上海市东方医院肿瘤放射治疗科科普号

原创： 《肿瘤》杂志 肿瘤杂志 2018-03-30本文发表于《肿瘤》杂志2018年3月，38卷第3期（TUMOR , 2018, 38 (3): 264-269）。 文献基本信息 [文题] 立体定向放射治疗早期非小细胞肺癌：进展与挑战 [作者] 董 林1，秦庆亮1，李钦传2 [单位] 同济大学附属上海市东方医院 1. 放疗科；2. 胸外科，上海 200120 [基金] 国家自然科学基金资助项目（编号：81372299） 肺癌仍是人类因恶性肿瘤死亡的主要原因，每年全球有超过180 万人被诊断为肺癌[1]。随着人们健康意识的提高以及高分辨率薄层CT 的广泛应用，临床上越来越多的直径＜ 2 cm 的早期肺癌得到诊断。对于可手术治疗的早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者而言，其治疗的金标准是肺叶切除加区域淋巴结清扫[2]。之后的一些研究发现，经过严格选择的早期周围型肺癌患者接受亚肺叶切除可获得与同肺叶切除类似的疗效[3-5]。近几年，对于立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）治疗可手术的早期NSCLC 患者的争论始终不断。作为治疗方式的一种，SBRT 相较于外科手术而言，具有非常多的优势。然而，最终还须考虑患者的获益情况及相关不良反应，从而选择最精确的个体化治疗方案。 1 SBRT 概述 在过去数十年内，放疗主要是作为肺癌术后的辅助治疗手段，或是应用于无法耐受手术的肺癌患者，采用的是1 次/d、5 d/ 周、总剂量为60～70 Gy 的常规分割方式。既往研究指出，早期NSCLC 患者接受常规分割放疗的5 年生存率为10%～30%（接受放疗的患者往往年龄较大或合并严重的慢性内科疾病等），与手术组5 年生存率（60%～70%）相比，存在很大差距[6-9]。结合过去数十年的常规分割放疗经验，20 世纪末学者们开始探索减少分割次数、增加单次剂量的SBRT[10]。随着放疗技术的发展，SBRT 的特点逐渐明显[11]：（1）具备高级成像定位技术联合靶区验证，可以在考虑器官运动的前提下进行定位和复位，同时需要对患者进行体位固定；（2）靶区接受高剂量照射，多束射线空间聚焦合成的剂量集中在肿瘤局部，而靶区之外的组织接受照射剂量急剧减少，可最高效率地避免不良反应；（3）放疗次数少、单次放疗剂量增加，可最大程度减少肿瘤细胞增殖对疗效的影响，通过更高的处方剂量来取得更好的疗效。立体定向消融放射治疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）是SBRT 中更高级的治疗方式，其放疗分割次数应不多于5 次，生物有效剂量（biologically effective dose，BED）大于100 Gy，且对靶区勾画要求更加严格。SBRT 的放疗分割次数在10 次以内，且对剂量无明确要求，一般大于常规放疗分割剂量[12]。 2 早期NSCLC的诊断以及SBRT/SABR治疗应用现状2.1 早期NSCLC的诊断主要依靠CT 筛查及判读 目前，早期NSCLC 的初次诊断主要源于胸部低剂量CT（low-dose CT，LDCT） 肺癌筛查结果。LDCT发现异常者前往胸外科或呼吸内科医师处就诊，此时接诊医师结合患者每年随访情况等决定是否再行高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT） 检查。通过阅读患者的HRCT 片，临床医师将肺部结节分为实性或非实性结节，并根据2016 年亚洲肺部结节诊疗指南[13] 和Fleischner 指南[14] 进行处理。（1）对于直径＞ 8 mm 且有明显的恶性影像学征象的实性结节，或无明显的恶性影像学特征但随访发现结节持续生长者，推荐手术切除；有条件者可行PET-CT 检查以明确结节代谢情况后，再进行外科活检，然后决定处理方式。（2）对于直径＞ 8 mm 的部分实性结节（实性成分＞ 50%），可考虑给予抗生素治疗3 个月后再复查CT，如果结节未缩小或反而增大，则进行外科活检或直接行外科手术切除。除影像学检查以外，支气管镜技术已较以往更加成熟，可用于早期诊断NSCLC；血清学肿瘤标志物，诸如癌胚抗原和神经元特异烯醇化酶等，可用于辅助诊断；近年来，循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）和循环肿瘤核酸（circulating tumor DNA，ctDNA）检测也逐渐进入临床应用，可辅助早期NSCLC 的诊断[15-17]。 2.2 早期NSCLC 放疗的研究 手术切除高度怀疑为恶性的肺部结节，可起到同时切除病灶以及明确病理诊断这2 种作用，因此即使是2017年更新的Fleischner 指南[14] 也仍未将SBRT/SABR 作为早期NSCLC 的处理方案。目前，对于合并严重慢性内科疾病、高龄或因其他原因无法耐受手术的早期NSCLC患者，SBRT/SABR 是国际上公认的标准治疗手段[18-24]。2014 年美国放射肿瘤治疗小组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）发布报告指出，其0236 试验发现无法手术的早期NSCLC 患者接受SBRT/SABR 治疗后的2 年和5 年局部控制率分别为97.6% 和93%，3 年生存率为55%，5 年生存率为40%[19, 21]。SOLDA等[25] 对45 份报告进行了系统分析，其中包括3 771 例接受SBRT/SABR 的早期肺癌患者，其2 年生存率及局部控制率分别为70% 和91%，而手术组的2 年生存率为68%。2017 年2 月加拿大安大略省等地的专家学者发表一份指南，明确指出SBRT/SABR 是无法手术切除的早期NSCLC 患者的第一选择，并且根据病灶位置和大小等不同因素给出了指导性的放疗方案[26]。然而，这些循证证据普遍存在如下问题：（1）存在较多混杂因素，如年龄和原有疾病等；（2）所使用的放疗设备较为落后[27]。因此，目前尚无法完全客观地评价SBRT/SABR 与手术治疗究竟孰优孰劣，而临床上对于一些处于手术临界状态的患者，也只能主观地遵从患者意愿来选择SBRT/SABR或手术治疗，而无法明确地给出最优治疗方案。国外学者也意识到了这一问题，并进行了相关研究。ONISHI等[18] 回顾性分析了1995—2004 年87 例可耐受但拒绝手术的NSCLC 患者（中位年龄为74 岁；65 例临床分期为T1N0M0，22 例临床分期为T2N0M0），结果显示SBRT 后5 年T1 和T2 期肿瘤局部控制率分别为92% 和73%；但遗憾的是，这项研究缺乏同期手术对比，并且是非前瞻性研究，且其使用的放疗设备中无呼吸门控等功能。因此，近年来随着放疗技术的不断发展，多项关于SBRT/SABR应用于可手术的早期NSCLC 患者治疗的前瞻性研究正在进行之中，其中一些研究已发布了报告。 3 SBRT/SABR应用于可手术的早期NSCLC的治疗 在进行临床决策时，大多数临床医师试图将患者分入2 组，一组是手术治疗组，另一组是SBRT/SABR 组；一组是一般情况良好的年轻患者，一组是伴有多种慢性疾病的高龄患者。事实上，随着放疗技术的不断进步，分组“界线”逐渐模糊。因此，近年来对于可手术治疗的早期NSCLC 患者进行SBRT/SABR 治疗的对比研究成为热点，多项研究[28-32] 均得出了相对积极的结果。研究结果显示，SBRT/SABR 的疗效与手术相当。另有2 项Meta 分析直接比较了SBRT/SABR 与手术治疗的疗效，其中一项是SOLDA 等[25] 对2006—2013年发表的45 项研究进行的系统评价，结果显示3 201 例接受SABR 治疗的患者与2 038 例接受手术治疗的患者的2 年生存率和局部控制率均无显著差异；值得注意的是，这3 201 例患者是经过调整后假设可接受手术的早期NSCLC 患者。ZHENG 等[22] 对2000—2012 年发表的相关研究进行了分析，其中包括40 项SBRT 研究（4 850例患者）和23 项手术研究（7 071 例患者），SABR 组5年总生存率为41.2%，肺叶切除术率为66.1%；经年龄和手术患者比例调整后，SABR 组与手术组具有相似的生存率和无病生存率。加拿大学者汇总了12 项比较SABR 与手术疗效的研究的结果，发现在调整了与高龄相关的死亡风险以及合并症带来的危险因素之后，可得到类似的治疗结果[33]。基于越来越多的显示出积极结果的回顾性研究的发表，3 项前瞻性随机对照试验也相继得以开展，分别是ACOSOG Z4099、ROSEL 和STARS 研究；但由于经费不足和入组缓慢等原因，这3 项研究目前已关闭[34]。2015 年，CHANG 等[35] 汇总了ROSEL 和STARS 这2 项研究的数据，发现手术组与SBRT/SABR 组患者一般情况的差异无统计学意义；手术组接受肺叶切除联合纵隔淋巴结清扫，SBRT/SABR 组接受外周肿瘤病灶放疗54 Gy/3 次、中央肿瘤病灶50 Gy/4 次（STARS 研究） 或60 Gy/5 次（ROSEL 研究）； 手术组与SBRT/SABR 组中位随访时间分别为40.2 和35.4 个月，3 年生存率分别为95% 和79%，3 年无复发生存率分别为86% 和80%。这项研究的结果首次证实，对于可手术的早期NSCLC 患者，SABR 优于手术治疗[35]。2017 年，SUN 等[34] 发表了Ⅱ期前瞻性随机对照试验的7 年随访结果，这是目前关于手术与SABR 对比的随访时间最长的随机对照试验；研究也得出了积极的结论，支持对Ⅰ期NSCLC 患者首选SABR，而导致治疗失败的主要原因是局部复发（3 年和5 年局部复发率分别为12.3% 和17.4%），但仍低于手术组的局部复发率。 综上所述，并结合同济大学附属上海市东方医院的经验，本课题组认为具有如下特点的患者或许可以首选SBRT/SABR：（1）对于周围型单发结节直径≤ 3 cm 的Ⅰ期NSCLC 患者，推荐采用50 Gy/4 次的放疗分割方法；（2）对于中央型单发结节直径≤ 3 cm 的Ⅰ期NSCLC 患者，推荐采用70 Gy/10 次的放疗分割方法；（3）表现为多发的混合型磨玻璃结节（mixed round-grass opacity，mGGO）且影像学提示可能为早期多原发肺腺癌；（4）根据2016 年亚洲肺部结节诊疗指南[13] 和Fleischner 指南[14]，需要行穿刺活检或外科治疗中偶然发现的肺部单发或多发结节。 4 SBRT/SABR后生活质量及相关卫生经济学 由于SBRT/SABR 的BED 一般较高， 因此与其他放疗手段一样，其治疗相关不良反应也同样引起了关注。SBRT/SABR 对患者生活质量无明显影响，不良反应较少（常见的不良反应包括乏力、咳嗽、胸壁疼痛、放射性肺炎等），且大多临床可控[36-37]。多项研究报道，放射性肺炎是SBRT/SABR 后最常见的不良反应。大多数放射性肺炎为1 或2 级（根据RTOG 急性放射反应评价标准）且无明显的临床症状。既往的大型回顾性研究指出，≥ 2 级放射性肺炎的发生率低于8%[38-39]。近年来的研究大多关注于心肺功能较差的高龄NSCLC 患者（中位年龄为75 岁），即使是在此类患者中，≥ 3 级放射性肺炎的发生率也仅为8.35%[40-41]。APPEL 等[42] 对122 例Ⅰ期NSCLC 患者（中位年龄为76 岁）进行了回顾性研究，结果显示胸壁疼痛发生率为8.4%，肋骨骨折发生率为0.9%，1 ～ 2 级放射性肺炎发生率为12%，3 级放射性肺炎发生率为12%，5 级放射性肺炎（死亡）发生率为0.9%；但是，此研究中患者在接受SBRT/SABR 时都处于无法耐受手术的状态，甚至有的患者同时患有肺气肿或肺纤维化，这一发现与既往研究的发现相似，即严重的放射性肺炎主要发生在先前合并肺纤维化的患者中[43]。其他不良反应，如肋骨骨折、臂丛神经痛、气管和食管损伤等也有相关报道，但并不常见，其发生率均＜ 1%[44-45]。KIM 等[46] 认为，放射性肺炎发生的相关因素主要是内在大体肿瘤体积（internal gross tumor volume，iGTV）和计划靶体积（planning target volume，PTV）的照射剂量，所以在进行早期NSCLC 患者的SBRT/SABR时，应尽量使用带有成像定位和呼吸门控等功能的放疗器械，如EDGE 系统等。 此外，基于公共卫生方面的考量，SBRT/SABR 带来的相关卫生经济学优势也日益凸显。美国的公共卫生体系较为发达，也较早开展了手术治疗与SBRT/SABR 的卫生经济学比较研究。与手术治疗相比，SBRT/SABR 的直接成本和间接成本均低于手术治疗[33, 47]。对于恶性肿瘤患者而言，围手术期高质量护理带来的成本较高，ROSEL 研究中的一项小型调查也验证了这一观点[48-49]。基于患者立场，美国的另一项研究显示，直接成本最低的是SBRT，其次是亚肺叶切除和肺叶切除[50]。中国目前尚无相关调查结果发布。尽管国情不同，但上述调查研究的结果仍具有较为重要的指导价值。 5 展望与挑战 随着体检筛查CT 的应用日益普遍，相信会有更多疑似早期NSCLC 的肺结节会被发现，而首先处理方案仍是活检或手术切除；但已有越来越多的证据证实SBRT/SABR 也可以稳定地控制病情，且具有无创和廉价的优势。不过，国外也有部分学者对这一“积极”的结论表达了保留意见。BRADA 等[51] 认为，其他一些新方法，诸如电视辅助胸腔镜手术以及射频或热消融等，在肿瘤控制方面的疗效与SBRT/SABR 相等；但同时也强调了SBRT/SABR对局部肿瘤的控制能力可能被高估了，并且远期不良反应也可能被低估了。此外，也对SBRT/SABR 会给患者合并的其他疾病带来不良影响持质疑态度。因此，今后需要开展更多的研究以明确上述问题，诸如呼吸和心血管相关并发症、最佳剂量以及远期不良反应等。LI 等[52] 总结了15项关于早期NSCLC 的研究，其中包括7 810 例无转移的T1 ～ T3 期NSCLC 患者（SBRT/SABR 组2 986 例， 手术治疗组4 824 例）；结果显示，手术治疗的总生存、无复发生存率和局部/ 远期复发率均优于SBRT/SABR。今后需要开展更多的高质量前瞻性随机对照试验并延长随访时间，以探讨不同患者的最佳治疗方案。目前，数项SBRT/SABR 与手术治疗的随机对照试验正在进行之中，例如POSTILV 研究NCT01753414）、SABRTooth 研究（NCT02629458）、STABLE-MATES 研究（NCT02468024；2 项后续研究，包括可手术的早期NSCLC 患者）和退伍军人医院VALOR 研究（NCT02984761；尚未招募研究对象）。期望在未来可以根据患者的具体情况，制定最适合、最精准的治疗方案，并且相信SBRT/SABR 可能成为其中某些患者的首选治疗方案。 [参考文献] 略 注：本文为《肿瘤》杂志刊发的原创文章，转载请注明作者和来源。

董林1秦庆亮*李钦传*【摘要】随着诊断技术的不断发展，越来越多的早期非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)被发现。一直以来治疗早期肺癌的标准是肺叶切除联合淋巴结清扫或者亚肺叶切除。立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy,SBRT)出现后，始终作为无耐受手术或者因其他原因不能手术的早期NSCLC患者的首选替代方案。近年来的研究表明，对于可手术的早期NSCLC患者来说，使用SBRT治疗可以取得与手术相同甚至更优的疗效。但是业内对使用SBRT治疗早期NSCLC的看法存在很大争议。如何选择使用SBRT治疗的早期NSCLC的最大获益人群，是目前研究的热点。相信正在进行的几项前瞻性随机对照研究可以给出答案。【关键词】早期肺癌；立体定向放疗；手术治疗Treatment of early stage non-small cell lung cancer with stereotactic ablation radiotherapy:progress and challengeLin Dong1Qingliang Qin*Qinchuan Li*【Abstract】With the continuous development of diagnostic techniques,more and more early stage non-small cell lung cancer(NSCLC)was found.The standard for the treatment of early stage lung cancer has been treated with lobectomy combined with lymphadenectomy or sub-lobectomy.After stereotactic body radiotherapy(SBRT),it is always the preferred alternative for patients with early stage NSCLC who are unable to undergo surgery or for other reasons.Recent studies have shown that the use of SBRT treatment can achieve the same or even better efficacy as surgery for operable early stage lung cancer patients.However,there is considerable controversy regarding the use of SBRT for treatment ofearly stage NSCLC.How to choose the largest beneficiaries of early stage NSCLC using SBRT is the focus of the present study.I believe that several prospective randomized controlled studies are under way to give an answer.【Key words】Earlystage lung cancer;Stereotactic body radiotherapy;Surgery肺癌仍是人类因恶性肿瘤死亡的主要原因，每年全球有超过180万人被诊断为肺癌[1]。随着人们健康意识的提高与高分辨率薄层CT的广泛使用，临床上越来越多直径＜2 cm的早期肺癌被诊断。对于可手术治疗的早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者来说，其治疗的金标准为肺叶切除加区域淋巴结清扫[2]。后来的一些研究发现，对于经过严格选择的早期周围型肺癌患者，亚肺叶切除获得了同肺叶切除类似的效果[3-5]。近几年，对于使用立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy,SBRT）治疗可手术的早期NSCLC的争论一直存在。作为治疗方式的一种，SBRT相对于外科手术来说有非常多的优势。但最终还是要考虑患者的获益情况及相关不良反应，来选择最精确的个体化治疗方案。1.立体定向放疗的基本内容在过去的数十年里，放疗主要是作为手术后辅助治疗手段或者应用于无法耐受手术的肺癌患者，采用的是每天1次，每周5天，总剂量为60-70Gy的常规分割方式。从之前的文献中我们可以看出，常规分割放疗应用于早期NSCLC的患者5年生存率为10%-30%，当然其中的因素包括患者通常合并其他严重慢性内科疾病、临床分期较晚等，但与手术组五年––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––基金项目：国家自然科学基金（No.81372299）作者单位：上海市东方医院(上海200120)通讯作者:李钦传，E-mail：li.qinchuan@163.com；秦庆亮，E-mail：生存率60%-70%相比有很大差距[6-9]。结合过去数十年的常规分割放疗经验，20世纪末人们开始探索减少分割次数、增加单次剂量的立体定向放疗技术（SBRT）[10]。随着工业技术的发展，SBRT的特点逐渐明显[11]：①具有高级成像定位技术（Advanced ImagingPackage）联合靶区验证，可以考虑到器官的运动进行定位和复位，同时需要患者体位固定；②靶区接受照射剂量高，多束射线空间聚焦，其合成的剂量集中在肿瘤局部，而靶区之外组织接受照射剂量急剧减少，最大效率避免不良反应；③照射次数少、单次照射剂量增加，最大程度的减少肿瘤细胞增殖对疗效的影响，使用更大的处方剂量来取得更高的疗效[12]。立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy,SABR）是SBRT中更高级的治疗方式，其放疗分割次数应不多于5次，总剂量（biologically effective dose,BED）大于100Gy，对靶区勾画的要求更严格[13]。而SBRT分割次数为10次以内，剂量无明确要求，一般大于常规分割剂量[14]。2.早期NSCLC的诊疗现况2.1诊断主要依靠CT的筛查及判读目前，早期非小细胞肺癌的初次诊断主要来源于各大医院及医疗机构开展的胸部低剂量CT（low-dose computed tomography,LDCT）的肺癌筛查。LDCT显示有异常的患者至医院胸外科或呼吸内科医师处就诊，接诊医师结合患者每年随访情况等具体病情决定是否予以高分辨率CT（high-resolution CT,HRCT）检查。通过阅读患者的HRCT，医师将肺部结节分为实性或非实性。根据最新的亚洲肺部结节诊疗指南和Fleischner指南[15,16]：⑴对于直径＞8mm的实性结节且有明显的恶性影像学征象或者无明显恶性影像学特征但是随访明确结节有生长情况者推荐手术切除；有条件者可行PET/CT明确高代谢后行外科活检，再决定处理方式；⑵对于直径＞8mm的部分实性结节（实性成分＞50%）可考虑抗生素治疗3个月后复查CT，未减小或增大者予以外科活检或直接外科手术切除。除影像学检查以外，支气管镜技术比以往更加成熟，可以用来早期诊断NSCLC；血清学肿瘤标志物，例如CEA、NSE等可以用来辅助诊断；近几年循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)检测、循环肿瘤核酸（circulating tumor DNA,ctDNA）也逐渐进入临床应用，辅助于早期NSCLC的诊断[17-19]。2.2放疗是辅助手术的治疗方式手术切除高度怀疑为恶性的肺部结节可同时具有切除病灶和明确病理两种作用，所以即使是2017年更新后的Fleischner指南依然没有将SBRT/SABR作为处理早期NSCLC的方案[20]。目前对于合并有严重慢性内科疾病、高龄或者其他无法耐受手术的早期NSCLC患者，SBRT/SABR是国际上公认的的标准治疗[20-26]。2014年美国放射肿瘤治疗小组(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)发布报告，其0236试验发现无法手术的早期NSCLC患者使用SBRT/SABR治疗后的2年和5年局部控制率分别为97.6%和93%，3年生存率为55%，5年生存率为40%[23,27]。Solda等[28]对45份报告进行了系统分析，其中包括3771名接受了SBRT/SABR的早期肺癌患者，2年生存率及局部控制率分别为70%和91%，手术组的2年生存率为68%。2017年2月份加拿大安大略省等地的专家学者发表指南，明确的指出SBRT/SABR为无法手术治疗的早期NSCLC患者的第一选择，并且根据病灶位置、大小等不同因素给出了指导放疗方案[29]。但是这些可依据的询证医学证据普遍存在如下问题：⑴混杂因素较多，例如年龄、原有疾病等；⑵所使用的放疗设备较落后[30]。所以无法完全客观的评价SBRT/SABR与手术孰优孰劣，而临床上我们对一些处于手术临界状态的患者也只能主观遵从患者意愿予以SBRT/SABR或者手术治疗，无法明确的给出患者最优的精准治疗方案。国外学者也意识到这个问题并做相关研究，Hiroshi Onishi等[31]回顾了1995-2004的87例可耐受但拒绝手术的NSCLC患者（中位年龄74岁;T1N0M0,n=65;T2N0M0,n=22），SBRT后5年T1和T2期肿瘤的局部控制率分别为92%和73%，遗憾的是无同期手术对比而且是非前瞻性研究，而且其使用的放疗设备无呼吸门控等功能。因此，近年来随着放疗技术的不断更新，多项关于SBRT/SABR用于治疗可手术的早期NSCLC患者的前瞻性研究正在进行，其中一些已发布报告。3.SBRT/SABR用于治疗可手术的早期NSCLC在临床决策时，大部分医生试图将病人分布两个无形的区域内，一边是手术治疗，一边是SBRT/SABR；一边是年轻的、身体情况良好的病人，一边是伴有多种慢性疾病的高龄患者。实际上随着放疗技术的不断进步，这条“分界线”逐渐模糊，因此近几年对可手术治疗的早期NSCLC患者行SBRT/SABR治疗的对比研究比较热门，国际上争论不断。近几年的多项研究均得出了相对积极的结果,相关研究结果如表1所示[32-35]。结果显示SBRT/SABR的疗效与手术相当。另外两项荟萃分析直接比较了SBRT/SABR和手术。其中一项为上文所诉Solda等[36]对2006年至2013年期间45份研究做的系统评估，结果是3201例SABR治疗和2038例手术治疗的患者中2年生存率和局部控制率均无明显差异，注意这个3201名患者是经过调整后的假拟可手术操作的早期NSCLC患者。Zheng等[37]对2000年至2012年的研究进行分析，其中包括40项SABR研究的4,850例和23项手术研究的7,071例患者，SABR组5年平均总生存率为41.2%，肺叶切除术为66.1%。经过调整患者年龄和手术患者的比例，SABR和手术具有相似的生存率和无病生存率。加拿大学者汇总了12项比较成效研究的主要结论是在比较SABR和手术时，特别是考虑到与高龄相关的死亡风险和合并症带来的危险因素之后，有类似的治疗结果[38]。随着越来越多结果积极的回顾性研究的发表，三项前瞻性的随机对照实验相继开展，分别是ACOSOG Z4099，ROSEL和STARS研究，但是由于经费不足、入组缓慢等原因这三项研究已经关闭。2015年Chang等[39]汇总了ROSEL和STARS两项研究数据，手术组与SBRT/SABR组的患者的基本情况在统计学上无差别。手术组采用的术式为肺叶切除术联合纵隔淋巴结清扫；SBRT/SABR组采用分割方式为外周病灶54Gy/3次，中央病灶50 Gy/4次（STARS研究）和60 Gy/5次（ROSEL研究）。手术组与SBRT/SABR组的中位随访时间分别为40.2个月和35.4个月，3年生存率分别为95%和79%，3年无复发生存率分别为86%和80%。这项研究结果首次证明对于可手术的早期NSCLC来说，SABR要优于手术治疗。2017年Chang等[40]发布了II期前瞻性随机对照试验的7年随访研究结果，是目前关于对手术与SABR相对照的前瞻性临床实验随访时间最长的临床研究。研究结果依然得出积极结论，支持对I期NSCLC的患者首选SABR治疗，而治疗失败的主原因是局部复发（3年和5年的局部复发率分别为12.3%和17.4%），但仍小于手术组的局部复发率。综上所述，结合上海市东方医院经验，我们认为具有以下特点的患者，也许可以首选SBRT/SABR治疗：⑴结节位置位于周围型、大小≤3cm的单发结节的I期NSCLC的患者，推荐使用50 Gy/4次的分割方法；⑵结节位置位于周围型、大小≤3cm的单发结节的I期NSCLC的患者，推荐使用70 Gy/10次的分割方法；⑶多发的混合型磨玻璃结节（mixedround-grass opacity，mGGO）、影像学提示可能为早期多原发肺腺癌；⑷其他的根据最新的亚洲肺部结节诊疗指南和Fleischner指南，需要穿刺活检或外科治疗的偶然发现的肺部单发或多发结节的情况[15,16]。4.SBRT/SABR后生活质量及相关卫生经济学由于使用SBRT/SABR治疗的生物学剂量一般较高，同其他放射治疗一样，其治疗的相关不良反应也同样得到人们的关注。SBRT/SABR对患者的生活质量无明显的影响，不良反应较少，比较常见的为乏力、咳嗽、胸壁疼痛、放射性肺炎等，大多临床可控[41,42]。有多项研究报道，放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）是SBRT/SABR后最常见的不良反应，多数RP为1级或2级（根据RTOG急性放射反应评价标准）且没有明显的临床症状。在之前的大型回顾性研究中，≥2级RP的发生率低于8%[43,44]。近两年的研究，多关注于心肺功能较差的高龄NSCLC患者（中位年龄75岁），即使是在此类患者中≥3级RP的发生率约为8.35%[45,46]。Appel等[47]对122例I期NSCLC的患者进行回顾性研究，中位年龄76岁，其中胸壁疼痛8.4%，肋骨骨折0.9%，1-2级肺炎12%，3级12%，5级（死亡）0.9%。但是此研究中患者在接受SBRT/SABR治疗时都是无法耐受手术的状态，甚至有的患者当时已经有肺气肿或者肺纤维化，这与之前的研究相同，即严重的RP主要发生在先前合并肺纤维化的患者[48]。其他不良反应如肋骨骨折、臂丛神经痛、气管与食管损伤等也有相关报道，但这些反应并不常见，发生率均＜1%[49,50]。Kim等[51]认为出现RP的相关因素主要是内在肿瘤靶区（internalGross Tumor Volume,iGTV）和计划靶区（Planning Target Volume,PTV），所以对早期NSCLC的SBRT/SABR治疗应尽量使用带有成像定位、呼吸门控等功能的放疗器械，如EDGE系统等。另外，站在公共卫生角度考虑，SBRT/SABR治疗带来的相关卫生经济学优势也凸显出来。美国的公共卫生体系比较发达，较早就开展了对手术治疗和SBRT/SABR治疗的对比研究。与手术相比，SBRT/SABR治疗的直接成本和间接成本均降低[52,53]。因为对于恶性肿瘤的患者来说，围术期的高质量护理所带来的成本比较突出，ROSEL随机对照试验的一份小型调查也验证了这个观点[54,55]。而在患者立场考虑的话，美国的另一份研究显示患者直接花费最少的是SBRT，其次是亚肺叶切除术和肺叶切除术[56]。我国目前还没有相关的调查结果发布，但虽然国情不同，但以上几个调查研究对我们依然有相对重要的指导作用。5.展望与挑战随着体检筛查CT越来越普遍，相信会有更多的疑似早期NSCLC的肺部结节会被发现。目前治疗的首选方案依旧是活检或手术切除，但是越来越多的证据证实SBRT/SABR可以稳定的控制病情而且无创、廉价。当然也有国外学者对“如此积极”的结论表达了一些保留意见，Brada等[57]认为其他的新方法例如VATS、射频或热消融等对肿瘤控制方面的效果与SBRT/SABR是等效的，同时还强调SBRT/SABR治疗后的局部肿瘤控制能力可能被高估，而且长期毒性可能被低估。他们质疑SBRT/SABR会对患者其他伴有疾病会产生负面的影响，需要更多地研究来明确一些问题，例如呼吸和心血管相关并发症，最佳剂量及长期毒性等。国内学者Li等[58]汇总了15项关于早期NSCLC的研究，其中包括7810例T1-3N0M0的NSCLC患者，SBRT/SABR组2986例，手术组4824例。得出的结论为手术组在生存率（OS）、无复发生存率（RFS）和局部/远程复发率方面均优于BRT/SABR组。我们需要更多、更长时间的的高质量前瞻性随机对照研究来寻找对不同患者的最佳治疗方案。几个新的比较随机研究正在进行中，例如POSTILV(NCT01753414)，SABRTooth(NCT02629458)，STABLE-MATES（NCT02468024;两个后续研究，包括可手术早期NSCLC的患者）和退伍军人医院的VALOR（NCT02984761，但尚未招募）。我们期望可以在未来可以根据病人的情况提出最适合最精准的治疗方案，而SBRT/SABR将会是其中某些患者首选的治疗方案。参考文献：[1]Torre 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立体定向体部放射治疗(SBRT)概念立体定向体部放疗（StereotacticBodyRadiationTherapy）的缩写为SBRT，是利用高度精准的放疗技术，将根治性的放射剂量通过外照射方式聚焦到肿瘤部位，达到消灭根治肿瘤的目的。过去几十年，头部的立体定向放疗（如伽马刀、X刀等）技术取得了快速发展，在头部肿瘤治疗中取得了较好的疗效并积累了大量经验，将其原理和技术用于体部肿瘤的精确外放疗技术，即SBRT。SBRT利用每次高剂量的放疗，短短几次照射即能达到根治性剂量以消灭肿瘤，所以也被称为立体定向消融体部放疗（StereotacticAblativeBodyRadiotherapy，SABR）。同头部立体放疗类似，都要求对肿瘤进行精准定位照射，同时尽量保护周围正常组织和器官。因此，病人的体位固定、放疗计划的验证、每次放疗时的质量保证等显得极为重要。随着图像引导（IGRT）等技术的出现，目前SBRT在体部的多种肿瘤的治疗中已经取得很好的疗效，尤其是小肺癌SBRT治疗具有疗效好副作用小的大量临床经验。小肺癌的SBRT治疗肺癌中80％为非小细胞肺癌，确诊时不到20％病人属于I期，手术是此期患者的首选治疗方法，术后5年总生存率达到60-70％。肺叶切除术伴随着一定的手术并发症和死亡率，另外，约25％病人因为肺功能或其他伴随疾病而无法手术，如果不给予治疗而只是等待观察，这些早期肺癌患者的中位生存期也只有9个月左右。SBRT为不可手术的早期患者提供了机会，已有的数据已经证明SBRT治疗早期肺癌效果好、副作用小，不仅可用来治疗不可手术的患者，目前正在向可手术的早期肺癌患者中推广，大有替代手术之势。（1）肺癌SBRT治疗的回顾性研究：日本Onishi发表的一个多中心研究结果，245例患者中有158例（65％）是不可手术者，放疗剂量选用18-75Gy/1-22次，平均生物等效剂量（biologicalequivalentdose,BED）>108Gy，平均随访2年，结果总有效率达到84.8％，3年生存率56％，5年生存率47％。Lagerwaard（2008年）发表了一篇来自荷兰的多中心回顾性研究，206例病人中包括中心型和周围型肺癌，放疗剂量根据肿瘤部位和大小而调整，分别是小肿瘤：20Gy×3次；大肿瘤和靠近胸壁的肿瘤:12Gy×5次；肺门部位肿瘤：7.5Gy×8次，结果3年局部控制率高达93％，总生存率64％，3级晚期放疗副反应≤6％。回顾性研究证明，SBRT具有很好的疗效。（2）肺癌SBRT治疗的前瞻性研究：印第安纳大学McGarry是首个进行早期肺癌SBRT治疗前瞻性研究者之一。他进行的是I期试验，47例不可手术的I期(T1-T2)患者，放疗剂量选用60-66GY/3次，随访15个月，局部控制率是79％。在此基础上，Timmermann进行了II试验，70例病人，T1期放疗剂量是20Gy×3次，T2期剂量选用22Gy×3次，结果2年控制率达到95％，总生存率55％。美国MDAnderson张玉蛟教授于2015年5月，《柳叶刀·肿瘤学》发表的一项随机对照研究发现，对于临床T1~2a(＜4cm)、N0M0，可手术治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，立体导向放射外科（SABR）与手术相比，预估的3年总生存（OS）率SABR组高于手术组（95%对79%，P＝0.037）,3年无复发生存率类似（86%对80%，P＝0.54），不良事件方面，SABR组3级以上不良事件发生率显著小于手术组（10%对44%，SABR组无患者死亡，手术组死亡1例）。在肿瘤的远处转移率及局部转移率方面，两组均无显著差别。据此，研究提示，SABR或可作为可手术的Ⅰ期患者的临床选择。除了Cancer发布的这项研究，张教授团队在今年3月，还在《胸部肿瘤学杂志》（JThoracOncol，JTO）发表了另一项关于SABR的研究。该研究纳入59例局部复发或单个转移（＜3cm，适用SABR治疗）的NSCLC患者，使用SABR（50Gy，4f）治疗，中位随访58.3个月。结果发现，19例（32%）患者在针对复发行SABR后再次复发。预估的5年局部复发率、区域复发率及远处转移率分别为5.2%、10.3%、22.4%；预估的3年和5年PFS率分别为46.2%及41.1%；3年及5年OS率分别为63.5%及56.5%。3例（5%）患者出现3级治疗相关的毒性事件，未观察到4~5级毒性事件发生。前瞻性研究证明，SBRT治疗早期小肺癌疗效与手术相当，副作用小于手术。SBRT能否替代手术SBRT在不可手术早期肺癌显示出如此好的疗效，那么它治疗可手术的早期肺癌的效果又怎么样呢？RTOG0618是一个前瞻性II期研究，入组的是可手术的周围型T1-T3,N0,M0肺癌，给予放疗剂量54Gy(18Gy×3次BED150Gy），2年局部控制率92.3％，总生存率84.4％。效果同样很好。日本临床肿瘤组织（JCOG）也正在进行可手术的早期肺癌SBRT的II期研究（JCOG0403试验）。不可手术的和可手术的早期肺癌，SBRT治疗的局部控制率和总生存率可以和手术相媲美，甚至有资料显示，SBRT后病人的纵膈淋巴结转移率也低于手术患者（原因目前解释为SBRT后激活了机体免疫反应）；SBRT后病人的生活质量高于手术组。如此好的效果，能否替代手术？在荷兰进行的2项手术与SBRT治疗早期肺癌的前瞻性III期研究，都由于医生和病人的认识（对手术的笃信）问题而使入组病人遇到困难，使2个试验被迫关闭。所以目前结论是：SBRT治疗早期肺癌的局部控制率和总生存率与手术效果相当，尚需进一步的随机对照临床研究比较SBRT和手术的优缺点。对SBRT治疗的一点建议（1）由于SBRT的每次分割剂量大，在很好地控制肿瘤的同时，对肿瘤周围的正常组织的损伤也增大，所以建议SBRT治疗周围型肺癌，且离纵膈和胸壁有一定的安全距离。（2）适合直径≤5cm的肿瘤,瘤体较大者会造成过多的正常肺组织受损。（3）RTOG的试验正在探索中心型肺癌SBRT的最佳安全剂量，目前建议每次分割剂量7-12Gy，离食管近的肿瘤不要应用SBRT，以控制放疗的毒副作用。（4）SBRT也可以应用于肺寡转移灶。作者介绍：秦庆亮，男，研究生导师。中国共产党党员。现任同济大学附属东方医院放疗科主任，主任医师。中华医学会放射肿瘤治疗学分会（热疗组）第七、八届委员，上海市放射肿瘤治疗学分会委员.上海市浦东新区肿瘤放疗分会主任委员。曾任泰山医学院附属医院肿瘤科主任，主任医师,泰山医学院教授，硕士生导师，山东省肿瘤学会委员。曾主持山东省级课题一项、省教委课题一项、省卫生厅课题一项、泰安市课题一项、自选课题多项。获省教委自然科学类二等奖一项、获山东省高等学校优秀科研成果（自然科学2004）二等奖、山东医学科技创新成果三等奖、泰安市科技进步二等奖一项，获泰山医学院一、二、三等奖多项。发表医学论文48篇，在中华系列医学杂志上发表8篇。论文被引用80余次。编写肿瘤学教材一部，副主编肿瘤专业参考书一部。国家专利一项。

前列腺特异性抗原倍增时间(prostate-specific antigen doubling time, PSADT)的重要价值 前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen, PSA)在前列腺癌早期诊断中的价值已得到了公认，并已被用来对前列腺癌患者进行随访。近年来有文献表明前列腺特异性抗原倍增时间(prostate-specific antigen doubling time, PSADT)在对前列腺癌患者进行随访、治疗决策、疗效评价和预后判断时可能具有重要的价值，现综述如下。 1 PSADT出现的背景 如果PSA值随时间呈线性变化，那么PSA速度(prostate-specific antigen velocity, PSAV)，即PSA差/时间差，就能够较好地描述PSA-时间曲线的特征。但有资料表明，前列腺癌患者其PSA值随时间的变化是呈幂函数的形式，而非线性变化；当对PSA值取对数时，log PSA才随时间呈线性变化(log PSA=a+bt)［1］。从数学角度讲，此时反映PSA-时间曲线特征较好的指标应是PSADT。它可以通过下式计算，PSADT＝(log2)/k，k为log PSA-时间直线的斜率。正因为PSADT能更好地描述实际情况下PSA变化的特征，所以它在提示患者病情中的价值更大，越来越受到人们的重视。 2 PSADT的计算 当PSA值随时间呈幂函数形式变化时，运用两个PSA值就可以计算出PSADT，PSADT＝(t2-t1) log2 /(logPSA1-logPSA2)，这是最为简单的计算方法。但当存在着多个PSA值时，就需要通过计算直线回归方程式获得回归系数(b)，得到PSADT＝(log2)/b，通过该方法得到的PSADT值反映了包括所有PSA值在内的信息，减少了通过个别数据计算可能产生的偏差。近来Svatek等［2］在此基础上运用随机系数模型的方法，缩小了生物学变异带来的偏差。前两种方法是目前采用较多的方法。 前列腺癌患者在随访中往往进行了一系列PSA检测，但究竟如何操作是需要解决的问题。Roberts等［3］对前列腺癌根治术后随访患者也分别采用血PSA浓度可测后的首2个PSA值及15个月内全部PSA值计算PSADT并比较，发现计算结果基本相符。Ross等［4］对108例未接受治疗的前列腺癌患者进行了随访并监测其PSA，分别采用早期PSA值和全部PSA值计算PSADT，经比较发现两种方法在辨别较短PSADT(<24 m)时没有差异。使用早期的PSA值计算PSADT，可以更简便、更早期地帮助判断患者病情，以便在必要时能及时采取干预措施。 3 PSADT在前列腺癌患者随访中的价值 近年文献表明，PSADT在对前列腺癌随访患者进行预后判断、疗效评价和干预决策时可能具有重要的价值，现按治疗方法分述如下。 3.1 观察随访 对于预期寿命<10年和有生活质量要求的早期前列腺癌患者，可以选择观察随访。若有某项指标可以尽早提示病情进展的可能，则可能早期进行干预而避免丧失根治的机会。越来越多的证据显示，psadt可能将成为这项指标。mclaren等［5］发现psadt较前列腺癌分级、分期更能提示处于观察随访中的早期前列腺癌患者疾病进展的可能性，psadt<18个月的患者中几乎有一半在6个月内病情进展。对于psadt较短的患者来说，宜终止观察随访而采取积极治疗措施。但对于选择一个合适的psadt临界值来指导临床工作，目前尚无统一意见。不同的作者提出的参考值不同，从24个月到48个月不等［6-8］。因此，选择合适的参考值作为临床治疗决策的依据，还有待进一步的研究。< span=""> 3.2 前列腺癌根治术后 3.2.1 预测临床复发 较早就有研究指出PSADT和前列腺癌根治术后肿瘤复发有关。Patel等［9］对77例术后PSA升高的患者进行了随访，发现PSADT≥6个月的患者中，80%未发现临床复发；而PSADT＜6个月的患者中，有36%发现临床复发，两者相比有显著性差异。前列腺癌根治术后患者体内可能残留正常前列腺组织，从而造成血清PSA值升高，但PSA值比较稳定，PSADT较长，而前列腺癌复发时PSADT则较短。故有人提出用PSADT来定义生化复发(通常用术后PSA可测或＞0.2 ng/mL)，以预测临床复发的可能，但目前尚无确定的用于预测生化复发的PSADT参考值。 3.2.2 鉴别复发位置 明确复发的位置可以帮助选择治疗方案，比如局灶复发时放疗效果较好，远处转移时则选择内分泌治疗，但复发早期往往骨扫描、MRI等无法检出病灶而帮助确定复发部位。近来有研究发现生化复发后PSADT可能与复发部位有关，从而利于早期决定挽救性治疗方案。Patel等［9］报道PSADT＜6月最能提示远处转移，而局灶复发则PSADT相对较长。Pound等［10］发现当PSADT≤10月、Gleason评分＞7或PSA复发时间≤2年时，患者术后发生远处转移的可能性较高。虽然目前还没有一个PSADT值可用来鉴别局部复发和远处转移，但这些报道为进一步研究奠定了基础。 3.2.3 预计干预效果 在前列腺癌根治术后患者发生生化复发时，挽救性放疗的作用尚未肯定，但近来有人认为PSADT的大小可提示挽救性放疗的疗效，为选择合适的治疗病例提供帮助。Numata等［11］报道对挽救性放疗有反应者(定义为PSA≤0.1 ng/mL)其PSADT平均为6.2月，而无反应者平均为1.9月，两者差别有统计学意义，其中PSADT≥5月者均对放疗有较好反应，故把PSADT作为预计挽救性放疗疗效的指标，并认为PSADT≥5月时挽救性放疗特别有效。挽救性放疗效果较好者主要为局灶复发的病例，提示PSADT较长者局部复发的可能性更大。 3.2.4 评价患者预后 目前已有大样本量的研究指出PSADT与患者术后远期生存率相关。DAmico等［12］对1 451例前列腺癌根治术或放疗后生化复发患者的资料进行了分析，发现不管是根治术后还是放疗后PSADT＜3月和≥3月者前列腺癌特异死亡率(prostate cancer specific mortality, PCSM)差别有统计学意义，两者PCSM的相对危险比为19.6，前者比后者高将近20%。他把PSADT作为评价根治术或放疗后前列腺癌患者预后的替代指标。 3.3 放射治疗后 3.3.1 鉴别复发位置 跟前列腺癌根治术后一样，尚无肯定的结论指出某一PSADT值可用于鉴别局部复发和远处转移，但已有不少学者对其进行了研究。Crook等报道放疗后出现远处转移的病例，其PSADT平均为5.2个月，而仅有前列腺部位局部复发的患者其PSADT平均为12.6个月(P<0.01)［13］。hanlon等［14］也证实psadt与放疗后远处转移相关。对此还需进一步研究来为临床提供参考，以鉴别复发的位置，帮助决定是行局部治疗(如冷冻疗法)还是内分泌治疗。< span=""> 3.3.2 评价患者预后和帮助干预决策 如前所述，PSADT已被证实和放疗后患者的预后相关。所以，PSADT对放疗后生化复发时的高危患者的早期干预可能是有帮助的。Pinover等［15］对放疗后生化复发(据ASTRO定义为PSA连续3次升高)的患者行内分泌治疗或仅观察随访，其中148例患者PSADT<12月，59例接受建议行内分泌治疗，余89例拒绝，随访发现5年无转移生存率前者更高(78%/57%，P<0.01)，但长期肿瘤特异生存率无差异；100例患者psadt≥12月，89例接受建议行观察随访，余11例接受了去雄激素治疗，结果发现5年无转移生存率无显著差异。但该研究为回顾性研究，对高危患者的早期干预能否提高远期生存率还需作前瞻性的临床随机对照试验来揭晓。< span=""> 3.4 内分泌治疗 3.4.1 评价患者预后 同样地，PSADT也已被证实和接受去雄激素治疗患者的预后相关。Hanlon等［16］对放疗后行挽救性内分泌治疗的患者进行了随访，发现内分泌治疗后PSADT与患者的肿瘤特异生存率和总体生存率相关。 3.4.2 预计干预效果 PSADT也可能与内分泌治疗效果相关。有学者对36例激素非依赖性前列腺癌患者使用了延期的抗雄激素治疗，所有患者此前仅接受了去雄激素疗法并随访PSA，但最终均发展为激素非依赖性前列腺癌。研究发现治疗有效者PSADT平均为12.7个月，而无效者平均为7.5个月(P=0.037)，发现PSADT能帮助预计抗雄激素治疗的疗效及其持续时间［17］。 3.5化疗 已有研究指出PSADT可能成为评价激素非依赖性前列腺癌患者预后的指标。若某种化疗药物可以影响PSADT，就可能提示该药可能影响患者的预后。Schmid等［18］对40例接受化疗的激素非依赖性前列腺癌患者计算了PSADT，发现部分缓解、疾病稳定和疾病进展的患者其PSADT平均值分别是7.9月、7.5月和3.8月，差别有显著意义，提示PSADT可能成为评价药物疗效的辅助方法，以弥补骨扫描不能早期发现转移灶对评价药效带来的不足。 PSADT在对前列腺癌随访病例判断预后、评价疗效和干预决策中已具有一定的价值，正得到越来越多的关注。由于PSA检测方便经济，有理由相信在关于PSADT的研究不断完善后，它将来在临床应用中必会发挥巨大的作用。

张玉蛟教授：放疗仍是效价比最高的肿瘤疗法2014-09-19科讯医疗网张玉蛟教授（右）与杂志 Journal of Gastrointestinal Oncology 主编 Prof. Gary Yang（左）合影留念 张玉蛟教授，University of Texas MD Anderson Cancer Center 终身教授，胸部放射肿瘤科和立体定向放射科主任，美国放射学会放射肺癌组主席，同时是中美放射肿瘤协会主席。致力于立体定向放射疗法治疗肿瘤，是放射肿瘤研究的顶级专家。张教授是 Journal of Radiation Oncology Biology Physics (Red Journal) 的副编辑，同时是众多国际医学杂志包括丁香园旗下杂志 Journal of Thoracic Disease (JTD) 的编委。 日前，张教授与丁香园编辑分享了他对放射肿瘤的认识，并分析了美国放射疗法在肿瘤治疗中的角色。丁香园：请您介绍一下放射治疗在美国肿瘤治疗起到的作用。张教授：大家知道，肿瘤治疗有三种主要的治疗方法，一是手术治疗，一是化疗，一是放射治疗。在美国所有的肿瘤治疗当中，大概 70% 的病人在治疗中需要放射治疗；而这当中的 70% 是根治性或者参与根治性的，包括在根治性治疗当中起到主要的或者辅助的（作用）；而在这 70% 的根治性（参与根治性）治疗当中，又有 70% 的患者是被根治的；即放射治疗治愈 / 参与治愈了 35% 的肿瘤。在美国，肿瘤的治愈率大概在 60%-70%，也就是说，一半或者是超过一半的肿瘤的治愈是依靠或者有放射疗法参与的。另外，在美国联邦医疗局的数据显示，在所有肿瘤治疗的开销当中，用于放射治疗的费用小于 5%，即我们用小于 5% 的社会资源，治愈 / 参与治愈了 35% 的肿瘤病人，更不用提它在其他如姑息治疗方面的作用。可以说，在指征符合的情况下，放射治疗是效价比最高的一种治疗方法。丁香园：据您所知，国内医院放射科与美国的差异有哪些？张教授：国内大城市大医院放射仪器的更新是很快，但是有一个很大的区别是，国内医院的病人量很大，很多人都拥到大医院，大医院的负载过大，所以很多时候很难做到很细，在美国，一台机器每天接收 30-40 个病人，而国内一台每天接收 100 个或者更多的病人，所以确实很难做到；再者就是国内每家医院之间参差不齐，包括放疗科医生的经验和培养也是参差不齐，这是可以改进的地方，所以我认为是软件方面的问题是更重要的，即人员的培养，在美国，一个放疗科医生首先是大学毕业四年，博士四年，放疗方向再五年，最后才是放疗科医生，相比之下，国内的培养期就短得多的多，所以这里的确有一个差距。在美国，大学里最优秀的学生报考医学院校，医学院里最优秀的学生报放疗，因此放疗科医生整体的素质非常高，这也是美国放疗科医生在临床和学术地位比较高的原因之一。丁香园：您知道民众对放射疗法存在哪些误解吗？张教授: 有些人会认为放射性“致”癌，而非“治”癌；（大家）害怕射线损害正常细胞，认为会导致癌症，经常有人也会问，你们放射科的医生，经常为患者做放射治疗，会不会导致自己不孕不育等等，其实目前（医生，患者）都保护得很好，根本不会出现这样的情况。其实放射并不可怕，我们日常生活当中每天都接触放射物质，比如，一天的 CT 的放射显像，其实就相当于我们一年必然接收到的放射的量。放射自身对人体当然并不是有益的，如果不是需要我们大可避开，但是从肿瘤治疗的角度出发，这点剂量对肿瘤治疗的意义和其可能产生的副作用相比，其意义是大得多的。 第二个误区是，大家认为放射设备比较贵。确实，它的前期投入很贵，但是一般放射设备是一次投入的，设备启动之后，每天只要插上电源，就可以收治病人了，就可以回收成本了。而相比化疗，很多进口药的化疗和靶向治疗，每年的投入是十几二十万，甚至是美元，累积起来是一笔比放射设备庞大很多的投入，所以从医院投资者的角度来说，其效价比也是比较高的。丁香园：目前您觉得在国内放射疗法有哪些发展空间？张教授: 我觉得首先我们需要改变医院、国家政策的制定和民众对放射治疗的一些看法，如认为放射治疗只是一种姑息性治疗，手术才是唯一的根治手段这个观念；其次是改变人们对放射治疗的恐惧。其实什么东西都有副作用，喝水也会呛到，开车还会撞车，副作用不怕，主要是我们要知道怎么应用，怎么去避免。事实上，目前已经有很多数据显示在早期肺癌的治疗当中，立体导向治疗的放射治疗的治愈率和生存期跟手术切除没有差别，甚至有在一些大刊上发表的数据显示，在某些情况下，放射治疗的效果比手术切除还要好，又说到副作用，外科手术也有副作用，比如，肺癌病人的切除手术，在手术 30 天内死于手术并发症的死亡率占 5%，100 个当中就可能有 5 个病人死于并发症，但相较而言，放射治疗在肺癌早期的治疗中没有说 30 天内死于放疗的。人们对传统的手术方法比较容易接受，因为手术治疗已经存在一百年了，对新的治疗方法比较难接受，这可以理解，但是当中有一个知识性的交接，要人们接受新的治疗，知道在一些情况下，它的治疗效果是跟手术治疗一样，甚至一些手术治疗不能做到的事情我们还能做，我很乐意跟国内放疗界，肿瘤界以及民众做一些交接。事实上，通过我个人的一些接触，已经有很多的中国病人放弃手术治疗，接受放射治疗，尤其在一些早期的，年龄比较大，肺功能比较差的病人中，接受立体导向治疗，效果也非常明显。丁香园：能否请您介绍在 MD Anderson Cancer Center 立体定向疗法目前所取得的进展？张教授: 我的中心到目前为止已经治疗了近 2000 例早期肺癌的立体导向治疗，疾控率达到 98.5%，即在 100 个病人里边只有 2 个病人复发了，这个数字已经不可能再好了。我并不是说放疗可以治愈所有的病人，或者所有的并都需要放疗，但是在恰当的情况下，在质量控制和技术足够好的情况下，它有很多比人们目前想象的好得多的功能，在这方面我更希望跟国内民众有更多的交流。丁香园：谢谢您的分享！来源：丁香园

肝癌是在世界上发病率居第6位的恶性肿瘤，预后差，居癌症相关死亡率的第3位，每年约有60万人死于肝癌。[1] 放射治疗是不可手术切除肝癌的重要治疗方式之一，由于光子对周围正常肝组织的影响而使外照射在治疗肝癌中受到一定的限制。质子治疗剂量分布好，旁散射少，穿透性强，局部剂量高，质子治疗与光子治疗相比，临床优势在于显著降低了病人的受照射剂量，质子治疗Bragg 峰后面剂量缺失，Bragg峰的优越物理学特性使质子束在组织内局灶高能释放，使在肝癌组织实施精确范围最大杀伤成为可能。与光子外照射相比，质子治疗降低了60%的受照射剂量。质子相对于光子治疗而言，相对生物学效应（RBE）是1.1，即质子治疗1Gy的生物学效应相当于光子治疗1.1Gy。而质子固有的物理学特性使质子治疗能通过增加肿瘤的照射剂量提高肝癌的肿瘤局部控制而避免正常肝组织接受不必要的照射。[2] 本文系统综述了质子治疗在肝癌治疗中的临床应用。一、质子治疗肝癌的临床研究（一）质子治疗肝癌1. 质子治疗肝癌的临床分析日本筑波大学回顾性分析了2001-2007年质子治疗的318例肝细胞癌（HCC）患者，1年、3年和5年总生存率分别为89.5% (95% CI, 85.7-93.1%), 64.7% (95% CI, 56.6-72.9%), 和44.6% (95% CI, 29.7-59.5%)。Child-Pugh肝功能 (hazards ratio [HR], 2.84; P < .01), T 分期(HR, 1.94; P < .05), PS评分 (HR, 2.12; P < .01), 和计划靶区体积 (HR, 2.12; P < .05) 显著影响生存。对于肝功能分级为Child-Pugh A的患者3年和5年生存率分别为69.1% (95% CI, 59.9-78.3%) 和 55.9% (95% CI, 41.5-70.3%)；对于肝功能分级为Child-Pugh B 的患者3年和5年生存率分别为51.9% (95% CI, 32.3-71.5%) and 44.5% (95% CI, 23.1-65.8%)。他们的研究显示质子治疗对于HCC患者是安全和有效的。[3]Mizumoto M等比较了HCC质子治疗3种不同的剂量分割方式，266例HCC患者，分为3组：A组，66 GyE，10 次； B组，72.6 GyE， 22 次； C组, 77 GyE，35 次。1年，3年，5年总生存率分别是：87%，61%和48%（中位生存时间是4.2年）。多因素分析显示好的肝功能，小的临床靶区体积，照射野外无先前治疗者预后较好。1年，3年和5年的局部控制率是98%，87%和81%。3种剂量分割方式的局部控制率都较好。根据肿瘤在肝内不同部位选择不同的剂量分割方式有利于减少晚期毒副反应。[4]Fukumitsu N前瞻性分析了大分割质子治疗51例HCC患者。这些患者的肿块均大于2cm且不靠近肝门和胃肠道。治疗剂量为66GyE，分10次治疗。治疗后3年和5年总生存率是49.2%和38.7%，3年和5年局部控制率是94.5%和87.8%。治疗后血AFP明显下降。3例患者出现大于等于2级的迟发性毒副反应，无治疗相关的死亡。他们的研究表明大分割质子治疗对于大于2cm不靠近肝门和胃肠道的HCC是安全和有效的。[5] DeLaney TF等也认为大分割质子治疗对选择性肝癌是安全和性价比好的。[6]Chiba T等回顾性研究了162例质子治疗的HCC患者，质子治疗中位剂量是72Gy/16F。总5年生存率是23.5%。对于162个患者的192个病灶，5年局部控制率是86.9%。对于其中轻度肝功能损伤和单发肿瘤的患者，5年生存率是53.5%。质子治疗是安全有效能耐受和可重复性的，无论肝内肿瘤的大小和部位、肿瘤血供不足、血管受浸、肝功能受损等均可行根治性或姑息性质子治疗。[7]Hata M回顾性分析了21例因合并其它疾病不适合做其它治疗（4例肾衰，2例严重心脏病，9例严重肝硬化，1例再生障碍性贫血，1例腹部大动脉瘤，4例有出血倾向或肿瘤不能切除）而选择做质子治疗的HCC患者。照射剂量为63-84Gy/13-27F。结果客观有效率为81%，原发灶5年控制率为93%，2年总生存和疾病特异性生存率分别为62%和82%，5年总生存和疾病特异性生存率分别为33%和67%，无大于等于3级的治疗相关毒副反应。因此对于那些因患有其他疾病或原因而选择治疗方法有限的患者，质子治疗是有效和安全的。[8]美国Loma Linda 大学的2期临床试验研究了质子治疗HCC的安全性及有效性。共有76例HCC患者入组，中位无疾病进展生存时间是36个月，按米兰标准3年无疾病生存率是60%。18例患者后来进行了肝移植，在这些患者中，发现6例（33%）病理学完全缓解，7例（39%）患者有镜下残留。他们的结果显示，质子治疗对不可手术切除的HCC患者是一种有效的局部治疗方式。[9]Kawashima M等的二期临床试验入组了30例HCC患者。所以患者均有肝硬化，其中肝功能Child-Pugh A 20例，Child-Pugh B 10例，质子治疗剂量为76GyE/5W，3.8GyE/F，每周4F。中位随访期为31个月（16-54个月），只有1例患者原发灶复发，2年无局部肿瘤进展率为96%（95%CI：88%-100%）。2年总生存率为66%（48%~84%）。8例患者出现质子治疗诱导肝功能不全，8例患者出现3级白细胞减少症，7例出现3级血小板减少症，1例患者出现3级总胆红素增高，5例出现转氨酶异常。无4级毒副反应。他们的结果显示质子治疗HCC能很好的控制原发肿瘤，而急性毒副反应却很小。[10] Mizumoto M等研究了53例肿瘤距肝门小于2cm的HCC患者，治疗剂量为72.6GyE/22F。3年生存率为45.1%，3年局部控制率是86.0%，生存预后相关因素有Child-Pugh 评分，肿瘤数目和AFP水平。无大于等于2级的治疗相关的迟发性毒副反应。他们的结果显示质子治疗72.6GyE/22F对毗连肝门的HCC是有效和安全的。[11]2、质子治疗老年肝癌Hata M研究了21位老年（大于等于80岁）HCC患者质子治疗预后情况，3年局部无复发生存率和无疾病进展率为100%和72%，3年总生存率、疾病特异性生存率和无疾病进展生存率分别为：62%，88%和51%。无大于等于3级的治疗相关毒副反应。因此，对于老年HCC患者质子治疗是有效和安全的，能通过肿瘤局部控制来提高患者的生存。[12]3、质子治疗巨大肝癌为了评估质子治疗对于肝巨大肿瘤治疗是否安全有效，Sugahara S等研究了质子治疗22例肿瘤直径大于10cm的HCC患者。其中11例伴有门脉癌栓。中位剂量为72.6GyE/22F (47.3-89.1GyE/10-35F)。中位随访时间是13.4个月（1.5-85个月）。2年肿瘤控制率是87%，1年总生存和无疾病进展生存率为64%和62%，2年总生存和无疾病进展生存率为36%和24%。而最主要的复发方式为肝内照射野外复发。无大于等于3级的迟发性治疗相关毒性反应。他们认为由于Bragg峰的特性，使质子治疗有很好的适形性，使HCC患者肝内巨大肿瘤能够接受大剂量放疗但并不增加周围正常肝组织的受量。因此他们认为质子治疗对于肿瘤巨大的HCC患者是安全和有效的。[13]4、质子治疗伴严重肝硬化或腹水的肝癌对于严重肝硬化的HCC患者对于质子治疗任然是可以耐受的。Hata M等研究了19例Child-Pugh C 肝硬化的患者，总剂量50-84Gy/10-24F，1年总生存和无疾病进展生存率为53%和47%，2年总生存和无疾病进展生存率均为42%。状态评分和Child-Pugh评分是生存的预后因素，无大于等于3级的治疗相关毒副反应。对于全身状态和肝功能相对较好的患者，质子治疗可以提高生存。[14] Hata M等研究表明，质子24Gy单次放射治疗3例伴不可控制腹水的HCC患者，2例患者分别在13个月和30个月仍无进展生存。无大于等于3级的治疗相关毒副反应。他们的研究结果表明单次大剂量精确质子治疗伴大量腹水的HCC患者是可被接受的。[15]5、肝癌质子治疗后复发再次质子治疗Hashimoto T等分析了27例HCC患者质子治疗后复发再次接受质子治疗的患者。首次治疗和再次治疗之间间隔的中位时间为24.5个月（范围3.3-79.8个月）首次治疗的中位总剂量为72Gy/16F，再次治疗的中位总剂量为66Gy/16F。5年生存率和中位生存时间分别为55.6%和62.2个月（从第一治疗开始算起）。1例Child-Pugh B和1例Child-Pugh C 的患者出现了严重的肝功能衰竭。因此对于不位于肝边缘以及肝功能Child-Pugh A的HCC患者复发后再次质子治疗是安全的。[16]6、肝癌质子治疗和碳离子治疗的结果比较日本神户大学343例HCC患者，其中242例患者接受了质子治疗，101患者接受了碳离子治疗。对于所有患者，5年局部控制率和总生存率为90.8%和38.2%。对于接受质子治疗的242例患者，5年局部控制率和总生存率为90.2%和38%；对于接受碳离子治疗的101例患者，5年局部控制率和总生存率为93%和36.3%。质子治疗和碳离子治疗之间没有差异。单因素分析显示，肿瘤大小是质子治疗、碳离子治疗以及全部患者局部复发的独立危险因素。多因素分析显示肿瘤大小是质子治疗以及全组患者局部复发的唯一独立危险因素。单因素和多因素分析均显示Child-Pugh 分级是对于质子治疗、碳离子治疗以及全组患者总生存的唯一独立危险因素。没有患者死于治疗相关的毒性。他们的结果表明，HCC质子治疗和碳离子治疗的结果是相似的。[17]7、呼吸运动对质子治疗肝癌的影响在质子治疗肝癌时也不能忽略呼吸运动的影响，因为不规则的呼吸节律对肝肿瘤质子治疗的几何精确度有较大的影响。[18] Oshiro Y等研究了30例质子治疗的肝癌患者发现，呼气末比吸气末有更好的重复性，这个发现有利于呼吸同步质子治疗更加精确。[19]对于质子治疗疗效评估而言，有报道表明对比增强彩色多普勒超声是HCC质子治疗疗效评估的有效方式。[20]（二）质子治疗肝癌癌栓1、质子治疗门脉癌栓Sugahara S回顾性分析了35例伴有门脉癌栓的晚期HCC质子治疗的疗效。中位剂量是72.6GyE/22F，治疗靶区包括肝内原发肿瘤和门脉癌栓。2年和5年局部无疾病进展生存率分别为46%和20%。中位局部无疾病进展生存时间是21个月。有3例患者出现大于等于3级的急性期毒副反应，没有患者出现大于等于3级的迟发性毒副反应。他们的研究表明，质子治疗可以提高伴门脉癌栓HCC患者的局部控制率和延长生存时间。[21] Hata M等分析了12例HCC伴门静脉主干或大的分支癌栓的患者（临床分期为T3-T4N0M0），针对原发肿瘤和癌栓质子治疗50-72Gy/10-22F。2年和5年无疾病进展生存率为67%和24%，中位无疾病进展生存时间是2.3年。未发现大于等于3级的毒副反应。对于伴门脉癌栓的HCC患者，质子治疗是可行和有效的，能显著提高这些患者的局部控制和生存率。[22] 日本金泽大学的专家报道了一例原发肿瘤8.8cm伴门脉癌栓的HCC患者，经伊立替康动脉灌注化疗后质子放疗的患者，生存期达6年。[23]Mayahara H等报道了1例HCC患者碳离子52.5GyE/8F治疗12个月后边缘复发伴门静脉癌栓，予60GyE/22F质子治疗3个月后复查，复发肿瘤减小门脉癌栓也消失了，无严重并发症发生，27个月无进一步复发（从第一次治疗开始算起）。[24]2、质子治疗下腔静脉癌栓Mizumoto M等报道了3例下腔静脉癌栓的HCC患者，予50-70Gy/10-35F治疗肝内原发肿瘤和下腔静脉癌栓，3例患者生存时间是13-55个月，无大于等于3级的治疗相关毒副反应。因此质子治疗对HCC伴下腔静脉癌栓的患者是安全和有效的。[25]二、质子治疗肝癌的毒副反应（一）质子治疗肝癌对肝功能的影响日本筑波大学分析了2001年-2007年质子治疗的259例质子治疗的肝细胞癌患者的肝功能的情况，结果表明肝细胞癌质子治疗后肝功能和未受照射正常肝组织的百分比有关，V0，V10，V20，V30和Child-Pugh肝功能分级有关，[26]基于质子的立体定向放射治疗（SBRT）治疗单发的肝转移性肿瘤，可以降低正常肝组织受照射的剂量以及降低肝平均受照射剂量。[27] 对于不可切除的HCC, Kawashima M等利用DVH图和15分钟靛青-绿保持率（ICGR15）来评估质子治疗诱导的肝功能不全（proton-induced hepatic insufficiency，PHI）。他们分析了60个病人，有5例患者发生PHI，均为V30大于25%的患者。3年局部无疾病进展生存率和总生存率分别为90%和56%。3例患者发生大于等于2级的胃肠道毒性反应。他们的结果显示ICGR15和V30能够有效的预测发生PHI的风险。[28] 有报道表明，对于HCC, 质子治疗和三维适形放疗相比，减少了正常肝组织和非肝组织（如脊髓、右肾和胃）的受照剂量。和调强适形放疗（IMRT）相比，质子治疗也减少了正常肝组织、右肾和胃的受照剂量。[29] Toramatsu C等比较了IMRT和质子治疗与放射性肝病的关系，发现当GTV直径大于6.3cm时，IMRT治疗HCC发生放射性肝病的平均风险是94.5%，而质子治疗发生放射性肝病的风险为6.2%。因此质子治疗HCC更加安全，尤其是对于直径大于6.3cm的HCC。[30]（二）质子治疗肝癌对其他正常组织的影响日本筑波大学研究了47例HCC肿瘤位于离消化道距离小于2cm的患者，中位生存时间是33.9个月（95%CI：10.8-57.0个月），3年总生存率是50.0%， 3年无疾病进展生存率是88.1%。3例（6.4%）患者出现2级消化道出血，1例（2.1%）患者出现3级消化道出血。质子治疗对于临近消化道的HCC是有效的，但要谨慎使用。[31] Komatsu S等报道了对于不可手术切除的临近消化道的大HCC, 可以外科手术在肝和胃肠道之间放置防护垫片，然后实施质子治疗，他们报道用这种方法治疗的患者的无疾病进展生存时间超过了2年。[32]MD Anderson的研究者Wang X等比较了质子治疗相对于光子治疗肝癌的剂量学优势。他们发现质子治疗能显著减少V30和平均肝剂量，胃和十二指肠V45也显著低于光子治疗，心脏的V40和V50以及脊髓的最大受照剂量也显著低于光子治疗。与光子治疗相比，质子治疗能完全避开一个肾，而另一个肾受照剂量也较低（通常是左肾）。质子治疗使患者全身和重要脏器所受平均剂量明显下降。他们的研究结果从剂量学上证明了对于HCC，质子治疗优于光子治疗。[33]Kanemoto A等回顾性分析了67例HCC患者大分割质子治疗后肋骨受损情况。质子照射剂量为66GyE/10F。67例患者共有310根肋骨受到质子照射，结果11例患者（16.4%）共27（8.7%）根肋骨发生了骨折。结果显示V60是评估HCC大分割质子治疗后肋骨骨折最有统计学意义的参数。[34]（三）质子治疗与第二原发肿瘤MD Anderson癌症中心放疗科的研究表明，对于HCC患者，质子治疗与光子治疗相比，能减少放疗相关第二原发肿瘤的风险。[35] MD Anderson的研究者Taddei PJ等报道了质子治疗HCC患者杂散辐射（Stray Radiation）对患者的影响。临床靶区体积剂量为60Gy。杂散辐射的有效剂量为370 mSv，这剂量的61%来自病人体外的中子，39%来自患者体内的中子。结果表明，杂散辐射导致致命的第二原发肿瘤的风险是1.2%。他们的研究对杂散辐射的剂量和相关风险对成人HCC患者接受质子治疗提供了基线水平的评估。也为质子治疗适合HCC治疗提供了新的证据。[36]参考文献[1] Parkin DM, Bray F, Ferlay J et al. 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健康报记者采访上海市东方医院放疗科秦庆亮教授一、癌症是什么？什么是癌症？癌症的成因和致病原理是什么？人们通常所说的癌症，多指恶性肿瘤。癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病。癌症是此类恶性肿瘤的统称。癌症一般亦可根据组织来源命名，来源于上皮组织的统称为“癌”，如鳞状细胞癌、腺癌。来源于间叶组织称为肉瘤，如平滑肌肉瘤、纤维肉瘤。有少数肿瘤不按上述原则进行命名，如有些来源于幼稚组织和神经组织的恶性肿瘤称为母细胞瘤，如神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、肾母细胞瘤等。但少数情况则为良性，如肌母细胞瘤、软骨母细胞瘤和骨母细胞瘤。有些恶性肿瘤由于成分复杂或由于习惯沿袭，在肿瘤的名称前加恶性，如恶性畸胎瘤、恶性脑膜瘤、恶性神经鞘瘤等。有些肿瘤冠以人名，如尤文瘤、何杰金淋巴瘤。或按肿瘤细胞的形态命名，如骨巨细胞瘤、肺燕麦细胞癌。医学家指出癌症病因是：机体在环境污染、化学污染（化学毒素）、电离辐射、自由基毒素、微生物（细菌、真菌、病毒等）及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等等各种致癌物质、致癌因素的作用下导致身体正常细胞发生癌变的结果，常表现为：局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。癌症是机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。致病原理：癌症（Cancer），亦称恶性肿瘤（Malignant neoplasm），由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周围正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。二、致癌物是什么？1. 致癌物的概念是什么？致癌物一定会导致癌症吗？致癌物 ：来源于自然和人为环境、在一定条件下能诱发人类和动物癌症的物质。主要包括物理性致癌物质、生物性致癌物质、化学致癌物质。（1） 物理性致癌物质：物理致癌因素包括灼热、冷冻、机械性刺激、创伤、紫外线、X射线、放射性核素、氡及日光中的紫外线等。值得高度重视的是，受辐射危害可以来自环境污染，也可以来自医源性。比如多次反复接受X射线照射检查或放射性核素检查，可使受检人群患肿瘤机率增加，若用放射疗法治疗某些疾病，也可诱发某些肿瘤。有资料报告，在用放射性核素磷治疗红细胞增多症后，相当数量的患者经过一定的潜伏期而出现白血病。肺结核患者反复的胸透检查，可诱发乳腺癌。（2） 生物性致癌物质：有生物合成产物如真菌毒素、生物碱、甙、水和土壤微生物、低级和高级植物合成多环芳烃化合物、动物和人类激素等；例如乙型肝炎病毒、疱疹病毒等。（3） 化学致癌物质：其种类最多，分布极广。无机化合物如：石棉、砷化物、铬化物、亚硝酸盐等，有机化合物如联安苯、烯环烃、黄曲霉毒素等都是化学致癌因子，吸烟是人体摄入化学致癌物的主要途径之一，从香烟的烟雾中可以分析出20多种化学致癌因子。按其作用机理，分为引发剂（或称始发剂）和促发剂。两者兼是者称为完全致癌物，仅有引发作用者称为不完全致癌物。有些既非引发剂也非促发剂，且本身并不致癌，但能增强引发剂和促发剂的作用，称为助致癌物。按其作用分为确证致癌物、怀疑致癌物和潜在致癌物。作用方式又有直接作用和间接作用之别。目前已知的化学致癌物质约1100种以上。据世界卫生组织所属机构资料，经鉴定对动物有致癌作用的有140多种，经流行病学调查证实对人类有致癌作用的有21种，还有18种被怀疑对人有致癌作用。据估计，人类癌症的80～85%与化学致癌物质有关。最近的研究表明，很多致突变物质能引起癌症，同时许多致癌物亦可致突变，两者关系密切。2、如何定义或界定某类物质是致癌物？国际组织对于致癌物的分类有几级，各包括什么？定级的依据是什么？世界卫生组织下属的国际癌症研究所将致癌物质分为四大类：一类：对人体有明确致癌性的物质或混合物，如黄曲霉毒素、砒霜、石棉、六价铬、二恶英、甲醛、酒精饮料、烟草、槟榔等。二类A：对人体致癌的可能性较高的物质或混合物，在动物实验中发现充分的致癌性证据。对人体虽有理论上的致癌性，而实验性的证据有限。如丙烯酰胺、无机铅化合物、氯霉素等。二类B：对人体致癌的可能性较低的物质或混合物，在动物实验中发现的致癌性证据尚不充分，对人体的致癌性的证据有限。用以归类相比二类A致癌可能性较低的物质。比如氯仿、DDT、敌敌畏、萘卫生球、镍金属、硝基苯、柴油燃料、汽油等。三类：对人体致癌性尚未归类的物质或混合物，对人体致癌性的证据不充分，对动物致癌性证据不充分或有限。或者有充分的实验性证据和充分的理论机理表明其对动物有致癌性，但对人体没有同样的致癌性。如苯胺、苏丹红、咖啡因、二甲苯、糖精及其盐、安定、氧化铁、有机铅化合物、静电磁场、三聚氰胺、汞与其无机化合物等。四类：对人体可能没有致癌性的物质，缺乏充足证据支持其具有致癌性的物质。如己内酰胺。按对人的致癌危险性IARC（2002）对已有资料报告的878种化学物根据其对人的致癌危险分成4类。1类：对人致癌，87种。确证人类致癌物的要求是：①有设计严格、方法可靠、能排除混杂因素的流行病学调查；②有剂量反应关系；③另有调查资料验证，或动物实验支持。2A类：对人很可能致癌，63种。此类致癌物对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。2B类：对人可能致癌，234种。此类致癌物对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。3类：对人的致癌性尚无法分类，即可疑对人致癌，493种；4类：对人很可能不致癌，仅1种。按活化的需要把致癌物区分为：①不需活化的，称为直接致癌物；②需活化的，称为前致癌物或间接致癌物。其活性代谢物为终致癌物。按是否具有诱变性由于致癌的体细胞突变和非突变作用两大学说的确立，人们把致癌物分成两大类：①诱变性致癌物，又称之为遗传毒性致癌物；②非诱变性致癌物，或非遗传毒性致癌物。也有人称为DNA活性外或基因外致癌物。这里所谓的DNA活性外致癌就不包括以DNA为靶的诱变机制。现已知道大多数肿瘤细胞都有遗传学改变，这些改变有时难以区分是致癌的原因还是发癌的结果。IARC（1983）早就指出，按致癌机制对化学致癌物进行分类，不可能详尽无遗和准确无误。有些化学物质本身并不致癌，但在致癌物之前或同时应用可显著增强癌症的发生，即可促进致癌的过程，这类物质称为助癌物。3、全球癌症发病率最高的是哪些，我国癌症发病率最高的又是哪些？癌症高发种类与什么有关？全球癌症的发病顺序依次为：肺癌，乳腺癌，结直肠癌，胃癌；死亡顺序依次为：肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌。我国男性恶性肿瘤发病前十位肿瘤（占86％）分别为肺癌、胃癌、肝癌、结肠/直肠癌、食管癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴瘤、肾癌。女性恶性肿瘤发病前十位肿瘤（占82％）分别为乳腺癌、肺癌、结肠/直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、子宫颈癌、甲状腺癌、子宫体癌、卵巢癌。易患人群1、癌症家族性和遗传性疾病的人群：许多常见的恶性肿瘤，如乳腺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、食管癌、白血病往往有家族聚集现象。2、与癌有关疾病的人群：长期患有慢性胃炎、宫颈炎、乙型肝炎、皮肤溃疡的患者易患癌症。3、不良嗜好人群：长期吸烟的人群易患肺癌、胃癌。喜饮过热的水、汤及吃刺激性强或粗糙食物的人群易患食管癌，喜抱怀炉或坐热炕的人易患皮肤癌，长期酗酒者易患食管癌、肝癌。4、职业易感人群：长期接触医用或工业用辐射的人群，接受超剂量的照射后，易患白血病、淋巴瘤。长期接触石棉、玻璃丝的人群易患间皮瘤。长期吸入工业废气、城市污染空气的人群易患肺癌。5、个性易感人群：精神长期处于抑郁、悲伤、自我克制及内向的人群，易患癌症。6、癌症的高危人群，并不是说一定要得癌症，而是应提高警惕，采取措施改变自己的内心环境和生活环境，就不会得癌症。三、以下“致癌说”是否准确，有无夸大成分？（简要解释）如果有致癌可能，那么达到何种程度才有确实风险？1.关于食物致癌（1）有专家表示“约有1/3的癌症与饮食有关，主动控制摄食成分和改变饮食习惯，在抗癌中起着至关重要的作用。” 有一定道理，减少农药残留、减少食品添加剂、避免粮食霉变等对于防癌有好处。改变不良饮食习惯也有防癌作用。（2）有报道称，在食品领域，如果动物实验证明一种成分能够致癌，那么就足以判处这种成分“死刑”。同意，致癌成分混入食品中是危险的。（3）以下为传播较广的几条说法：A咸菜、咸肉、隔夜熟白菜、酸菜等含有亚硝酸盐，在体内会转化为致癌物亚硝酸胺，应少吃。同意B发霉的米、面、花生等含有致癌的黄曲霉素，一旦发现，应弃之不吃。同意D熏制食品易导致食道癌和胃癌。同意G烤制食品含有强致癌物，不宜多吃。同意C经常煎炸食物会加大厨房的污染，使人易得肺癌。食品煎炸过焦，会产生致癌物质多环芳烃。同意H咖啡烧焦后，苯并芘会增加20倍。臭豆腐、油条等，如果使用重复多次的油，高温下会产生致癌物。同意E炒菜时油不要放得太多，乳腺癌、大肠癌、卵巢癌的发生都与脂肪摄入太多有关。同意J经常饮用未烧开的自来水，患膀胱癌的可能性将增加21％，患直肠癌的可能性将增38％。不同意，不会如此高的比例增加致癌性。反复烧开的水含亚硝酸盐，进入人体后生成致癌的亚硝酸胺。同意日常生活主要致癌物质食品中亚硝基化合物、高脂肪物质、高浓度酒精等。其中亚硝基化合物的前体物在不新鲜的食品中如腐烂变质的食物中含量较高，人体在有萎缩性胃炎或胃酸成分分泌不足时，胃将亚硝基化合物的前体物合成为亚硝基化合物。食品污染中 农用杀虫剂，家用的洗涤剂可能含有致癌的化合物，与这些接触的食品可被污染。一些激素类制剂可通过兽医治疗或饲料添加剂进入食用家禽家畜体内，从而诱发与内分泌系统有关的肿瘤。一些食品包装材料含有多种环芳烃基类物质，具有潜在的致癌性。如食品包装袋、包装纸等。空气中的致癌物质通过土壤、水等途径蓄积于食物中。添加剂如防腐剂、食用色素、香料、调味剂及其他添加剂中含有的亚硝胺类物质。食品加工储蓄熏制食品和腌制食品中含有大量的环芳烃基类致癌物质，霉变的大米，玉米，豆类中所含的黄曲霉素对人和动物都有很强的致癌作用。医学家研究发现，有10多种化学物质有致癌作用，其中亚硝胺类、苯并芘和黄曲霉素是公认的三大致癌物质，它们都与饮食有密切关系。亚硝胺类几乎可以引发人体所有脏器肿瘤，其中以消化道癌最为常见。亚硝胺类化合物普遍存在于谷物、牛奶、干酪、烟酒、熏肉、烤肉、海鱼、罐装食品以及饮水中。不新鲜的食品（尤其是煮过久放的蔬菜）内亚硝酸盐的含量较高。苯并芘主要产生于煤、石油、天然气等物质的燃烧过程中，脂肪、胆固醇等在高温下也可形成苯并芘、如香肠等熏制品中苯并芘含量可比普遍肉高60倍。经验证，长期接触苯并芘，除能引起肺癌外，还会引起消化道癌、膀胱癌、乳腺癌等。黄曲霉素是已知的最强烈的致癌物。医学家认为，黄曲霉素很可能是肝癌发生的重要原因。在一些肝癌高发区，人们常食发酵食品如豆腐乳、豆瓣酱等，这类食品在制作过程中如方法不当，容易产生黄曲霉素。为了防止上述几种主要致癌物质作怪，减少和削弱致癌物对人类的威胁，人们在食物的生产、加工及烹调等方面，必须采用科学的方法。咸鱼咸鱼产生二甲基亚硝酸盐，在体内可以转化为致癌物质二甲基亚硝酸胺。一个人如果从出生到10岁经常食用咸鱼，将来患鼻咽癌的可能性比不食用咸鱼的人大30－40倍。鱼露、虾酱、咸蛋、咸菜、腊肠、火腿、熏猪肉同样含有较多的亚硝酸胺类致癌物质，应尽量少吃。烧烤食物烤牛肉、烤鸭、烤羊肉、烤鹅、烧猪肉等。因含有强致癌物3，4-苯并芘，不宜多食。熏制食品如熏肉、熏肝、熏鱼、熏蛋、熏豆腐干等亦含苯并芘致癌物，常食易患食道癌和胃癌。油炸食品煎炸过焦后，产生致癌物质多环芳烃。咖啡豆烧焦后，苯并芘含量增加20倍。油煎饼、臭豆腐、煎炸芋角、油条等，多数是使用重复多次的油，高温下会产生一种致癌分解物。霉变食物米、麦、豆、玉米、花生等食品易受潮霉变，被霉菌污染后会产生各种致癌毒素。隔夜熟白菜会产生亚硝酸盐，在体内会转化为亚硝酸胺致癌物质。槟榔口嚼食槟榔是引起口腔癌的一个因素。反复烧开的水反复烧开的水含亚硝酸盐，最后生成致癌的亚硝酸。喝不开的水及沟塘水胃癌、食道癌、肝癌这三种癌症均与饮塘水有关。经常饮用未烧开的自来水的人，其患膀胱癌的可能性将增加21%，患直肠癌的可能性将38%。2.关于空气致癌“PM2.5可进入血液，长期呼入有致癌风险。”这种说法是否准确？致病原理是什么？由于雾霾天气频袭，ＰＭ2.5与肺部疾病尤其是肺癌的关系也成为民众最为关心的话题之一。虽然目前还没有ＰＭ2.5与肺癌发病的直接研究数据，但可以肯定的是，ＰＭ2.5对呼吸系统尤其是肺部健康会造成影响。中国工程院院士钟南山日前曾表示，ＰＭ2.5会对人体健康造成长远影响，其中就包括肺癌。可悬浮颗粒物是空气质量检测中的一项主要指标，主要指悬浮于大气中的固体、液体颗粒状物质，城市里，可悬浮颗粒物一般由工业排放的粉尘、化石燃料燃烧的烟尘、汽车尾气中的颗粒物等组成。其中，小于10微米的颗粒物对人体健康影响较大，而且颗粒物越小，就越容易进入人体深处，因此危害也就越大，“2.5微米以上的颗粒物一般沉积在人的上呼吸道，2.5微米以下的颗粒物就能够深入到细支气管和肺泡了，2.5微米以下的颗粒物对呼吸系统、血液系统、心血管系统、生殖系统等都可能具有毒性。在哈尔滨市进行的１２０例非吸烟女性肺腺癌及等量人群对照的病例对照研究，结果显示大量燃煤，室内空气污染，长期暴露于煤尘，煎炸食物次数较多，家族癌症高发，是具有统计学意义的肺腺癌危险因素。3.关于体质与癌症有说法称，如果人体内的pH值经常低于7.35，就是酸性体质。酸性体质的人容易患癌症，其中一个关键因素在于酸性体质的血质是癌细胞的温床，酸性体质也十分有利于癌细胞转移和扩散。这个说法是否准确？人的体质与癌症发病率有无直接联系？医学上没有酸性和碱性体质的说法，所有正常人的体液，其酸碱度都在 7.35和 7.45之间。缺少哪些营养更易患癌症：1、缺乏β-胡萝卜素可能诱发肺癌目前，肺癌仍是我国发病率最高的癌症。除了吸烟、吸入过多油烟等因素会导致肺癌以外，人体若缺乏β-胡萝卜素也可能诱发肺癌。因此，长期吸烟者、肺结核患者和矽肺患者等易患肺癌的人应多吃富含缺乏β-胡萝卜素的食物，如甘薯、胡萝卜、菠菜、芒果、木瓜和豆腐等。2、缺乏蛋白质可能诱发胃癌人们若从饮食中摄入的蛋白质不足，尤其是摄入的优质蛋白质不足，就可能诱发胃癌。在过去，胃癌一度被称为“穷人病”。因此，萎缩性胃炎患者、胃溃疡患者、免疫功能低下者及有胃癌家族史者等易患胃癌的人应常吃富含优质蛋白质的食物，如深海鱼虾、牡蛎、大豆、瘦肉和鸡蛋等。此外，人们若大量食用腌制的咸鱼、咸菜等含有亚硝胺等致癌物质的食物，也会增加患胃癌的几率。3、缺乏膳食纤维可能诱发结肠癌在现代人的饮食结构中，高脂肪、高蛋白食物所占的比例越来越大，而膳食纤维的摄入日渐减少。高脂肪、高蛋白的食物在人体内分解后，会产生较多的致癌物质。在缺乏膳食纤维的情况下，排便减少，这些致癌物质会长时间地停留在结肠粘膜上，从而可诱发结肠癌。4、缺乏维生素D可能诱发乳腺癌临床调查数据都表明，乳腺癌患者体内的维生素D含量往往较低。加拿大的研究人员还发现，体内缺乏维生素D的乳腺癌患者和体内不缺乏此物质的乳腺癌患者相比，其病死率相对较高。因此，有乳腺癌家族史者，未生育的女性、中老年女性、月经初潮较早或绝经较晚的女性等易患乳腺癌的人应多吃鱼肉、牛肉、猪肝和鸡蛋黄等富含维生素D的食物，并应经常晒太阳，以促使机体合成更多的维生素D。四、以下“抗癌说”是否准确？（简要解释）1.“一些食物中的特殊成分可以有效阻止癌细胞的生长和繁殖”。不同意2、“多吃水果、蔬菜、干豆、全谷类食品、豆类及其制品，可以增加淀粉和纤维素的摄入量，从而降低结肠癌和直肠癌的患病几率。”同意3、“抗癌食谱最好个体化……特定食疗对某些人有效，但针对另外一个人也许适得其反。比如蛋白粉、雪蛤、胎盘粉等雌激素替代品可抗衰老，但却容易导致乳腺癌，有乳腺癌高发因素的人应少吃。比如，豆类对肠道有好处，却可加重肾脏负担，肾癌病人不宜多吃”。同意，因人而异五、如何才能有效防癌？1、食品多样化：食谱广不仅可满足机体所需的各种营养素，而且还能抑制有害致癌物质。2、 喝含酒精的饮料一定要适量：喝酒多有损健康，口腔、咽喉、食管和肝脏的癌与喝酒过量有关。喝酒多，同时又抽烟的患癌症的危险性更大。3、避免过多胆固醇的摄入：低脂肪饮食可以减少患乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和直肠癌的危险性。4、食用含有足够淀粉和纤维素的食物：应该多吃水果、蔬菜、干豆、全谷类食品、豆类及其制品。以增加淀粉和纤维素的摄入量，这样可降低结肠癌和直肠癌。5、保持营养的均衡，维持理想体重。避免吃过多的糖。6、饮食清淡，营养均衡，淡泊情志，经常运动，不吸烟、少饮酒、不熬夜，注意养成良好的生活作息习惯，可以减少大多数肿瘤的发生防癌要则1、不吃发霉的粮食及其制品。花生、大豆、米、面粉、植物油等发霉后，可产生黄曲霉素，是一种强烈的致癌（特别是肝癌和胃癌）物质。2、不吃熏制或腌制的食物，如熏肉、咸肉、咸鱼、腌酸菜、腌咸菜等，这些食物中含有一种可能导致胃癌和食道癌的化学物质。3、不吸烟。香烟中的焦油等物质是导致肺癌和胰腺癌的致癌因素。最近研究证明，吸烟和妇女宫颈癌也有关系。4、少饮酒，特别是不饮烈酒。浓度高的酒精会刺激口腔、食道壁和胃壁的上皮细胞并引发癌变。5、同时吸烟与喝酒会大大增加致癌的机会。6、不接触或少接触大烟囱里冒出的黑烟，被它污染的空气里含有少量的致癌物质。7、不能用洗衣粉擦洗餐具、茶具或洗食物。8、不要用有毒的塑料制品（聚氯乙烯）包装食物。9、不吃被农药污染的蔬菜、水果和其它东西。10、饮用新鲜、清洁的水，不喝过烫的水，不吃过热、过硬、烧焦或太咸食物。11、不要过度晒太阳。阳光中的紫外线可导致皮肤癌，并可能降低人体的免疫力。12、多吃新鲜蔬菜，吃饭不要过饱，控制肉类食物摄入量，控制体重，这样可以减少癌症的发病率。13、不要经常吃有可能致癌的药物，如激素类药物、大剂量的维生素e等。14、有子宫糜烂的妇女，定期检查并及时治疗，防止癌变。15、有阴茎包皮过长的成人，要及时切除，防止阴茎癌。16、不论是否装有空调设备，封闭式环境的空气污染相当严重。通风的房子则对人体健康有益。没有装空调的房间，也必须每天开窗约1-2小时。17、装潢中不要用放射性的岩石和矿沙作为建筑材料，不用含有苯、四氯化碳、甲醛、二氯甲烷等致癌物质的建筑材料。在空气流通的情况下进行室内装修。装修完后，要把室内的油漆味、胶水味、新家具的气味经开窗排放出去，待通风30天左右后才能安全住人。医学机构调查表明：现代家装污染是导致癌症高发的主要原因之一。18、炒菜或油炸食品时，因油锅太热产生许多油烟对人体有害，所以炒菜油温不能太高，不能让油锅冒油烟，尽量少用煎、炒、油炸、熏烤的烹调方法。提倡多用蒸、煮、凉拌、水氽、汤菜等烹调方法。19、在厂矿、车间等工作的人员下班后，首先应洗手或洗澡，不要把工作服带回家中。20、添新衣也应注意是否有甲醛之类的污染物。购买织物服装后，先用清水洗涤后再穿最好。21、勿憋尿：研究发现，膀胱癌的发生与一个人的饮水、排尿习惯有关。据资料表明，每日排尿少于5次的人比排尿6次以上者容易患膀胱癌。这主要是因为饮水少、长时间憋尿，易使尿液浓缩，尿在膀胱内滞留的时间较长，尿中化学物质刺激粘膜上皮细胞，从而导致癌症的发生。多饮水，勤排尿可起到“冲洗”膀胱，排除有害的化学物质的作用。22、戒烟：当前，吸烟已成为世界性的社会公害，严重地威胁着人类的健康。有综合研究报告，美、英、加拿大吸烟者癌症发病情况：吸烟者肺癌死亡是非吸烟者的10．8倍，喉癌死亡是5．4倍。美国癌症权威研究机构的报告指出：不良生活习惯占致癌因素的35%，吸烟占30%，两者加起来就占65%。烟对胎儿非常有害，孕妇抽烟，小孩以后罹患癌症的几率将多50%。有鉴于此，重视以上环节的防范，就能让绝大多数人远离癌症，每个人都从自己做起，是非常重要的。不论对哪一个年龄层的人而言，抽烟是极度危险的，而且会导致癌症。23、限制高脂肪饮食：研究显示，与低脂饮食相比较，富含脂肪的饮食，大幅地增加结肠癌及乳癌的发生几率。高脂肪饮食是癌细胞的助长剂。癌症预防的目标就是减低癌症的发生。包含减少接触致癌物的机会，改变饮食及生活习惯，或是医疗技术的进步（早期诊治，超音波，MRT或CT扫描等检验）。许多预防癌症的想法是根据流行病学的研究而来，分析病患的资料可发现生活方式或是接触一些环境危险因子的确与特定癌症的发生机率相关。越来越多的证据显示，根据流行病学研究所提出的建议改善，确实可以让癌症发病率和死亡率降低。对于癌症高风险群，例如有家族病史，或是环境污染 （例如辐射屋居民）的人进行基因检测，可做较深入仔细的检查分析，服用预防药物。确定有癌症相关基因突变的人，可借由预防性的手术，降低癌症机会。24、多运动：生命在于运动，这句话强调的是运动对于生命健康的重要意义。据可续研究最新发现，运动对于危害生命的大敌——癌症，有明显的预防效果。25，提高身体免疫力：空气负离子对于人体的有益作用已经在多个研究中被证实。临床实验证明，负离子可明显提高机体免疫功能，活化网状内皮系统，改善机体反应性，增强机体抗病能力，这都是自愈力的重要部分。而自愈力是400年前古希腊医圣Hippocratic提出来的，“病人的本能就是病人的医生。”自愈力是人体具有以免疫系统、神经系统和内分泌系统为主的人体自愈系统，人类就是靠这种自愈力，才得以在千变万化的大自然中得以生存和繁衍。负离子能够提高人体的自愈力，自然是对人体有益的。

小细胞肺癌预防性全脑放疗 袁大爷，76岁，身体一向很好。去年10月份咳嗽有血痰，检查诊断为小细胞肺癌，给与热放疗和化疗，治疗后复查，肿瘤完全消退，各项指标都基本正常，为了争取更好的结果，决定给与全脑预防性放疗。 小细胞肺癌对放化疗敏感，短期治愈率很高，但是其脑转移发生率也非常高，一般情况下，原发肿瘤经放化疗治愈后，评估病人预期寿命超过半年，可以做预防性全脑放疗，病人生存率和生活质量明显提高。 下图是治疗前后的CT图片：

乳腺癌术后病理中除描述有肿瘤具体分类名称、肿瘤大小、各切缘是否切除干净、淋巴结转移部位和数目以及血管淋巴管内和其他组织中有无侵润外，还有一些重要的可以提示预后的免疫指标，通过分析这些指标可以指导治疗和估计预后。以下是各医院检查中可能出现的常用免疫指标以及对它们的解读，仅供参考： ER：雌激素受体，阳性提示预后比阴性患者要好，加号越多越好。 PR：孕激素受体，阳性提示预后比阴性患者要好。 正常乳腺上皮细胞内存在ER、PR。当细胞发生癌变时，ER和PR出现部分和全部缺失。如果细胞仍保留ER和（或）PR，则该乳腺癌细胞的生长和增殖仍然受内分泌的调控，称为激素依赖性乳腺癌；如果ER和（或）PR缺失，则该乳腺癌细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性乳腺癌。两者同时阳性预后最好，如一个阳性一个阴性中，雌激素阳性要好于孕激素阳性。两者都是阴性预后不好。阳性者可以术后或术前使用内分泌治疗。 Her-2(CerbB-2)：人类表皮生长因子受体2，是一种原癌基因。它的过度表达即出现加号表明患者预后不好。同时也提示患者易于出现腋窝淋巴结转移和上述两种激素受体可能缺乏。在正常乳腺组织中呈低表达，在乳腺癌组织中表达率可增高，其表达与乳腺癌分级、淋巴结转移和临床分期呈正相关，表达率越高，预后可能也就越差。 但Fish检测两个加号以上者有进行生物靶向治疗的可能。即使用曲妥珠单抗（赫赛汀）。 以上三个都是阴性患者，医学上目前被叫做“三阴”性乳腺癌，预后相对较差，缺乏药物治疗。 E-Cadherin：E-钙粘附蛋白是钙粘附蛋白分子家族中跨膜蛋白亚型的一种，集中表达在粘着连接，对维持上皮细胞的完整性、极性、形态和组织结构起重要作用。它的高表达表明预后良好。 Ki-67index：是反应细胞增殖的一种增殖抗原，它的表达与乳腺癌发生、发展有关，是一个不良预后因素。数值越高预后越不好。 P53：是一种肿瘤抑制基因，它的突变预示预后不良。P53突变率高的乳腺癌细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强和淋巴结转移率高。 CK5/6：是一种细胞角蛋白，组织学分级越高及肿瘤分期越高其表达率越高，总的讲阳性预后差。 EGFR：表皮生长因子受体，组织学分级越高及肿瘤分期越高其表达率越高，总的讲也是阳性提示临床预后差。 VEGF：血管内皮生长因子，高表达提示预后差。 TOP-II：DNA拓扑异构酶II，高表达提示肿瘤增殖和恶性度较高。 PCNA：增殖细胞核抗原，阳性预后不好。 P170：是一种多药耐药基因，它的过度表达不利于治疗。 nm23：是一种与恶性肿瘤转移 相关的基因，基因表达水平降低为乳腺癌淋巴转移的高危因素。 Her-1：和前面的Her-2类似，阳性不好。 DNA倍体：非整倍体预示肿瘤发生。 CD44V6：是一种蛋白，高表达提示预后较差。 Ck14、Ck17和CK7：与前面的Ck5/6有类似参考标准。 Bcl-2：是一种抑凋亡基因，它的阳性表达提示肿瘤分级程度高，淋巴结转移少。 PS2：在预测内分泌治疗反应方面，PS2比ER测定可能更有用，PS2的表达是乳腺癌内分泌治疗反应的最好指标。 P63： P63基因本身是一个抑癌基因，P63在乳腺癌的发生、发展过程中起着重要的作用；检测可为乳腺癌的早期诊断、及时治疗及预后判断提供必要的理论依据。 Calponin：在乳腺正常组、增生组、不典型增生组中，几乎所有的肌上皮细胞表达P63、α-SMA和Calponin，而所有的腺上皮细胞3种抗体均为阴性；有助于判断浸润癌、原位癌及不典型增生。 SMA（smooth muscle actin）：平滑肌肌动蛋白是可靠的标记抗体。从乳腺正常组织、良性病变到原位癌，早期浸润和浸润性癌，它的消失是一逐渐发展的过程。 Cyclin D1：Cyclin D1的高表达可能在人乳腺癌的发生、发展中起重要作用。在乳腺癌中高表达的临床意义是：Cyclin D1的表达与肿瘤大小、TNM分期及腋淋巴结转移相关。 COX-2(cyclooxygenase-2)：乳腺癌组织中存在COX-2的表达。COX-2可能是临床评价病人预后、识别术后复发的高危险性病人很有实用价值的指标。 34βE12：是一种细胞角蛋白，它的表达与乳腺癌的肿瘤恶性生物学指标相关，乳腺癌组织中34βE12阴性表达提示预后不佳，可用于乳腺癌恶性程度和预后的判断。 P120膜：在乳腺癌组织中呈异常表达，并与E-cadherin表达相关，在乳腺癌发生、发展中可能起着重要作用；P120膜与浸润性小叶癌的发生和发展更为密切。

放射治疗骨转移避免截瘫 恶性肿瘤骨转移很常见，胸腰椎骨转移，处理不当会导致脊髓损伤而截瘫。及时姑息性放疗，可以使被破坏的骨头修复钙化，脊髓解除压迫，恢复正常行走，避免了截瘫。下面是腰椎骨转移放射治疗前后的图像