精选
(3)
全部
(11)
视频
(0)
病例
(0)
经典问答
(5)
学术前沿
(3)
医学科普
(2)
典型病例
(1)
分类
精选精选
儿童扩张型心肌病：干细胞治疗时代即将到来?
扩张型心肌病（DCM）是一种病因不明、发病率不高但致死率极高的儿童心肌疾病，其治疗主要以药物为主，心脏移植为最有效的治疗方法。近年来干细胞研究的飞速发展为DCM患儿带来了新的治疗希望。干细胞是一类具有自我更新和多分化潜能的细胞，包括全能干细胞（胚胎干细胞）和多能干细胞（成体干细胞）。胚胎干细胞由于伦理学的限制，目前临床研究不多；而成体干细胞由于取材方便、不受伦理学限制且能在体内外分化为多种谱系细胞，成为当今生物医学的研究热点。目前，用于研究治疗心脏疾病的成体干细胞主要为骨髓来源的单核细胞（BMMNCs）、间充质干细胞（MSCs）和心脏干细胞（CSCs）。1. 骨髓来源的单核细胞（BMMNCs） 易分离鉴定的BMMNCs是促进心脏修复的常见治疗细胞。2006年首个在人体进行干细胞治疗DCM的研究入选44例DCM患者，射血分数<35%，24例行冠脉内注射自体BMMNCs，20例对照，随访3个月时行心内膜心肌活检发现治疗组心肌纤维化减轻、血管密度增加；6个月时左室射血分数提高5.4%，左室收缩末容量下降，对照组心脏功能无变化。最新的Mata分析证实BMMNCs移植能够改善成人扩张型心肌病的左室射血分数，提高运动耐受力。在治疗儿童DCM方面只有少数个案报道，Rupp等报道了9例心衰患儿经冠状动脉移植自体BMMNCs，结果发现3例患儿心功能无明显改善；5例患儿取得了一定疗效，包括NYHA心功能分级提高、血清脑尿钠肽水平下降以及左室射血分数增加； 1例出现颅内出血而死亡，但随后证实与移植无关；未发现冠脉移植操作导致的严重并发症。Lacis等经心内膜注射移植自体BMMNCs治疗1例3个月零2周的女性DCM患儿，4个月后患儿左室射血分数由20%升至41%。由此可见BMMNCs移植对儿童DCM具有治疗潜能，但需要更多的随机对照临床研究证实其治疗的安全性及有效性。2. 间充质干细胞（MSCs） MSCs 是一群中胚层来源的、具有自我更新和多向分化潜能的多能干细胞，广泛分布在骨髓、脂肪、脐带、肌肉、软骨、胎盘及血管等组织。MSCs具有独特的免疫调节作用，同时具有低免疫原性和较低的抗原提呈能力。Nagaya等给DCM模型大鼠心肌内注射骨髓来源MSCs，发现DCM大鼠心肌血流灌注量增加，心脏收缩功能改善； Yu等给阿霉素诱导DCM大鼠静注骨髓来源的MSCs，发现DMC模型鼠的左室射血分数增加，心肌纤维化减轻。我们课题组的结果发现肌注脐带来源的MSCs能够调节DCM大鼠多种MSC相关细胞因子在血清和心肌细胞中的表达，诱导促血管生成因子分泌，促进心肌微血管再生；下调基质金属蛋白酶表达，抑制部分神经内分泌因子的激活，减轻心肌胶原沉积，改善心肌纤维化程度，最终明显改善DCM大鼠的心脏功能，表现为左室射血分数升高、血清脑钠肽降低，心肌超微结构明显减轻，且未发现严重不良反应；同时，我们也发现肌注脐带来源的MSCs对阿霉素诱导DCM大鼠具有免疫调节作用。目前，国内外已经完成的应用不同来源的MSCs治疗成人DCM的临床试验显示，MSCs可改善DCM患者的心脏功能，提高运动耐受力，改善生存质量，且未发现明显不良反应。Chin等入选10例重症DCM患者，5例给予心肌内注射自体骨髓来源MSC，5例给予冠状动脉内注射，1年后所有病人仍然存活，左室射血分数显著提高，6例患者心肌内疤痕减少。目前还没有已完成的关于MSCs治疗儿童DCM的临床随机对照研究。Zeinaloo等用自体MSCs经冠状动脉治疗了1例11岁NYHA心功能IV级的DCM患儿，发现患儿的临床症状明显改善，心功能由IV级升至III/II级，夜间阵发性呼吸困难消失，食欲改善，运动耐量增加。我们课题组率先在国内开展了一项经肌肉注射脐带来源的MSCs治疗儿童DCM的II期临床随机开放性研究，将NYHA分级为II或III级或具有等同于II或III级症状、左室射血分数大于20%且已给予至少1次大剂量丙球治疗而效果不佳者作为研究对象；目前已有11名DCM患儿接受该治疗，年龄1-13岁，病程1月~6年，均未发现与肌肉注射干细胞有关的不良反应， 2例患儿心功能无改善而最终死亡，9例患儿心功能均有不同程度的提高，临床症状明显改善，其中4例患儿左室射血分数在60%以上，最长已随访5年。尽管目前MSCs治疗儿童DCM的研究不多，但是由于其具有低免疫原性、低抗原提呈能力、取材容易、易被患者接受等优点，因此可相信MSCs将会是治疗儿童DCM最有希望的种子细胞之一；未来需要大样本的临床随机对照研究以进一步证实MSCs治疗儿童DCM的安全性及有效性。3. 心脏干细胞（CSCs） CSCs同时或分别表达C-kit（干细胞因子受体）、MDR-1(多重耐药性蛋白1)和Sca-1（干细胞抗原1），同时具有自我更新和多向分化潜能，在体内外能够分化为心肌细胞、内皮细胞以及平滑肌细胞。阿霉素诱发的DCM小鼠，给予CSCs心室肌注射治疗，显示心脏功能改善，射血分数提高，大量新生心肌表达收缩蛋白、N-粘连蛋白、连接蛋白-43和横纹肌蛋白，促进了心肌和血管再生，增加了小鼠生存率。C-kit+ CSCs是首个被允许用于临床研究的心脏干细胞。一项I期临床试验将心脏手术获取到的CSCs移植至缺血性心肌病患者，初期发现经冠状动脉移植CSCs安全可行， 1年后接受CSCs移植的患者在MRI检测下左室整体及局部心肌功能明显改善。目前缺少CSCs移植治疗儿童DCM的临床资料。Simpson等发现在新生儿心脏组织中普遍存在C-kit+CSCs，但随年龄的增长而逐渐下降；且从儿童患者心脏组织分离到的CSCs在促进心肌梗死动物模型心肌恢复能力上也明显强于成人心脏来源的CSCs，推测这可能与儿童心脏来源的CSCs能够分泌更多的促血管发生的因子有关。该研究提示儿童或新生儿来源的CSCs在促进受损心肌修复方面可能要优于目前所用的成体干细胞，因此未来CSCs将是治疗儿童DCM极具临床应用价值的种子细胞，需要更多的临床研究以证实CSCs对儿童DCM的治疗效应。尽管干细胞治疗儿童DMC取得了较大的进展，但仍面临着诸多关键问题，如免疫排斥、干细胞促进心肌修复的具体机制问题、移植的干细胞类型、移植途径等。但目前的研究能够证实干细胞对心肌具有修复作用，因此相信在不久的将来会有大量关于干细胞移植治疗儿童DCM的临床研究；而MSCs与CSCs由于其各自的特点将会是最有治疗价值的种子细胞。研究发现MSCs能够促进CSCs的增殖，且细胞间可通过表达间隙蛋白43及N-钙粘着蛋白相互连接，提示未来多种干细胞的联合移植可能会是新的研究热点。
李自普主任医师青岛大学附属妇女儿童医院小儿心内科
5556人已读
3
5
精选精选
小儿心力衰竭的治疗进展
小儿心力衰竭（heart failure，HF）是指在适当的心率下心脏不能向体循环或肺循环提供足够的血流，或不能以适当的充盈压接纳静脉回流，并对心脏本身、循环系统及患儿全身造成不利影响。小儿HF的病因复杂，原发性心肌病与先天性心脏病为发达国家主要病因。根据发病缓急小儿HF可分为急性心衰和慢性心衰，根据衰竭部位可分为左心衰、右心衰和全心衰，根据心衰病理生理特点可分为收缩性心衰（左室射血分数降低的心衰）和舒张性心衰（左室射血分数正常或保留的心衰）。新生儿、婴幼儿HF以呼吸困难和喂养困难为主，年长儿HF多以运动后气促和乏力为主。婴幼儿改良Ross分级和纽约心脏协会的提出的小儿心功能分级均可对已确诊的心衰患儿进行症状评估，但对于小儿心衰的确诊及判断疾病预后尚缺乏有力循证证据。2013年加拿大心血管协会儿童心衰诊疗指南提出了小儿HF新的临床表现严重程度分级，对临床可能具有较高实用性。小儿HF诊治领域的研究明显滞后于成人，国内小儿HF指南仅有1985年和2006中华医学会儿科学分会心血管学组制定的小儿心力衰竭诊断与治疗建议。长期以来小儿心衰的诊治尤其是治疗方面的进展、基础理论研究及经验多借鉴成人HF的研究结果，缺乏儿科HF诊治规范及共识。小儿HF的治疗目的是为维持满足机体需要的心输出量，维持一定高度的动脉血压，降低过高的静脉压，因此应从病因和病理生理状态考虑，针对患儿病情进行个体化治疗。2013年加拿大心血管协会儿童心衰诊疗指南将失代偿心衰的表现分为四种类型，即有或无循环淤血和有或无低灌注这四种情况的排列组合，并根据这四种情况给予相应的诊疗措施。一、 急性心衰的治疗小儿急性失代偿HF的病理生理过程以循环淤血和(或) 灌注不足为主，治疗上以限制入量、利尿、正性肌力药物及扩张容量血管为主。去除心衰病因是控制儿童急性心衰的重要环节，值得一提的是婴幼儿大型左向右分流型先心病经药物治疗，心衰不能控制，应及时行急诊或亚急症手术，肺炎不再是左向右分流型先心病手术的禁忌症。限制入量至生理需要量的80%，以限制水的摄入为主，但应保持热卡供应。1. 利尿剂对于存在液体潴留的HF患儿，利尿剂可有效控制和消除液体潴留，目前仍然是心衰标准治疗中必不可少的基础组成部分，但单用利尿剂并不能维持长期的稳定疗效且可出现神经内分泌激活作用，恶化心衰。袢利尿剂推荐用于急性心衰患儿，是治疗的关键药物之一，呋塞米为首选药物；噻嗪类利尿剂可显著增强袢利尿剂的效果，可应用于袢利尿剂反应欠佳的心衰患儿。急性心衰伴肺水肿时，静脉使用袢利尿剂（呋塞米或托拉塞米）为首选，可先给予负荷量，然后静脉维持；静脉持续滴注比多次静脉注射效果好。应用利尿剂时，低血钾和低血钠的发生率高，用药期间应注意监测血压、电解质及肾功，并适当补充电解质。托伐普坦（Tolvaptan）是一种新型利尿药物，通过阻止血管加压素与集合管V2受体的结合，抑制尿液浓缩，在不增加电解质排出的同时发挥利尿效果，具有仅排水不利钠作用，适用于伴有顽固性水肿或低钠血症的心衰。Regen等的研究认为托伐普坦可改善心衰患儿心脏功能，且具有较高安全性，但仍建议进行大规模临床对照研究以证实其安全性及有效性；日本最新的一项纳入了34名HF患儿的研究提示托伐普坦具有良好利尿效果，安全性好，但新生儿及小婴儿由于肾脏对抗利尿激素敏感性低，效果较年长儿略差。2. 正性肌力药物目前缺乏对照临床研究来指导正性肌力药在儿童急性心衰治疗中的应用，不推荐长期应用。国外指南推荐正性肌力药仅用于紧急情况下增加心输出量，如多脏器功能衰竭患儿因心排血量下降导致的心衰，或收缩功能下降及低心排综合征患儿，用药期间密切监测心率及血压；同时指出若正性肌力药的使用超过48h，应逐渐减少药物剂量并更换其他循环辅助装置或尽早心脏移植。正性肌力药包括磷酸二酯酶抑制剂（Phosphodiesterase inhibitors, PDEI）和b受体激动剂，国内其应用指征为急性心衰、难治性心衰和心源性休克。晚期或危重难治性心衰b受体明显下降者，不宜使用b受体激动剂；PDEI具有良好的短期血流动力学效应，但长期治疗副作用多，故多用于急性心衰或难治性心衰的短期治疗，且不作为一线药物应用。常用正性肌力药有多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和米力农。米力农具有强心及扩血管作用，可增加心脏指数，降低肺动脉压力与体循环阻力，在婴幼儿及儿童中已有证据表明其可防止心脏手术后低心排综合征的发生，但应注意外周血管扩张所引起的低血压。2013年加拿大心血管协会儿童心衰诊疗指南推荐的正性肌力药为米力农、多巴酚丁胺和小剂量肾上腺素，以肾上腺素为首选。3. 血管扩张剂血管扩张剂在成人应用经验丰富，但在儿童急性心衰的应用证据较少，为急性心衰的非首选治疗药；其应用指征为高血压性心脏病、左向右分流先心病、心肌炎和扩张性心肌病等。常用药物有硝普钠、硝酸甘油及奈西利肽等，其中硝普钠是合并高血压心衰患儿的首选。奈西利肽（Nesiritide）为重组人内源性脑利钠肽，具有利尿排钠作用，同时可降低肺毛细血管楔压、肺动脉压、右房压和全身血管阻力，升高心脏指数、每搏指数和左室射血分数，于2001年8月被美国FDA批准为治疗急性失代偿性心衰的临床用药；国内该药商品名为新活素。2017年，国外有研究提示奈西利肽在儿童心衰的应用是有效的，且对肾功能无明显影响，疗程一般3d，不超过7d。4. 洋地黄 洋地黄是第一个用于心衰治疗的药物，但其目前的治疗地位有所下降，2013年加拿大心血管协会儿童心衰诊疗指南未推荐洋地黄制剂作为小儿急性心衰的治疗措施[1]。但根据国内多年临床实践和近年来的研究结果表明洋地黄仍然是小儿急性心衰的一线治疗药物，常用地高辛和西地兰。但应开展规范的循证医学研究为洋地黄制剂在小儿急性心衰的应用提供强有力的证据。二、慢性心衰的治疗小儿慢性HF的治疗原则以神经内分泌调节为主，包括应用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、β受体阻断剂及醛固酮受体拮抗剂（见表2），同时妥善控制容量及应用利尿剂，以获取合适的容量负荷。1. ACEI和ARB多个随机对照研究证实ACEI可缓解成人心衰患者的症状，延长生存期；但目前ACEI在儿童心衰治疗中的研究结果并不一致，且缺乏其延长心衰患儿生存期的随机对照研究。但国外指南仍建议ACEI可用于原发性心肌病累及左室收缩功能的心衰患儿。ARB类药在儿童研究极少，尚不建议常规应用于儿童，仅在不能耐受ACEI时考虑应用。ACEI 应在心衰症状稳定、逐渐撤除正性肌力药时应用。小婴儿首选卡托普利，2岁以上儿童可选用依那普利，年长儿可选择雷米普利和培哚普利。用药期间需监测血肌酐及血压变化。2. b肾上腺素能受体阻滞剂β受体阻滞剂在成人心衰中的应用已十分成熟，但在儿童中的应用尚缺乏大规模对照研究，临床效果尚不确定。卡维地洛常被应用于儿童心衰，其中一项包含了161名心衰儿童及青少年的多中心、随机双盲对照研究提示8个月的卡维地洛治疗虽未明显改善患儿心功能状态，但可使左室射血分数有所提高。另一项小规模单中心研究提示卡维地洛在严重心衰的应用可降低死亡率及移植需求，同时可改善临床状态。上述研究提示β受体阻滞剂在心衰患儿的应用确有效果，但应谨慎。近年来的资料表明b受体阻滞剂对一部分扩张性心肌病有效，可提高生活质量，延长生存期。扩张性心肌病、血浆儿茶酚胺浓度较高的慢性心衰及心率较快且收缩压在正常低限以上的慢性心衰，宜选用b1受体阻滞剂，多用美托洛尔，从小剂量开始。β受体阻滞剂一般不作为常规治疗，只在利尿剂、正性肌力药和血管扩张剂无效时才作为补充治疗措施，或有使用b受体阻滞剂的其他指征，如心律失常等。3. 利尿剂和醛固酮受体拮抗剂利尿剂除通过利尿作用减轻前负荷外，尚具有血流动力学效应，不同种类、不同剂量及不同用药途径的利尿剂血流动力学效应不一致，该作用早于利尿效应且与利尿作用无关。长期应用袢利尿剂不仅可出现神经内分泌激活而且可出现袢利尿剂抵抗或耐药，但ACEI和噻嗪类利尿剂可分别对抗上述作用。醛固酮受体拮抗剂作为成人慢性心衰治疗的基础药物，应用经验丰富，但儿童相关研究有限。Masutani等研究提示该类药可有效改善儿童心衰状态，相关指南也基于成人应用的有效性建议醛固酮受体拮抗剂仍可用于肾功能正常或仅轻度受损的慢性心衰患儿。常用药物为螺内酯，临床应用中常与其他利尿剂合用，用药期间须密切监测肾功及血钾。依普利酮是一种新型选择性盐皮质激素受体拮抗剂，对心衰和高血压具有良好疗效，Li等研究证实依普利酮可改善高血压患儿的血压水平，也从一定程度上提示该药可有效调节血流动力学状态，是否可应用于儿童心衰，尚需进一步大规模研究。4. 洋地黄制剂在成人心衰治疗方面国内外指南均不将该药作为一线药物，在儿童时期的应用尚无大规模循证医学研究；结合国内应用经验，洋地黄在小儿慢性心衰治疗中仍具有明显积极作用。洋地黄的作用与剂量呈线性关系，小剂量小作用，大剂量大作用；临床上不一定追求饱和量，维持量给药经6～8d血药浓度亦可达稳态。洋地黄治疗量和中毒量非常接近，且部分重叠，故要注意洋地黄中毒。婴儿洋地黄中毒以胃肠道症状，如呕吐最常见，心律失常发生率亦较高，以房室传导阻滞、窦性心动过缓、早搏等多见；严重者可出现室性心动过速、心室纤颤、III°房室传导阻滞。三、小儿心衰的非药物疗法1. 人工机械辅助装置包括起搏器、主动脉内球囊反搏、体外膜肺和全人工心脏等，主要用于经药物治疗心衰难以控制者，如心脏术后、爆发性心肌炎和终末期心脏病等待心脏移植者；机械辅助装置作为维持心脏功能的重要手段，在儿童的应用也逐渐成熟，具有广阔的前景。2. 血液净化治疗 不能作为心衰治疗的常规手段，主要用于急性心衰，尤其是临床出现肺水肿、严重外周组织水肿、严重电解质紊乱和肾功进行性下降者，可有效清除体内过多的水分，维持水电解质和酸碱平衡，且可清除诱发心衰的有害因素等；常用模式为血液滤过、血液透析和连续血液净化治疗等。成人已开发心衰专用脱水装置用于心衰的治疗，并且制定了心衰超滤治疗建议，儿科尚无这方面的临床研究。3. 干细胞治疗可用于心衰治疗的干细胞主要是成体干细胞，成人已有较多临床研究证实干细胞治疗对于缺血性心脏病引起的心衰具有较好效果，而儿科目前仅限于扩张型心肌病和心室肌致密化不全引起的心衰，且均为个案报道，尚缺乏大样本、多中心的随机对照临床研究以证实其有效性和安全性，但干细胞治疗前景广阔。4. 心脏手术 目前针对心衰施行的外科手术均集中于扩张型心肌病，如动力性心肌成形术、心脏减容术和心脏移植，但在儿科应用极少。另外国外已有研究将肺动脉环缩术应用于孤立型左心室心肌病，取得一定效果，但多作为心脏移植前的过渡治疗。小儿心衰作为儿童常见病应引起足够重视，目前相关药物应用策略在很大程度上依赖于成人经验，但成人心衰与儿童心衰在病因、病理生理及预后等方面均有明显差别，因此亟待多中心、大样本、对照临床研究的开展。
李自普主任医师青岛大学附属妇女儿童医院小儿心内科
2820人已读
评论
2
精选精选
肌肉注射脐带间充质细胞治疗小儿扩张型心肌病
患儿A，女，10岁，心功能III级（按纽约心脏协会分级）因口唇发绀收入院。心脏听诊可及2/6级收缩期心脏杂音，胸片示：肺纹理增重，心脏增大，心胸比0.63，心电图示左心室高压，多导联ST-T异常。心脏超声示左心室扩大（左室收缩期内径6.5cm）左房扩大（4.2cm），左室射血分数28%。患儿B，男，11月，因憋气、咳嗽入院.查体可及2/6级收缩期心脏杂音，肝肿大（肋下2.5cm），胸片、心电图、心脏超声表现同前一个患儿，但该患儿胸片示心胸比0.71，心脏左室收缩期内径3.4cm，射血分数为18%，同时伴有肝功能损害（谷丙转氨酶：2184u/l,谷草转氨酶：2332u/L）。根据世界卫生组织/国际心脏病学会标准联合会诊断标准，扩张型心肌病诊断明确。患儿入院后最初给予地高辛、利尿剂、卡托普利、抗凝剂及大剂量丙种球蛋白（2G/KG）治疗.经过以上常规治疗后，患儿临床症状好转。患儿A出院后3年，左心室内径无明显减小，左室射血分数<50%，心功能仍为II–III级。另一位患儿左室内径较前改变不明显，射血分数<30%.经家属同意，采用脐带间充质细胞肌肉注射疗法。此项临床试验已经在美国国立卫生院注册（注册网址：clinicaltrials.gov；注册号：No. NT01219452）。注射后，患儿留观24小时，未出现注射局部出血、发热等相关并发症。第一次注射后1个月再进行第二次注射，注射方法和剂量与第一次相同。进行干细胞治疗后，患儿定期回院复查，患儿临床症状明显改善，心功能提高。患儿A干细胞治疗后3个月，心功能提高到2级，9个月时心功能1级，生活质量明显提高。随访至1年时，患儿临床症状消失，复查心脏超声示左心室内径明显减小，射血分数明显提高（图1）；胸片示心脏缩小，心胸比正常（图2）。患儿B在治疗后三个月第一次随访，临床症状改善，肝功能正常，左心室射血分数升高至35%；治疗后12个月左心室射血分数升高至59%；治疗后16个月左心室射血分数升高至59%，左心室血栓减小到1.0cm；治疗后22个月左心室射血分数升高至62%，左心室血栓减小到0.3cm。诊断扩张性心肌病以左心室扩张和收缩功能障碍为主要表现，在国内儿童中发病率约为84/100000.临床表现包括进行性心力衰竭，心律失常，血栓生成，猝死；胸片检查示心胸比大于0.5，心脏超声示左心室扩张（左室收缩末期内径>2.7cm/m2）以及心脏收缩功能障碍（射血分数<50%）1.按上述标准，在排除继发性心肌病与克山病后，两位患儿扩张性心肌病诊断明确。治疗扩张型心肌病以对症治疗为主，包括抗心衰药物、扩血管药物、β-受体阻滞剂等2。本案例中两位患儿在单纯药物治疗后，临床症状有所改善，但心功能始终处于II-III级，左室内径缩小不明显，左室射血分数低（第1位患儿<50%,第2位<30%。根据患儿的病史及目前情况，家属同意进行干细胞治疗。人类脐带间充质干细胞具有多向分化潜能，可分化为骨细胞、心肌细胞、软骨细胞、脂肪细胞等3。与自体骨髓间充质干细胞不同，脐带间充质干细胞来源广泛、获取无创伤性，而且可以在体外培养扩增（细胞可在胎牛血清与二甲基亚砜的冷冻液中置于-80℃冰箱中长期保存），并且保持低免疫原性和具有免疫下调功能，因此脐带间充质干细胞可用于异体细胞移植治疗4。培养后的脐带间充质干细胞无污染，无死亡5，作为异体移植细胞安全、可靠。干细胞移植的最理想途径是操作简单、创伤性小、机体副反应小且能最大程度发挥干细胞的作用。结合理论基础和临床实践，根据患者自身情况，我们决定采取四肢肌肉注射间充质干细胞的方法。注射前需行心电图、心脏超声、血常规、血生化、心肌酶及肝炎病毒等检查。注射后随访，患儿心脏射血分数、左室内径较前改善，患儿病情稳定，未再发生心力衰竭。临床前研究发现脐带间充质干细胞治疗扩张性心肌病的机理包括：1.抑制心肌炎性反应 2.抑制心肌细胞凋亡 3.刺激血管再生4.归巢至病变处，直接修复心肌细胞6 5.HLA-DR阴性，抑制淋巴细胞产生的异体反应7。而肌肉注射干细胞疗法可能主要通过旁分泌多种细胞因子来改善心功能。注射干细胞后，随着患儿临床症状改善，口服药物逐渐减量。患儿随访1年后，心功能、日常活动已达到正常水平。结论既往经冠状动脉或心内膜注射干细胞疗法具有创伤性、注射处可产生疤痕，心律失常，钙化或小的梗死灶；而静脉途径注射，多数细胞滞留于肺脏内8,9；实验表明注射于动物心脏内的细胞仅少量存在于注射处或者变成新的、跳动的心肌细胞，因此干细胞促进血管再生或者旁分泌生长因子、细胞因子途径在临床治疗中显得更为重要10。根据上述理论，肌肉注射脐带间充质干细胞可作为非创伤性干细胞治疗途径11。本案例证实肌肉注射脐带间充质干细胞治疗儿童扩张性心肌病安全有效，可明显改善患儿心功能、缩小左心室内径，提高生活质量。但是干细胞治疗的长期安全性及有效性仍需要更长时间随访、评估。表 1. 患儿A的心脏内径及射血分数变化时间LA(cm)LVIDs(cm)LVIDd(cm)IVSd(cm)LVPWd(cm)LVEF(%)CI(L/min/s)EDV(mL)E /A比值治疗前2.75.16.10.80.8305.2185<1治疗后 3月2.84.25.20.70.8503.8122<1 9月2.73.34.71.11.0574.0105>1 12月2.53.04.41.11.0614.790>1 22月2.32.84.21.01.0624.895>1表2. 患儿B心脏内径及射血分数变化时 间LA(cm)LVIDs(cm)LVIDd(cm)IVSd(cm)LVPWD(cm)LVEF(%)Ventricular thrombosisE/A治疗前2.43.34.10.40.3302.8cm>2治疗后 1月2.43.34.10.40.335>1 3月2.43.34.20.40.336>1 12月2.12.63.80.50.559>1 16月2.12.84.00.50.5591.0cm>1 22月1.92.74.10.50.5620.3cm>1LA: 左心房; LVIDs: 左心室收缩末期内径; LVIDd: 左心室舒张末期内径; IVSd: 舒张末期室间隔厚度; LVPWd: 舒张末期左室后壁厚度; LVEF: 左心室射血分数; CI: 心脏指数; EDV: 舒张末期容积; E/A E峰与A峰比值。图1 1例病程4年的12岁女性扩张型心肌病患儿肌肉注射脐带MSCs前后心脏超声的图片；[图1(A). 治疗前左心室球样扩张，LVDd为6.1cm，左心室收缩和舒张功能不全；图1(B). 肌肉注射脐带MSCs后3个月，LVDd缩小到为5.2cm；图1(C). 肌肉注射脐带MSCs后9个月，LVDd缩小到为4.7cm；图1(D). 肌肉注射脐带MSCs后12个月，LVDd缩小到为4.4cm心脏大小基本正常，收缩和舒张功能基本正常。图2 1例病程4年的12岁扩张型心肌病女性患儿肌肉注射脐带MSCs前后胸片的变化；[图2(A). 治疗之前心脏明显增大，心胸比0.63；图2(B) 治疗后12个月，心脏大小明显缩小，心胸比为0.55]图3 1例病程为6个月的1岁扩张型心肌病男性患儿肌肉注射脐带MSCs前后心脏超声的图片。[图3（A）治疗前左心室射血分数仅30%，左心室内血栓2.8cm；图3（B）治疗后1个月左心室射血分数升高至35%；图3（C）治疗后3个月左心室射血分数升高至36%；图3（D）治疗后12个月左心室射血分数升高至59%；图3（E）治疗后16个月左心室射血分数升高至59%，左心室血栓减小到1.0cm；图3（F）治疗后22个月左心室射血分数升高至62%，左心室血栓减小到0.3cm
李自普主任医师青岛大学附属妇女儿童医院小儿心内科
5504人已读
评论
2
学术前沿学术前沿
经外周肌肉内注射途径移植脐带血间充质干细胞治疗扩张型心肌病的研究进展
经外周肌肉内注射途径移植脐带血间充质干细胞治疗扩张型心肌病的研究进展1. 儿童扩张性心肌病严重危害儿童健康，无特效治疗。儿童扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）是一类原因不明的心肌疾病，国内其发病率约为84/10万人。DCM的病程呈进行性，预后极差，严重危害儿童健康健康，其1年的存活率为60% ~ 90%，5年的存活率为20% ~ 80%。DCM主要表现为单侧或双侧心腔扩大，心脏收缩期功能减退，病理可见心肌纤维肥大、细胞核固缩、变形或消失、纤维组织增多。目前，DCM仍无特效治疗，基础药物包括洋地黄、利尿剂、血管扩张剂、神经内分泌阻滞剂，生长激素、大剂量免疫球蛋白等在内的治疗措施虽可改善部分DCM患儿的预后，但仍不能从根本上解决问题。在世界各地所作的心脏移植病例中，DCM病人约占44%；虽然有研究者认为左室减容术可明显提高左心室功能，但其住院死亡率仍高达10~20%，其2年生存率仅为60%；几乎50%的有症状的儿童心肌病患者需要接受心脏移植或在2年内死亡。因此，创新性探索儿童DCM治疗的新方法，对改善儿童DCM的预后具有重要的临床意义。2. 细胞性心肌成形术为儿童DCM带来新的治疗希望。 Bergmann等通过把碳14整合到心肌细胞DNA中以测定心肌细胞的年龄的方法，发现不少于50%的心肌细胞在一个正常生命周期内出现了碳14的交换，证实人类心肌细胞具有自我更新能力；此为心肌再生疗法的提供了强有力的理论基础。目前，包括干细胞移植、生长因子和基因的转入以及心脏组织基因工程在内的缺血和非缺血性心脏病的心肌再生治疗技术已经取得了令人鼓舞的进展，其中基于细胞的心肌再生治疗[简称细胞性心肌成形术（cellular cardiomyoplasty, CMP）]已经经历了大量的实验研究和临床实验，取得了令人激动的效果；其移植的种子细胞包括骨骼肌成肌细胞、骨髓细胞、循环中血液来源的前体细胞、子宫内膜间充质干细胞，成人睾丸组织多能干细胞、间皮干细胞、脂肪来源的基质干细胞、胚胎干细胞，诱导的多能干细胞和骨髓间充质干细胞等。如何选择移植的种子细胞依赖于原发病的类型；急性心肌梗死者应选择能够减少心肌坏死和增加血流量的种子细胞；而心衰者应选择能够能够替代或促进心肌再生，逆转心肌细胞凋亡机制和活化基质细胞过程的种子细胞。移植的种子细胞通过减少心肌梗死瘢痕的范围和纤维化程度、改善心肌活性、限制局部心室的扩张、改善心室的顺应性和旁分泌作用等来改善心室功能。数据显示心功能的改善和移植的种子细胞进入目标组织区域的数量间具有明显的剂量效应关系。移植的种子细胞进入目标组织区域的过程称为细胞归巢，细胞归巢的数量决定了细胞移植的效果；而细胞归巢到有活性的新生血管区域是一个复杂的过程，其依赖于化学激动因子（如基质细胞衍生因子-1）、化学激动因子受体、细胞间的信号、粘附分子和蛋白酶之间的相互作用。目前，尚未观察到心脏本身的心肌细胞和移植的种子细胞间的缝隙连接和电信息交流；同时，移植种子细胞的死亡也严重影响了细胞移植的效果，其原因可能为缺血、细胞凋亡和炎症反应。因此，开发提高细胞存活和分化能力的技术，如组织工程技术、预血管化技术、预适应技术等对提高细胞移植的效果意义重大。细胞性心肌成形术的适应症或潜在的适应症为心肌梗死、特发性DCM、糖尿病性心肌病、Chagas 病、缺血性二尖瓣反流、心肌致密化不全、儿童心肌病和外科心室重建相关性疾病。研究发现，非缺血性心肌病较缺血性心肌病更能从细胞性心肌成形术中获得较大益处。在小动物模型、犬的特发性和阿霉素性DCM模型中，细胞性心肌成形术已经被成功应用，且取得了令人怦然心动的效果，其中针对特发性DCM病人的临床试验已经开始。移植的种子细胞在这些宿主心肌中生存良好，推测其原因可能是非缺血性心肌病的心肌灌注并没有象缺血性心肌病患者那样遭到严重的破坏。考虑到儿童DCM患者的病因与成人不同，儿童DCM患者更适合作为细胞性心肌成形术的理想适应症，其更能从这种技术中获得益处。研究表明，间充质干细胞、胚胎干细胞和诱导的多能分化干细胞可作为儿童心肌病患者的种子细胞。3. 脐血间充质干细胞作为儿童DCM患者细胞性心肌成形术的种子细胞是可行的。理论上，胚胎干细胞和诱导的多能分化干细胞是儿童心肌病患者细胞性心肌成形术的理想种子细胞；但前者的来源有限，且可能存在伦理学问题；而后者在培养过程中需要添加的诱导物质以及培养液本身对种子细胞以及对心肌细胞的作用尚未明确，因此大大限制了其临床应用，多限于动物实验研究。间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）是一类具有自我更新能力的多能分化干细胞，分布在骨髓和成人的许多其他组织中。MSCs可从骨髓中分离，并可分化为多种细胞，如骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞肌肉细胞和肌腱细胞。因此，骨髓中的MSCs被称为通用捐献细胞。近年来，应用骨髓间充质干细胞移植修复受损心肌成为国内外研究的热点；众多研究证实间充质干细胞移植可以抑制心肌内的炎症反应、抑制心肌细胞的凋亡、刺激心肌内血管新生；在DCM动物模型中有明显的治疗效果，在临床研究中显示间充质干细胞移植早期可明显改善成人DCM的心室功能。但骨髓间充质干细胞的来源有限，获取途径具有创伤性；且随年龄的增长，骨髓中有分化潜能的间充质干细胞逐渐减少；另外，诱导后的骨髓间充质干细胞转化为心肌样细胞的效率较低。对儿童来说抽取骨髓极不方便，儿童本人和家长接受度不高，同时小儿骨髓的抽取量较少。上述因素极大地限制了骨髓MSCs移植在儿童DCM患者中的推广应用，而且也严重影响了骨髓MSCs的移植效果。Lu、Secco、Ishige 和Javed等研究者相继发现脐带组织和脐血中含有丰富的间充质干细胞，且经诱导后可分化为神经细胞、成骨细胞、脂肪细胞以及心肌细胞等。Martins等应用多彩细胞流式仪发现骨髓和脐血来源MSCs的细胞表面标志 CD71、CD105、CD184、CD34、、CD133、CD45和CD44的表达情况基本相同。Yoo等比较了来源于成人骨髓、睾丸组织、脐带血和脐带组织的MSCs的免疫调节作用，发现它们的免疫抑制作用和分泌因子基本一致，认为来源于睾丸组织、脐带血和脐带组织的间充质干细胞可作为骨髓来源的MSCs的替代者用于同种异体干细胞移植。Wang等系统研究了脐血MSCs的免疫调节作用，发现脐血MSCs的形态学表型、细胞周期状态、细胞表面标志和分化能力和骨髓来源的MSCs类似；同时脐血MSCs在体外扩增后仍保持着低免疫原性和免疫调节作用；流式细胞仪分析显示脐血MSCs不表达 CD40、CD40 配体、CD80、CD86 和主要组织相容性组织复合体II；脐血MSCs不能诱导同种异体外周血单个核细胞的增值，且对外周血单个核细胞的免疫反应具有剂量依赖性的抑制作用；另外，脐血MSCs可抑制成熟树突状细胞的功能；表明脐血MSCs可作为同种异体干细胞移植的良好替代者。Huang、Nishiyama等发现体外扩增后的脐血MSCs不仅含有与骨髓来源的MSCs相同的细胞表面标志，而且经5-氮胞苷诱导后可以定向分化为心肌样细胞，提示脐血MSCs保持着心肌干细胞的特点。上述研究表明脐血间充质干细胞具有多能干细胞的特点，具有强大的自我更新能力。同时，脐血在产房中为医疗废物，来源丰富，且取材方便；脐血中所含的细胞非常年轻，具有很强的增值分化能力。脐血MSCs的上述特点使其代替骨髓来源的MSCs作为儿童DCM患者细胞性心肌成形术的种子细胞具有强大的可行性。4. 外周肌肉注射途径移植脐血MSCs治疗儿童DCM的理论依据已经证实通过静脉系统注射种子细胞，对于心肌再生而言没有任何作用，因为输入的大多数细胞停留在肺部、肝脏和脾脏，而并没有归巢到心肌组织中。目前，细胞性心肌成形术种子细胞的移植途径主要有心外膜途径、心内膜途径和冠状动脉内途径。心外膜途径主要通过外科手术、胸腔镜和机器人等技术来实现，其优点为移植区域暴露良好，注射部位精确，且可多点注射；但此种技术患者需要承担全身麻醉和手术本身带来的风险，尤其对于儿童DCM患者更是难以实现。心内膜途径和冠状动脉内途径均为基于心导管的细胞移植技术，具有创伤性小、操作相对简单和可重复多次注射的优点，但此两种方法均需要儿童患者接受全身或局部麻醉以及心导管操作本身带来的风险，尤其是后者带来的诸如严重心律失常、血管损伤等并发症。同时，心内膜途径移植种子细胞时，心导管在心室内定位移植区域相对困难，注射时容易造成种子细胞的大量丢失，减弱了移植的效果；而经冠状动脉内途径移植种子细胞，理论上种子细胞能否穿过血管基底膜迁移到心肌内尚不明确，同时这种技术具有诱发血管微小栓塞的风险。另外，此三种途径均可引起心脏出现新的、有害的疤痕组织和钙化，从而诱发新的严重心律失常，进一步恶化心脏功能。因此，迫切需要开发创伤性小、无需麻醉、操作简单、可重复植入、安全性高、适合于儿童DCM患者的种子细胞植入方法。Caplan、Gnecchi 等发现MSCs的突出特征之一是具有产生多种营养因子的能力；Joggerst 、Collins等总结了心血管疾病干细胞移植的作用，发现病变心肌区域新生的心肌组织较少，不能解释干细胞移植后心脏功能的明显改善，认为干细胞移植对心血管系统有益作用的主要机制为干细胞的旁分泌作用。Gnecchi、Takahashi、Schannwell、Togel 和Uemura 等研究者发现MSCs分泌的多种营养因子能够减轻心肌损伤，抑制心肌纤维化性重构，促进心血新生，刺激组织中干细胞的恢复和增值，减轻炎症性氧化应激反应。Leiker等应用细胞示踪技术，发现经冠状动脉途径输入的MSCs仅有1-2%进入了猪的心脏中，但没有证据显示MSCs分化为心肌细胞。由于病变心肌局部的微环境存在损害干细胞生存的病理因素，如缺血、炎症和纤维化，因此把干细胞植入到远离病变心肌部位将是一个崭新的治疗策略。已经证实 MSCs肌肉注射可改善肌营养不良，因此营养不良伴心肌病的患者更适合MSCs肌肉注射；既往的研究证实肌肉注射到骨骼肌的MSCs并没有迁移到其他组织中。新近，Shabbir等充分利用骨髓MSCs的营养作用，借助仓鼠扩张型心肌病模型，创新了一种新的非侵入性的干细胞输入方法，即肌肉注射MSCs和MSCs条件培养液，发现在MSCs移植后1个月心脏短轴缩短率增加40%，心肌组织毛细血管和心肌细胞核的密度分别增加30%和80%，心肌细胞凋亡减少60%，心肌纤维化减少50%；心肌细胞再生证据显示细胞周期标志（Ki67和磷酸化组蛋白H3）表达2倍增加，心肌细胞直径平均减少13%；循环中的肝细胞生长因子、白血病移植因子、巨噬细胞单克隆刺激因子水平明显增加。提示外周肌肉注射途径植入MSCs可明显改善心肌功能。Yoo等发现来源于成人骨髓、睾丸组织、脐带血和脐带组织MSCs的分泌因子无明显差别，肝细胞细胞生长因子、转化生长因子β和环氧化酶-1 (COX-1)和 COX-2的表达无变化。提示脐血来源的MSCs和骨髓来源的MSCs具有相似的营养作用。因此，通过外周肌肉途径植入脐血MSCs，利用脐血MSCs的营养和旁分泌作用来治疗儿童DCM具有广阔的前景。
李自普主任医师青岛大学附属妇女儿童医院小儿心内科
6364人已读
评论
赞
经典问答经典问答
小儿过敏性紫癜怎么治疗？
患者：一个月前11月7号臀部和下肢有一些出血点.无其它症状. 用芦丁片和盐酸左西提利嗪片和利巴韦林一个星期.好转. 停药后没注意饮食,吃了鲅鱼.复发.并且脚腕和脚背上起了成片的过敏性的疹子. 又吃芦丁片和盐酸左西提利嗪片一个周,出血点没有改善,然后打点滴9天.点滴里的药物是Vc,葡萄糖酸钙,丹参,阿莫西林.点滴前四天效果很好,第5天时下肢又起了10多个点点.昨天9个点滴打完,身上的出血点几乎都消退了.今天发现又新起了5,6个出血点. 求助李教授接下来该怎么办.现在饮食方面只吃面食蔬菜和水果.不知可不可以吃猪肉. 刚发病时血常规里白细胞1万1,淋巴细胞60%.尿常规里蛋白加减号.其余阴性.以后尿常规各项一直阴性,偶尔蛋白有加减号至现在. 点滴里有阿莫西林是说他扁桃体红肿,打完5天后看还是红.现在打完九天了我看还是有点红.青岛大学医学院附属医院小儿内科李自普：1.过敏性紫癜的症状千变万化，尤其是前两个月容易反复发作，反复发作的原因主要是两个方面：第一再次接触过敏源，第二是各种感染。过敏源的问题就要求在饮食方面一定记住禁止吃动物蛋白饮食至少4周，然后根据食物过敏的情况逐渐调整饮食。感染的问题必须清除，包括呼吸道感染、胃肠道感染，尤其是胃肠寄生虫感染。2.建议您抽血查食物过敏源和体液、细胞免疫功能。3.影响过敏性紫癜预后的主要因素是肾脏是否受累，因此应该每周复查尿常规，之后可以根据情况每月检查尿常规，坚持检查半年。若尿常规有异常要及时调整治疗方案。患者：现在我儿子打了九天的阿莫西林了我没敢再给他用抗生素.请教若扁桃体还不太好该用什么药.中成药如金红星可以吗.抗过敏的药也吃了一个月了,可以再吃下去吗? 象我儿子现在这样的情况再该怎么治疗?青岛大学医学院附属医院小儿内科李自普：1.扁桃体炎用九天消炎药应该好了，建议您停用抗生素。2.应用抗过敏药，一般1-2个月3.可以服用维生素C、芦丁片以及中药治疗，必要时加用雷公藤4.查食物过敏源和体液、细胞免疫功能以决定治疗时间的长短5.复查尿常规，观察有无肾脏损害。患者：我是9号带儿子过去找您看过的.当时您开了查事物过敏源和体液细胞免疫功能的两张化验单. 免疫功能的单子下午就出结果了,他CD4低点,CD8高点,CD4/CD8比值低些.活化B细胞,NK细胞高6.0,活化T细胞(感染指标)低0.6.B细胞CD19正常.您看过了说以后一般不能反复的厉害. 食物过敏源的单子今天才出结果,朋友帮拿的(我是烟台招远的).说IgE是阳性,其余查的鱼虾牛奶肉类都不是致敏源. 我想问的是:吃您开的药到什么时候.什么状况下可以停药?青岛大学医学院附属医院小儿内科李自普：1. IgE阳性说明体内确实存在过敏源，但目前不宜吃动物蛋白食物，病情稳定后1个月左右才可以逐渐添加动物蛋白。2.一般无症状后2周可以停用抗过敏药，其他药物可以继续服用1个月左右。调节免疫功能的药物可以适当多服用一个月。3.定期复查尿常规，有问题应及时调整治疗方案。4. 给予肠虫清两片，清除肠道寄生虫感染。
李自普主任医师青岛大学附属妇女儿童医院小儿心内科
2.4万人已读
评论
赞
经典问答经典问答
小儿心肌损害后，现偶有心率快的现象，是否影响日常活动呢？
患者：2岁11个月，女孩，9月30日感冒流涕，半月吃药不见效，后大夫听诊心率快（132-144次/分钟），查心肌酶高，10月17日被要求住院，查肌钙蛋白0.31（正常值0.2以下），心脏彩超、心电图正常，输果糖14天及喜炎平、抗生素，血象正常后10月30日出院，要求一月后复查。现每日服用瑞安吉一支、能气朗一片。 白天心率快，夜间平稳，现白天安静时心率110-120次/分，但昨天（11月7日）夜间睡觉时发现呼气时心率慢、吸气时心率快的现象，有时忽快忽慢的，是否早搏？白天仍有大喘气现象，是否心肌损害还没好？请好心的李大夫给予答复，谢谢！ 另外，听说这个病需要静养，但孩子很欢，闲不住，日常活动受限制吗？还有，前几天发现孩子右脚的一个趾缝里有类似脚气似的东西，很痒，怎么办呢？能用达克宁吗？怕交叉感染不敢上医院看。为提高免疫力能吃牛初乳片吗？青岛大学医学院附属医院小儿内科李自普：1.若心电图正常、心脏超声正常，单纯心肌酶增高临床意义不大。 2.您描述的晚上心率的变化应该是小儿夜间的正常表现。若您不放心，可以做动态心电图，排除异常的跳动。白天偶有大喘气，没有临床意义，与心肌酶的增高没有必然的联系。若孩子的心率持续在120次、分以上，建议您查甲状腺功能，以排除甲状腺功能亢进。 3.单纯心肌酶高一般不限制患儿的活动，可以参加正常的活动。 4.关于脚气的事情建议您到皮肤科就诊，给予确诊 5.牛初乳提高免疫力的效果一般，若您的孩子没有反复呼吸道感染，完全不必服用调整免疫功能的药物，正常饮食即可。
李自普主任医师青岛大学附属妇女儿童医院小儿心内科
1.5万人已读
评论
1
经典问答经典问答
5岁孩子老是发低烧怎么回事？
患者：5岁男孩孩子从7月中下讯发烧当时注射头孢噻污 （痰热青）炎唬宁 四天 退烧 两天后又发低烧 吃药 头孢胺卞，双黄连 九味羌活 等 吃药后退烧 一直在37度左右，在不吃药的情况下一般在38度左右 持续时间有20天 （今天医嘱为头孢克洛 和蒲芹片 ）主要是抗病毒化验、在8月5号查血 血项 在1。06万 中性高 C反应蛋白正常 血沉17 在9号检查是血项在5600 中性也不高 血沉在19 无异淋 肝功正常 医生遗嘱为病毒性感染 吃药后体温正常，药效一过还是伴随着低烧医生我还要做什么样子的检查 或者您有什么建议青岛大学医学院附属医院小儿内科李自普：长期低热的原因很多，根据您提供的初步材料临床是要考虑病毒感染，但必须排除其他疾病，建议您：（1）查EB病毒和CMV病毒抗体，确定有无这两个临床最常见的、可以引起长期低热或高热的病毒感染。（2）胸片检查排除肺部有无纵隔淋巴结的肿大或其他合并症（3）腹部B超看有无肝脾肿大和腹腔淋巴结肿大的问题（4）肝功能检查有无肝脏损伤，若肝脏有损伤支持病毒感染（5）PPD试验排除结核感染（6）T细胞功能和免疫球蛋白检查，看有无免疫功能紊乱，免疫功能的紊乱可以造成机体慢性感染而迁延不愈。（7）停用所有的抗生素和退热药，每天定时测6次体温，记录下来，观察体温的自然变化，以有利于医生的病情判断。以上建议供您参考，若您方便的话可到我院就诊，住院边查边治疗。
李自普主任医师青岛大学附属妇女儿童医院小儿心内科
4.4万人已读
评论
2
经典问答经典问答
宝宝心肌炎还伴有早搏需用药多久？
患者：在08年5月28日发烧后检查为扁桃体发炎，使用抗病毒药物点滴三天，有明显好转。在6月4 日时在睡午觉由于电风扇吹到大脑部位几个小时时间，出现了剧烈的头痛并伴有呕吐。一直是由爷爷带她。晚上七时许等到我们回来时发现她身体很冰凉，四肢无力的感觉，也没有发现发热迹象。到第二入院检查。医生建议脑部CT检查，结果正常。 化验、在6 月5 日检查时医生要求脑部CT检查结果正常。并查血发现有病毒感染。打点滴四天。情况正常。后来在上幼儿园第四天时，（就是在6 月18 日）老师发现有发热现象，当时已是下午4时左右。及时再入院检查，有发热，听诊有早搏现象，并及时做心电图诊断为频发室性早搏，在住院时做血液检查时发现心肌酶辅偏高，心肌肌钙蛋白正常，心脏彩超正常，动态心电图早搏，室性早搏1700多，部分呈三联律。 在入院期间用药炎琥宁、头孢，黄芪注射液、果糖二磷酸，其中头孢、炎琥宁使用七天。黄芪注射液、果糖二磷酸使用十天。出院后黄芪注射液再使用四天时间，并伴有中药（保心汤）服用，在6 月28 日出院后的第四天发现她手脚有一定的水泡，舌头也的溃疡后又到另一所医院查病列时又入住四天，因为有溃疡，及心肌早搏现象，再查心电图还是室性早搏。用药炎琥宁、头孢、环磷腺苷、欣维四天。舌头的溃疡好转，早搏没有消除。再次出院时用药物在社区点滴七天的环磷腺苷，点滴完后口服果糖二磷酸12天。再查心电图时早搏并没有明显改变。在7 月28 日时再到医院复查时应医生要求采用运动实验检查心电图，早搏没有明显改变，此时的T波异常，并使用了长效青霉素每月一次时间暂为半年时间，还使用了七天的黄芪注射液，同时伴有口服药物是辅酶Q10。 现在我们自己采用耳听心跳时感觉比以前的早搏要多。谢谢！ 此病应该如何正确处理？运动实验检查是否对此病灶有损？青岛大学医学院附属医院小儿内科李自普：根据您提供的材料有一下建议： 1.早搏一旦出现不会很快消失，除非应用抗心律失常药物。根据提供的材料，孩子的早搏总数不多，心脏不大，因此对于早搏本身可以不必处理，定期随访心脏超声和24小时动态心电图即可。 2.建议应用营养心肌药物，用药时间可以3-4个月左右，不必总是打针。可选用果糖二磷酸钠、黄芪颗粒、东维力等 3.防止反复呼吸道感染，感染的次数越多早搏越难消失，必要时可以应用调节免疫功能的药物，根据你当地的情况应用即可。 4.运动试验本身对孩子没有什么影响，若24小时动态心电图显示早搏只有1700个，可以不必做运动试验。 5.不知道应用长效青霉素的目的何在？一般风湿性心肌炎要应用该药，若孩子的血沉正常、抗O正常，无风湿性心肌炎的其他证据，则可不必长期应用青霉素。患者：谢谢您对我们的关心!同时很感谢您无私无畏对异地的病人有帮助。我再次的谢谢您！ 请问我女儿现在吃什么方面的药品更加有利于她的病情呢?她现在在吃的药物就是辅酶Q10和黄芪颗粒二种,要求用药半年时间,能满足她的病症吗?我们当地医院说打长效青霉素的目的是预防风湿性心肌炎，现在刚打一针有什么影响没有？对这样的病理采用什么样的调节免疫功能的药物好些呢？谢谢您!青岛大学医学院附属医院小儿内科李自普：1.辅酶Q10应用3个月以上才会出现对心脏有益的作用，因此至少应用3个月，黄芪颗粒可以应用3-6个月，还可以加用果糖二磷酸钠口服，疗程3个月左右；若饮食不好的话可以加用东维力（左卡尼丁口服液）。 2.长效青霉素问题：若无风湿性心肌炎的证据（风湿性心肌炎一般心脏增大，心率持续偏快，心脏超声可有瓣膜反流、血沉增快，C反应蛋白增加，抗O滴度大于500单位，心电图表现为P-R间期延长，ST-T改变等）不必应用长效青霉素，应用1次对孩子也无什么影响。 3.若无反复呼吸道感染，可以不必加用免疫调节药物。若有反复呼吸道感染，可以应用口服的免疫调节药物，如多抗片、迪赛片、普利莫口服液等，肌肉注射可以应用乌体林斯每周1次肌肉注射等。患者：李大夫谢谢您! 请问我女儿现在能做一些基本上的运动不?如;上下楼,和小朋友们一起玩之类的,只要不做大的巨额运动有关系没有呢?青岛大学医学院附属医院小儿内科李自普：建议您让孩子参加正常的活动，不必太限制其活动，只限制其参加剧烈的运动即可。患者：我的女儿现在吃心律平这种药,用量是一日三餐一餐二粒8 小时一餐已服用快二个月了.同时一日二餐吃黄芪颗粒，和辅酶Q10都有快5 个月了怎么还有时伴有早捕的现象呢？是没有处理好的还是怎么回事呀？青岛大学医学院附属医院小儿内科李自普：1.建议您复查心脏超声心动图和24小时动态心电图，以了解早搏多少和心脏的大小，为下一步治疗提供帮助。 2.早搏很难消失， 不要指望在服用药物后短期内消失。既然服用心律平，心律平的剂量要足，饱和量要持续应用3个月，之后逐渐减量。患者：请问:她能在幼儿园内进行一般性的活动吗?能打常规性防疫针吗?服用心律平有负面效应吗?您所说的三个月调整剂量我们这的医生说二个月再看能否减量,她现在的用量达到了没有?我真的好想让她早点恢复的,谢谢您!青岛大学医学院附属医院小儿内科李自普：1.可以进行一般性的活动，没有严重心律失常和器质性心脏病的早搏病人不推荐限制其日常活动。 2.常规性的疫苗可以接种 3.服用心律平当然有副作用，主要是致心律失常作用和胃肠道反应。 4.心律平的用法，每个大夫都有自己的经验，建议你听从当地大夫的经验。患者：谢谢您的帮助,我们能为她进行疫苗的接种了,我们在一个医疗卫生单位接种时怕对她有所不便就没有进行接种.现在她的心律情况还可以,心跳很有力度的,也没有出现气喘吁吁的现象.患者：李老师您好! 我女儿前天检查了24小时的动态心电图显示早搏达到了3000个,以前用心律平是1 颗,现在调到了1.25颗,和吃黄芪颗粒一代是少吗?谢谢你!青岛大学医学院附属医院小儿内科李自普：1.早搏3000个不是一定说孩子的病情加重了，可能与你心律平的服用有关系，心律平应用应首先足量3个月，以后逐渐减量，减量原则是减次数不减量，减少每次服用的量不要减服药的次数，减量的时间间隔为4周左右，每次减量以半片为宜，减量速度太快早搏容易复发。 2.尽量减少感冒的次数。 3.黄芪颗粒的多少与早搏的多少没有必然的联系。患者：她是到二颗吃了三个朋后,吃半月时就调整了1.5颗量的,现在吃的是1.25颗的量.说到2 月上旬就停用心律平的药,也就是半年时间的用药.能有效果吗?青岛大学医学院附属医院小儿内科李自普：在前面的回复中已经把说了心律平的用法，减量的时间为6-9个月，总的疗程为9-12月。
李自普主任医师青岛大学附属妇女儿童医院小儿心内科
1.2万人已读
17
2
经典问答经典问答
不典型川崎病怎样诊断？
患者：我女儿一岁五个月时发烧不退最高40.5度，经诊断为川崎病，非典型性（仅有发烧和化验血的一些指标，无其他症状），住院前血小板310几，血沉60多，超敏c蛋白反映也很高，经住院治疗，用丙球蛋白不退烧，后改用激素体温下降，住院前和住院期间心脏B超都正常，出院后两周又做了一次b超，也没问题，血小板270多，潘生丁从出院吃了不到一个月就停了。现在过了三个月了，需要复查，请问李主任，需要做哪些检查，心脏B超还要做吗？还有一个问题，孩子的手指端住院前就发红，但不肿，一直都没有蜕皮，到现在手指端和掌拓还是红红的，是不是还有什么问题？化验、青岛大学医学院附属医院小儿内科李自普：关于诊断问题，您提供的材料太少，难以判断是否为川崎病，现将不典型川崎病的诊断条件附上，供您参考：【诊断】 通常采用第3届国际川崎病会议修订的诊断标准（1988年12月）进行诊断：1. 发热 持续5天以上，少数小于5天，抗生素治疗无效。2. 四肢末端变化 在急性期有手足硬肿、掌跖及指趾端有红斑；在恢复期甲床皮肤移行处有膜样脱皮。3. 皮疹 多形性红斑，躯干部多，不发生水疱及痂皮。4. 球结膜 双眼球结膜充血。5. 口腔粘膜 口唇潮红、杨梅舌、口咽部粘膜弥漫性充血。6. 颈部淋巴结肿大 非化脓性，直径大于1.5 cm。符合上述5项以上诊断标准者即可诊断，但需排除其他疾病，尤其应除外葡萄球菌、链球菌、麻疹和钩端螺旋体感染。对于符合上述4项或3项诊断标准者，若在病程中经超声心动图或冠状动脉造影证明有冠状动脉瘤（多见于6个月以下的婴儿或8岁以上的年长儿）；或符合上述4项诊断标准，但超声心动图可见冠状动脉壁辉度增强（此型冠状动脉扩张少见），在除外其他感染疾病（病毒性感染、溶血性链球菌感染等）时可以诊断为川崎病。若临床出现2～4条上述诊断标准，伴有前述的特殊临床表现，可临床考虑非典型KD的诊断，可试治疗。若同时伴有下列表现时有助于非典型川崎病的诊断：①卡介苗接种处再现红斑，阴囊肿胀，肛周皮肤潮红、会阴部脱皮；② 血小板数显著增多；③ 病程早期白细胞达20～30×109／L，中性占80％～90％ ④ C反应蛋白达1×106／L，血沉大于100mm/h;⑤ ECHO示CA扩张或动脉壁辉度增强，见到心包积液；⑥ 听到心脏杂音（二尖瓣关闭不全的杂音）或心包摩擦音； 出现低白蛋白血症或低钠血症。关于复诊问题：急性期心脏冠状动脉正常川崎病的心脏超声复查时间为发病后1个月，3个月，6个月，1年。冠状动脉异常的则需要每月复查，必要时做冠状动脉造影。川崎病前三个月需要复查血沉、C反应蛋白、心肌酶是否正常，同时体检时需要检查头部等有无血管瘤的出现。关于您提到的手指发红问题，可能是正常，也可能与激素的应用有关，必要时您可以来我院复诊。
李自普主任医师青岛大学附属妇女儿童医院小儿心内科
1.6万人已读
评论
赞
医学科普医学科普
小儿川崎病诊治进展(一)
川崎病（Kawasaki Disease）又称皮肤黏膜淋巴结综合症（MCLS），由日本人川崎富作在1967年首次报告，是一种病因未明的血管炎综合症；该病50%在2岁以内发病，80%在4岁以内发病；男孩比女孩多见，男女之比为1.6:1，是小儿时期缺血性心脏病的主要原因，可能是成年后冠状动脉粥样硬化的危险因素，为儿童最常见的后天性心脏病的病因之一。【病因和发病机制】 本病病因未明，大量的流行病学及临床观察表明，川崎病是由感染因素引起的。目前认为，TSST-1、SPE等微生物毒素类超抗原致病学说和细菌HSP65模拟宿主自身抗原的致病作用可能在其发病机制中起重要作用。免疫系统的高度活化和免疫损伤性血管炎是川崎病的显著特征。T细胞介导的异常免疫应答以及细胞因子的级联放大效应是川崎病血管炎性损伤的基础。【临床表现】 川崎病在临床上可分为3期，即急性期、亚急性期和恢复期。（一） 急性期 从发病至2周左右。1. 发热 约95%的患儿有发热，多为持续性发热，可呈弛张热，多持续5天以上，一般为4～30天或更久，少数发热持续时间小于5天，常为轻症患儿，平均持续2周左右；应用抗生素治疗无效。极少数患儿发热持续30天以上，常为耐药性川崎病，或易合并冠状动脉瘤。2. 双眼结膜充血 约90%患儿在发热3～4天后出现双眼结合膜明显充血，少数患儿出现球结膜血管突起，但热退后上述表现消失。应注意观察有无结膜下出血，必要时可用眼底镜和裂隙灯检查有无视神经乳头水肿、葡萄膜炎、玻璃体浑浊、角膜沉淀物等。3. 口腔粘膜改变 90%以上患儿口唇皲裂或结痂，呈鲜红色，口腔粘膜潮红，舌乳头明显突起，呈典型的杨梅舌。咽部弥漫性充血，扁桃体可肿大或有渗出，但口腔溃疡罕见。4. 四肢末端变化 早期75%患儿手、足呈广泛性硬性水肿，90%患儿掌跖和指趾端皮肤潮红，或呈现红斑。病程第2周98%左右患儿可出现甲床皮肤移行处有膜样脱皮，此为川崎病的典型临床特点。5. 皮疹 约95%左右患儿在发热1～3天后出现，可呈多形性红斑或为荨麻疹样、麻疹样、斑丘疹或猩红热样皮疹，躯干部多，热退后皮疹可消退，不发生水疱及痂皮。6. 淋巴结病变 50%～70%患儿发病同时或起病3天内颈部淋巴结肿大，直径可大于1.5cm；坚硬、触痛，但表面不红，不化脓；可为单侧或双侧性，热退后消失。此期常并发心肌炎、心包炎、二尖瓣功能不全、充血性心衰等，其死亡原因多为严重心衰和心律失常。（二） 亚急性期 发病后2～3周，此期除少数患儿仍有发热外，多数患儿所有症状逐渐消失，但可发生关节炎症状，甲床皮肤移行处出现特征性的膜样脱皮现象。此期常并发冠状动脉瘤、二尖瓣功能不全、迟发性关节炎、胆囊水肿、血小板明显增多等，死亡原因多为心肌梗死、动脉瘤破裂、心肌炎。（三） 恢复期 发病后4～8周，临床症状消失，绝大多数患儿病后8周恢复健康，但体检时要注意头皮有无瘤样扩张和血管杂音及头皮脱落。此期可并发冠状动脉和外周动脉瘤，死亡原因多为心肌梗死、缺血性心脏病。【并发症】（一）心血管并发症 心脏和冠状动脉受累多发生在起病1～6周，心血管病变主要涉及全身中小动脉及心脏，其发生率约为70%～90%；心血管并发症有冠状动脉一过性扩张、冠状动脉瘤、全身动脉瘤、心包炎或心包积液、心肌炎和心肌梗死，严重者可猝死。（二）非心血管系统并发症1. 肺部损害 川崎病尸检显示45%～70%患儿存在肺动脉炎，30%～90%患儿具有间质性肺炎改变，偶有发生肺梗死者。临床可听到湿性啰音，多数为充血性心衰引起，由肺部浸润引起者罕见。2. 消化系统损害 约占25%，轻者仅轻微消化道反应，部分患儿可出现胆囊水肿，极少数严重者可出现麻痹性肠梗阻或肠道出血。临床可见呕吐，可伴胆汁，一般持续1～3天；腹泻，病后2～3天出现，为水样、蛋花汤样或胆汁样大便，持续3～7天，镜检和培养正常；腹痛、腹胀及黄疸、电解质紊乱和酸碱失调等。胃肠道症状能自行缓解或随病情好转而好转。肝脏肿大时可见右上腹胀满。 亦有以假性肠梗阻、机械性肠梗阻和阑尾炎为首发表现的报道。3. 神经系统损害 急性期可出现无菌性脑脊髓膜炎、面神经麻痹、急性脑病和高热惊厥等，多为一过性，预后良好。恢复期可出现脑血管狭窄或闭塞引起的肢体瘫痪等，但较为少见。面神经麻痹为KD的少见神经系统并发症。面神经麻痹为自限性的病程，在存活病例中可自行恢复，IVIG可加速恢复过程。4. 关节病变 约30%患儿可出现关节炎表现，早发性关节炎多在发病后1周后突然出现多发性关节病，对非类固醇类消炎药反应差；关节腔液体为脓性，关节液白细胞升高，可达35 × 109/L。迟发性关节炎关节液中可见免疫复合物，偶见关节出血。5. 皮肤粘膜改变 急性期可有尿道炎、尿常规检查可见白细胞增多、轻度蛋白尿等；男性患儿尿道可有小溃疡。可出现银屑病样改变；病后1周少数患儿可出现脓疮样粟粒疹，常分布于膝、肘伸侧。病后1～3个月个别患儿指甲生长停止或出现搏氏线（Beau’s 线）。【辅助检查】（一）实验室检查1. 血常规 轻度贫血，白细胞总数和中性粒细胞增高，血小板在病程的第2～3周明显升高，最大可达1 000× 109/L 以上。2. 尿常规 30%左右患儿可出现轻度蛋白尿、尿沉渣白细胞增多。3. 血沉 多数明显增快，平均在70mm/h左右，最高可达180mm/h。4. C-反应蛋白 约50%患儿C-反应蛋白明显升高。5. 免疫功能 急性期IgM、IgG升高，补体一般无变化，约50%～70%患儿免疫复合物增高，同时尚可见自身抗体出现，如抗内皮细胞抗体、抗心磷脂抗体等。6. 其它 急性期血胆碱脂酶、前白蛋白和血浆纤维连接蛋白可降低，提示可能发生冠状动脉瘤。（二）X线检查 肺纹理增多，少数患儿有片状阴影或胸膜反应；心影常轻度扩大，少数患儿可见冠状动脉钙化。（三）心电图检查 可见窦性心动过速或过缓，P-R间期延长、Q-T间期延长、ST-T改变、QRS波低电压及心律失常等；合并心肌梗死时可出现典型心肌梗死样心电图特征或II、III、aVF导联出现异常Q波，Q波/R波比值大于0.3或呈QS波形。（四）超声心动图检查 正常小儿冠状动脉呈两条平行的回声，其间为连续的无回声区。正常小儿冠状动脉内径与年龄和体表面积呈正相关，3岁以下（体表面积小于0.5m2）冠状动脉内径小于2.5mm；3～9岁（体表面积0.5～1.0m2）冠状动脉内径小于3.0mm；9岁以上冠状动脉内径小于3.5mm。冠状动脉内径与主动脉根部内径比值与年龄和体表面积无关，平均值为0.18，最大值0.25，均小于0.3。冠状动脉内径大于上述正常值或冠状动脉内径与主动脉根部内径比值大于0.3，尤其是某一节段的扩张超过邻近节段内径的1.5倍时，即为冠状动脉扩张，多为一过性，病程3～4周恢复正常。冠状动脉扩张内径小于4.0mm时为轻度扩张，4.0mm～8.0mm为中度扩张，大于8.0mm 为重度扩张。如病程超过4周仍扩张或呈瘤样改变，则为动脉瘤。如内径大于8mm为巨大动脉瘤。冠状动脉瘤在二维超声心动图上显示在冠状动脉相应部位出现瘤状样，边界清晰的无回声区；如冠状动脉内径缩小，两条管壁回声不规则、不对称，管腔连续的无回声区不规则或中断等提示冠状动脉狭窄和阻塞。川崎病急性期可显示心包积液、心腔扩大、室间隔和左心室后壁运动幅度减弱，有时可见二尖瓣脱垂。晚期并发缺血性心脏病时可见到心室呈节段性异常运动。（五）冠状动脉造影 冠状动脉造影是诊断冠状动脉病变最精确的方法，但属创伤性检查，其指征为：① 有心肌缺血病史；② 长期有二尖瓣功能不全；③ 胸部X光片显示冠状动脉硬化；④ 超声心动图反复检查仍有冠状动脉瘤。（六）其它检查 电子束（超高速）CT（EBCT）能显示冠状动脉主要分支，剪影后可单独显示冠状动脉投影图像，以明确冠状动脉瘤类型和部位。
李自普主任医师青岛大学附属妇女儿童医院小儿心内科
1.2万人已读
2
3
