行奖励,检讨不足,布置下一阶段工作任务。 2.3 MDT 材料准备 以最常见的实施形式MDT 讨论会为例,讨论前应尽可能完善以下检验检查,并准备好相应材料。实验室检查(包括血常规、生化全套、出凝血功能等)、全腹部增强CT(必要时包括胸部)、胃镜、超声胃镜、结肠镜,必要时增加消化道造影等检查资料。曾行活检或手术的病人,应具备完善的病理诊断报告,且最好已经进行KIT和PDGFRA 基因突变状态检测。如果是老年人或伴随重要系统疾病的病人,需要完善心电图、超声心动图、血气检查、肺功能和头颅MRI 等检查。对于GIST 肝转移病人,除CT 检查外,应考虑联合肝脏超声造影和MRI 检查。拟手术的病例,重要腹部血管受累时应完善腹腔动脉造影和腹部CT 三维重建。存在腹腔以外转移病灶的病人,应有PET-CT 检查结果。所有拟讨论的病例资料是否完备,需要由提交病例资料的所在医疗组组长、MDT 协调员甚至MDT 会议主席逐层把关,以确保MDT 会议讨论能有效开展。 2.4 MDT 诊疗策略 2.4.1 GIST 活检的相关问题 影像学符合局限性GIST 表现,估计能够完整切除的病例,应直接手术切除而无须活检。而考虑进行活检的病人,都应进行MDT 讨论,解决“要不要活检和怎样活检”的问题。目前认为,对于考虑术前靶向治疗使肿瘤降期的局限性GIST 病人和首诊合并转移的疑诊病人均应进行活检。NCCN 指南推荐对局限性GIST首选内镜超声下细针抽吸活检(EUS-FNA)[7]。此外,当GIST 累及黏膜形成溃疡(通常呈脐样)时,内镜常规钳取活检也常能获得肿瘤组织而明确诊断。直肠中下段GIST 可经直肠壁穿刺进行粗针穿刺活检,阳性率高,且收获组织足够进行基因突变检测。经皮粗针穿刺适用于首诊即合并转移的进展期GIST[8]。 2.4.2 GIST 的诊断问题 GIST 的病理学诊断与临床和影像学表现不符时应进行MDT 讨论。特别是影像学或组织学表现不典型,免疫组化CD117 或DOG-1 阴性表达的病例,以及KIT 和PDGFRA 突变阴性病例。此外,局限性GIST 术后恶性危险度评估也经常存在争议。少见部位或肿瘤大小、核分裂像恰好处于高低分级界限的GIST 如何评价恶性危险度是值得讨论商定的。这类病人同时涉及到是否建议术后辅助治疗以及辅助治疗时限问题。无论对于术前活检标本的判读,或是术后阅片和突变检测分析,MDT 中病理科医生的参与都显得非常重要。病理科医生除帮助临床医生明确诊断以外,还可以根据肿瘤的形态学表现,结合核分裂像和突变状态进行恶性危险度评价,预测或评估靶向治疗的疗效,为临床医生下一步治疗决策提供参考。 2.4.3 原发局限性GIST临床处置 2.4.3.1 直径<2cm 的胃GIST 是否需要手术 此类病人均应行内镜超声检查。根据国内共识,如存在黏膜溃疡、边缘不规则、回声不均匀或局部强回声等不良因素,则建议手术切除,否则,可定期随访观察[8,11]。对于存在内镜超声不良因素的胃小GIST,外科医生应与内镜医生共同讨论手术适应证和手术方式,是否有必要联合内镜和腹腔镜双镜手术。 2.4.3.2 特殊部位和切除困难的局限性GIST的处理 对于此类GIST,胃肠外科和肿瘤内科医生应共同商讨术前辅助治疗的必要性。目前共识推荐的术前伊马替尼辅助治疗适应证如下[8]:(1)术前估计难以达到R0 切除。(2)肿瘤体积巨大(直径>10 cm),术中易出血、破裂,可能造成医源性播散。(3)特殊部位的肿瘤(如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等),手术易损害重要器官的功能。(4)肿瘤虽可以切除,但估计手术风险较大,术后复发率、病死率较高。(5)估计需要进行多器官联合切除手术。接受术前辅助治疗的GIST 病人应定期进行药物治疗安全性和影像学有效性评估,通过MDT 讨论决定手术时机。 2.4.3.3 存在复发风险的GIST术后处置 在伊马替尼出现前,原发性GIST 病人手术切除率约85%,半数出现术后复发,5 年总体存活率约为50%[12]。北美以及欧洲相继进行的多中心临床试验显示,中高危GIST 术后接受伊马替尼辅助治疗可以获益,并且高危的病人延长辅助治疗至术后3 年获益更显著[5,13]。此外,KIT 和PDGFRA 的突变状态与辅助治疗能否获益相关。因此,中高危的GIST 病人术后均应进行突变检测,并且进行MDT 讨论。根据目前我国GIST诊治共识,建议对于高危的病人术后辅助治疗至少维持3年,中危的病人至少1 年[8]。 2.4.4 复发和(或)转移性GIST的临床处置 2.4.4.1 初治的复发和(或)转移性GIST 由于GIST 对传统放、化疗不敏感,以往进展期GIST 中位生存期仅10~20个月[12]。伊马替尼的出现,使中位生存期延长至58 个月左右[6],并且20%左右的病人单药维持治疗,生存时间>10年。伊马替尼推荐剂量为400 mg/d,且不建议在治疗获益的情况下中断治疗[14]。KIT 基因外显子9 突变的病人应接受600~800 mg/d 的高剂量治疗[15]。靶向治疗期间,应至少每个月进行药物安全性检查,并且每相隔3~4 个月进行1次影像学评估。当病人出现严重或特殊的治疗相关不良事件,或疾病出现进展时,应及时进行MDT 会诊或讨论,制定下一步治疗策略。 2.4.4.2 靶向治疗获益的进展期GIST 接受靶向治疗获益的进展期GIST 病人,应持续服药,直到出现不能耐受的不良反应或肿瘤进展[14]。治疗后影像学评估,全部复发转移病灶均有可能切除时,应进行MDT 讨论,商定手术治疗的适应证和手术方式。临床研究提示,经过严格筛选,这类病人可能从手术治疗中获益[16]。 2.4.4.3 靶向治疗下GIST广泛性疾病进展 伊马替尼治疗中位进展时间约为治疗后2 年[17]。每例治疗进展的病人均应进行MDT 讨论,结合影像学评估,试图分析进展原因,制定后续治疗策略。接受400 mg/d 标准剂量治疗的病人出现广泛性耐药进展,可考虑增加伊马替尼剂量至600~800mg/d,或换用二线舒尼替尼(sunitinib)治疗。接受舒尼替尼二线治疗的病人获益率约65%,中位获益时间约6.5 个月[18]。根据原发病灶的基因突变类型和耐药病灶继发突变类型,均有助于预测舒尼替尼的治疗疗效[19]。广泛性进展的肝转移病人,肝动脉栓塞(TAE)是姑息治疗的补充手段。有症状的骨转移病人,可考虑进行外照射治疗。 2.4.4.4 进展期GIST合并外科急症 接受靶向治疗期间出现消化道梗阻、穿孔、大出血等外科急症而需要手术干预的病人,手术后也建议进行MDT 讨论制定术后药物治疗方案。 2.4.4.5 靶向治疗局限性进展的GIST 在靶向药物治疗下,肿瘤控制良好或局限性进展的病人接受手术治疗的安全性和术后中远期疗效均较好,而广泛性进展的病人不能从手术中获益[9]。因此。进展期GIST 病人定期进行MDT讨论非常有必要。在充分影像学评估的基础上,结合病人体力状态,充分讨论手术干预的风险和收益。冷冻、放射性粒子介入对于特殊部位的复发性GIST 有时也可以获得较好的局部控制。局限性进展的肝转移病灶,特别是长径
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