北京同仁医院血液内科科普号

最近几年，PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）一路高歌猛进。截止到目前，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等肿瘤免疫治疗新药，单独使用或者与其他治疗联合使用，已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微卫星不稳定的实体瘤。此外，这类药物还在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、软组织肉瘤、胸腺癌、非霍奇金淋巴瘤等其他癌症中，已有初步的、不俗的疗效数据。 事实上，PD-1抗体O药是2009年1月开始招募的第一批临床试验的志愿者，从剂量探索开始做，一步步摸索和优化；截止到2012年2月，一共入组了296名其他治疗失败的晚期癌症患者（主要是恶性黑色瘤、非小细胞肺癌、肾癌、肠癌和前列腺癌）。这批患者治疗的情况，最初是2012年6月发表在最顶尖医学杂志NEJM上，当时就引起了全世界的轰动。此后，又在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌，这三个有效率比较高的肿瘤里扩大规模，进一步做了有效性的临床试验，数据都十分亮眼。最终PD-1抗体O药，在2014年9月正式上市。 2009年1月入组第一个病人，2012年发表第一篇轰动全球的学术论文，2014年正式上市。这些事情，对于贝塔医生而言，仿佛历历在目。但是，翻看日历，时间已经过去了快10年了。有一个问题，全世界的医生和病友都很感兴趣：全球第一批接受PD-1抗体治疗的病友，陆陆续续都满5年了，他们现在活的怎么样？到底有多少病友获得了长期生存、临床治愈？ 昨天，负责PD-1抗体O药I期临床试验的主要成员之一，耶鲁大学医学院附属癌症中心的Scott Gettinger教授在JCO杂志上震撼发布了相关的数据。 2009年1月到2012年2月，PD-1抗体O药的I期临床试验中，一共入组了129名其他治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，接受O药治疗（剂量1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg都有）。Scott Gettinger教授带领一个国际专家团队，将最后一次随访的时间锁定在2016年11月，分布在欧美各地的这批病友进行了细致的跟踪和严谨的分析；随访时间最短的病友都达到了58.5个月，最长的病友随访时间已经超过8年。贝塔医生将他们得到的主要研究结果，向大家分享一下。 （一）入组病友诊治概况 129名至少接受过1种治疗方案失败的晚期非小细胞肺癌患者，平均年龄是65岁，61%的患者是男性，57%的患者是非鳞非小细胞肺癌。69名患者检测过EGFR突变，其中13人是EGFR突变阳性的病人。68名患者检测过PD-L1，其中38名患者PD-L1阳性（PD-L1表达超过01%），13名患者PD-L1强阳性（PD-L1表达超过50%）。分别有33、37、59名患者接受了O药1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，2周一次的治疗。 接受治疗后，这批病友的5年生存率是16%（在免疫治疗没有出现之前，晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率是5%左右）。其中，在接受了3mg/kg，2周一次，这个后来被认定为标准剂量的病友中，5年生存率是26%；对于那些PD-L1强阳性的病人，5年生存率是43%。 因此，我们可以大致的推测：PD-L1强阳性、接受标准剂量治疗的病友，更有可能获得长期生存。总体而言，PD-1抗体的使用，可以将晚期非小细胞肺癌的5年生存率提高3倍！ （二）对16位超级幸存者的深入分析 截止到2016年11月，一共有16位病友（12%）在接受了O药治疗后生存时间超过了5年，其中最长的病友已经超过7年。这批超级幸运儿，有啥与众不同的地方呢？ 16人中，有14人是吸烟者（意味着肿瘤基因突变负荷TMB比较高），75%的患者没有EGFR基因突变，70%的患者PD-L1阳性，50%的患者PD-L1强阳性。而在接受PD-1抗体治疗之前，不少病友已经接受过3种、4种甚至更多的其他治疗；因此，PD-1抗体是否能让病友长期生存和病友之前接受了多少其他治疗，似乎关系不大。 此外，16人中，有12人接受PD-1抗体治疗后肿瘤明显缩小，后续一直维持着疗效；有2人肿瘤并没有缩小，只是长期维持稳定、带瘤生存；有2人接受PD-1抗体治疗后疾病进展，后续接受了其他治疗，疾病控制病长期生存（这2位仁兄活这么久，坦率地说功劳不能记在PD-1抗体头上）。 有趣是的是，129名患者接受O药治疗后，有22名患者肿瘤明显缩小，其中的12人最终疗效长期维持，病友生存时间超过了5年；也就是说，PD-1抗体治疗起效的病友中，55%的病友长期生存、临床治愈。 （三）有趣的个案 （1） 两位病友影像学进展后，继续使用PD-1抗体。第一个病友，用O药还不到2个月，靶病灶不断缩小，但是其他地方又出来新的病灶。该病友觉得治疗是有效的，继续用O药，最终60%以上的病灶缩小了，并长期保持稳定。该病友后续未接受任何治疗，一直定期复查，疾病稳定超过5年。后来，该病友是由于多年的慢性阻塞性肺病急性加重，又合并感染，意外身亡。另外一位病友，接受O药治疗后，影像学上提示肿瘤在增大，但是他依然坚持用药，后续疾病保持稳定。 （2） 两位病友停药后复发，再次使用PD-1抗体，再次起效。第一位病友接受PD-1抗体治疗后，不久就出现了肿瘤缩小，该病友用O药满2年后，按照临床试验的最初设计，停药了。停药16个月后，出现了肿瘤复发。于是，他再次接受了O药的治疗，再次治疗3个月后，肿瘤再次缩小，疗效维持了11个月。第二位病友第一次用药后，也是很快出现了疗效，用满2年后停药。停药后5年多，出现了肠道和脑转移。这位患者，十分幸运，又免费加入了另外一个PD-1抗体的临床试验，用药2个月后，疾病再次缓解，目前还在治疗中。 （3） 一位病友O药配合局部治疗，疾病长期稳定。1名病友接受O药治疗后，疾病稳定，保持了14个月。这时候，他右下肺的病灶开始增大，有进展的趋势。这位病友果断选择了手术治疗，直接把右下肺的病灶给切了。随后，该病友未再接受其他治疗，疾病稳定超过了5年。

两年前，我接诊了一名下肢瘫痪、大小便失禁的患者陈先生。陈先生自己做生意，平时工作繁忙，时常感觉腰背酸痛，因此一有空就去做腰背部推拿。做了多次不见好转，他又接受了踩背推拿，不料过程中突发双下肢瘫痪。经椎体MRI检查，发现他胸腰椎多发椎体病理性骨折伴有错位，脊髓严重受压。前来我院就诊，完善血液学及骨髓穿刺检查，陈先生被明确诊断为多发性骨髓瘤。 出现这些症状，小心是多发性骨髓瘤 腰酸背痛是中老年人常见的病症之一，很多上了年纪的人并不把它当回事儿。而且很多人习惯性地以为是腰肌劳损或者腰间盘突出，于是前往骨科就诊。殊不知，一种血液内科很常见的恶性肿瘤“多发性骨髓瘤”，就可能隐藏在腰痛背后，而且绝大多数患者在发病早期都容易被误诊。 多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞疾病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞（故也称作浆细胞瘤病）。目前发病率呈逐年递增的趋势，与人口老龄化及检出率增多密切相关。多发性骨髓瘤是一种全身性疾病，通常表现为： 骨痛（腰背痛尤为常见，其次为四肢骨骼或肋骨的病理性骨折） 贫血（乏力，头晕，食欲不振，面色苍白） 肾功能不全（夜尿增多，下肢浮肿） 免疫力低下（经常感冒，肺炎等感染） 出血（瘀斑、皮下出血点、鼻衄、牙龈出血） 高钙血症 神经症状等 目前多发性骨髓瘤尚不能治愈，但是通过积极的药物治疗或自体干细胞移植能够控制病情的进一步发展，使其成为像“糖尿病”或“高血压”一样可控的慢性病。 体检报告中这些情况，需引起警惕 近年来，老百姓对自己的身体健康状况越来越关注，大多会每年进行一次常规体检。然而，多发性骨髓瘤在早期阶段，常常无任何临床症状。 但是，如果在体检报告中发现下列情况，您需要警惕是否有多发性骨髓瘤的可能： （1）血常规检查发现血红蛋白（HGB）降低，提示贫血； （2）肝肾功能等生化常规检查提示球蛋白升高，或者白球比（血浆白蛋白（ALB）和球蛋白（GLB）的比值，常被写作A/G）降低，提示可能存在单克隆球蛋白增多症； （3）骨密度检查提示存在与年龄不符的骨质疏松。 此时您需要就诊于血液内科，进一步行血清蛋白电泳及免疫固定电泳，甚至骨髓穿刺检查，以确诊是否存在多发性骨髓瘤。 多发性骨髓瘤可累及多脏器 此外，很多患者因骨痛就诊于各大综合医院的骨科，经过X光检查或MRI检查发现病理性骨折、脊柱压缩性骨折、椎体的灶性骨破坏、严重骨质疏松、椎旁软组织肿物等，在骨科进行了手术固定、椎体内骨水泥注入成形术、肿物切除等，但最终病理报告提示为浆细胞瘤或骨髓瘤。 此时，患者后续需要就诊于血液内科的骨髓瘤亚专科门诊，进行全面的评估，因为多发性骨髓瘤是一种可累及多脏器的系统性疾病，术后还需要化学药物、靶向药物、甚至自体造血干细胞移植来控制病情的进展，最大程度改善生活质量，延长寿命。 专家 提醒 随着医疗技术的改革发展，多发性骨髓瘤患者的生存状况较上世纪有了很大的改善，但是必须要接受血液内科骨髓瘤亚专科医生的规范化及个体化治疗。 对于一些疑似骨髓瘤的症状，比如腰酸背痛、贫血、出血、反复感染等，更要警惕多发性骨髓瘤的存在，积极就诊，早期诊断，早期治疗，不要等到肢体瘫痪才后悔莫及。

淋巴瘤的治疗决策根据病理类型、分期、患者功能状态等决定。霍奇金淋巴瘤主要采取化疗联合放疗的综合治疗方法，早期霍奇金淋巴瘤多数能治愈。经过标准化疗方案，首次治疗不能获得完全缓解者，又称为难治性霍奇金淋巴瘤，这类患者预后最差，可以采用没有交叉耐药的方案化疗，联合局部放疗，有条件者可以考虑自体造血干细胞移植支持下的强烈化疗。 非霍奇金淋巴瘤最重要的治疗手段是化疗，尤其对于中高度恶性者，部分患者配合靶向治疗获得更好的疗效。放射治疗在非霍奇金淋巴瘤的治疗也有一定的地位，而手术治疗在某些病变的综合治疗中也是有益的选择，比如胃肠道淋巴瘤的治疗，特别是肿瘤局部有穿孔危险时。淋巴母细胞淋巴瘤恶性程度高，死亡率高，需按照现代急性淋巴细胞白血病的治疗方案治疗，仍有可能治愈。伯基特淋巴瘤虽然恶性程度高，但治疗合理，不少患者仍可以治愈。 本文系王亮医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

我院采用吉西他滨，奥沙利铂，门冬酰胺酶（GELOX）方案治疗结外nkt细胞淋巴瘤取得非常好的疗效，目前被多个中心采用，2016年美国nccn指南也将该方案纳入2A级推荐，使得该方案得以发扬光大。

如果复发距离上次治疗时间较久，比如≥2年可以重复既往诱导方案，然后移植。 如果距离近，需要更换无交叉耐药的化疗，但总体预后差。可以尝试氯法拉宾。 如有条件，可应用CART治疗，后续移植。 本文系王亮医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

首先不用一线异基因造血干细胞移植的有：急性早幼粒细胞白血病。预后良好型的急性髓系白血病。标危的急性淋巴细胞白血病。（待续） 本文系王亮医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

淋巴结活检的方式一般有以下几种：手术切除：最直接，阳性率最高，首选这种方式；缺点是有时候淋巴结的位置比较深，手术有一定的难度或者风险，比如出血或者感染。淋巴结穿刺：目前多数在B超引导下穿刺，一般是粗针穿刺，细针已经很少用了。缺点是阳性率比较低，所取得到的组织比较小，有时候标本不足以诊断；优点是并发症小，出血风险小。一般只有在手术难度大，或者风险高的情况下，采取这种方式。取什么地方的淋巴结活检？患者往往会有多发的淋巴结肿大，取哪一个地方做活检呢？1.如果做过PETCT，取SUV值最高的部位做。2.如果做过淋巴结B超，选结构被破坏、体积最大的部位做活捡。当然前提要保证患者安全。

淋巴结超声对于我们判断淋巴结有重要的帮助，这里的科普文简单说明一下：看大小，正常淋巴结都有2-5mm（这里指短径），所以如果淋巴结短径在10mm一下，一般问题不会太大。看结构，炎症等病变引起的淋巴结结构一般是正常的，髓质、皮质、淋巴结门分界都比较清楚，而肿瘤性病变，往往结构破坏，分界不清。看血流，炎症导致的淋巴结增大，血流往往是中心血流；而肿瘤性病变则往往是混合血流或者周围血流。如果淋巴结超声的结果发现，淋巴结比较大，或者结构紊乱，或者血流信号丰富且不是中心型血流，那么最好做个活检来排除一下恶性疾病。

淋巴结遍布全身各处，腹股沟的淋巴结因为要接受下肢回流，很多情况包括脚气啊、局部感染啊，都会肿大，这种部位的淋巴结肿大，一般问题不大，意义最低。而锁骨上、滑车、枕后等地方的淋巴结，肿大往往有比较重要的意义，如果肿大，一定要小心。

如前所说，淋巴结肿大有很多原因，感染、自身免疫以及肿瘤等原因。什么样的淋巴结肿大最需要警惕呢？无痛性淋巴结肿大是最需要警惕的。我常跟病人讲，淋巴结肿大不怕疼，就怕不疼。首先大部分淋巴结肿大都是感染或者自身免疫造成的，属于炎症的表现，这时候淋巴结之所以肿大是因为为了要和细菌病毒做斗争，当然会变大了。这种淋巴结肿大，往往有炎症的特点，比如红、肿、热、痛，如果有这些特点，则多半是炎症造成的，再看一下最近是不是有其他感染的一些表现，比如发热、感冒、牙龈炎啊，如果病史也吻合，多数情况下这种淋巴结肿大都是炎症造成的。无痛性的淋巴结肿大，如果有没有其他明确的原因能够解释，比如感染、结核啊，这时候需要警惕了，有没有淋巴瘤或者其他恶性肿瘤的可能了，淋巴瘤患者可能会出现发热、盗汗、消瘦等全身症状，如果长时间这样，就需要警惕了。如果能直接做活捡，最直接，如果不能做，可以考虑做一个淋巴结超声或者PETCT帮助我们判断一下。