促进伤口愈合饮食宜忌 现代临床研究证实,忌食发物对于外科手术后减少创口感染和促进创口愈合也具有重要意义。所谓发物,是指特别容易诱发某些疾病(尤其是旧病宿疾)或加重已发疾病的食物。发物禁忌在饮食养生和饮食治疗中都具有重要意义。在通常情况下,发物也是食物,适量食用对大多数人不会产生副作用,只是对某些特殊体质以及与其相关的某些疾病才会诱使发病。在我们的日常生活中,属于发物类的食物按其来源可分为以下几类: 1、食用菌类:主要有蘑菇、香菇等,过食这类食物易致动风升阳,触发肝阳头痛、肝风眩晕等宿疾,此外,还易诱发或加重皮肤疮疡肿毒。 2、海腥类:主要有带鱼、黄鱼、鲳鱼、蚌肉、虾、螃蟹等水产品,这类食品大多咸寒而腥,对于体质过敏者,易诱发过敏性疾病发作如哮喘、荨麻疹等,同时,也易催发疮疡肿毒等皮肤疾病。 3、蔬菜类:主要有竹笋、芥菜、南瓜、菠菜、雪里蕻、茄子等,这类食物易诱发皮肤疮疡肿毒。 4、果品类:主要有桃子、杏、芒果等,前人曾指出,多食桃易生热,发痈、疮、疽、疖、虫疳诸患,多食杏生痈疖,伤筋骨。 5、禽畜类:主要有公鸡、鸡头、猪头肉、老母猪肉、鹅肉、鸡翅、鸡爪、牛羊马驴狗鹿肉等,这类食物主动而性升浮,食之易动风升阳,触发肝阳头痛、肝风脑晕等宿疾,此外,还易诱发或加重皮肤疮疡肿毒。鸡蛋虽不属发物,但也不宜多吃,一般一天不宜超过2个,尤其是肝炎、过敏、高血脂、高热、肾脏病、腹泻病人,更不宜多吃。原因是鸡蛋内含大量蛋白,但它们属于异性蛋白,有相当一部分人吃了异性蛋白后出现病态反应。 6、此外,属于发物的还有獐肉、腐乳及葱、蒜、韭菜、荆芥、桂皮、白芷、芥末、胡椒、花椒等辛辣调料等,酒、醋等刺激性大的饮料也尽可能不喝。 7、可以食用豆腐、白菜、花椰菜、四季豆、花生、凉粉、青萝卜、白萝卜、豆芽、黄瓜、山药、粉丝、包头菜、菜瓜、腐竹、豆角等清淡菜。 8、猪蹄:猪蹄含有丰富的锌、胶原蛋白。缺锌会使纤维细胞功能下降。多补充胶原蛋白能促进伤口愈合的速度。 9、鲈鱼:鲈鱼含有丰富的、易消化的蛋白质、脂肪、维生素B2、尼克酸、钙、磷、钾、铜、铁、硒等。中医认为鲈鱼性温味甘有健脾胃、补肝肾、止咳化痰的作用。 10、乳鸽:鸽是禽类唯一的无胆动物,肝脏中储存着丰富的胆素,血液中含有丰富的血红蛋白,骨骼中有大量的软骨素。这些特殊的营养成份,对调节人体大脑神经系统,改善睡眠,增进食欲,帮助消化,激活性腺分泌和脑垂体分泌,以至全面平衡人体机能,调理并强壮身体,有着特殊的食疗作用。有益于人体能量的储存和利用,维持肌肉和神经系统的正常功能,改善心肌收缩和凝血功能。 11、虹鳟鱼:原产美国加州的山溪中,喜栖于清澈无污染的冷水中,以食鱼虾为主,堪称急流勇士。该鱼肉质细嫩、味道鲜美、无小刺、无腥味、高蛋白、低脂肪,在国际上被列为高档绿色食品。虹鳟鱼可做具有异国风味的生鱼片,宜清蒸、清炖,亦可做氽鱼丝、红烧、熏鱼,是极佳的促进伤口愈合的食品。 12、海带:海带所含蛋白质和碳水化合物是菠菜的几倍到几十倍。胡萝卜素、核黄素、硫胺素以及尼克酸等重要维生素的含量也很多。海带中的褐藻酸钠盐,对动脉出血症也有止血效能。 13、木耳:黑木耳富含铁等矿物元素,每日100克黑木耳中含铁高达185毫克,比绿叶蔬菜中含铁量最高的芹菜高出20倍,同时含有丰富的锌。所以它是一种非常好的天然补血食品,能促进术后失血过多患者伤口愈合速度。 14、苦瓜:苦瓜汁含有类似奎宁的蛋白成分,能加强巨噬细胞的吞噬能力,同时苦瓜中的苦瓜式和苦味素能增进食欲,健脾开胃,有利于伤口恢复。 15、西红柿:西红柿可防止血栓,番茄籽周围的黄色胶状物质可以防止血液中血小板的凝结;还含有丰富的维生素C、番茄红素、胡萝卜素等抗氧化成分,对伤口愈合有利。 16、蜂蜜:喝一点蜂蜜对伤口愈合会有较大好处。另外,也可以将蜂蜜直接涂擦在皮肤或伤口上,有消炎、止痛、止血、减轻水肿、促进伤口愈合的作用。 17、黑豆:黑豆是各种豆类中蛋白质含量最高的,比猪腿肉多一倍还有余。它含有的脂肪主要是单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸,其中人体需要的必需脂肪酸占50%,还有磷脂、大豆黄酮、生物素. 中医认为,黑豆性平味甘,有润肠补血的功能,术后体虚血缺患者食用可加速伤口恢复。
什么是股骨头坏死? 股骨头坏死又称股骨头无菌性坏死,或股骨头缺血性坏死。骨坏死是由于多种原因导致的骨滋养血管受损,进一步导致骨质的缺血、变性、坏死。股骨头坏死是由于多种原因导致的股骨头局部血运不良,从而进一步缺血、坏死、骨小梁断裂、股骨头塌陷的一种病变,这种疾病可发生于任何年龄但以20-60岁最多,无性别差异,开始多表现为髋关节或其周围关节的隐痛、钝痛,活动后加重,进一步发展可导致髋关节的功能障碍,严重影响患者的生活质量和劳动能力,若治疗不及时,还可导致终身残疾。 股骨头坏死的病因是什么? 创伤性: 由于髋部外伤后,股骨头或股骨颈颈骨折,髋关节骨折或脱位,或既没有骨折,又没有脱位的血管支损伤,均可造成股骨头局部缺血,进一步发展为坏死。 非创伤性 :(1)长期或大量应用糖皮质激素占43% (2)酒精中毒 (3)减压病、潜水、飞行人员在高压情况下,血液和组织中溶解的氮增加,环境压力降低时,已溶解的超量氮需逐渐经由肺部排出,若压力降低过快,氮气来不及排出,即在体内游离出来,形成气泡,产生气体栓塞,气体栓塞在血管,血流受阻,股骨头局部血供变差,缺血坏死。 其他 : 高血压、糖尿病、动脉硬化、肥胖症、痛风、放射治疗、烧伤后,也可造成股骨头坏死。 股骨头坏死的主要症状? 1、患侧疼痛。疼痛可为间歇性或持续性,间歇时无任何症状,但间歇时长可达一年以上。行走活动后加重,有时为休息痛。疼痛多为针刺样、钝痛或酸痛不适等,常向腹股沟区,大腿内侧,臀后侧和膝内侧放射,并有该区麻木感,但时有找不到痛点。 2、关节僵硬与活动受限。患髋关节屈伸不利、下蹲困难、不能久站、行走鸭子步、髋关节发出响声甚至伴随腿肚抽筋现象。早期症状为外展、外旋活动受限明显。 3、跛行。为进行性短缩性跛行,由于髋痛及股骨头塌陷,或晚期出现髋关节半脱位所致。早期往往出现间歇性跛行,儿童患者则更为明显。 4、患侧臀部皮肤温度低于正常温度,个别患者患肢畏寒。 5、体征。局部深压痛,内收肌止点压痛,4字试验阳性,伽咖s征阳性,a11is征阳性tkdele叻uq试验阳性。外展、外旋或内旋活动受限,患肢可缩短,肌肉萎缩,甚至有半脱位体征。有时轴冲痛阳性。 6、x线表现。骨纹理细小或中断,股骨头囊肿、硬化、扁平或塌陷。股骨头坏死有何临床表现? 股骨头坏死以髋关节疼痛,跛行为主要临床表现。疼痛多呈渐进性。早期可以没有任何临床症状,只是在拍摄ct片或x线片时发现的,也可以最先出现髋关节或膝关节疼痛,在髋部又以内收肌痛(腿根痛)出现较早。疼痛可呈持续性或间歇性,如双侧病变可出现交替性疼痛。疼痛常因长久站力、活动而加重,服用止痛剂、卧床休息后可以减轻。患者髋关节活动受限,以外展和内旋受限为主,所以患者可表现为不能盘腿,上下自行车困难,但骑自行车尚可,严重者髋关节屈伸也受限,表现为不能下蹲,如果治疗不及时或治疗不当可引起严重残废而丧失劳动能力。 怎样早期诊断股骨头坏死? 股骨头坏死的治疗效果与病情轻重、发现早晚、病程分期有很大关系,病变发现越早,病情越轻,治疗效果就越好,因此股骨头坏死应做到早期诊断和早期治疗。股骨头坏死早期诊断要遵循如下原则: (1)凡20-50岁的成年人,腹股沟或髋部疼痛,并向大腿放散(或一侧膝痛活动后髋痛),缓慢地进行性加重,夜间疼痛明显,经一般药物治疗无效,且有过髋关节外伤史、酗酒史、应用激素史或合并其它引起股骨头坏死的诱因和疾病者,应首先考虑本病。 (2)对所有腰腿痛患者进行体检时,应常规检查髋关节功能,如发现患侧髋关节外展,内旋受限,应怀疑本病的存在。 (3)对股骨颈骨折患者应随访至伤后3~5年如发现股骨颈高度递减,钉痕现象及囊性变,并有临床症状,应考虑本病。 (4)对可疑病例必须首先拍摄髋关节正位和蛙式位x线片,如无异常,应严密观察或进一步行ct、核磁共震(mri)等检查。mri在诊断早期股骨头坏死方面具有很高的敏感性和特异性,在x线片出现阳性征象前即可发现早期坏死的影像学表现。 股骨头坏死临床常用治疗方法?1、非手术治疗 ①避免负重:包括部分负重及不负重,仅应用于塌陷前的股骨头坏死,即ficati期及ⅱ期,从文献报道看,单纯采取避免负重的治疗方法效果并不理想,成功率低于15%,而对于病变位于股骨头内侧的a型股骨头坏死可考虑应用这一方法。②药物治疗:应用药物治疗股骨头坏死的报道较少,总之药物治疗效果尚不能肯定,但因其无创性,仍是一个重要的研究方向。③其他治疗方法:如电刺激治疗、放血疗法、高压氧治疗等,报道不多,效果有待进一步确定。2、手术治疗 (1)中心减压:中心减压治疗股骨头缺血性坏死的理论依据是骨坏死骨内压增高理论,通过中心减压可降低骨内压,增加股骨头内血流,而且中心减压可刺激减压隧道内的血管生长,促进坏死骨的爬行替代。有关中心减压的文章较多,对其疗效争议较大,其疗效与股骨头坏死分期有很大的关系,而与股骨头坏死的病因关系不大。 (2)截骨术:截骨术的目的是改变股骨头主要负重区,以正常骨代替坏死骨成为主要负重区。这一方法包括经转子旋转截骨、转子间内翻截骨及转子间外翻截骨等,也可结合植骨术治疗,主要适用于ficatⅱ期及ⅲ期且病变范围较小的病人,截骨术最大的缺点是病人若需再次行髋关节置换术时,增加了手术的难度。 (3)植骨术:植骨术包括自体松质骨移植、自体皮质骨移植、异体骨移植、软骨移植,可结合中心减压、电刺激、截骨术等其他治疗方法。其中自体松质骨及皮质骨移植应用较多,自体松质骨具有良好的诱导成骨作用,可促进坏死股骨头的修复,皮质骨在股骨头修复过程中对坏死区域的关节软骨及软骨下骨起支撑作用。植骨方法包括在中心减压后植骨,在头颈交界处开槽植骨,在股骨头关节软骨开窗,掀开软骨植骨后将软骨复位等。植骨术可用于ficatⅱ期、早期的ⅲ期病人及中心减压失败的病人。这一方法近期疗效较为肯定,远期疗效尚有争议,但借助骨移植加速股骨头修复,缩短卧床时间是值得肯定的,结合生长因子、电刺激等促进骨愈合的方法可提高其疗效。(4)带血供的骨移植:带血供的骨移植方法较多,移植骨可来自髂骨、大转子或腓骨,可带肌蒂或带血管蒂,带血供的骨移植与普通的骨移植比较可增加股骨头血供,加速骨愈合。文献报道其临床效果较理想,但x线改善情况并不理想,远期随访仍有相当一部分病人需行关节置换术。 (5)髋关节置换术:对于晚期ficat ⅲ期或ⅳ期病人,全髋置换术是最佳选择。 为什么股骨头坏死应早治疗? 股骨头坏死是一种进展性疾病,如不经特殊治疗,70%~80%病人在x线片及临床上有病程进展的表现。股骨头坏死的自然病程包括两方面,即股骨头渐进性塌陷和髋关节继发性骨关节炎。如果发展到严重的骨性关节炎,只能行人工全髋关节置换术。由于该病多发于青壮年,治疗目的除改善临床症状外,更主要的是在塌陷前尽可能保留股骨头,延缓人工关节置换的时间。 反之,因为惧怕手术而服用各种活血止痛药,或口服一些特效药物,贻误了手术时机,等股骨头发展到塌陷期或骨性关节炎期,治疗起来会更加困难。如果得不到及时正规的治疗,将会错过最佳治疗时机,再加上负重(比如走路、爬楼、扛东西等)引起股骨头塌陷,形成骨性关节炎,最终的结果是患者致残。
股骨头坏死(ONFH)又称股骨头缺血性坏死(AVN),是骨科领域常见的难治性疾病定义:ONFH是股骨头血供中断或受损,引起骨细胞及骨髓成分死亡及随后的修复,继而导致股骨头结构改变,股骨头塌陷,关节功能
对骨折病人的营养需求与膳食,患者和家属大多感到困惑,常常不得不向医生请教。 其实,骨折病人除了在最初一些日子里可能伴有轻微的全身症状外,其余时间里大多没有全身症状,所以和一般健康人的日常饮食相仿,选用
患者:本人胫腓骨粉碎性骨折,钢板固定后,医生让多活动增加骨折段压力,请问应该怎样进行活动? 山东中医药大学附属医院骨科李刚:功能练习是治疗骨折的重要组成部分,否则会引起不良后果。 (1)骨折早期:伤后1~2周内,患肢局部肿胀,疼痛,容易再发生移位。此期功能练习的主要形式是使患肢肌肉作舒缩活动。原则上,骨折部上下关节暂不活动,而身体其他各部位关节均应进行功能练习。此期功能练习的目的,是促进患肢血液的循环,有利于消肿,防止肌萎缩,避免关节僵硬。 (2)骨折中期:2周后患肢肿胀消退,局部疼痛逐渐消失,骨折端已纤维连接,并正在逐渐形成骨痂,骨折部日趋稳定。除继续进行患肢肌肉的舒缩活动外,应逐步活动上下关节。动作应缓慢,活动范围由小到大,至接近临床愈合时应增加活动次数。加大运动幅度和力量。 (3)骨折后期:骨折临床愈合后,功能锻炼的主要形式是加强患肢关节的主动活动锻炼,使各关节能迅速恢复正常活动范围。 动是指肌肉的舒缩活动和关节的功能锻炼;而静则是指骨折局部的稳定。两骨折端在愈合期间要求稳定固定,否则将使骨痂断裂,影响愈合;而患肢肌肉的舒缩活动和关节的功能锻炼,又是促进骨折愈合和恢复肢体功能必不可少的条件。二者的有机结合,相辅相成,辩证统一,是治疗骨折应掌握的原则。
复杂性区域疼痛综合征(CRPS)指继发于意外损伤、医源性损伤或全身性疾病之后出现的以严重顽固性、多变性疼痛,营养不良和功能障碍为特征的临床综合征。它包含了两类典型的交感神经性疼痛疾病,即反射性交感神经萎缩症和灼性神经痛。 CRPS的临床特征 1 疼痛:大多数病人因机械性、温热性、精神性、情感性刺激而诱发,此类疼痛包括自发痛、痛觉超敏及痛觉过敏等神经源性疼痛。有的病例在损伤后3~6个月甚至更久,仍可表现有顽固性疼痛,并向周围扩散。 2 营养障碍:在损伤部位及其周围组织,往往伴随有血管运动神经功能的障碍,出现浮肿。有时尽管浮肿并不明显,但常常主诉有肿胀感。皮肤开始发汗,多表现为湿润、潮红。皮肤温度可高可低不定,后期皮温呈下降趋势,表现为缺血性变化。随着疾病的进行性发展,毛发、指甲的生长速度由加快转为减慢,并逐渐出现皮肤菲薄、指甲卷曲失去光泽。 3 运动功能:早期即可出现握力下降和精巧运动功能降低。由于运动范围的减小,肌肉废用性萎缩而致关节变得僵硬。患者常在病程6个月以后,因皮下组织萎缩,皮肤变薄光亮,受影响的皮肤出汗增加或减少。若肌筋膜肥厚,还可导致关节挛缩、骨质疏松。X线检查可有骨质疏松表现。 CRPS诊断标准 ①有较久的或近期损伤史、疾病史。 ②持续性烧灼样疼痛,有神经源性疼痛表现。 ③有血管及发汗功能障碍,营养性改变如肌肉萎缩,肢体水肿或脱水,对寒冷等刺激过度敏感。 ④诊断性交感神经阻滞试验多为阳性。CRPS治疗一旦被诊断,应尽可能地及早寻求减轻疼痛的方法,同时积极开展康复治疗。 1 预防性治疗:受伤早期对创面的完善处理和充分的镇痛是很重要的。即把疼痛完善地控制在急性期,阻止其向慢性化方向发展,同时结合精神方面的治疗,一般认为可取得较好的疗效。 2 经皮电刺激(TENS):经皮电刺激是通过激活内源性阿片肽而镇痛,也可刺激疼痛部位的粗纤维神经,改变传入中枢神经系统的感觉冲动,达到减轻疼痛的目的。 3 药物治疗: ①抗忧郁药:常用的有阿密替林、丙密嗪、多虑平、麦普替林等三(四)环类抗忧郁药。 ②抗痉挛药:代表性的药物有卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠,对神经电击样的疼痛有效。国外应用较为广泛的是加巴喷丁,可明显缓解糖尿病或带状疱疹引起的神经痛。 ③非甾体类消炎镇痛药、神经妥乐平、前列腺素制剂、激素、吗啡类药物等。 4 神经阻滞治疗:以交感神经阻滞为主。常用的神经阻滞有:SGB、胸交感神经阻滞、腰交感神经阻滞、静脉内局部神经阻滞、硬膜外阻滞、蛛网膜下腔阻滞。临床上所行的交感神经阻滞,主要通过阻断其介导的疼痛,扩张其支配区域的血管等来发挥作用。 5 当局麻药阻滞后,疼痛症状未见改善或只是临时改善时,要考虑使用神经破坏性药物,进行神经毁损术或交感神经切除术。 6 以上治疗无效时,可考虑镇痛起搏器或蛛网膜下腔镇痛泵植入术。
疼痛治疗的进展主要表现在对传统镇痛药物作用的重新评价及微创介入治疗的广泛应用。近年来,对外周神经损伤所致病理性疼痛的分子和细胞机制,特别是在初级感觉神经元(DRG)和脊髓水平的研究积累了丰富的资料。外周神经、DRG细胞体以及背根神经损伤等动物模型的建立,为认识神经病理性疼痛的机制以及筛选治疗性药物提供了有力的工具。初级感觉神经元异常增强的兴奋性,初级传入神经末梢在脊髓背角的异常分布及其和背角神经元间的突触重塑,以及在DRG及其中枢传入末梢化学递质类型的变化等构成了神经病理性疼痛的基本的结构化学和生理基础。目前慢性疼痛治疗药物的研究主要集中在镇痛药、钠通道阻滞剂、缓激肽阻滞剂、5-HT阻滞剂、生长因子抑制剂、谷氨酸抑制剂、腺苷抑制剂等。现就慢性疼痛治疗的简介如下:一、镇痛药治疗慢性疼痛的研究进展1. 传统观念认为,慢性疼痛患者长期使用阿片类不仅无效而且不安全。然而近年来的许多研究表明:在一部分慢性疼痛患者中长期使用阿片类镇痛药不仅有效,而且可改善功能,成瘾性非常之少。芬太尼透皮贴剂,是慢性中到重度非癌性疼痛较好的选择,国内初步应用效果已显示其疼痛缓解率可达到70%以上。美沙酮对μ受体和δ受体有激动效应,对NMDA受体也有拮抗作用(与氯胺酮相似)。除用于癌痛以外,对神经病理性疼痛也有较好效果,但目前报道的结果尚不一致。2. 最近,有研究报道一种从海蜗体内提取的蜗牛毒素(ACV1),能够明显减轻各种类型的慢性疼痛,其镇痛强度为吗啡的10000倍,并且无成瘾性及副作用。镇痛机理尚不完全清楚,推测可能是通过阻滞了涉及到痛觉传递的受体——烟碱受体(N受体)而起作用。预计将很快转入临床试验研究。二、辅助型镇痛药治疗慢性疼痛的进展 辅助型镇痛药是指其主要适应证不是治疗疼痛,但可以辅助治疗某些疼痛性疾病,尤其是慢性神经源性疼痛,如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛(PHN)、复杂性局部疼痛综合症(CRPS)等,辅助型镇痛药现已作为一线治疗用药治疗慢性疼痛。1. 抗抑郁药 抗抑郁类药,尤其是三环类抗抑郁药,如阿米替林和去甲替林对于各种不同的疼痛,尤其是神经病理性疼痛具有广泛的作用。抗抑郁药在镇痛的同时产生抗抑郁作用,能在一定程度上改善部分患者的情绪。三环类抗抑郁药产生镇痛效果所需的剂量小于治疗抑郁症所需的剂量,在用药一至两周内即可产生镇痛作用,远快于产生抗抑郁作用的时间。在新一类抗抑郁药中,氯哌三唑酮以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),如氯西汀(百优解)也有一定镇痛作用。在这些药物中,SSRI的安全性最好,如氟伏沙明(Fluvoxamine),每日50 mg,晚上1次服用。SSRI较三环类抗抑郁药更易耐受,副作用少。2. 抗惊厥药 抗惊厥药是治疗神经病理性疼痛的较为有效的药物之一。过去苯妥英钠与卡马西平最为常用,但其副作用较大,患者有时难以耐受。加巴喷丁(gabapentin)是新一代的抗惊厥药,最近临床应用显示其能十分有效地控制包括带状疱疹后神经痛在内的神经源性疼痛,其作用机制尚不清楚。它可能与脑内特定的受体相结合,抑制电压依赖性钠电流,增加GABA的释放或作用。与同类药物相比,其副作用较小,大多数患者即使在服用大剂量其他类药物的同时,对加巴喷丁也能耐受。其初始剂量为100 mg/次,日服3次,然后逐渐加量。在治疗PHN时,其治疗剂量为1800~3600 mg/d。3. 其他药物(1) α2肾上腺素能受体激动剂:α2肾上腺素能受体激动剂是多功能镇痛药,可乐定是目前此类药中唯一可供临床应用的药品。有研究显示可乐定全身用药、局部用药及硬膜外隙和鞘内用药都能发挥镇痛作用,其中鞘内给药效果最好,表明可乐定活性位点主要在脊髓。硬膜外隙或鞘内可乐定与阿片类和新斯的明联合应用,使癌痛和难治性慢性腰腿痛的镇痛效果明显提高。(2) NMDA受体拮抗剂:氯胺酮是其中一种,可全身应用,也可局部作用,不仅在神经病理性疼痛模型实验中效果良好,而且在临床上已用双盲法肯定了其静脉滴注的有效性。有报道长期口服氯胺酮治疗PHN达4年之久,也有人将氯胺酮持续用于PHN,皮下输注,收到一定效果(用注射泵以0.05 mg·kg-1·h-1 的速率注射,根据疼痛程度和对氯胺酮的反应,调整注射速率为0.075、0.10或0.15 mg·kg-1·h-1之间)。主要副作用为注射部位痒感、局部硬结以及恶心、疲劳及头晕等症。最近发现一种新开发的NADA受体拮抗剂memantine,用于糖尿病性神经痛(n=400),与安慰剂对比,可显著减轻夜间疼痛强度。(3) 钠通道阻滞剂:利多卡因静脉输注可缓解中枢性疼痛,主要用于脊髓广泛激动性神经元过度兴奋。有些慢性神经病理性疼痛患者对其片剂(心律平)反应良好,还有利多卡因贴片也可供选择。(4) 降钙素: 有显著的镇痛作用,作用机制尚不十分清楚,可能与调节下行性疼痛感觉控制通路有关。降钙素除了用于治疗骨质疏松症外,对幻肢痛甚至复杂性区域疼痛综合征(CRPS)也有较好疗效。(5) 特异型钙通道阻滞剂:选择性N型钙通道阻滞剂ziconotide现已成为第一个运用于临床治疗神经病理性疼痛的多肽类钙通道阻滞剂。(6) GABA受体激动剂:baclofen在治疗三叉神经痛中取得了一定效果。正在开发的新药也已进入Ⅱ期临床试验。三、神经阻滞治疗慢性疼痛 大量的疼痛学基础实验研究和临床应用研究已证实,神经阻滞疗法应用于疼痛治疗,并不是“临时止痛”,其作用机制的内涵远远超乎人们主观推测。(一) 诊断性神经阻滞1. 周围神经阻滞 神经阻滞有助于疼痛的诊断和治疗。周围及中枢神经阻滞有助定位疼痛的起源。在实行永久性神经阻滞前必须先做暂时性神经阻滞。在某些神经痛综合征(如神经损伤),有时搞不清楚疼痛是产生于周围神经或中枢神经(脊髓以上),如果周围神经阻滞导致疼痛完全缓解,则显示疼痛在周围神经系统。神经阻滞在难治性疼痛患者中的应用日益受到重视。2.交感神经阻滞 如果交感神经阻滞后疼痛减轻,称为交感神经依赖性疼痛(SMP)。若疼痛不减轻,称为交感神经非依赖性疼痛(SIP)。合并SMP的疼痛疾病,包括带状疱疹后神经痛、代谢障碍性神经痛、幻肢痛、外伤性神经痛等。交感神经阻滞疗法随着神经病理性疼痛病理机制中有关交感神经系统和感觉神经系统藕联关系的逐步认识,越来越受到重视。 临床常用的非破坏性阻滞方法有交感神经局麻药阻滞、α-肾上腺素能药物静脉区域交感神经阻滞(IRSB)。有作者认为交感神经阻滞是CRPSI型(反射性交感神经营养不良,RSD)最有效的治疗方法。Bonelli提出胍乙啶、酚妥拉明行IRSB与星状神经节阻滞有相似效果。但由于缺乏关于IRSB的长期疗效研究,目前认为局麻药交感神经阻滞效果最好。有报道交感神经阻滞可使70%~80%带状疱疹发病后3个月的患者疼痛减轻,对PHN有预防作用。但对于持续时间较长的PHN患者,交感神经阻滞效果明显降低。最近的基础研究发现,星状神经节阻滞(SGB)可影响神经节内的神经肽、神经传导物质的释放,不仅交感神经节及节前、节后纤维,而且终止于星状神经节的感觉神经也可被阻滞。主要适用于头颈部、面部、上肢的各种疾病,有些文献报道大约适应于120多种疾病的治疗。展望今后适应证范围比现在会更加扩大。(二) 治疗性神经阻滞1. 暂时性神经阻滞 ①硬脊膜外隙局麻药联合阿片类、可乐定、氯胺酮可增强镇痛效果,减轻副作用;②最近有报道利多卡因联合可乐定作末梢神经阻滞可提高单独应用的临床效果;③癌性疼痛经WHO三阶梯疗法得不到充分镇痛或全身阿片类镇痛药副作用严重时,改用椎管内持续镇痛法或腹腔神经丛阻滞法,在上世纪已被公认。走进新世纪,神经阻滞疗法将会在疼痛治疗领域更显示它的重要性。2. 持久性神经阻滞 对一根神经实施化学或物理的破坏手段来产生长期或永久性的神经传导阻滞。化学方法通常用酒精、酚甘油等。最常用的物理方法有冷(冷冻疗法)和热(射频或激光)。(1) 神经冷冻疗法: 用一冷冻探头产生极低温度阻滞外周神经,或用极低温破坏神经末梢,达到疼痛缓解。优点:产生可复性病变,很少发生神经炎,设备费用较射频神经毁损术少。缺点:产生暂时神经阻滞,需重复进行冷损伤;冷探头较大,经皮的过程会不舒服;阻滞的成功在很大程度上有赖于冰球与神经的贴近程度。(2) 射频热凝毁损:射频热凝疗法是利用可控温度作用于神经节、干、根等部位,使其蛋白质凝固变性,阻滞神经冲动的传导,是一种物理性的神经阻滞疗法。与化学性神经毁损疗法相比,其具有如下特点:①损伤灶的大小可被精确控制;②可精确监测损伤温度;③借助于电刺激试验和阻抗监测可准确地置入穿刺针;④大多数操作可在轻度镇静或局麻下完成;⑤多数热凝毁损灶迅速恢复,残留症状较少;⑥正确操作下,并发症及副作用发生率低;尤其近几年应用脉冲式射频仪,温度可降低至38~42℃,安全性更大。(3) 交感神经节射频治疗: 近几年来,胸、腰交感神经节射频热凝在实验和临床研究方面也取得了一些进展。辅助应用于难治性PHN、腰腿痛已取得初步较好的临床效果。长期效果尚待进一步临床和实验观察证实。四、神经调节通过放置硬膜外隙电极,提供电刺激作用于脊髓后根称脊髓刺激(spinal cordstimulationSCS)。虽然SCS解除疼痛的机理尚不十分清楚,但据临床应用报告,它可解除一些神经病理性疼痛患者的严重疼痛。如:①脊髓手术失败后引起的根性疼痛;②外周神经损伤引起的疼痛(除外PHN);③幻肢痛;④复杂性区域疼痛综合征。五、其他方法1.康复与理疗康复与理疗是慢性疼痛治疗计划不可分割的部分,目的是增加功能的恢复,避免废用性萎缩,发展替代功能。对于缩短病程、减轻患者痛苦、限制和减少残疾发生、减轻家庭和社会负担,具有重要意义。2.心理治疗慢性疼痛患者均有不同程度的心理障碍,如焦虑、紧张、抑郁、异常人格特性甚至自杀倾向。所以临床医生必须熟悉、掌握并重视心理治疗,注意患者的情绪变化,根据不同的情况实施相应的心理治疗。3.细胞移植镇痛这是一种生物学疼痛治疗方法, 肾上腺髓质嗜铬细胞能同时分泌儿茶酚胺(catecholamine,CA)、脑啡呔(enkephalin,ENK)、神经降压素、神经肽Y、生长抑素等多种神经活性物质。研究表明:将肾上腺髓质嗜铬细胞移植到受体的脊髓蛛网膜下腔后,其所分泌的儿茶酚胺和阿片类能分别与脊髓α2肾上腺素能受体及阿片受体相结合而产生明显的中枢镇痛作用;同时,在它们之间还存在协同效应。 研究发现,亚镇痛剂量的药物作用于上述两种受体不仅能产生显著的镇痛效应,而且能防止耐受的发生。副作用少且镇痛时程较长,是一种潜在的有效的疼痛治疗方法。最近研究发现能合成与释放神经营养因子、GABA、甘丙肽、IL-2和IL-10等的细胞移植于中枢神经系统也有镇痛作用,而且发现所释放的不同活性物质之间还存在协同作用。纵观这些发现,可望为细胞移植镇痛和慢性疼痛的基因治疗提供美好的前景。 综上所述,慢性疼痛,尤其是神经病理性疼痛的治疗与急性疼痛有很大的不同,往往需要同时采取包括药物、神经阻滞、神经调节、生物、物理、康复、心理等多学科综合治疗措施,方能使患者的疼痛得到较好缓解。我们正涉足于承认疼痛的可塑性与可控性阶段,其机制的研究将为新的治疗方法提供可能。展望对疼痛病理机制的深入了解和新药及新技术的开发,在多学科协同努力下,大多数慢性疼痛患者将能得到有效治疗,无痛苦地生活与工作。愿所有的疼痛工作者为实现“免除疼痛是患者的基本权利,是医生的神圣职责”这一号召而努力
Mingyi Chen, MD, PhD; Jun Wang, MDFrom the Department of Pathology and Laboratory Medicine, Loma Linda University Medical Center, Loma Linda, CalifAccepted November 9, 2007We present a brief review of Gaucher disease, the most common lysosomal storage disease. Gaucher disease is a rare autosomal recessive disorder characterized by defective function of the catabolic enzyme β-glucocerebrosidase, leading to an accumulation of its substrate, glucocerebroside, in the mononuclear phagocyte system, especially histiocytes in the spleen, lymph nodes, and bone marrow; Kupffer cells in the liver; osteoclasts in bone; microglia in the central nervous system; alveolar macrophages in the lungs; and histiocytes in the gastrointestinal tracts, genitourinary tracts, and the peritoneum. Clinical signs and symptoms include neurologic dysfunctions, bone infarcts and malformations, hepatosplenomegaly and hypersplenism leading to anemia, neutropenia, and thrombocytopenia. Enzyme replacement therapy with recombinant glucocerebrosidase is the mainstay of treatment for Gaucher disease, which became the first successfully managed lipid storage disease. Future treatments may include oral enzyme replacement and/or gene therapy interventions.Gaucher disease (GD) was first described by Philippe Gaucher in his doctoral thesis in 1882,1 when he hypothesized that infiltration of enlarged cells in a spleen represented a “neoplasm.” The biochemical basis for the disease was elucidated 83 years later (1965) by Roscoe Brady\"s group at the National Institutes of Health.2 The molecular basis of the disease was elucidated in the late 1980s, when the glucocerebrosidase gene mutations were identified.3,4 Gaucher disease is inherited in an autosomal recessive fashion. It is most common in the Ashkenazi Jewish population.4 In a population survey involving 2000 Ashkenazi Jews, the gene frequency was 0.034. Approximately 6.8% of the Jewish population is heterozygous for GD and, based on this, the expected birth frequency is 1 in 1000.4 The disease is also relatively common among the Norrbottnian population in northern Sweden. The phenotype is usually classified into 3 major types based on clinical signs/symptoms (Table ).3 The diagnosis is usually based on identification of Gaucher cells in a bone marrow aspirate. However, enzymatic assay to evaluate β-glucocerebrosidase activity in leukocytes combined with molecular analysis is now considered to be the gold standard for diagnosis.Genetic studies have shown that the glucocerebrosidase gene (GBA) is located on chromosome 1q21, and more than 200 mutations of this gene have been reported as being associated with GD.3,4 In the Ashkenazi Jewish population, the predominant point mutation is N370S. This mutation accounts for 75% of the mutant alleles in Jewish patients and 30% in non-Jewish patients. It predisposes to type 1 disease and precludes neurologic involvement.3–5 A frame shift mutation of 84GG is relatively common in the Jewish population.3,6 The L444P mutation is common in the Norrbottnian population, and the homozygous state has a very high association with the neuronopathic variants of GD.3,4 Recent genetic analysis suggested that the N370S and 84GG mutations each originated in a single founder/progenitor in the Ashkenazi Jewish population.3,4 Thus, the founder effect followed by genetic drift rather than an evolutionary advantage for heterozygotes best explains the high frequency of these mutations in Ashkenazi Jews.3,6 It has been suggested that despite considerable uncertainty about the demographic history of Ashkenazi Jews and their ancestors, the available genetic data are consistent with a founder effect resulting from a severe bottleneck in population size between 1100 AD and 1400 AD and an earlier bottleneck in 75 AD, at the beginning of the Jewish Diaspora.4 A founder effect could account for the relatively high frequency of alleles causing the lysosomal storage disorders, including Tay-Sachs disease and GD, if the disease-associated alleles are recessive in their effects on reproductive fitness.CLINICAL FEATURES Return to TOCThe phenotype has been divided into 3 major types based on the clinical signs/symptoms (Table ). Type 1, the most common type of GD, often presents with abdominal pain and/or enlargement due to hepatosplenomegaly (Figure 1, A ) as well as a combination of anemia, leukocytopenia, and thrombocytopenia as the most common clinical manifestations. Extensive skeletal disease, such as Erlenmeyer flask deformity of the distal femur, is the typical radiologic finding of GD. Pathologic fracture (Figure 1, B ) after falling or minor injury may be an initial presentation in some patients. Neurologic symptoms (in types 2 and 3), such as convulsions, dementia, ocular muscle apraxia, mental retardation, and myoclonus, can be seen, as are osteoporosis, hypertonia, apnea, and yellowish brown skin pigmentation. The demonstrable cardiac, renal, or pulmonary symptoms are usually absent.1–3,5LABORATORY FINDINGS AND MORPHOLOGIC FEATURES Return to TOCThe peripheral blood usually shows a moderate to marked anisopoikilocytosis, mild microcytosis, hypochromia, and moderate thrombocytopenia. Bone marrow aspirate and biopsy reveal cellular marrow admixed with individual as well as clusters and aggregates of large Gaucher cells (Figure 2 ). The Gaucher cells have abundant granular or fibrillary blue-gray cytoplasm with a wrinkled tissue paper–like appearance with abundant lightly periodic acid-Schiff–positive fibrillary material in the cytoplasm (Figure 3 ). A CD68 immunohistochemical stain usually highlights the Gaucher cells, as does an iron stain.ANCILLARY STUDIES Return to TOCImmunophenotyping by flow cytometry may show slightly increased numbers of hematogones and otherwise is unremarkable. Conventional cytogenetic studies usually reveal a normal male or female karyotype. However, an enzyme panel will demonstrate decreased or absent activity of the characteristic lysosomal β-glucosidase (glucocerebrosidase) in leukocytes, whereas enzyme activity for other lysosomal enzymes is usually within normal range.The targeted mutational analysis can be used to aid diagnosis in the Ashkenazi Jew population, where 4 specific sites (N370S, L444P, 84GG, and IVS2+1) account for approximately 90% of the disease-causing alleles.4,6–8 Sequence analysis of the GBA coding region can be used to detect mutations in affected individuals in the general population. DNA testing, therefore, currently provides the most reliable means of identifying carriers, and carrier testing is recommended for all close relatives of a confirmed GD patient. Bone marrow biopsy is still an easy and rapid method to identify Gaucher cells for the diagnosis of GD. Heterozygous cannot be identified by this test. False negatives can occur when Gaucher cells are sparsely distributed. Thus, enzymatic assay to evaluate β-glucocerebrosidase activity in leukocytes combined with molecular analysis is now considered to be the gold standard for diagnosis of GD.DIFFERENTIAL DIAGNOSIS Return to TOCThe main differential diagnosis of GD includes other lipid accumulation abnormalities, such as Pseudo-Gaucher disease, Niemann-Pick disease, Tay-Sachs disease, and Pompe disease.5,7–9 Gaucher-like cells can be found in hematologic abnormalities, such as chronic myelogenous leukemia, acute myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, Hodgkin lymphoma, multiple myeloma, and idiopathic thrombocytopenia. Although those cells cannot be distinguished from true Gaucher cells on hematoxylin-eosin–stained sections, iron staining is generally negative in these cells but will be positive in true Gaucher cells. Niemann-Pick disease is caused by a deficiency in sphingomyelinase, which leads to accumulation of sphingomyelin in the cytoplasm of macrophages. The globules are small and relatively uniform in size, sometimes described as mulberry-like in appearance. The cytoplasm in these macrophages is foamy and vacuolated as opposed to fibrillary in Gaucher cells. In Tay-Sachs disease (hemoaminidase A deficiency), there is accumulation of GM2 ganglioside in the heart, liver, and spleen. Involvement of the central nervous system with vacuolated neurons is predominant. Patients present at 6 months of age, and the disease is fatal by age 2 to 3 years. Pompe disease (acid maltase deficiency) is characterized by glycogen accumulation in hepatocytes and muscle cells, but the primary pathologic derangement is in skeletal and cardiac muscle, not bone marrow. Sea blue histiocytes may be found in small numbers in disorders associated with massively increased intramedullary cell destruction, such as chronic myelogenous leukemia. The macrophage cytoplasm is filled with insoluble lipid pigment, called ceroid. Compared with Gaucher cells, these cells are stained more intensely blue with Wright-Giemsa, and the inclusions are globular rather than fibrillary.PROGNOSIS AND TREATMENT Return to TOCThe infantile form (type 2) of GD may lead to early death. Most affected children die before the age of 5 years.3,6 In adult form (type 1) of GD, the clinical features are extremely variable in each patient, and even within a family various members can exhibit very different clinical problems and course. Some individuals are very mildly affected and can only be identified by screening or during evaluation for chronic diseases (eg, anemia). For others, GD can be a progressive condition. Close medical follow-up with periodic assessment is appropriate for those with GD throughout their lifetime. With the availability of recombinant enzyme, most patients with the adult-chronic form can look forward to normal or near-normal life expectancy.Macrophage-targeted glucocerebrosidase was approved as a specific treatment for GD by the federal Food and Drug Administration on April 5, 1991. Enzyme replacement therapy with a recombinant glucocerebrosidase known as imiglucerase (Cerezyme) given intravenously is the mainstay of treatment for GD, which became the first successfully managed lipid storage disease.10 Hepatosplenomegaly, anemia, and thrombocytopenia usually improve within 6 months. Unfortunately, it is not effective on neurologic symptoms, because it does not cross the blood-brain barrier. More recently, an oral therapy was developed (Genzyme), and a phase 2 clinical trial is being performed for the treatment of GD. Future treatments may include gene therapy and intervention with chemical chaperones.AcknowledgmentsWe gratefully acknowledge Donald Chase, MD, for critical review of the manuscript.References Return to TOC1.Gaucher PCE. De l\"epithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucemie. [academic thesis]. Paris, France; 1882. 2.Brady RO, Kanfer JN, Shapiro D. Metabolism of glucocerebrosides, II: evidence of an enzymatic deficiency in Gaucher\"s disease. Biochem. Biophys. Res. Commun 1965;18:221–225. 3.Jmoudiak M, Futerman AH. Gaucher disease: pathological mechanisms and modern management. Br J Haemtol 2005;129:178–188. [PubMed Citation] 4.Beutler E, Nguyen NJ, Henneberger MW. et al. Gaucher disease: gene frequencies in the Ashkenazi Jewish population. Am J Hum Genet 1993;52:85–88. [PubMed Citation] 5. Lysosomal storage diseases. In: Hoffbrand AV, Pettit JE, eds. Color Atlas of Clinical Hematology. 3rd ed. St Louis, Mo: Mosby; 2000:303–307. 6.Elstein D, Abrahamov A, Hadas-Halpern I, Zimran A. Gaucher\"s disease. Lancet 2001;358:324–327. [PubMed Citation] 7.Zimran A, Altarescu G, Rudensky B, Abrahamov A, Elstein D. Survey of hematological aspects of Gaucher disease. Hematology 2005;10:151–156. 8.Shiran A, Brenner B, Laor A, Tatarsky I. Increased risk of cancer in patients with Gaucher disease. Cancer 1993;72:219–224. 9.Aerts JMFG, Hollak CEM, van Breeman M, Maas M, Groener JEM, Boot RG. Identification and use of biomarkers in Gaucher disease and other lysosomal storage diseases. Acta Paediatrica 2005;94:43–46. 10.Brady RO. Enzyme replacement for lysosomal diseases. Ann Rev Med 2006;57:283–296. [PubMed Citation]
【概述】 高雪氏病(Gaucher′s disease)又称葡糖脑苷脂沉积病(glucocerbroside lipidcsis)是因β-葡萄糖脑苷脂酶(β-glucocerehrosidase)减少或缺乏,使葡萄糖脑苷脂(glucocerbroside)不能分解成半乳糖脑苷脂或葡萄糖和N-酰基鞘氨醇,因而葡萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞系统各器官中大量沉积、引起组织细胞大量增殖。由于不同组织中酶活性不同可有不同临床类型。本病为常染色体隐性遗传,以犹太人中多见,约每 50人就有1人携带异常杂合子基因,故发病率较高,可达8.3/10万。国内已有不少报告。1982年杨氏综合报道46例,北京儿童医院30年共收治40例。 【诊断】 根据肝、脾肿大或有中枢神经系统症状、骨髓穿刺涂片以瑞氏染色找到高雪细胞,血清酸性磷酸酶增高即可诊断。高雪细胞体很大,直径约20~80μm,多呈卵圆形,含有一个或数个偏心的胞核,核为圆形、椭圆形或不整形,染色质很粗糙。胞浆量多,无空泡,呈淡蓝色,显示粗暗交织成网状的条纹结构,有如皱纹纸。电镜检查可见胞浆中有特异性的管状的脑苷脂包涵体。糖原组织化学染色(PAS)和酸性磷酸酶染色呈强阳性,苏丹黑染色阳性或弱阳性。与高雪细胞类似的细胞可见于白细胞大量迅速破坏的情况,如慢性粒细胞白血病的骨髓片中,偶见于血小板减少性紫癜的骨髓中。此非缺乏β-葡萄糖苷脂酶所致,而是由于血细胞大量破坏,红细胞葡萄糖苷脂和乳糖基酰基鞘氨醇大量进入吞噬细胞中,超过了其水介糖脂类的能力,而致葡萄糖脑苷堆积。 脑电图检查可早期发现神经系统浸润,在神经系统症状出现前即有广泛的异常慢波等波型,对于神经症状出现前鉴别成人型与少年型可有帮助。 生化检查常可见血清酸性磷酸活性增高。有些病例有凝血因子减少,如因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ,巨大是Ⅸ因子减少更常见,此病血清铁蛋白增高。组织和组织培养中的葡萄糖脑苷酶活性均降低。实验室常用洗涤的静脉血白细胞、血小板及体外培养的成纤维细胞测定其葡萄糖脑苷脂酶活性。大多数情况下,洗涤过的白细胞及体外培养的皮肤成纤维细胞的葡萄糖脑苷脂酶活性,约为正常人的1/2~1/3。 高血氏病杂合子携带者的诊断有一定困难,因杂合子携带者的酶活性降低程度较轻,而正常人的酶活性又有较大的个体差异性。 宫内诊断可用羊膜穿刺法检查胎儿细胞培养提取物的葡萄糖苷脂酶活性,以鉴定胎儿是否为高雪氏病杂合子或纯合子型。在作监测时应注意:①可疑胎儿的羊膜细胞与正常胎儿的羊膜细胞在相同条件下培养,然后取其提取物测定;②对比的两种培养细胞应培养相同的时间。此外,还可测皮肤纤维母细胞中的β-葡萄糖脑苷脂与半乳糖脑苷脂的比值做为诊断标准,正常值为0.16±0.08,Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02。 【治疗措施】 对Ⅱ型主要为对症治疗。Ⅲ型与Ⅰ型病儿由于脾脏极度肿大,继发脾功能亢时,可做脾切除手术。术后症状可明显好转,但不能防止Ⅲ型神经系统症状的发生与发展。骨痛可用镇痛剂,短期应用强的松可使症状减轻。目前试用由人胎盘提取的β-葡萄糖脑苷酶静脉注射,用药后药物迅速进入肝脏,使肝、红细胞和血冻中的葡萄糖脑苷脂含量下降。北京市儿童医院曾使用匹兹堡大学药厂生产的β-葡萄糖脑苷酶治疗2例Ⅲ型高雪氏病,开始给突击量,以后用维持量,并根据酶的活性和临床症状减少药量和处延长间隔时间,其中1例β-葡萄糖脑苷酶活性提高3倍,临床症状好转,身高增长,食欲改善,肝脏缩小。但此为替代疗法,彻底治疗有待基因治疗或骨髓移植植入含有β-葡萄糖脑苷酶的细胞,尚待进一步观察。 也有试用骨髓移植,植入含有β-葡萄糖脑苷酶的细胞,其疗效也需进一步观察。 【发病机理】 本病由于β葡萄苷酶(β-glucosidase)缺乏,致使葡萄糖脑苷脂(gluccerebroside)蓄积在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核-巨噬细胞内,而造成肝脾肿大、骨骼受累和神经系统症状。 葡萄糖脑苷脂是一种糖脂,溶解于水,是由长链的氨基乙醇神经鞘氨醇(aminoalcohol sphingvside)和长链的脂肪酸在C2的部位相连,此种化合物称为N-酰基鞘氨醇(ceramide),一个分子的葡萄糖由β糖苷链接于鞘氨醇的C1部位而合成。正常情况下葡萄糖苷脂经β葡萄糖苷酶水解葡萄糖和N-酰基鞘氨醇。 由于β葡萄糖苷酶缺乏,则葡萄糖脑苷脂蓄积。在巨噬细胞内蓄积的脑苷脂来源于:①衰老红细胞中的红细胞糖苷脂(globoside),它是红细胞糖脂中的主要成份;②衰老的白细胞和血小板中的主要糖脂-乳糖基酰鞘氨醇(ceramide lactoside);③血型物质中的鞘磷脂(Blood group glycosphingolipids)。脑中堆积葡萄糖脑苷脂来源于神经节苷脂(Tanglioside);此外,由于神经鞘脂类是哺乳动物细胞膜的组成部分,因此蓄积的葡萄糖脑苷脂尚可来自体内各种组织如肝、肾和肌肉组织等。 正常人每克脾组织(湿重)含葡萄糖脑苷脂60~280μg,病人的含量为3~40.5mg,高出正常近百倍,但其他中性鞘氨醇糖脂类和半乳糖脑苷脂(galactocerebroside)则含量正常。 【临床表现】 由于酶缺乏的程度不同,症状可有较大差异;但同一家族中发病的都是相同的类型。根据各器官受累的程度发病的急缓,以及有无神经系统受累,分类在型:①成人型或慢性型;②婴儿型或急性型;③少年型或亚急性型。 1.Ⅰ型(慢性型) 起病缓,可见于任何年龄,以学龄儿童发病者最多,以往称为成人型是不够恰当的。此型最多见,杨氏统计的46例中,此型占15例。基β-葡萄糖苷酶的活力约相当于正常人的12~45%,发病早的具酶的活力相对地较低。 起病隐匿,病程缓慢,常以肝脾大和贫血就诊。随病情进展,可出现皮肤、眼和骨关节症状,但无神经系统症状。按病情进展可分三期:①初期:一般状况好,仅有脾肿大和轻度正色素贫血,生长发育接近正常。②中期:肝脏亦逐渐增大,但不如脾大明显。浅表淋巴结多不肿大。随着贫血的加重,面色逐渐苍白。由于脾功能亢进,白细胞和血小板亦多减少,网络红细胞轻度增高。在暴露部位的皮肤呈现特殊的棕黄色。部分病人骨关节症状出现较早,可有骨和关节隐痛。③晚期:各型症状逐渐加重,贫血显著,白细胞与血小板明显减少,粒细胞甚至可低至10000/L以下,常合并感染和有皮肤粘膜出血倾向。淋巴结亦可轻度肿大。若肝脏浸润严重,可出现肝功能损害,甚至肝硬化,食道静脉曲张和凝血因子的减低,尤其Ⅸ因子缺乏比较多见。骨和骨髓浸润可致骨痛,关节肿痛,有时需与风湿性关节炎鉴别。Ⅹ线检查可见髓腔增宽、普遍性骨质疏松,并可见局限性骨质破坏;典型所见是股骨远端膨大,有如烧瓶样,常合并股骨颈和脊椎压缩性骨折。化骨核愈合较晚。两眼球结膜出现对称性棕黄色楔形斑块,其底在角膜边缘,尖端指向眼眦,先见于鼻侧,后见于颞侧,此征多只见于成年人,儿童较少见。此类患儿身高及体重多在正常低限。 2.Ⅱ型(急性型) 发病多在1岁以内,可早在生后1~4周即出现症状。较慢性型少见,杨金氏总结46例中此型占9例。此型β葡萄糖苷酶的活力最低,几乎不能测出。 此型脑组织中葡萄糖脑苷脂的量尚不清楚。正常情况下,脑组织中的脑苷脂几乎都是半乳糖脑苷脂。用薄层色谱测定,证实病人脑组织中尤其是额叶中蓄积的脑苷脂很大部分是葡萄糖脑苷脂。曾有报道此类病人灰质中的糖脂70%是葡萄糖脑苷脂,30%为半乳糖脑苷脂,而正常人脑灰质中,100%皆为半乳糖脑苷脂,说明高雪氏病Ⅱ型的脑组织中,至少是某些部位葡萄糖脑苷脂含量增高。 发病越早,病情进展越快。开始常出现消化不良症状,以后则导致生长发育迟缓。除肝脾肿大和贫血外,主要是神经系统症状,如意识障碍、斜视、颈强直、角弓反张、四肢肌张力增强以及下肢呈剪刀样交叉、牙关紧闭、咽下因难、喉喘鸣,亦可出现惊厥。肺内大量高雪氏细胞浸润,当病情严重时多有咳嗽,甚至出现呼吸困难和青紫。X线可见肺内浸润性病变,骨骼改变不明显。 3.Ⅲ型(亚急性型) 可在婴儿或儿童期发病,杨氏统计此型占9例。基β葡萄糖脑苷脂酶活力相当于正常人的13%~20%。 起病缓慢,以进行性肝脾肿大、轻至中度贫血为常见。多在10岁左右逐渐出现神经系统症状,多有癫痫样发作、斜视或水平注射注视困难和娃娃眼。脑电图广泛异常。病情进展时,四肢渐僵直,全身肌肉消耗萎缩,行走困难,语言障碍。北京儿童医院曾见一家三个男孩,其中两例双胞胎同时发病,均于6岁行脾切除术,以后出现癫痫样发作,第三个孩子以后也出现同样的神经系统症状,此型与Ⅱ型不同点除发病年龄外,一般无严重智力障碍,智商在70左右,以此与Ⅱ型鉴别。 晚期出现骨髓症状,偶见病理骨折,由于血小板减少,常有出血症状。 在杨氏分析的46例中有12例因诊断时年龄较小,尚未出现神经系统症状,须追踪观察方可定型。 【预后】 Ⅱ型多发于发病1年内死于继发呼吸道感染,少数可存活2年以上。Ⅲ型在神经系统状出现后,逐渐消耗,并有运动障碍,多死于反复发作的继发感染。Ⅰ型进展很慢,脾切除后可存活至正常人的年龄,智力完全正常。
【概述】 尼曼-匹克氏病(Niemann-Pick disease简称NPD)又称鞘磷脂沉积病(sphingomyelin lipidosis),属先天性糖脂代谢性疾病。其特点是全单核巨噬细胞和神经系统有大量的含有神经鞘磷脂的泡沫细胞。较高雪氏病少见。为常染色体隐性遗传,以犹太人发病较多,其发病率高达1/25,000。目前至少有五种类型。 【诊断】 诊断依据 ①肝脾肿大;②有或无神经系统损害或眼底樱桃红斑;③外周围血淋巴细胞和单核细胞浆有空泡;④骨髓可找到泡沫细胞;⑤X线肺部呈粟粒样或网状浸润;⑥有条件可作神经鞘磷脂酶活性测定,神经鞘磷脂排泄量、肝、脾或淋巴结活检证实。 【治疗措施】 无特效疗法,以对症治疗为主,附脂饮食,加强营养。 1.抗氧化剂 维生素C、E或丁羟基二苯乙烯,可阻止神经鞘磷脂M所含不饱和脂肪酸的过氧化和聚和作用,减少脂褐素和自由基形成。 2.脾切除 适于非神经型、有脾功能亢进者。 3.胚胎肝移植 已有成功的报道。 【发病机理】 本病为神经鞘磷脂酶(sphingomyelinase)缺乏致神经鞘磷脂代谢障碍。导致后者蓄积在单核巨噬细胞系统内,出现肝、脾肿大,中枢神经系统退行性变。 神经鞘磷脂是由N-酰鞘氨醇与一个分子的磷酸胆硷(phosphocholine)在C1、部位连接而成。神经鞘磷脂来源于各种细胞膜和红细胞基质等。在细胞代谢衰老过程中被巨噬细胞吞噬后。 正常肝脏中此酶的活力最高,肝、肾、脑小肠亦富于此种酶。此病患者的肝、脾等组织中酶的活力降低至50%以下。 1914年Nimann报道1例,患者在18月龄时死亡。1934年发现本现为神经磷沉积性疾病,至1966年才认识到是由于神经磷脂酶(sphingomyelinase)缺乏所致。该酶缺少后,全身神经鞘磷脂代谢紊乱,神经磷脂沉积在单核-巨噬细胞系统和神经组织细胞中。 【临床表现】 多见于2岁以内婴幼儿,亦有在新生儿期发病的。 1.急性神经型(A型或婴儿型) 为典型的尼曼-匹克(占85%),多在生后3~6月内,少数在生后几周或1岁后发病。初为食欲不振、呕吐、喂养困难、极度消瘦,皮肤干燥呈腊黄色,进行性智力、运动减退,肌张力低软瘫,终成白痴,半数有眼底樱桃红斑(cherryred spot)、失明,黄疸伴肝脾大。贫血、恶液质,多因感染于4岁以前死亡。皮肤常出现细小黄色瘤状皮疹有耳聋。神经鞘磷脂累积量为正常的20~60倍,酶活性为正常的5~10%,最低<1%。 2.非神经型(β型或内脏型) 婴幼儿或儿童期发开门见山,病程进展慢,肝脾肿大突出。智力正常,无神经系症状。可活至成人。SM累积量为正常的3~20倍,酶活性为正常的5~20%,低者同A型。 3.幼年型(C型慢性神经型) 多见儿童,少数幼儿或少年发病。生后发育多正常,少数有早期黄疸。常首发肝脾肿大,多数在5~7岁出现神经系统症状(亦可更早或迟到青年期)。智力减退,语言障碍,学习困难,感情易变,步态不稳,共济失调,震颤,肌张力及腱反射亢进,惊厥,痴呆,眼底可见樱桃红斑或核上性垂直性眼肌瘫痪。可活至5~20岁,个别可活到30岁。SM累积量为正常的8倍,酶活性最高为正常的50%,亦可接近正常或正常。 4.Nova-scotia型(D型) 临床经过较幼年型缓慢,有明显黄疸、肝脾肿大和神经症状,多于学龄期死亡,酶活性减低。 5.成年型 成人发病,智力正常,无神经症状,不同程度肝脾肿大。可长期生存。SM累积量为正常4~6倍,酶活性正常。 【辅助检查】 1.血象 血红蛋白正常或具有轻度贫血;脾亢时显时白细胞减少。单核细胞和淋巴细胞常显示特征空泡,约8~10个,具有诊断价值。电镜下这些空泡系充满类脂的溶酶体。血小板数正常,晚期有脾亢和骨髓明显侵犯时间减少。患者白细胞缺乏神经磷脂酶活性。 2.骨髓象 含有典型的尼曼-匹克细胞,常称泡沫细胞,核细胞直径20~100μm;核较小,圆形或卵圆形,一般为单个,也可有双核;胞浆丰富,充满圆滴状透明小泡,类似桑椹状或泡沫状。电镜下显示小泡周围有部分膜层结构环绕。用位相显微镜对未染色标本作检查,可显示细胞浆内呈小泡泡状,与高雪细胞不同。在偏光下观察,小泡呈双折射性;在紫外线下荧光呈绿黄争。生化特点PAS反应弱阳性,胞浆内的小泡壁呈阳性,小泡中心阴性;酸性磷酸酶、碱性磷酸酶、苏丹黑均呈阴性反应。 3.血浆胆固醇、总脂可升高,SGPT轻度升高。 4.尿排泄神经鞘磷脂明显增加。 5.肝、脾和淋巴结活检均有成堆、成片或弥漫性泡沫细胞浸润。神经鞘磷脂。 6.X线检查:无特征性X线表现,在长期存活病例,由于充脂性组织细胞在骨骼内大量增殖可表现骨质疏松、髓腔增宽、骨皮质变薄,甚至长骨可出现局灶性破坏区,但无骨骼膨大畸形改变。婴儿期以后肺泡受充脂性组织细胞浸润,肺部可见类似组织细胞增生X症的表现。总之无特异性,仅提供辅助诊断的依据。 7.测定白细胞或培养的纤维母细胞鞘磷脂酶活性,各型酶的活性不同。 【鉴别诊断】 1.高雪病婴儿型:以肝大为主,肌张力亢时,痉挛,无眼底樱桃红斑,淋巴细胞浆无空泡,血清酸性磷酸酶升高,骨髓中找到高雪细胞。 2.Wolman病:无眼底樱桃红斑,X线腹部平片可见双肾上腺肿大,外形不变,有弥漫性点状钙化阴影。淋巴细胞胞浆有空泡。 3.GM神经节苷酶脂病Ⅰ型:出生即有容貌特征,前额高、鼻梁低、皮肤粗,50%病例有眼底樱桃红斑和淋巴细胞浆有空泡。X线可见多发性骨发育不全,特别是椎骨。 4.Hurler病(粘多糖Ⅰ型):肝脾大,智力差,淋巴细胞胞浆有空泡,骨髓有泡沫细胞等似NPD。心脏缺损,多发性骨发育不全,无肺浸润。尿粘多糖排出增多,中性粒细胞有特殊颗粒。6月后外形,骨骼变化明显,视力减退,角膜混浊。