刘斌医生健康科普

在所有的实体肿瘤中，骨与软组织肉瘤是相对罕见和特殊的一类恶性肿瘤，发病率仅占实体瘤1%，但病理类型非常复杂，其发病原因和发病机制至今尚未被完全阐明。骨与软组织肉瘤包括原发恶性骨肿瘤和软组织肉瘤两大类，但由于两者均来源于间叶系统，因此都属于运动系统的原发肿瘤。01如何判断关节，皮肤肿块是不是恶性肿瘤？皮肤和骨与关节的恶性肿瘤，它的特点其实和其他肿瘤的特点是一样的：首先，骨与软组织肿瘤也是失控性生长，因此所有的骨和软组织的肿瘤都会有不断增大的趋势。其次，皮肤的恶性肿瘤因为表现的更加的外在，因此更容易被发现，除了有持续增大的趋势，还表现为皮肤肿瘤表面的色泽，质地的变化。比如皮肤的黑色素瘤，可能会表现为颜色不均、边界不清楚、范围逐渐增大另外还有一些会出现表皮的破溃；最后，对于骨与软组肿瘤，因为在体表看不见，通常位置比较深，而且边界触摸不清最显著的特征是持续性增大。另外需要病友们特别注意的一点，软组织的肿瘤通常不会伴有明显的疼痛，因此是一种无痛性的逐渐增大的肿块，大家如果遇到这种情况，就需要高度警惕，及时去医院检查。02目前骨与软组织肉瘤最常见的类型分别有哪些？骨与软组织肉瘤分为两大类：骨肉瘤和软组织肉瘤。骨肉瘤最常见的包括经典的骨肉瘤，尤文氏肉瘤和恶性组织细胞瘤，骨髓瘤，淋巴瘤等等。软组织肉瘤的类型更多，目前已知的有60种以上的亚型，比较常见的包括：多形性未分化肉瘤（恶性纤维组织细胞瘤），脂肪肉瘤，滑膜肉瘤，纤维肉瘤，血管肉瘤。03成人和儿童高发的骨与软组织肉瘤分别是哪些？骨与软组织肉瘤跟年龄有很大关系。儿童多发的肿瘤有很明确的特点，比如骨肉瘤主要发生在10~20岁的青少年，其他的骨肉瘤和尤文肉瘤也有明显的年龄特点，发病年龄更轻一些；软组织肉瘤发生在儿童和青少年中比较常见的包括横纹肌肉瘤，尤文氏肉瘤以及原始神经外培层瘤。另外腺泡状软组织肉瘤好发于年轻的女性；滑膜肉瘤在20岁到30岁之间是一个相对高的发病年龄；另外，大部分软组织肉瘤好发年龄都是在四五十岁以后。像最常见的一些亚型比如多形性未分化肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤等等以及软骨肉瘤也是好发于一些中老年的患者。04骨与软组织肉瘤就诊时要做哪些检查？骨与软组织恶性肿瘤的检查一般包括两个方面：一方面是原发部位的检查。最基础的是X光片，判断肿瘤的大体位置和破坏形式；另外需要做一个CT，判断病灶的范围；第三个很重要的检查需要做一个局部的核磁，目的是更清楚的判断肿瘤的边界，以及是否合并早期跳跃的转移灶第二个方面是关于转移灶的检查，判断分期。骨肉瘤最常见的转移部位是肺，因此肺部的CT是必不可少的检查，如果条件允许，建议患者做全身的PET-CT检查，这样分期更明确；软组织肉瘤的检查相对特殊，核磁的分辨率更高，因此更强调核磁的检查；另一个比较方便的检查方式就是B超，对于软组织肉瘤的分辨率也比较好，也没有什么损伤，因此软组织肉瘤首先的检查是B超和核磁。最重要的一点，对于所有的骨与软组织肉瘤，在治疗之前都会进行活检，软组织肉瘤通常采用B超引导下穿刺活检，骨头的肿瘤一般选择CT引导下穿刺活检，判断病理类型。05骨与软组织肉瘤的早期临床表现有哪些？骨与软组织肉瘤的早期表现有一些明显的区别。对于骨肿瘤最常见的骨肉瘤和尤文氏肉瘤临床表现大部分为骨与关节，尤其是四肢，膝关节周围的伴有疼痛的肿块，并且这种疼痛会呈现加重趋势，尤其是夜间的间歇痛，到了后期会非常明显。除了疼痛，另外一个主要表现就是进行性的肿块增大，骨肉瘤主要表现在关节周围，尤文肉瘤主要在长骨中段。对于软组织肿瘤，发病更隐匿一些。一般表现的出来的是一个无痛性一个包块。尤其是一些位置比较深在的一些软组织肉瘤，早期没有任何症状，发现的时候，肿瘤已经在5公分以上。但是他们都有一个共同特点，就是间歇性增大的趋势。软组织肿块长到一定程度，可能会出现一些肢体肿胀和疼痛的症状。06原发性的脊柱肿瘤跟转移性的脊柱肿瘤在治疗上有什么差异？原发的脊柱肿瘤跟转移的脊柱肿瘤在治疗上存在比较大差异，主要是治疗理念的不同，与肿瘤的性质有很大的关系。原发性的脊柱肿瘤通常患者来就诊的时候大部分患者还没有出现转移，这些患者有机会彻底“治愈”，对于这类肿瘤，治疗的手段更积极。首先局部的手术切除要更彻底，做到整个肿块切除；其次是一些特异性的抗肿瘤治疗，包括放化疗。而对于转移的脊柱肿瘤，顾名思义，是从其他部位转移到骨头上的，因此这些患者都属于晚期患者，通常也不止一个转移灶，会有很多其他的转移灶，治疗的手段主要为药物治疗及一些缓解症状的姑息治疗。特殊情况下，可以进行手术治疗，比如患者有非常非常明显的疼痛，或者有截瘫的风险，或者有压迫神经根的表现（剧烈疼痛症状）等，是有必要进行手术干预的。07目前广西医科大学附属肿瘤医院有哪些治疗骨与软组织肉瘤的主要手段有哪些？首先是手术。软组织肉瘤可以单纯做肿瘤的切除，一部分患者涉及到肌肉或者是皮肤的重建，骨肿瘤的手术涉及到骨与关节的重建，椎体肿瘤的切除涉及到椎体的固定等等，这都是我们科室擅长的。第二，是系统性的放化疗。此外，还有一些新兴的治疗方法，包括靶向和免疫疗法。08目前骨与软组织肉瘤在国际上的治疗有哪些进展？近两年，随着靶向和免疫治疗的出现，骨与软组织肉瘤也取得了很多进展。骨肿瘤的进展相对较少，主要是因为骨肿瘤的患者化疗效果非常好，尤其是新辅助化疗的应用，能让70%左右的患者获得五年长生存。软组织肉瘤对于传统的化疗敏感性远低于骨肿瘤，因此靶向和免疫治疗的进展相对较多。靶向治疗目前分为两大类：一类是抗血管生成类的抑制剂，常用的安罗替尼，培唑帕尼，瑞戈非尼，卡博替尼。另一类是针对细胞信号通路的特异性的靶向药物，比如针对CDK4/6的抑制剂帕博西利，针对mTOR的抑制剂依维莫司和替西罗莫司，针对ALK的抑制剂克唑替尼等等。免疫治疗在软组织肉瘤的一些亚型中也取得了一定进展。比如腺泡状软组织肉瘤，未分化的多形性肉瘤，粘液纤维肉瘤，皮肤血管瘤，在美国NCCN指南中都有不同程度的免疫治疗方案推荐。09骨与软组织肉瘤的预后如何？影响预后的因素有哪些？骨与软组织肉瘤的预后存在很大的差异。对于骨肿瘤来说，由于新辅助治疗的开展，整体预后都是不错的。在新辅助治疗出现之前，即便是一个肢体骨肉瘤做了截肢，整体的五年生存率也不到20%，新辅助治疗的开展，让五年生存率有了一个飞跃的发展，达到了60%~70%以上！影响预后最主要的因素就是分期。也就是说患者在确诊的时候局部肿瘤病灶的大小，以及是不是有转移。第二个因素，是否进行了规范化治疗。对于软组织肉瘤来说，第一个因素是分型。因为亚型很多，因此预后相差很大。比如高分化的脂肪肉瘤，预后非常好，如果发生在肢体，手术后80%以上都能达到临床治愈；而对于滑膜肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤这种恶性程度很高的肿瘤，即使是做了规范化治疗，预后也会比脂肪肉瘤差。第二，病理分级。同类亚型的软组织肉瘤，分级越高，预后越差；第三，还是规范化治疗。比如，治疗前先做穿刺确诊病理而不是做非计划性的切除，治疗结果会存在很大差异。10骨与软组织肉瘤获批的靶向和免疫治疗药物有哪些？骨肉瘤获批的药物比较少，NCCN指南推荐的是瑞戈非尼和卡博替尼，国内CFDA目前还没有获批的药物。软组织肉瘤的靶向药物相对较多，美国FDA最早批准的是培唑帕尼，国产的类似药物安罗替尼。其他的药物是一些跟亚型相关的特异性药物：比如伊马替尼用于皮肤隆突性纤维细胞瘤；CDK4/6抑制剂帕博西利用于脂肪性肉瘤；Tazemetostat治疗INI1缺失上皮样肉瘤的治疗；依维莫司、替西罗莫司用于mTOR通路异常的软组织肉瘤治疗。免疫治疗的药物对于骨肉瘤的有效率不足5%，指南中仅推荐MSI-H的骨肉瘤；对于软组织肉瘤，指南推荐腺泡状软组织肉瘤，未分化的多形性肉瘤，粘液纤维肉瘤，皮肤血管瘤可以接受免疫治疗。骨与软组织肉瘤的展望骨与软组织肉瘤由于病理分型复杂，因此在临床治疗中还存在巨大挑战。另外，儿童、青少年或青壮年是肉瘤的高发人群，给患者家庭及社会带来了沉重负担。期待国内和国际上能有更多的新型药物方案出炉，给患者带来更对的选择和希望！温馨提示：积极规范的治疗，能够显著提高疾病的治愈率！

30斤重的后腰部巨大肿瘤，李令灵（化名）在春节前终于卸下了这个沉重负担。要知道，因为肿瘤巨大，她多次求医都因手术风险太大而被医生婉拒。这次在广西医科大学附属肿瘤医院，经肿瘤多学科专家联合会诊，突破重重难关，成功将罕见巨大肿瘤摘除。一年内多次辗转求医约一年前，22岁的李令灵发现后腰部肿物，在当地医院就诊，考虑为良性软组织肿瘤，建议保守观察治疗。近半年来，肿物进行性增大，且生长迅速。一家人心急如焚，先后到多家三甲医院就诊，然而过程并不顺利，每次都因手术风险太大而被婉拒。此时肿瘤疯长，变大速度惊人，直径罕见达到约40cm，对这位花季女孩的生活造成严重影响。多学科会诊带来希望一家人不愿放弃治疗。经多方打听，了解到广西医科大学附属肿瘤医院骨软组织外科为很多巨大肉瘤患者进行了有效治疗。到院后，接诊医生及时为李令灵办理了入院手术，并完善CT、MRI（磁共振）检查，结果显示：右侧臀部软组织肿瘤广泛侵犯右侧臀部皮肤、右侧腰背部肌肉及脊柱棘突，同时合并双下肢血管血栓。为制定精准个体化治疗方案，在医务科协调下，多学科就患者病情组织了院内多学科诊疗（MDT），介入科、泌尿外科、胃肠外科、麻醉手术部、ICU、输血科、放射科等相关学科专家对病例进行深入讨论认为：只有及时手术，才能防止病情进展。但由于肿瘤巨大，侵犯范围较广，重度贫血及低蛋白血症合并双侧下肢静脉血栓，手术风险极高。被告知有关情况后，家属仍表达了强烈的手术意愿。专家团队本着生命至上原则，决定实施手术，并再次开展多学科术前大会诊，为患者量身定做手术方案。手术成功恢复顺利为尽量减少术中出血，1月21日，介入科医师为李令灵做了近7个小时的术前栓塞治疗。肿瘤切除手术当天，针对术中可能出现的大出血风险，医院协调了多个供血点待命，准备大量Ｏ型血，为可能出现的意外做好各种应急预案。1月25日，骨软组织外科、麻醉手术部专家默契配合、精确操作，克服手术创面大、术中渗血多以及肿瘤合并感染及严重低蛋白血症影响，将难点逐个击破，历经5小时，将肿瘤完整切除并修复创面，术中出血控制良好。切除的肿瘤重达30斤，约相当于一名3岁儿童体重。术后经积极充分引流胸水、纠正低蛋白血症、贫血、抗感染等对症支持治疗，患者术后胸水基本消失，肝肾功能恢复、肺炎消失，手术非常成功。目前，李令灵已出院回家休养。△从入院到出院，肿瘤切除前后对比，李令灵就像变了一个人。知识的芬芳和温柔的力量我们都拥有面对如此“巨无霸”肿瘤，参与救治这名花季女孩的医护人员也印象深刻。01麻醉医生彭丹晖对于实施介入手术的麻醉方式，虽然全身麻醉有利于麻醉医生控制患者生命体征，但是有可能造成术后复苏困难和肺部感染，要进ICU观察。在与介入科医生和患者本人及家属深入交流后，我们提出了在局部麻醉基础上，辅助镇静镇痛的方式来完成手术，最后患者非常顺利地完成了6个多小时的介入手术。三天后，这名患者又经历了全身麻醉下更大的一次手术，让我非常感动的是，有了第一次的“合作”，她对我无比信任，这种信任也让我顺利完成了任务。我想对患者说，作为您的麻醉医生，请您相信：知识的芬芳和温柔的力量，我们都拥有。02骨软组织外科医生刘斌医学界有句名言：“有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰”，从事骨与软组织肿瘤事业10余年，每每遇到临床难题，每每遇到自己认为的不可能，自己也曾退缩过，最后经过同事们团结一致克瘤力成后，让我对这句话有了更深刻的感悟。作为医生，救死扶伤是天职，有时也会无能为力，但只要坚定信念，全力以赴，就无愧于我的职责，无愧于我的内心。03介入科医生邓国瑜为绝望开启希望，无论希望的时间有多长，我们永不放弃每一个生命。手术的最后成功也说明，与病魔斗争，虽然困难和风险重重，但有你们——我的同事我的战友，大家同心协力，才能力挫病魔。04护士莫炎娥在护理中你常常害怕，经常拒绝着各项操作，但是在我们的沟通和交谈后，你总能很勇敢的面对，为你感到开心。其实我最想告诉你，我们无法选择疾病，但我们可以选择面对疾病的态度：越坚强、越乐观、越积极面对，我们的人生就越美丽！出院前，患者家属向医护人员送上感谢信致谢。纸短情长，每一封感谢信背后，都有一个温暖的故事。让医疗更有质量，让医学更有温度，让生命更加美好——这是广西医科大学附属肿瘤医院全体医护人员孜孜不倦的追求。多学科诊疗（MDT）实现了各科资源和优势的最大化整合、提高诊治质量，使肿瘤等疾病的治疗进入新阶段，趋向于个体化、合作化，着重强调以人为本、综合治疗的重要性，让广大患者获得最佳疗效。

转移性软组织肉瘤的一线治疗 软组织肉瘤是一种罕见的癌症，预计2018年新发病例约为14000例，占所有癌症的不到1%。它包括超过75种异质亚型，具有不同的生物学、分子畸变和对治疗的不同反应。由于这些肿瘤的罕见性和许多不同的亚型，没有大规模的数据来指导治疗，因此需要一种多学科的个体化治疗方法，最好是在有经验的三级诊疗中心。对于局限性疾病，手术加或不加放疗是首选治疗方法。在转移性疾病中，使用蒽环类药物的最为常用，无论是单独使用还是与异环磷酰胺联合使用，但即使联合使用，中位总生存期也只有一年多。在了解这些肿瘤的异质性以及个体化治疗的必要性方面，最近取得了一些进展。有了这些新知识，最近对trabectedin（曲贝替定）、eribulin（艾日布林）和pazopanib（帕唑帕尼）的批准仅限于某些特定的组织学亚型，结果有所改善。最近，免疫治疗在一些组织型肉瘤中进行了试验，取得了令人鼓舞的效果，并与免疫治疗药物、化疗和放疗联合进行了进一步评估。在这篇文章中，我们总结了转移性软组织肉瘤目前被认可的治疗方法的数据，主要集中在一线治疗上。我们还回顾了PDGFR靶向抗体（olaratumab）奥拉单抗与阿霉素联合应用的最新令人鼓舞的数据，该数据显示在II期研究中总体生存率显著提高。肉瘤亚型的分子表征可能会提高对这些非常多样的肿瘤的理解，并改善靶向表征。为了更好地理解这些罕见肿瘤，目前正在进行的努力是改变这些患者预后的关键。  软组织肉瘤是一种罕见的间叶性肿瘤。它们与起源于间质的组织一样多样，由超过75种不同的组织病理亚型组成。这些肿瘤通常很难诊断，治疗方法也很有限。根据国家癌症研究所（NCI）的数据，总体相对5年生存率约为50%。这些恶性肿瘤中有16%在诊断时是转移性的，尽管经过治疗，许多仍会进展。转移性疾病的治疗是复杂的，通常需要多学科的方法，包括转移瘤切除术、放射消融术、全身传统化疗、靶向治疗或免疫治疗。 转移性疾病局限性软组织肉瘤可以通过切除治愈。然而，根据美国国家癌症研究所（NCI）的数据，16%的患者存在转移性疾病，许多患者在最初诊断为局限性肉瘤后会发生转移。转移通常通过血液学扩散发生，主要涉及肺，但其他可能的部位包括骨、肝、局部淋巴结、腹腔内接种、远处皮下组织和大脑。只有少数亚型淋巴结转移，包括上皮样肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤和横纹肌肉瘤。腹膜后或内脏肉瘤有肝转移的倾向。黏液样/圆形细胞肉瘤往往会导致脊柱和棘旁组织转移[1]。转移性疾病后的中位生存期为12-15个月，3年生存率仅为20-25%。积极的预后因素包括：一期切除术后复发时间较长、无肝转移、年龄小、工作状态良好、分级低。 病理有多种突变可导致肉瘤发生。在具有简单基因组学的恶性肿瘤中，它们可能由易位、突变或基因扩增引起。其他人则有复杂的基因组学，包括染色体数量的变化、不平衡易位、基因缺失和扩增。大约三分之一的肉瘤存在易位。这些易位通常发生在影响转录的基因中，导致原癌基因的上调或抑癌基因的下调。表1列出了一些针对各种肉瘤亚型的最著名的易位靶向治疗。更罕见的是，点突变也可以代表临床靶点，例如GIST中的KIT/PDGFRA酪氨酸激酶突变。这导致了酪氨酸激酶抑制剂治疗GIST的成功。最后，在肉瘤中可以看到复杂的核型。这些可能是由以前简单的基因组恶性肿瘤引起的，并伴随着进一步的突变，也可能是由复杂的基因组学重新出现的。通常情况下，复杂的核型与肿瘤抑制基因的缺失同时出现。 一线治疗考虑到这些恶性肿瘤的罕见性，我们推荐的大多数研究包括多种类型的肉瘤。这意味着治疗指南和结果偏向于最常见的肉瘤，如脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤。在回顾特定亚型管理之前，我们将首先回顾指导我们基本概念的主要研究。表2列出了一些最有影响力的研究及其结果。20世纪70年代，人们意识到一些肉瘤会对单剂阿霉素产生反应，反应率为10–25%。已有多项研究表明单药阿霉素具有良好的耐受性和疗效。在该方案中加入异环磷酰胺可使总有效率提高约10%，但受联合治疗出现严重骨髓抑制的限制。在一项III期临床试验中，据报道，该药物的治疗效果没有增加添加异环磷酰胺后的存活率。联合治疗的总生存期（OS）为14.3个月，单药阿霉素为12.8个月，p=0.076[8]。异环磷酰胺早前也曾作为单一疗法进行试验，据报道有19%的应答率。尽管联合用药没有显示出生存率益处，但它提高了应答率和无进展生存率。这可能仍然与临界可切除肿瘤或症状性转移性疾病有关。由于阿霉素的心脏毒性，试验评估了脂质体阿霉素在肉瘤中的应用。将阿霉素与脂质体阿霉素进行比较的试验表明，心脏效应、骨髓抑制和脱发的发生率降低，但应答率不明确。现在，有很好的证据表明，在III期试验结果出来之前，阿霉素+奥拉单抗可能成为一种新的护理标准。Olaratumab（奥拉单抗）是一种针对血小板衍生生长因子α的单克隆抗体，早期研究已于2016年底获得FDA和EMA的有条件批准。有一项II期试验，与单用阿霉素相比，中位OS显著改善（26.5个月比14.7个月，p=0.0003）。无进展生存期（PFS）也有所改善，但在统计学上没有改善（6.6个月对4.1个月，p=0.0615）[10•••]。奥拉单抗联合阿霉素的毒性特征似乎比阿霉素联合异环磷酰胺的耐受性更好，尽管尚未在头对头试验中进行比较。吉西他滨/多西他赛是另一种常见的化疗药物。转移性病变在具有潜在可切除肝或肺转移瘤的独特病例中，手术切除或射频消融已成功用于延长患者的PFS和OS。用于确定候选资格的标准包括：没有转移性疾病的其他部位，没有胸腔积液或淋巴结受累，原发部位可控或潜在可控，以及所有疾病治疗的可能性很高。肺转移切除术的5年生存率在34%到40%之间。在肝切除术和肝移植术方面，证据更为有限。有报道称转移性平滑肌肉瘤患者的放射消融术取得了成功。  脂肪肉瘤根据混合肉瘤研究，阿霉素仍然是转移性或晚期脂肪肉瘤的一线疗法，有效率约为20–25%。比较阿霉素和异环磷酰胺疗效的试验一致显示PFS改善，但OS无差异。这一认识，再加上联合方案毒性显著增加，是阿霉素通常被推荐为治疗这种恶性肿瘤的单一药物的原因。然而，这是一种亚型，可进一步分为四组，对化疗的反应各不相同。这包括多形性、粘液样圆形细胞、去分化和非典型脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤。虽然多形性和粘液样圆形细胞脂肪肉瘤对化疗特别敏感，但去分化脂肪肉瘤的反应不同，非典型脂肪瘤或分化良好的脂肪肉瘤对化疗的反应较低。两种海洋药物trabectedin（曲贝替定）和eribulin（艾日布林）最近正在研究中。这两种药物均显示出优于达卡巴嗪的疗效，尽管尚未在一线治疗中进行比较。为了充分了解这些药物在脂肪肉瘤中的应用，还需要进行进一步的试验。其他治疗靶点包括CDK4和MDM2，尽管早期临床试验表明有效率为10%。这些较新的药物可能对化疗耐受性更强的脂肪肉瘤特别有用，包括去分化脂肪肉瘤。平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤可发生在多个部位，包括子宫、腹膜后、胃肠道和血管系统。子宫平滑肌肉瘤对化疗如阿霉素、达卡巴嗪和吉西他滨/多西他赛的反应更大。与其他软组织肉瘤一样，平滑肌肉瘤的一线治疗被认为是吉西他滨/多西他赛或阿霉素。法国肉瘤组II期临床试验显示，这种组合对子宫和非子宫平滑肌肉瘤均有疗效。子宫平滑肌肉瘤的部分缓解率（PR）为59.6%，疾病稳定率（SD）为27.7%，疾病控制率为87.2%。非子宫平滑肌肉瘤完全缓解率（CR）为3.3%，PR为36.1%，SD为52.5%，疾病控制率为91.8%。毒性被认为低于其他组合方案，如阿霉素/异环磷酰胺或吉西他滨/多西他赛。吉西他滨/多西他赛作为平滑肌肉瘤一线治疗的II期试验报告总有效率为77.5%，6个月PFS为59.1%。早期的II期试验也发现总有效率为53%，其中3/34患者完全缓解。研究发现，该方案在50%曾接受过阿霉素治疗的患者中有效。在转移性平滑肌肉瘤的治疗中，同样重要的是对部分患者进行转移病变切除术。对于第一次复发时间延长（9-12个月）的完全可切除转移瘤患者，有充分证据表明切除是有益的。这已经在肺转移和肝转移中得到证实。 胃肠间质瘤GIST是一种肉瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的1%，起源于Cajal的起搏细胞。大多数肿瘤（9.90%）呈KIT或PDGFRA突变阳性。由于这些特征性突变，这些肿瘤可以对口服酪氨酸激酶抑制剂产生反应。经批准的治疗包括伊马替尼、舒尼替尼和雷戈拉非尼。伊马替尼目前是最常见的外显子11突变的首选初始治疗。伊马替尼的疗效显著改善了GIST患者的预后。在几项随机II期临床试验中报告的结果表明，53.7–69%的患者出现PR，另外18–28%的患者出现SD[14,36,37]。全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸随着治疗时间的延长而升高，停药后进展往往很快。每天使用400毫克和800毫克的剂量。随着剂量的增加，副作用会增加，而且对于大多数GIST患者来说，副作用不会显著影响预后[38]。唯一的例外是Kit外显子9突变，它确实受益于800mg剂量（PFS17vs.6个月，p=0.017），并有提高生存率的趋势。KIT外显子9突变存在于相当数量的GIST患者中，因此进行基因分析以确定剂量被认为是标准治疗。对于那些不耐受伊马替尼或虽经治疗仍有进展的患者，下一代药物包括舒尼替尼或瑞格非尼。值得注意的是，KIT/PDGFRA阴性肿瘤（7.5%）代表了一个独特的临床实体。血管肉瘤血管肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，有早期转移的倾向，预后不良。之前的研究表明，紫杉烷的应答率最高。II期ANGIOTAX研究招募了30名患者。紫杉醇治疗后2个月和4个月的PFS分别为74%和45%。中位OS为8个月。多西紫杉醇也被广泛使用。在一项有9名患者参与的试验中，2名患者出现CR，3名患者出现PR。鉴于血管肉瘤的血管性质，人们对贝伐单抗等VEGF抑制剂产生了极大的兴趣。在II期试验中，32名患者接受了两种PRs治疗，11名患者接受了SD治疗，并在26周时接受了平均PFS治疗。对于化疗可能无法耐受的老年患者或一线治疗失败的患者，这些新药物可能是有价值的选择。有关于PRs联合治疗的病例报告，多西紫杉醇和贝伐单抗的试验未能提高生存率。 隆突性皮肤纤维肉瘤DFSP是一种皮肤肉瘤，仅5%的病例发生转移。然而，当癌症局部进展或转移时，这种亚型在历史上对化疗没有反应。最近的II期试验显示伊马替尼有希望，目前这被认为是无法充分切除的肿瘤的一线治疗。据报道，有效率为9.50%，中位OS为9.3年。 脊索瘤脊索瘤是一种罕见的肿瘤，发生在脊柱轴部，约30%的患者发生转移。一项针对50名伊马替尼患者的II期试验显示，PFS为9个月，其中35/50患有SD，1/50患有PR。其他靶向治疗也显示了前景，包括拉帕替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗+吉非替尼、索拉非尼、沙利度胺。腺泡样软组织肉瘤ASPS是一种高度血管生成性软组织肉瘤，通常对化疗具有耐药性。舒尼替尼是一种血管内皮生长因子抑制剂，在ASPS中显示出良好的前景。例如，在对15名接受舒尼替尼治疗的ASPS患者的回顾性研究中，6名患者符合复发标准，8名患者患有SD，只有一名患者患有进展性疾病。中位OS为56个月。中国的一项研究也证实了类似的结果。西地拉尼是另一种类似的药物，在II期临床试验中取得了良好的效果。皇家马斯登集团（RoyalMarsdengroup）在2017年的CTO会议上提交了一项随机II期研究。48名随机接受西地拉尼治疗的患者在24周时显示部分缓解率为21%，而安慰剂组为0%。中位PFS分别为10.8个月和3.7个月。塞地拉尼组1年时的OS为96%，安慰剂组为64.3%。恶性孤立性纤维瘤恶性孤立性纤维瘤是另一个对传统化疗反应不佳的临床实体。然而，至少还有两项资料丰富的回顾性研究。其中一个涉及舒尼替尼。在31名可评估复发反应的患者中，2名患有PR，16名患有SD，13名患有PD。不幸的是，没有对照组来比较OS。这种亚型的另一种治疗方法是替莫唑胺联合贝伐单抗。替莫唑胺是一种烷基化剂，其活性代谢物类似于达卡巴嗪。14名患者使用了这种组合。接受治疗的患者中有11%或79%患有ChoiPR，2名患者患有SD。帕佐帕尼是一种抑制血管生成的酪氨酸激酶抑制剂，作为一种治疗选择，最近发表在2018年的一项回顾性研究中。9例复发或转移性孤立性纤维瘤患者接受了50%的治疗，其疗效符合Choi标准。根据PFS为6.2个月的标准，75-90%的患者病情稳定。色素沉着绒毛结节性滑膜炎/腱鞘巨细胞瘤 酪氨酸激酶抑制剂尼罗替尼也被称为弥漫型巨细胞瘤，它有望实现SD。2018年发布的一项最新试验显示，51名符合评估条件的患者在12周时90%的患者出现SD。这种反应被认为与抑制CSF1R酪氨酸激酶蛋白有关。也有病例报告称，伊马替尼作为一线治疗或尼罗替尼治疗后出现反应。 炎性肌纤维母细胞瘤大约一半的炎性肌纤维母细胞肿瘤表达ALK突变。在ALK突变阳性的患者中，有一系列病例报告表明，ALK抑制剂克唑替尼可以在这些肿瘤中诱导部分甚至CR。 血管外周皮样细胞瘤 这是一个肿瘤家族，包括淋巴管平滑肌瘤病、血管平滑肌脂肪瘤和肺动脉瘤。在这些恶性肿瘤中，mTOR通路被发现显著上调。考虑到这种肿瘤的罕见性，目前尚无法进行随机试验，但文献中有多个关于mTOR抑制剂（如依维莫司和替西罗莫司）反应的病例报告。 由于肉瘤诊断和治疗的复杂性，人们一直在推动患者在大型医疗场所治疗设施中接受治疗。这种方法有多种好处。第一个好处是在诊断时。目前有70多种不同的肉瘤亚型，病理学诊断工具迅速变化。这一点在一项研究中得到了证实，该研究将最初病理学家的诊断与专门研究肉瘤的病理学家进行了比较。大约24%的肿瘤被认为是与第一次诊断不同的组织学类型，3%是完全独立的亚型。总的来说，40%的患者在经过专业病理学家分析后，病理学发生了某种程度的改变。这种错误分类可能会导致治疗错误。例如，如果肿块最初被认为是良性的，并且患者由一位毫无戒备的外科医生进行了手术切除，那么尽管进行了充分的放疗和化疗，结果还是更糟。

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“如果不是肿瘤破了久不愈合， 他是绝不肯到医院检查的。” 照片中这位老人， 今年65岁， 背上的肿瘤已经长了30多年， 刚开始只有米粒大小， 只是稍微凸出皮肤表面。 据家属说，30多年来， 因为肿瘤不痛不痒， 再加上老人总是“怕查出大问题”， 尽管家人屡屡劝说， 但他却从不肯就医。 如今，肿瘤已经长到皮球大，近年已严重影响他的生活：睡觉只能趴睡或侧卧、没有合适的衣服、外出总被投以异样眼光。前段时间，肿瘤表面出现大面积溃疡，整天渗液不止，经久不愈合，老人这才同意到肿瘤医院就诊。 在广西医科大学附属肿瘤医院骨软组织外科诊室，刘斌医生第一次接诊了这位老人。当天气炎热，不少人都还穿着短袖，可老人却严严实实裹着一件大衣走进了诊室，这让刘医生很诧异，直到他脱下大衣…… 经过详细的问诊及查体后，医生以“背部肿物性质待查”收治其入院。完善了入院相关检查，经学科讨论并与病人及家属充分沟通，决定手术切除肿瘤。 10月29日，骨软组织外科与麻醉科、重症医学科医生通力协作，成功为老人摘除了这个背负30余年的巨大软组织肿瘤（重6公斤），终于让老人如释重负。 经病理学检查，确诊高分化脂肪肉瘤（恶性软组织肿瘤的一种）。目前老人已经顺利出院，术后定期于门诊复查即可。 △老人术后恢复良好 刘斌医生指出，术中可见巨大软组织肿瘤已累及老人脊柱棘突，如果再不及时切除，可能出现双下肢瘫痪或出现远处转移，造成无法挽回的后果。 网站链接：https://mp.weixin.qq.com/s/yhFPBPXgiDb3Agu-VkAm1w

上皮样血管内皮细胞瘤（EHE）是一种极其罕见的肉瘤，因此仅凭其罕见性就会给临床带来困境。此外，EHE的病变范围也有很大差异，既有不严重的疾病，也有伴有广泛转移的侵袭性疾病。在我们的临床实践中，主要重点是掌握疾病的侵袭性，进而决定治疗患者的紧迫性。通过免疫组化和分子鉴定进行病理检查至关重要。我们的治疗策略是观察和等待，而不是根据临床试验或之前的临床试验结果进行积极治疗。有证据支持使用化疗药物和靶向疗法，特别是抗血管生成疗法。目前，肿瘤学领域出现了令人兴奋的免疫疗法，免疫疗法也可能在这种疾病中发挥作用。EHE虽然罕见，但对于我们这些专门从事肉瘤治疗的人来说，针对EHE患者的研究和试验无疑是最重要的。上皮样血管内皮细胞瘤（EHE）是一种罕见的恶性血管肿瘤，由血管内皮细胞或前内皮细胞发展而来。它最初于1975年由Dail和Liebow描述为肺的支气管肺泡细胞癌。随后，Weiss和Enzinger于1982年将其命名为“上皮样血管内皮细胞瘤“，因为它具有血管瘤和血管肉瘤的重叠特征。这种独特的组织学实体的特征是1号染色体和3号染色体之间的易位导致含WW结构域的转录调节因子1（WWTR1）和钙调蛋白结合转录激活因子1（CAMTA1）的融合蛋白，从而导致构成性激活和恶性转化。进一步的研究发现，这种易位是EHE的病理标志[1,3]。在最近的2013年WHO（世界卫生组织）肉瘤分类中，EHE被列为一种有别于其他血管肿瘤的实体，其病理特征是WWTR1-CAMTA1（由t(1;3)(p36.3;q25)易位引起），以及较少见的YAP1-TFE3（具有独特的临床特征）[4]。这些新的描述和特征大大提高了我们对这些罕见血管肿瘤生物学特性的认识。EHE是一种极为罕见的肿瘤，发病率仅为百万分之一。由于其罕见性，目前报道的文献仅限于病例报告，还有少量回顾性描述性系列病例，以更好地描述其临床、病理和分子特征，并深入了解治疗方法。最大的一项研究包括93名EHE患者，我们的大部分临床病理数据都来源于此。下面我们将介绍有关EHE的现有知识，重点是这种罕见血管肿瘤的最新诊断和治疗方法。临床特征EHE通常在中年发病，中位年龄为36岁；但确诊年龄从儿童到老年人不等。该病女性多于男性，比例为4:1。EHE的临床表现多种多样，约30%的病例表现为肺EHE（P-EHE）。报告的受累部位包括肝（21%）、肝加肺（18%）、单纯肺（12%）和单纯骨（14%）。鉴于这种疾病的异质性，身体的任何部位都可能成为疾病的靶点。最常见的情况是，患者因胸部影像异常（如肺部结节）而被偶然诊断出，这种情况最多可占到确诊患者的76%。另外，患者也可能出现呼吸道症状，如胸膜炎性胸痛、胸腔积液或咯血。文献综述表明，出现症状的患者可能多种多样，从骨痛到神经系统症状，再到肿胀，所有这些都反映了疾病的部位。偶尔，患者也会出现体重减轻和贫血等全身表现。出现症状或有转移的患者预后较差。EHE也常伴有肝脏疾病，或肝脏和肺部疾病。骨转移很常见，而且通常是临床上最严重的骨转移。这是因为EHE对皮质骨具有特殊的亲和力，通常会导致病理性骨折，从而导致严重的发病率，包括恶性脊髓压迫。EHE还可出现在许多其他原发部位，如皮下脂肪、骨骼、腹膜后、淋巴结、卵巢、前列腺、眼睑和胸膜等。虽然血液检查通常正常。一些独特的放射学检查结果可提示诊断。肺-EHE可表现为双侧肺野1-2厘米大小的血管周围结节，以下叶为主。不过，也有其他胸腔内表现的报道，如网状结节、弥漫性胸膜受累或胸膜增厚。肝脏EHE通常表现为多灶性结节，CT显示边缘清晰，动脉期呈向心性强化，门静脉期和延迟期呈均匀强化。在MRI上，一些放射学检查结果为特征性外周环状强化，中心信号强度低（黑色靶样征），中心强化，外周信号强度低（白色靶样征）。骨质病变表现为界限清楚的间隔性裂隙病变，伴有皮质破坏和骨质扩张，以及骨膜反应。EHE的预后不一，有些患者的临床病程缓慢，而有些患者则容易发生转移。从历史上看，恶化预后的风险因素包括体重减轻和贫血等体征，以及咯血、出血性胸腔积液等肺部症状。恶化预后的一些风险因素包括有丝分裂活动增加和体积增大。在这组49例EHE患者中，5年疾病特异性总生存率为81%，而定义为有丝分裂数目大于3个/50个高倍视野（HPF）且大小超过3cm的高危患者的5年疾病特异性生存率为59%。诊断EHE的诊断基于独特的组织学、免疫组化和分子特征。EHE的鉴别诊断范围很广，包括肉芽肿病等自身免疫性疾病和肉样瘤病、肉芽肿性多血管炎等感染性疾病。其他恶性鉴别诊断包括血管恶性肿瘤，如上皮样血管肉瘤、其他上皮样肿瘤、恶性间皮瘤和黑色素瘤。可以根据EHE与其模拟病的一些特征进行鉴别。EHE的一些组织学特征包括排列成巢状和索状的内皮细胞。也可出现纺锤形肿瘤细胞。细胞偶尔会形成不同大小的腔隙。有些细胞含有明显的胞浆内空泡，这些空泡偶尔会压迫细胞核，从而导致出现标志环。有些病变还会诱发脱膜反应。有助于鉴别EHE与其形态学模拟上皮样血管肉瘤的形态学特征包括核内包涵体、胞浆内空泡以及软骨样、肌样或透明基质等基质变化。EHE的细胞学特征包括上皮样细胞，具有中等至大量的细胞质。细胞核呈多形性，有核沟。大多数病例存在核内假包涵体和细胞质内腔。免疫组化也有助于诊断。朋友白血病整合1转录因子（Fli-1）是一种在内皮细胞中表达的转录因子，有助于确定EHE的血管性质。还对CD31和CD34进行了评估。CD34在90%以上的血管性肿瘤中都有表达，因此虽然对EHE相对敏感，但特异性不高。相比之下，CD31是一种更具特异性的血管肿瘤标记物，因此，有人建议将Fli-1和CD31结合起来，通过免疫组化鉴定EHE。进一步的分子特征研究发现，3q25.1上的WWTR1（含WW结构域的转录调节因子1）与1p36.23上的CAMTA1（钙调素结合转录激活因子1）存在新型基因融合，从而产生了WWTR1-CAMTA1融合蛋白，该蛋白可将EHE与上皮样血管瘤和上皮样血管肉瘤等其他形态学模拟物区分开来。这导致WWTR1启动子具有转录控制功能，从而使CAMTA1构成性激活。WWTR1编码一种名为TAZ（具有PDZ结合基调的转录辅激活因子）的蛋白质。TAZ是Hippo肿瘤抑制通路的转录辅激活因子。CAMTA1是一种肿瘤抑制转录因子。TAZ-CAMTA1融合蛋白定位于细胞核并导致组成性激活，据推测这有助于恶性转化。在大约90%的EHE病例中都发现了这种情况。一小部分EHE显示YAP1（Yes相关蛋白1）-TFE3（转录因子E3）融合基因导致TFE3过度表达。尽管这些重排被认为是相互排斥的，但最近一系列18例EHE表明这些重排可以同时存在。该系列研究还指出，TFE3阳性与TFE3阴性相比，表现出肿块较大、成形血管增多以及高级别核不典型性和高细胞性增加的趋势。管理鉴于EHE仍是一种罕见的恶性肿瘤，目前还没有关于最佳治疗策略的大量随机数据。如果可能，应进行手术切除。对于无症状且有弥漫性病变的患者，观察等待有时是一种合理的策略，因为有自发消退的报道。转移性疾病的治疗包括细胞毒性化疗、免疫疗法和靶向疗法。一些病例报告和系列病例讨论了使用细胞毒性化疗治疗EHE的问题。在一份关于胸膜EHE的病例报告中，患者接受了卡铂、培美曲塞和贝伐单抗治疗。该患者的左胸腔积液减少了90%。其他系列研究还探讨了其他细胞毒性化疗方案的临床经验，包括卡铂、紫杉醇和贝伐单抗、卡铂和依托泊苷。阿霉素、达卡巴嗪和伊福酰胺也在研究之列，在这项研究中，接受治疗的五名患者中，三名病情进展，两名病情稳定。在一系列接受贝伐珠单抗治疗的四名患者中，三名晚期肺、肝和骨EHE患者接受贝伐珠单抗单药治疗后，病情分别稳定了11个月、7个月和12个月。在一名肝EHE合并肺转移的患者中，使用环磷酰胺、阿霉素和长春新碱治疗后，再使用沙利度胺进行肝动脉化疗栓塞，结果病情又稳定了17个月。在另一份病例报告中，贝伐单抗与纳布-紫杉醇联合使用，在广泛骨病的情况下，病情至少稳定了6个月。其他评估贝伐单抗的病例报告显示，贝伐单抗与卡铂和紫杉类药物联合治疗有部分反应，而另外3个贝伐单抗与卡铂和紫杉类药物联合治疗的病例报告显示病情进展。最后，贝伐单抗与卡培他滨联合治疗也显示出部分反应。除细胞毒化疗外，一些EHE患者还接受了免疫调节药物治疗。一些病例报告评估了沙利度胺治疗EHE的疗效，其中3例患者表现为部分反应或病情稳定，2例患者病情进展。一名无法切除的肝脏EHE患者接受了来那度胺治疗，病情稳定时间延长。较早的数据还评估了干扰素治疗不可切除性肝EHE的效果，因为干扰素具有抗血管生成的特性。EHE是一种罕见的血管肿瘤，因此指导治疗选择的临床数据非常有限。尽管数量不多，但进一步的特征研究表明靶向药物有一定的疗效，这已开始引起人们的兴趣，因为病例报告可能表明一些EHE患者可以从中获益。目前采用的一种治疗策略是，一些肺-EHE过度表达血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）。阿帕替尼是一种特异性靶向血管内皮生长因子受体-2的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗EHE的病例报告显示了临床和影像学反应。其他报告研究了索拉非尼（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂）作为EHE的靶向治疗，主要是在大块肝病的情况下显示出部分反应。帕唑帕尼治疗了一名转移至颈部和纵隔淋巴结、肺部和肝脏的EHE患者。该患者接受了2年的治疗，PET扫描结果显示，肺部和淋巴结转移灶的PET反应明显，肝脏病变也明显改善。此外，还对mTOR抑制剂西罗莫司治疗一小部分EHE患者的效果进行了评估。我们对接受西罗莫司治疗的晚期和进展期EHE患者进行了回顾性研究。进行病理检查和WWTR1重排的分子分析。西罗莫司用药至不可接受的毒性反应或病情进展，并调整剂量以达到15-20纳克/分升的目标血浆水平。共确定了18例患者，其中17例可进行反应评估。西罗莫司的平均日剂量为4.5毫克。EHE的最佳反应为1例部分反应（PR）、12例疾病稳定（SD）和3例疾病进展（PD）。中位总生存期为16个月，中位无进展生存期为12个月（1-45个月），其中4名患者在24个月时无进展。临床获益大于6个月）的比例为56%。在靶向治疗和将新一代测序技术（NGS）纳入治疗策略的时代，人们对个性化治疗方法尤其是罕见肿瘤的个性化治疗方法产生了浓厚的兴趣。在一份病例报告中，对肿瘤组织进行了NGS测序，发现参与DNA修复机制的ERCC1和XRCC1发生了显著突变。因此，在该病例报告中，我们假设使用铂类化疗药物可能有益（尽管该患者仅接受了手术切除治疗）。不过，这可能从机理上说明了含铂化疗方案对这种疾病的疗效。对于肝EHE患者，肝移植也是一种公认的治疗策略。一项对59名接受肝移植的肝EHE患者进行的系列研究表明，在平均49个月的随访中，23.7%的患者出现了疾病复发。值得注意的是，肝外疾病和淋巴结受累对无病生存期（DFS）并无明显影响。值得注意的是，肝EHE的肝移植策略也有报道，并有长期存活的病例报告。在某些临床情况下，手术、放疗和全身化疗等多模式疗法可能会发挥作用。结论总之，EHE是一种罕见的血管肿瘤，临床活动一般不活跃，但具有转移潜力，有时临床表现更具侵袭性。一直以来，这给诊断带来了困难，难以将其与其他血管肿瘤区分开来。最近，反复出现的基因重排，即WWTR1-CAMTA1和不太常见的YAP1-TFE3的发现大大有助于EHE的诊断和分类。对无症状或局部疾病的治疗可从观察到手术切除，而转移性疾病则可采用全身疗法。除了细胞毒化疗外，抗血管生成策略也可能对这种疾病有效。帕唑帕尼（pazopanib）和阿法替尼（afatinib）等新型靶向药物已显示出临床疗效；然而，还需要更大规模的研究来证明这些药物对这种极为罕见的疾病具有疗效。在理想情况下，可以通过算法来确定治疗患者的适当途径。一般来说，经验丰富的肿瘤外科医生和实体器官移植团队应评估并确定局部疾病患者的最佳治疗方案。一旦发生转移，如果认为适合治疗，则应与患者进行讨论，以确定最合适的副作用情况以及如何最好地保持生活质量。由于缺乏已获批准的治疗方案，药物的获取将是当务之急，并可能成为限制因素。