沈阳市和平区的王大爷:我是一名长期慢性肝炎携带者,听说我国肝癌大部分都是肝炎发展来的,想请问医生我是不是一定会得肝癌,只不过是早晚的事?答 :答案是否定的。众所周知,我国是乙肝大国,乙肝携带者达7000多万,慢性乙肝感染者比无肝炎病史者患肝癌的机会要高出10.7倍。慢性肝炎反复活动容易导致肝硬化和肝癌,故民间流传有肝炎→肝硬化→肝癌三部曲的说法。但是肝炎不是必然导致肝癌,只要积极治疗,大部分可以避免肝癌的发生。鞍山市立山区的姜女士:我是一名长期慢性肝炎携带者,现在不是肝炎活动期,我应该怎么治疗呢?答:乙型肝炎的治疗原则:三分药治,七分调理;一般治疗 保持良好的生活习惯及积极的生活态度非常重要,除症状明显或病情较重者,应该适量活动,以活动后不觉疲乏为度。药物治疗 用药不要过多过杂,尤其是不要随意使用来历不明的中药,因为很多药物是经过肝脏代谢,乱用药会加重肝脏负担,甚至会导致肝衰。所以用药应该根据患者的具体情况针对性用药。乙肝病毒载量高的患者用抗病毒药。转氨酶、胆红素升高明显的患者可用保肝、降黄药。免疫系统紊乱的患者用调整免疫的药。具体用药一定要在医生的指导下进行。沈阳市铁西区的张大爷:我听说慢性乙型肝炎患者是肝癌的高危人群,我怎样才能尽早知道自己是否患有肝癌?患肝癌了肚子会很痛吗?答:肝癌起病隐匿,早期缺乏典型症状。临床症状明显者,病情大多已进入中晚期。所以依靠临床症状去发现肝癌肯定是行不通的。但是值得庆幸的是,慢性乙型肝炎即使发展到肝癌,这个过程也是漫长的,一般都要20-30年,我们可以通过定期复查来及时掌握病情变化。建议高危人群每3-6个月复查一次,主要复查超声+甲胎蛋白(AFP)来早期发现肝癌。超声具有操作简单、无创、经济和在短期内可以重复检查等优点,是目前首选的肝癌诊断方法。如果发现可疑病灶,可完善肝脏超声造影、肝脏增强CT和普美显磁共振进一步确诊。肝癌在直径小于3cm的情况下,生长速度都相对缓慢,3-6个月复查一次,即使发现肝癌,也能做到早期发现、早期诊断、早期治疗,能大大改善预后。沈阳市大东区的曾阿姨:我出生时母亲就把肝炎传给了我,听说肝癌作为癌中之王,是不是得了肝癌就意味着只能等死呢?答:肝癌虽然可怕,但是随诊医学技术的发展,治疗肝癌的方法也是越来越多。肝癌的治疗方法大致包括手术治疗(肝切除术、肝移植和姑息治疗手术)、射频、微波或注射无水酒精治疗、介入治疗、中医中药治疗、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗以及放射治疗等。1.手术治疗:目前,手术治疗是肝癌治疗的首选方法,早期切除是提高生存率的关键,肿瘤越小,五年生存率越高。肝癌的手术治疗包括肝切除术和肝移植术。(1)肝切除术:结合患者身体状态、肝功能Child-Pugh分级、肝脏储备功能、残肝体积等综合评估,能耐受手术者应首选肝切除术。如果无法达到采用根治性肝切除术的标准,可用肝癌的姑息性外科手术。(2)肝移植术:适用于有重度肝硬化的小肝癌或微小肝癌,术后复发率低。2.射频、微波或注射无水酒精治疗:适用于瘤体较小而又不能或不宜手术切除者,特别是肝切除术后早期肿瘤复发者。3.介入治疗:适合:(1).手术不能切除的中晚期原发性肝癌患者;(2).能手术治疗,患者不愿意手术治疗的患者。4.中医中药治疗:临床上多与其他疗法配合应用,对保护或改善肝功能、减轻不良反应、提高机体免疫力均有较好的作用。例如槐耳颗粒,已经列入到卫计委《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》。当然,中药不能乱用,需要在医生的指导下才能服用。5.靶向治疗:适用于不能手术患者。例如索拉菲尼,尽管其对患者总体生存率的提高作用有限(中位生存时间仅延长3个月左右),但是这却给其他更多分子靶向治疗药物的应用带来了希望,也是目前肝癌研究的热点问题。6.免疫治疗:适用于身体虚弱、免疫力差的患者。7.放射治疗:适合:(1).肿瘤较局限、无远处广泛转移而又不适宜手术切除者;(2).手术切除后肝断面有残癌或手术切除后复发的患者。当然,目前的肝癌治疗,已经发展到多学科的综合治疗,不单单只是做以上其中一种治疗,而是通过多学科的讨论,进行联合治疗,以求达到最佳治疗效果。与此同时,肝癌患者也要抱着乐观向上的生活态度和养成健康规律的生活习惯,这同样也非常重要。肝癌术后应该如何预防复发?给你介绍几个“妙招”虽然早期肝癌切除后的效果很好,但肿瘤复发和转移仍然是影响患者长期生存的主要障碍,特别是恶性程度高的肝癌复发率更高,严重危及患者生命,尤其是首次治疗后2年内是复发高峰。由此看来,降低复发尤为重要。1.一般治疗 积极锻炼身体保持良好的体质,养成良好的作息习惯,保持乐观的情绪,生活工作中适当减轻压力都对预防肝癌复发有积极的作用。同时,千万不能再饮酒了。“喝酒伤肝”是众所周知的常识,研究表明,肝癌中有40%左右有饮酒史。对于有乙肝病史及乙肝病毒携带者,喝酒是个大忌,因为酒精会和病毒起协同作用,促进肝癌发生。2.药物治疗 第一,最重要的当然是抗病毒治疗。肝癌患者合并乙肝表面抗原阳性者,无论能否检测到病毒载量,都需要服用抗病毒药物。乙型肝炎导致的肝癌,最开始搞破坏的就是乙肝病毒,必须把它给控制住了,才能预防或者说延缓肝癌复发。第二:中成药。临床上多与其他疗法配合应用,对保护或改善肝功能、减轻不良反应、提高机体免疫力均有较好的作用,例如槐耳颗粒。第三:增强免疫力的药。第四:保肝药,肝癌的患者平时也可以服用1-2种保肝药。总之,肝癌患者用药必须谨慎,必须在专业的医生指导下进行使用。3.定期复查 肝癌患者术后2年内必须每3个月复查一次,2年后3-6个月复查一次(最好每3个月一次)。复查内容主要为检查血常规、肝肾功能、肿瘤标记物(以AFP为代表),以及腹部影像学检查,同时还须行胸部X线和全身骨扫描,有条件者可行全身PET-CT检查以发现肝外转移。中药槐耳颗粒预防肝癌术后复发研究取得进展临床上中药多与其他疗法配合应用,对保护或改善肝功能、减轻不良反应、提高机体免疫力均有较好的作用。近年来,在华中科技大学同济医院陈孝平院士领衔,联合上海、北京、广州、沈阳等近40家大型医院的一项全国多中心临床研究中发现,肝癌术后服用槐耳颗粒的患者复发率降低了13.34%,远处转移率降低了7.55%,槐耳颗粒更是将死亡率降低了3.73%,这是一项非常显著的差异。槐耳颗粒,经过长时间的临床实践和分析,已经列入到卫计委《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》中。国外尤其是日本对槐耳颗粒的研究也很多。这个药具备较全面的综合作用,如对肿瘤细胞的直接凋亡、有效抑制高速增长的新生血管、全面调节免疫体系,安全无害,药效稳定性好,服用方便。所以,只要在可能复发之前长期使用槐耳颗粒就有可能阻断肿瘤的复发转移,实践证明也是如此。对不化疗的中晚期原发性肝癌患者单独使用槐耳颗粒,能有效延长生存期。能手术切除的患者再使用槐耳颗粒效果会更好。建议有条件肝癌患者可终生服用。
Multidisciplinary comprehensive treatment of liver cancer 戴朝六贾昌俊[中图分类号] R657.3; R735.7 [文献标识码] A作者单位:110004 沈阳,中国医科大学附属盛京医院肝胆脾外科通讯作者:戴朝六,Email: 278170678@qq.com肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC;简称肝癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一,我国每年新发肝癌病人数量约占世界的50%;在恶性肿瘤的死因顺位排序中,位居第2位[1]。目前,尽管新的治疗方法被不断推出、治疗理念亦不断更新,但不可否认,手术切除仍然是肝癌首选的治疗方式。然而与欧美、日本等发达国家相比,我国肝癌的早期确诊率尚较低,且由于肝硬化等肝病背景的存在,肝脏储备功能往往受到不同程度的损害,使得肝癌的手术切除率仍在较低水平徘徊(约20%左右),术后复发、转移的发生率仍然较高。综合治疗是多种治疗方法的合理、序贯、联合应用。随着多学科综合治疗(multi-disciplinary team,MDT)模式和精准(外科)医学概念的提出以及相关技术体系的建立与完善,肝癌综合治疗的模式发生了重大转变。既往肝癌的综合治疗主要体现在中晚期或不能手术切除肝癌的非手术治疗,或降期后的手术切除治疗方面。目前,肝癌综合治疗的理念进一步拓展,MDT模式和精准医学理念贯穿肝癌治疗的整个过程,其主要特点包括系统化、全身化和个体化。肝癌的综合治疗手段包括部分肝切除、肝移植、消融治疗(RFA、微波、无水乙醇)、介入治疗、分子靶向治疗、放疗、全身化疗、免疫治疗、中医药治疗等,而以外科手术切除为主的个体化综合治疗则是公认的肝癌治疗模式[2,3]。对于可切除肝癌,根据机体和肝脏的实际情况,积极采取手术切除为主的综合治疗,并积极预防术后的复发和转移;对于不可切除的肝癌,进行转化或降期治疗,部分可转为手术切除治疗;对于无法转化的不可切除肝癌,积极行非手术的综合治疗,以控制疾病进展。在临床工作中,如何能够更加精确地评估肝脏功能、选择合理术式、评价术后复发转移的危险因素,以便更加规范地组合多种诊治方法来提高手术安全切除率、降低术后复发转移率,则是目前肝癌外科领域研究的焦点与热点。1 肝癌的分期肿瘤临床分期是判断肿瘤病人预后的主要依据,也是科学、合理选择治疗方法的基础。由于各国肝癌的病因存在差异,以及区域性诊治水平、理念的差别,目前尚无世界统一的肝癌临床分期标准。常用的肝癌临床分期主要包括巴塞罗那临床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)分期、TNM分期、日本JIS分期、日本Tokyo分期、香港中文大学预后指数(CUPI)、意大利肝癌协助组评分(CLIP评分)、日本Okuda分期,我国肝癌分期等[4,5]。其中BCLC分期较为全面地考虑了病人的肿瘤状况、肝脏功能以及全身情况,并与治疗原则联系密切,突出强调其在选择治疗措施上的指导作用,且有较高级别循证医学的支持,是目前国际上最常用的分期方法[6]。BCLC分期已被欧洲肝病研究协会(European Association for the Study of the Liver, EASL)和美国肝病研究协会(The American Association for the Study of Liver Disease, AASLD)推荐为肝癌的最佳分期和治疗方案[7,8],并在欧美等地得到了较为广泛的接受。我国和亚洲多个国家和地区的肝癌治疗指南中,亦均将BCLC分期作为重要的参考,但对BCLC分期中外科手术治疗适用范围的选择存有较多争议,在治疗上则更加强调以积极外科手术为主的综合治疗[5,9,10]。2 不同分期肝癌综合治疗方法的选择在临床病例研究中,多以BCLC分期作为基础对照,主要将肝癌分为早期、中期和进展期、终末期肝癌,便于研究探讨肝癌治疗方法的选择与效果评估。2.1 早期肝癌治疗方式的选择根据BCLC分期,一般健康状况(performance status,PS)0分,Child-Pugh分级为A或B级,单发肿瘤,或多发肿瘤≤3个且最大直径≤3厘米,无血管侵犯,无淋巴结转移,无远处转移,均为早期肝癌(BCLC A期),其中单发肿瘤直径<2厘米为极早期肝癌(BCLC 0期)[6]。肝癌肝移植的Milan标准将单发肿瘤直径≤5厘米,或多发肿瘤≤3个且最大直径≤3厘米定义为早期肝癌[11]。单发肿瘤直径大于5厘米,属于BCLC A期还是B期,临床存有争议。近年来的研究多将早期肝癌限定于单发肿瘤直径≤5厘米[12-14]。早期肝癌的治疗方法主要包括肝切除、肝移植和局部消融。尽管有报道称消融术在小肝癌尤其是直径≤2cm的微小肝癌治疗效果上可与手术切除相媲美,但其在复发率与无瘤生存率上仍要逊于肝切除术,故消融治疗主要适用于肝硬化较重或肿瘤位置特殊(如右肝中心部)而不适于或不愿意接受肝切除的小肝癌病人[13]。早期肝癌根治性切除术后的复发转移率仍然较高,5年复发率达60%-80%。高危复发的危险因素包括卫星结节、脉管癌栓、肿瘤累及肝被膜等[15]。近年对小肝癌微癌栓的研究较多,认为其是影响术后肿瘤早期复发最为重要的因素。考虑到肝癌脉管癌栓的形成、转移主要与脉管侵犯,尤其是荷瘤肝段的门静脉支受累有关,因此肝癌切除,理论上应首选规则性或解剖性的肝段切除术[16],但临床实际操作时,因受肝硬化、肝脏代偿功能以及肿瘤位置等的制约,肝脏局部切除仍然占有较大比例。近年来随着腔镜下操作技术水平的不断提高。腹腔镜肝切除治疗早期肝癌的研究越来越多,个别肝脏中心其腹腔镜规则性肝切除的水平甚至可以与开腹手术相媲美[17]。但应该强调的是腔镜下肝切除尽管在术中出血量、术后住院时间与并发症方面较开腹手术有一定优势,但腔镜肝切除手术的风险较大,技术要求要高于开腹手术,需要有一个较长的学习与磨练过程。腹腔镜肝切除术作为肝癌外科治疗的的一个技术手段,临床上应予掌握,但切忌不顾所在医院条件与技术水平的局限,尤其是忽视病人的安全,而刻意追求肝癌的腔镜手术切除率。肝移植手术尽管在理论上是小肝癌或早期肝癌的理想治疗方法,既切除了肿瘤,又消除了肿瘤复发的肝病背景,且其五年生存率确实要高于肝切除术,但由于肝癌属于全身疾病,术后肿瘤复发率仍较高,且由于供肝短缺、费用昂贵,限制了其在临床上的广泛开展。我国多个移植中心亦有自己的肝癌肝移植标准,但基本上是基于Milan 标准或UCSF 标准的延伸或拓展,且主要适于肝功失代偿的Child-Pugh C与部分B级病人[5]。对于早期肝癌实施根治性治疗术后,是否需要经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)以降低复发率尚未定论,有研究提示对存在高危复发因素者,术后TACE可使病人获益,但需更多的循证医学证据[18]。尽管TACE治疗不是早期肝癌的首选,但对于因肿瘤位置和大小等的限制,或病人拒绝接受手术或消融治疗者,选择TACE则效果差强人意[19]。射频消融联合TACE治疗可降低早期肝癌的肿瘤局部复发率,延长生存时间,对于直径在3厘米以内的病灶效果更好[20],这也间接提示了消融治疗存在肿瘤病灶杀灭不够彻底的不足或缺陷。早期肝癌根治性切除或消融术后分子靶向治疗(索拉菲尼)则未能使病人的生存获益,不宜推荐[21]。2.2 中期和进展期肝癌治疗方式的选择根据BCLC 分期,PS 0分,肝功Child-Pugh A 或B 级,多发肿瘤>3个,无淋巴结转移,无远处转移者归为中期肝癌(BCLC B期),许多研究同样将单发肿瘤直径>5厘米归入该期12-14,22];而存在肝癌相关的明显临床症状,PS 1~2分,Child-Pugh分级为 A 或B 级,门静脉或肝静脉主干或主要分支受侵,肝外淋巴结或脏器转移,归为进展期肝癌(BCLC C期)[5-8]。2.2.1 手术切除的地位我国临床上早期肝癌的比例不高,中期或进展期肝癌则更为多见,如何提高该类病人的总体治疗效果显得更为重要和迫切。在采用BCLC分期的EASL和AALSD肝癌治疗指南中,对于B期或C期肝癌主张非手术的TACE治疗和分子靶向药物治疗。我国、日本和亚太肝癌治疗指南则推荐有选择的行肝切除等外科手术治疗[8,9,23]。BCLC分期对B期和C期肝癌的定义范围较宽泛,其病情差异性较大,治疗方法的选择也争论最多,且可通过综合治疗使得肿瘤降期而获得肝切除或移植治疗的机会,故是临床MDT的重点,也是肝癌治疗领域研究的焦点。不断有学者对该期病人提出了进一步细化分期的建议,如依据肿瘤大小、数目、肝功状况等将B期病人分为B1-B3或B4期,以进一步指导治疗方法的选择[24-26]。2.2.2 术前和术后辅助治疗肝癌的术前辅助治疗主要是TACE。但对于可手术切除肝癌,术前TACE能否降低术后复发、转移发生率,延长生存时间仍存在争议[27]。对肝切除术前行TACE治疗的BCLC B期肝癌病人,按照改良实体瘤疗效评价标准,肿瘤反应组的1、3 和5 年总生存率和无瘤生存率均明显高于肿瘤无反应组[28]。Chen等[29]研究发现,按照BCLC分期中期肝癌的Bolondi再分期模型[24],B1和B2期肝癌病人TACE治疗后施行手术切除治疗,可有效延长总生存时间。肝癌术后辅助治疗包括TACE、经肝动脉化疗(transcatheter arterial chemotherapy)、经肝动脉内放射栓塞(transarterial carerial radio-embolization, TARE)、全身性化疗、分子靶向治疗、放疗、免疫治疗、中医中药治疗等。目前,肝癌切除术后TACE的治疗指征、化疗药物的选择等,仍不统一规范。有研究显示,肝癌切除术后TACE治疗可提高无瘤存活率,尤其对于肿瘤直径>5 cm、伴有微血管侵犯或卫星结节者作用更明显[30]。术中肝动脉或门静脉插管灌注化疗也具有一定的降低肝癌切除术后肿瘤复发转移的作用[31]。研究证实BCLC C期肝癌病人切除术后口服索拉非尼可降低术后复发风险,延长总生存时间和无瘤生存时间[32];肿瘤分子生物学进一步研究发现,对于具高危复发风险的肝癌病人,肝癌切除术后组织学检查中c-Raf-1高表达可从索拉非尼治疗中获益[33]。此外,尚有研究显示,对于靠近肝内大血管的中央型肝癌手术切除(切缘≤1cm)后辅以调强放射治疗可提高术后的3年无瘤生存率和总生存率[34]。2.2.3 肝癌合并脉管癌栓肝癌合并脉管癌栓是影响病人预后的重要因素,主要包括门静脉癌栓、胆管癌栓、肝静脉系统癌栓,以门静脉癌栓最为常见,均是肿瘤的进展期或晚期的表现,在临床处理上争论多、分歧大。肝癌合并门静脉癌栓的发生率高,在BCLC分期中,属于进展期(BCLC C期),推荐分子靶向药物索拉非尼作为惟一的治疗药物和方法[7]。而我国与日本的专家共识或指南以及临床研究则仅将索拉菲尼作为其中的一个选项,认为外科手术、TACE、放疗以及包括分子靶向治疗等多种治疗手段的联合、序贯、综合治疗可获得更为满意的效果[9,35]。可见从治疗的策略看,我国与日本等亚太专家更为积极与主动,而欧美等西方国家则稍显保守,但也不乏积极探索者。程氏分型对手术治疗方法的具体选择而言,较为简单、实用:癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支为Ⅰ型,侵犯至门静脉左支或右支为Ⅱ型,侵犯至门静脉主干为Ⅲ型,侵犯至肠系模上静脉为Ⅳ型。在治疗方法选择上也是以手术治疗为主线:对肝癌原发病灶可切除,全身状况好、肝功能Child-Pugh A级的PVTTⅠ型或Ⅱ型病人,首选手术切除;PVTT Ⅲ型病人则需根据癌栓情况选择手术、TACE或放疗加TACE降期后行手术切除。肝癌原发病灶不能切除,PVTT Ⅰ型或Ⅱ型病人首选放疗+TACE,PVTT Ⅲ型或Ⅳ型则根据实际情况行放疗和系统药物治疗。对合并PVTT的肝癌病人均建议术后行辅助性TACE治疗;索拉非尼则适用于肝功能 A级和B级的各种类型PVTT病人。然对肝功能B级无法改善或肝功能C级的PVTT病人,则应禁忌选择对肝功有不良影响的侵袭性(如手术、介入)或肝毒性药物治疗;合并远处转移的PVTT病人,如一般状况与肝功条件允许,则可考虑行系统化疗或加局部治疗[35]。从文献报道看,积极的MDT治疗,可使肝癌合并PVTT的病人获益,但还需要从循证医学角度,通过多中心的联合研究来验证,以缩小东西方在这一问题上的巨大分歧。肝癌合并胆管癌栓发生率约占临床肝癌的0.5%-12.9%,一旦出现预后较差。部分肝癌合并胆道癌栓病人,在出现黄疸初期常常有波动,甚至先于肿瘤出现间歇性黄疸症状,易误诊为结石或胆管肿瘤,需引起注意。临床上对合并慢性肝病的梗阻性黄疸病人,需要警惕肝癌合并胆管癌栓的可能,有必要进行肿瘤标记物与影像学上的进一步检查,并及时进行细致的鉴别诊断。对肝癌合并胆管癌栓者若肝功能和身体条件符合手术要求,且原发病灶可切除,多主张积极的手术治疗[36]。但如术中发现原发灶不可切除,则可姑息性行胆管切开取癌栓术,同时有条件者可采用术中局部消融或肝动脉结扎等治疗。术后根据病人的具体肝功情况,选择其他综合辅助治疗方法[37]。至于肝癌合并肝静脉或下腔静脉甚至右心房癌栓的治疗,其处理的总体原则与门静脉癌栓类似,能手术切除者,则连同原发灶一并切除,不可切除者则采用其他姑息性的治疗手段(TACE、放疗等),通过联合序贯的综合治疗,可使部分病人获益[37]。2.2.4肝癌合并门静脉高压症对于肝癌合并门静脉高压症的病人,若一般状况与肝功状态可耐受手术,应将切除肝癌病灶列为首要考虑的治疗目标,再根据脾亢或食道胃底静脉曲张情况决定是否需要同期行脾切除或贲门周围血管离断术或门腔分流术。BCLC分期标准将肝癌合并门静脉高压症列为手术切除的禁忌证,但临床上此类病人所占的比例较高,若不顾肝脏代偿功能、肿瘤及门静脉高压症的具体情况,一律放弃手术切除显然过于草率。研究证实即使是BCLC B或C期肝癌合并门静脉高压症的病人,只要肝脏代偿功能良好,手术切除的效果要明显优于诸如TACE等姑息性治疗[38]。如术中发现肝癌不可切除,可根据具体情况选择术中局部消融、肝动脉结扎或TACE治疗[37]。2.2.6不能手术切除的肝癌病人的非手术治疗TACE治疗是不能手术切除肝癌病人的首选治疗方法。目前尚无权威的荟萃分析结果确认最佳的化疗药物选择和复治时间等。药物洗脱微球TACE可增强局部药物浓度,改善病人的耐受性,减少治疗副作用,但在肝癌治疗中的效果还需要更多的研究[39]。联合其他治疗方法是进一步提高TACE综合治疗效果的有效方式。一项TACE联合索拉非尼治疗BCLC B或C其肝癌病人的临床观察结果显示,联合治疗和单一的TACE或索拉非尼药物治疗比较,可有效延长病人的总生存时间,降低疾病进展风险[40]。国际多中心Ⅲ期临床随机对照研究(EACH研究)显示,以奥沙利铂为主的系统化疗对于我国晚期肝癌病人能够提高客观疗效,具有一定的生存获益[41]。但目前针对晚期肝癌的靶向药物或化疗等药物治疗的效果还有很大的局限性,如何探索耐药机制和寻找新型的分子作用靶点,进一步提高临床效果,仍任重而道远。2.3肝内复发和转移肝癌的处理术后复发转移是影响肝癌病人总体预后的重要因素。对于此类病人,仍考虑以外科手术治疗为主的综合治疗。如再次手术治疗、挽救性肝移植、局部消融,TACE、分子靶向药物或全身化疗等。距上次肝切除手术后6个月内复发的病人,原则上不考虑行再次手术切除,可采用其他外科或非外科方法治疗。距上次手术6个月以上复发的病人,外科治疗原则与首次发现肝癌时相同[37]。笔者所遇一例肝癌病人因肿瘤多次复发先后进行5次手术与微波消融,现已存活13年,最近一次手术距今已3年,近日复查肝脏未见肿瘤复发灶。2.4终末期肝癌的治疗PS 3~4 分或肝功能Child-Pugh C 级的肝癌患者均属于终末期肝癌,即BCLC D期肝癌。这类病人往往预期寿命不超过3 个月,多无法承受强烈的抗肿瘤治疗。如何控制肿瘤生长和保护肝脏功能改善全身状况同等重要。主要的治疗方法是对症处理、支持治疗。仅部分符合肝癌肝移植适应证标准(Milan标准或UCSF标准),可选择肝移植治疗。3.新技术、新方法、新理念在肝癌手术治疗上的应用临床上,除了需不断改进肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗的流程与诊治手段,以提高肝癌的总体疗效外,如何进一步提高困难位置或复杂型肝癌手术切除的安全性,也是肝癌综合治疗中十分重要的内容。近年数字医学、影像导航技术、以及精准肝脏外科理念等的发展与进步,给肝癌的手术治疗带来了积极、深远的影响,在肝癌的个体化治疗方法选择中起到了举足轻重的作用。3.1 肝脏功能和体积的评估、影像导航技术传统的肝功能Child-Pugh分级是了解肝脏功能不可或缺的指标,而吲哚箐绿15分储留率(ICG-R15)则是判定肝脏储备功能最为敏感的重要指标。对于复杂或巨块型肝癌病人,还可应用数字影像技术,在术前对CT或MRI图像进行三维可视化重建,以更加精准地评估残肝体积,明确肝内重要管道的变异情况及其与肿瘤之间的毗邻关系,对手术整体进行安全的规划,有利于提高手术切除率,降低手术风险[42]。吲哚菁绿(ICG)介导近红外荧光显像导航技术能够在术中显示原发肿瘤部位,同时可探测到术前常规影像检查和术中视、触诊漏检的微小病灶,在提供术中肿瘤准确定位的同时,有助于肿瘤的彻底清除[43]。亦可以通过该技术,更加精准指导肝脏的解剖性切除。但该技术由于探查病灶的深度有限,也需要更好的区分检测病灶的良恶性,故还需要进一步深入研究。3.2 增大残肝体积的技术探索针对未来残肝体积不足问题,最为成熟和标准的治疗方法仍为肝切除术前门静脉栓塞术(Preoperative portal vein embolization, PVE),但对于合并肝硬化的病人,PVE诱导残肝体积的增大缓慢或不足[44]。研究报道,联合肝静脉栓塞可进一步提高PVE诱导残肝体积增加的效果[45]。联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(Associated Liver Partiton and Portal vein ligation for Staged hepatectomy, ALPPS)是外科手术方式的一个技术与理念创新,可有效提高未来残肝体积。我国学者在肝癌肝硬化的ALPPS手术方面有较多创新与经验积累,但由于ALPPS有较高的术后并发症发生率和死亡率,以及硬化肝脏的增生潜力不足,故其应用受限,还需要进一步深入研究其作用机制,提高手术的安全性[46]。笔者认为肝癌ALPPS手术更需要与除手术切除以外的其他姑息性综合治疗手段进行疗效比较,明确病人是否有生存获益。因为肝癌的手术切除不是目的,而是手段,根本目的是提高生存质量,延长病人的生存期。4.其他治疗抗病毒治疗是肝炎相关肝癌的重要综合治疗手段之一,我国多数肝癌病人的病因是乙型或丙型肝炎病毒感染及其所导致的肝硬化。持续的病毒感染是相关肝癌发生发展和术后复发的重要危险因素。因而抗病毒治疗也就具有了等同的抗肿瘤治疗的作用,有助于减少肝癌术后复发和改善肝癌病人的生存[47]。2014年发表的《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》对此有详细的叙述[48]。HBV-DNA检测阳性(甚至仅HBsAg阳性)的合并门静脉癌栓的进展期肝癌病人亦应予核苷类似物抗病毒治疗[35]。至于生物免疫治疗、中医药治疗等则可作为全身治疗的一部分,根据病情,通过MDT专家会诊予以适当选用,但切忌无序、盲目的治疗方法叠加,此做法不但对改善病情无益,还增加病人的经济负担。总之,随着肝癌高危人群的确立与普查,以及相关基础和临床研究的进展,临床上接受外科治疗的早期肝癌的比例有所提高,但不可否认的是根治性治疗的总体效果并未获得明显改善,术后复发转移仍然是困扰、影响肝癌病人长期生存的主要因素。不断更新、补充的肝癌临床分期和治疗指南使肝癌的综合治疗更趋规范与合理,也为未来研究、探索留下了空间与方向。但在可预见的较长时间内,以手术为中心的肝癌综合治疗格局难有根本改变,肝癌消融、肝脏移植仍将是对不宜选择手术切除的早期肝癌病人治疗的主要替代或补充,腔镜或机器人手术则使肝癌外科锦上添花,将对肝脏外科快速康复理念(ERAS)的确立起到举足轻重的作用。中晚期肝癌仍将是临床研究与争论的焦点,可否通过TACE、放疗等综合治疗让肿瘤降期让更多的病人获得切除的机会并减少术后复发率,以延长病人的生存期,仍将是临床的重要课题。其他治疗方法包括化疗、生物免疫治疗、分子靶向治疗、中西医结合治疗等全身治疗方法的探索,将为肝癌的综合治疗增添新的内容,而治疗理念的不断创新与新技术的应用将为肝癌MDT模式的个体化与精准化治疗带来变革与发展。这就需要我们进一步加强肝癌临床精准分期、肝癌免疫与分子分型和复发转移危险因素的相关研究,据此选择不同的治疗策略,将多种治疗方法进行优选组合、序贯应用,不断提高肝癌临床研究的质量,最终达到提高病人的长期生存率和改善生存质量的治疗总目标。但还需强调的是,在我国预防与控制慢性乙型肝炎,仍将是根本改变临床肝癌治疗格局的战略任务。参考文献1 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年近90岁高龄的徐老是沈阳人,患有心脏、呼吸常见老年性疾病,以梗阻性黄疸来到我院就诊,腹部增强CT和MRCP提示十二指肠乳头占位,考虑为肿瘤性病变。由于患者年近九旬,经与患者家属充分沟通围术期风险、预后等情况后,施行胰头十二指肠切除手术,整个手术时间约为4小时,经肝胆脾外科以及麻醉、ICU团队的共同努力,术后恢复顺利,无并发症。术后病理为十二指肠绒毛管状腺瘤,伴局灶高级别上皮内瘤变。近日该患者已康复出院。老年病人由于脏器功能退化、并存病多,愈合能力差,而胰十二肠切除术是腹部外科手术中切除范围广、对病人的生理结构改变大、手术难度高、操作时间较长、操作最为复杂的手术之一,且术中术后并发症多,往往让高龄患者望而却步。该病例的顺利康复,刷新了我院该手术的年龄记录,也在一定程度上反映了盛京医院在处理高龄复杂大手术方面综合实力。http://weibo.com/u/1909540563/home?wvr=5&lf=reg#!/p/1005051909540563/home?profile_ftype=1&is_hot=1#_0
原发性肝癌(简称肝癌)是最为常见的恶性肿瘤之一,其特点是恶性程度高、浸润和转移性强,预后差。全球每年肝癌新发病例超过60万,其发病率居第五位,在肿瘤相关死亡中位居第三位。我国每年新发病例超过30万,占全球的一半以上,其死亡率仅次于肺癌位居第二位,在某些农村高发地区甚至跃居为第一位。近年来随着高危人群的确立与AFP、影像技术等筛查手段的普及与发展,小肝癌(直径≤5cm)的发现率显著增加,且随着新技术与新药物的开发与应用,治疗理念也发生了较大变化,并进一步确立了肝癌的总体治疗原则:早期、综合、微创、靶向、整体。以前所谓肝癌的综合治疗,主要体现在不能切除肝癌或中晚期肝癌的非手术或降期后的手术切除治疗上,目前则将综合治疗理念拓展、贯穿到肝癌治疗的整个过程。以小肝癌为例,其治疗手段由过去的单一外科手术切除演变为“手术切除、肝移植、局部消融治疗三足鼎立,多学科综合治疗”的全新格局。然而就临床实际情况与循证医学的研究结果看,手术切除仍然是肝癌的首选治疗方法,但由于受肿瘤状况、肝病背景尤其是肝脏储备功能等诸多因素的影响,手术切除率也只在20%左右,且术后复发率较高,纵观40年来小肝癌切除后的5年生存率,并没有明显提高。因此专家们试图对肝癌进行更为科学准确的临床分期,再根据分期,选择不同的治疗策略,将多种治疗方法进行有机联合、序贯应用亦即综合治疗,以期提高肝癌的整体疗效。1.肝癌的分期与治疗手段概述肿瘤的临床分期是选择合适治疗方法比较不同治疗手段疗效的基础,也是判定病人预后的依据,目前国际上肝癌的分期方法很多,主要的分期方法有Okuda分期法、意大利肝癌协作组(CLIP)法、巴塞罗那肝癌协作组(BCLC)分期法、UICC及AJCC所推广的TNM分期、香港中文大学预后系数(CUPI)评分系统、日本TNM分期法(LCSGJ)和JIS积分法以及中国分期等。其中Okuda分期法应用最久,也较为简单实用,但由于其对肿瘤的分层较粗,已不能满足临床现实需要,应用越来越少。UICC及AJCC的TNM分期一直被认为是实体肿瘤的最佳分期方法, 并且AJCC/UICC近年增加了肝脏纤维化评分方法并推荐其与TNM评分联合应用来评估肝癌的分期,但由于没有考虑肝脏功能对预后的影响, 因此该分期方法在国际上的认可度并不高。中国抗癌协会肝癌专业委员会2001分期(CS)借鉴了TNM分期并强调了肝功能在分期中的地位。BCLC分期法则较为全面考虑了病人的肿瘤、肝脏功能以及全身情况,且与治疗原则联系起来,突出强调其在选择治疗措施上的指导作用,并有高级别循证医学的支持,是目前国际上最为认可、常用的分期方法,但我国学者尤其是外科专家认为BCLC分期法对手术适应证的控制过于严格,此外将有无门静脉高压症作为分期标准,实际操作上存在困难,不太适合我国的具体国情和临床实际,仅可作为重要的参考。总之,各种分期方法各有优劣,Okuda分期、BCLC分期、CLIP分期等可能较适用于非手术治疗的肝癌病人,TNM分期及CS分期则可能更适用于外科治疗的病人。目前临床上尚需一个符合中国国情并被广泛接受,既有良好的预测能力,又能对治疗评估有重要指导意义的分期方法。而综合BCLC与TNM分期则是当前比较理想的选择。肝癌的治疗方法多而纷杂,但依照肿瘤局部的预期治疗效果可初步分为:根治性治疗与姑息性治疗。根治性治疗方法主要包括手术切除、肝脏移植,近年则有将小肝癌的射频与微波局部消融治疗也纳入根治性治疗手段的趋势。而姑息性治疗手段则以肝动脉栓塞化疗(TACE)最具代表性,包括放疗、化疗、靶向治疗等其他局部与系统治疗。也可根据治疗方法的不同直接分为手术切除、肝移植、局部消融、TACE、系统治疗等。由于肝癌治疗方法多,因此临床上涉及肝胆外科、移植外科、介入科、肿瘤内科、放疗科、中医科、感染科等众多临床科室,可谓是“八仙过海各显神通”。目前尽管都认识到综合治疗的重要性,但大多还处于各自为政、单打独斗的状态。而根据肿瘤分期、分型等选择科学、合理的综合治疗方法,以达到延长病人生命的目的,则是肝癌治疗最为紧迫的现实课题。2.肝癌不同分期综合治疗方案的选择2011年我国卫生部医政司组织全国不同领域的肝癌专家,制定了《原发性肝癌诊疗规范》,并提出了肝癌多学科综合治疗模式建议,这一模式综合TNM分期( UICC / AJCC,2010 年) 和BCLC分期标准,亦即将一般状况(PS)、肝脏功能(Child–Pugh分级)、肝外转移、血管侵犯、肿瘤大小依次排列,作为治疗方法选择的主要依据,融入了国外肝癌主流学者与我国学者对小肝癌定义的传统认识,且紧密结合肝癌治疗的现状,因此较为符合我国的具体国情,对指导制订肝癌的个体化综合治疗方案,具有重要的参考价值与现实意义。为了便于理解,笔者参照BCLC分期模式将肝癌分为早期(与极早期)、中期、进展期以及终末期,并结合相关文献就肝癌的综合治疗问题进行解读,以供参考。2.1 早期与极早期肝癌根据BCLC分期PS 0-2分,Child -PughA或B,孤立肿瘤不论大小,没有血管受侵,无淋巴结转移,无远处转移均属于早期肝癌。 BCLC分期以及欧洲与美国肝病研究协会(EASL-AASLD)进一步将直径<2cm的单发肝癌称为极早期肝癌。早期与极早期肝癌在TNM分期为T1N0M0 即I期。尚有Milan标准将单发肿瘤直径≤5cm,或多发肿瘤≤3个,最大直径≤3cm定为早期肝癌。手术切除、局部消融、肝脏移植是早期与极早期肝癌治疗的主旋律,其中手术切除是首选治疗,解剖性肝切除效果要优于非解剖性肝切除。而对部分孤立性巨大肿瘤,估计切除后残肝体积不足者,可以通过术前经肝动脉化疗栓塞( TACE)使肿瘤缩小后再切除或者联合行肿瘤所在肝叶的门静脉栓塞,使拟保留肝脏代偿性增生后再行肿瘤切除。如肝储备功能欠佳估计无法耐受手术切除者,也可对 TACE后缩小的肿瘤病灶进行局部消融治疗。对于一些肝脏深部或肝右叶中央型小肝癌,手术风险高或肝脏储备功能不良的病人,可直接选择局部消融治疗。局部消融主要包括射频、微波、冷冻、高功率超声聚焦消融及无水乙醇注射治疗。目前应用最多的消融方法是射频、微波热消融治疗,文献报道≤3cm的小肝癌局部热消融治疗(RFA和MWA)的治疗效果与手术相近,可达到根治性消融的效果。由于局部消融具有微创、简单的优点,临床应用越来越多,尤其在极早期肝癌的治疗上其5年生存率可达78%,有代替手术切除的趋势。局部消融治疗的入路可根据肿瘤的部位选择超声引导下经皮穿刺、经腹腔镜和经开腹手术三种途径进行。局部消融治疗后需要进行影像学(如增强CT、增强MRI、超声造影)的严格评估并严加随访,以防消融不彻底或卫星灶残留复发,必要时补充消融或综合其他治疗手段,如对血管或胆管周围联合应用无水乙醇注射治疗等。早期肝癌的肝移植治疗,尽管有研究表明其总体效果要优于肝切除,但由于器官短缺严重,且费用昂贵,一般只适合于肝脏储备功能不良的病人。至于肝动脉栓塞化疗( TACE),则并不作为小肝癌的主要治疗手段,但对肿瘤多发病人,或病理检查发现其存在复发高危因素的病人,术后TACE则可以及时发现和控制术中未能发现的微小病灶,提高手术切除与局部消融的治疗效果,降低术后复发率有一定意义。2.2 中期肝癌 综合BCLC与TNM分期,将PS 0-2分,肝功能Child–Pugh A或B,孤立肿瘤,有血管受侵或多发肿瘤直径≤5cm,无淋巴结转移,无远处转移者归属于中期肝癌(TNM分期Ⅱ期,T2N0M0)。单个的肝脏肿瘤伴有肝内血管受侵,指的是非主要分支血管的受侵,一般情况下可以通过手术将肿瘤以及受侵血管一并切除以期达到根治效果。临床上中期肝癌的病人比例约占全部肝癌病例的20-30%,在治疗方法的选择上是首选TACE还是手术治疗?尚存在较多分歧,争论颇多,从文献报道看单纯手术或TACE治疗,效果均不理想,3年生存率均不超过30%。孰优孰劣,目前尚缺乏高级别循证医学的支持。EASL-AASL肝癌诊疗指南推荐TACE作为首选,而我国与日本等亚洲国家,则多将手术切除作为首选,不能手术者则选择TACE,部分病例可通过术前TACE,使肿瘤变小、降期后再行切除或(和)联合局部消融治疗。肿瘤的脉管侵犯、多发均是术后近期复发的高危因素,因此必须针对具体病情,设计一个缜密的个体化治疗方案。手术中不但要根据肝脏功能、肿瘤的大小与分布以及脉管的受侵等情况制定具体术式与肝切除的范围,手术切除后,还应及时行肝动脉造影,了解残肝有无肿瘤残留,必要时行TACE以控制病灶,预防复发。笔者认为,由于该病期病情较为复杂,治疗方法的选择争论多,并且存在可通过综合治疗使肿瘤降期获得根治性(切除或肝脏移植)治疗的机会,因此提高治疗效果的空间也较大,是多学科协作综合医疗模式(MDT)的工作重点,也是肝癌综合治疗研究的重要着力点。以TACE与手术切除治疗为主轴,适当联合、序贯应用局部消融治疗(多发病灶,直径≤3cm),有选择地进行肝脏移植(符合UCSF标准)是进一步提高疗效的重要方向。系统化疗与靶向药物的应用是否可进一步延长生存期,还有待更多研究与观察。2.3 进展期肝癌存在肝癌相关的明显临床症状、PS 0-2分,肝功能Child -PughA或B,肿瘤多发直径 >5cm,门静脉或肝静脉主干或主要分支受侵,淋巴或肝外脏器转移,亦即TNM分期III期与IV期均为进展期肝癌。进展期肝癌基本上失去了手术根治的机会,治疗的目的主要是缓解症状、提高生活质量,尽可能延长生存期。TACE与全身化疗、靶向治疗以及放射治疗是进展期肝癌治疗的主要手段。但若病人一般状况与肝脏功能良好,且肿瘤可以切除者,亦可考虑行肿瘤的姑息性切除,残肝深部或边缘的子灶可行术中消融,若脉管主干或主要分支存在癌栓,可同时将其取出、洗净,并可留置门静脉化疗泵供术后使用;如有肝门部区域淋巴结转移,则同时行淋巴结廓清。当肝癌直接侵犯周围脏器时,如果原发肝脏肿瘤可切除,应连同受侵脏器一并切除;对远隔脏器如肺部的孤立或局限某一肺叶的转移灶,也可适时予以切除。术后再根据病情联合TACE、局部消融、系统治疗(包括靶向治疗)、放疗等。研究表明对部分进展期肝癌采取积极的姑息性手术联合TACE及局部消融等综合治疗措施,3年生存率可达30%以上,个别病例甚至存活5年以上。2.4终末期肝癌P-S3-4分或肝功能Child-Pugh C级的肝癌病人均属于终末期。此时,病人生活仅能部分自理或不能自理,预期寿命不超过3个月,多无法承受强烈的抗肿瘤治疗,主要的治疗方法是对症处理、支持治疗。仅对部分终末期肝病致肝功能失代偿的病人,如符合肝癌肝移植适应证标准(UCSF标准),可选择肝移植治疗,理论上既移植了新的肝脏去除了肝病背景,又可根治肿瘤,是最为理想的治疗手段。3.系统治疗手段在肝癌综合治疗中的地位肝癌是发生在肝脏的全身性疾病,因此理论上全身或系统治疗与肝切除、局部消融、TACE等局部治疗一样,是肝癌综合治疗不可或缺的一部分。肝癌治疗的“整体”原则,就包含系统治疗的内容,主要包括抗病毒治疗、分子靶向治疗与全身化疗、生物免疫治疗、中药治疗、对症支持治疗等。3.1 HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗在肝细胞癌的发生发展过程中,HBV和HCV感染起到了重要的作用,因此针对HBV/HCV相关性肝细胞癌患者的抗病毒治疗已经达成共识,并确立了其在肝细胞癌综合治疗中的重要地位,抗病毒治疗应早期、高效、长期治疗。抗病毒治疗可以改善肝脏功能,为针对HCC的其他治疗手段创造有利条件,另外,通过抗病毒治疗可以将HBV/HCV的病毒复制抑制至最低水平,减少或延缓HCC的复发,提高生命质量。即使HBV DNA和HCV RNA阴性的患者,接受肿瘤治疗过程中,也要高度重视病毒的再激活,并密切监测病毒复制情况。目前抗HBV药物有两类,即核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素α(IFNα),临床上核苷(酸)类似物恩替卡韦由于其具有强效抗HBV能力、耐药率低、安全性良好是乙肝相关肝癌抗病毒治疗的首选药物。而慢性 HCV感染的标准治疗方案是聚乙二醇干扰素 α(PEG-IFNα)联合利巴韦林 (RBV)治疗。3.2分子靶向治疗与全身化疗近年来,以索拉菲尼(Sorafenib)为代表的分子靶向药物在肝细胞癌的系统治疗方面已经取得了突破性进展,成为晚期或进展期肝癌的标准治疗药物。有研究表明TACE联合索拉菲尼治疗中晚期肝癌可提高疗效,延长生存期。接受根治性切除、肝移植、局部消融治疗的肝癌病人术后联合应用索拉非尼可否预防复发与转移,还有待观察。值得一提的是索拉菲尼的副作用也较大,需要引起重视。肝癌全身化疗总体效果并不理想,目前尚无公认为有效的化疗方案。尽管有研究发现FOLFOX4方案、亚砷酸注射液可使部分中晚期肝癌病人的生存获益,但由于化疗药物本身的毒性与副作用较大,对肝、肾功能有不良影响,因此临床实际价值有限。3.3生物免疫与中药治疗肝癌的生物免疫治疗是近年研究的热点。且随着现代分子生物学技术和基因工程技术的迅速发展,为肝癌的生物免疫治疗开辟了全新的领域,已发展为肝癌治疗的新模式。包括免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗等多种生物免疫治疗的实验研究已取得了可喜的成果,显示出了良好的应用前景。中药治疗则是我国肝癌治疗的特色内容,对缓解中晚期肝癌的症状,减轻手术、TACE、放疗、化疗等引起的并发症或副作用有一定价值,可作为综合治疗的手段之一应用于不同阶段肝癌的辅助治疗。临床上也不乏应用中药治疗使病情稳定,获得长期生存的个案。 3.4.对症与支持治疗 肝癌病人多合并有慢性肝病,在治疗过程中需要注意对肝脏功能的防护,尽可能减少对肝脏的损伤,避免过多使用肝毒性药物。此外肝癌毕竟是恶性度很高的肿瘤,总体治疗效果尚不理想,对病人及家属的心理打击很大,在治疗过程中应该重视病人的心理变化,及时予以心理辅导,使其增加与疾病作斗争的勇气与信心,积极配合治疗。针对不同的症状,及时予以镇痛、减黄、利尿、纠正贫血、营养支持,补充白蛋白、以及腹水穿刺等处理,尽可能提高病人的生存质量,延长其生存期。总之,近年来随着肝癌基础与临床研究的不断深入,肝癌的治疗理念也发生了很大变化,尤其是鉴于肝癌病情的复杂性和各种治疗方法的局限性,根据病人的特点,联合不同治疗方法制定个体化的综合治疗方案已成为肝癌治疗的共识,而具体治疗方法的选择过程实际上是一个科学、辩证的临床决策过程。但毋庸置疑的是,在可预测的将来,肝癌“早诊、早治”的治疗方针不会改变,以“手术切除、局部消融、肝脏移植”为主轴的综合治疗仍将是早期肝癌治疗的主要模式,手术切除仍将占有最重要的地位,微创外科的发展将为这一模式锦上添花,而体现肝癌生物学行为的影像学与肿瘤标记物的研究可望为早期肝癌的准确定义提供更有价值的依据。而中晚期肝癌的治疗模式则有可能随着MDT团队的建立与有效运作,并随着对各种治疗方法在综合治疗体系中的主次、先后顺序及具体价值的深入研究与阐明,尤其是新的系统性治疗药物的开发与应用,可能发生历史性变化。需要强调的是肝癌的个体化综合治疗需遵循规范化、标准化的要求,应避免医生在选择治疗方法时的个人随意化,以期切实提高肝癌的疗效。但肝癌治疗效果的真正提高或突破可能还有赖于肝癌基础研究尤其是癌变机制、以及复发与转移机制研究的进一步深入与阐明。
0 引言 肝内胆管结石是指原发于肝管汇合部以上的胆管内的结石,是胆道外科中复杂难治的常见病.之一。肝内胆管结石的治疗主要靠外科手术,原则是“去除病灶,取尽结石,矫正狭窄,通畅引流,防治复发”[1]。目前用于治疗肝内胆管结石的手术方式是多样的,但可以归结成胆管切开取石引流手术、胆管狭窄修复重建手术、肝切除术、肝移植术四种主要类型,临床实际工作中常为此四类手术方法的序贯、联合应用。1 胆管切开取石术针对肝内胆管结石的胆管切开取石术是通过一个高达肝门的肝总管切口,直视下对各主要肝管和尾状叶肝管以及二级肝管开口逐一进行探查,弄清结石、狭窄等因素和肝管病变;还包括经肝实质切开肝内胆管取石。该手术方法是肝内胆管结石系统手术最为基本的术式。多数应用于急症和重症病例,旨在暂时通畅胆流、控制胆道感染、改善肝功能以挽救患者生命或者为之后的二期确定性手术做准备。合并急性胆管炎时,不宜在急性炎症期作肝切除术。有研究表明,胆管炎控制不足1个月内切肝,病人术中残余结石发生率、术后感染并发症和胆漏发生率明显升高。因此,急性胆管炎发作期间,宜待胆道引流减压后胆管炎症缓解1个月,最好3个月后再行计划性的肝切除术[2]。对少数结石数量较少且受累的肝管及肝脏病变轻微、取尽结石后肝内外无残留病灶、胆管无狭窄的病例,该术式才有可能作为确定性手术方式。随着术中胆道造影、术中超声、术中胆道镜的广泛应用,直视下探查结合上述手段能够更加全面了解胆道结石的部位、数量、胆管狭窄梗阻及胆管下端的通畅情况,为最终手术方案的制定提供有力证据。在手术过程中使用器械对肝内胆管结石进行取石操作应该轻柔,避免暴力,以免引起胆道损伤、出血。术中使用器械盲目取石往往难以取尽肝内胆管结石,很容易造成术后残留结石。向肝内胆管置入导(尿)管冲洗时,一定要掌握正确的方法,切忌高压注水冲洗胆道,否则容易造成肝管内压力过高,感染的胆汁反流入血窦,引起感染扩散,发展为脓毒血症、休克,甚至死亡。2 肝切除术切除病变肝段以最大限度地清除含有结石、狭窄及扩张胆管的肝脏病灶,是治疗肝内胆管结石的最有效的手段,这一方法已被广泛采用并取得了优良的疗效[3]。肝内胆管结石好发于肝左外叶和右后叶,而肝切除是治疗肝内胆管结石最好的办法,术后残石率低而且远期效果较好[4].2.1 肝左外叶切除术 肝内胆管结石好发于肝左外叶,而肝左外叶切除也是肝切除术中比较简单的术式,很多基层医院亦能开展,是肝切除治疗肝内胆管结石中最常用的术式。但是该术式主要针对单纯左外叶结石而不合并左肝管及横部的狭窄和胆管壁增厚等情况。对于非局限在肝左外叶的结石,切除左外叶往往是不够的,尽管可以通过肝断面胆管对左内叶进行取石,但是对于S4a的结石,取石比较困难,往往取不净结石,导致术后结石残留[5]。2.2 左半肝切除术 左半肝切除主要用于左肝管开口狭窄或结石嵌顿等长时间的肝管梗阻所致左半肝的纤维化、萎缩。当左侧肝管有结石、狭窄但尚未造成肝实质改变时,目前有两种方法,一种是切除左外叶并通过肝断面胆管进行探查,清除左肝管及左内叶支的结石。另外一种则主张进行左半肝切除。董家鸿等[6]提出对左肝管的区域性结石,应首选规则性左半肝切除,而不应只行肝左外叶切除并联合胆管空肠吻合术。也有学者证实局限于左内叶的肝内胆管结石,在肝功能耐受的情况下,亦应行左半肝切除,避免行左外叶切除,因为左半肝切除者术后结石复发率低,远期效果明显优于左外叶切除。笔者认为,只要明确存在左肝管开口处狭窄、远侧胆管扩张等病理改变,则无论左肝实质有无损害宜积极切除左半肝,而病变确实仅局限于肝左内叶胆管(S4),尤其左外叶代偿肥大者,则应考虑行解剖性肝左内叶切除术(S4段切除术),没必要无谓牺牲左外叶正常肝组织。2.3 右半肝切除术 肝右叶内胆管结石的发生率比左叶低,因而应用右半肝切除的机会亦相应减少。肝内胆管结石施行右半肝切除时,对手术适应证的选择需要严格把握,从多方面考虑和衡量,力求手术安全顺利,争取良好的近远期效果。通常是右肝管或其主要分支的梗阻和复发性感染导致右肝大范围损害,门管区纤维化,右肝萎缩,同时左叶肝代偿性增大。使左、右叶比例失衡,并逐渐发生以下腔静脉为轴心的顺时针方向的旋转变化,从而使有病变的肝右叶被推挤至右后方,使手术显露和操作较为困难。切除肝胆管结石病的右肝病灶时,需要采取右外侧进路显露移位的肝门及右半肝,充分游离右半肝与腹后壁及下腔静脉间的粘连,使整个右半肝完全游离以便于病灶的完整切除。应用术中超声准确判定肝中静脉的走向,选择恰当的切肝平面进行右半肝的规则切除。尾状叶的右侧部分(尾状突)如受累需一并切除。但若尾状叶胆管未受累并有代偿性增生,原则上应予以保留。2.4 肝内胆管结石的规则性肝段切除术规则性肝段切除是指从解剖肝门开始,严格地按照肝管的解剖学范围切除肝组织。肝内胆管结石的分布一般以肝叶和(或)肝段为基础,尤其是在早期多是局限于肝内某一亚肝段或肝段的局限型病变[7]。其病理改变是按病变胆树呈严格的节段性分布,按解剖学分界切除肝段,可以完整地切除病变胆树及其所引流的肝脏区域。对于右侧肝内胆管结石,近年来则更多地施行规则性的右前、右后区(段)切除甚至选择性的规则性肝段、亚肝段或局部胆管树切除,这样进一步减少了肝切除的范围,更利于肝、胆道生理状态的恢复,效果也更好[8]。在进行规则性肝区段切除时,应最大限度地保存正常胆管和肝组织,彻底切除病患胆管及病灶,从而达到根治性切除的目的。如果肝脏切除不够,遗留病变,常常会导致症状复发,影响手术效果。2.5 腹腔镜肝切除术随着腹腔镜下肝切除应用范围的拓展,其针对规则性肝切除以及半肝切除呈现出良好的发展前景及态势。有研究表明腹腔镜手术治疗区域型肝胆管结石病安全可行,可达到与开腹手术相同的治疗效果,且能在很大程度上体现微创的特点和优势。但是也有其相对的禁忌症:1、弥漫型肝胆管结石病,尤其合并胆汁性肝硬化和胆源性门静脉高压症,肝门严重转位,显露困难;2、肝门部胆管重度狭窄;3、既往多次胆道手术史[9]。需要强调的是腹腔镜肝切除术需要有良好的专业训练,并有丰富的开腹肝切除手术经验为铺垫,否则可能事与愿违,效果不佳。3 肝门部胆管狭窄修复重建术肝胆管狭窄是肝内胆管结石外科治疗的障碍,80%的外科治疗失败是由此引起。肝内胆管结石患者约30%~40%合并有肝胆管狭窄,在再次手术者中,其比例更高[10]。因此肝内胆管结石手术中解除肝胆管狭窄是外科手术治疗的重要组成部分。对于肝内胆管高位狭窄,特别是三级分支以上肝胆管狭窄,通过肝叶或肝段切除就能够达到消除狭窄的目的。而对于肝门部一、二级胆管狭窄,行狭窄切开与整形吻合成为肝胆管结石手术中的典型术式。由于肝门部胆管狭窄的病变类型比较复杂,常常需要结合多种手术方法进行治疗: (1)胆管狭窄成形、组织补片修复术。适用于肝内病灶及上游肝管狭窄已去除,结石已取尽且无复发可能,而只存在肝门部胆管轻度狭窄的病例。充分切开狭窄段及其两端的胆管,切除瘢痕化的胆管组织,缝合肝胆管瓣形成胆管的后壁,胆管前壁的缺损用带血运的肝圆韧带瓣、胆囊瓣、胃瓣、空肠瓣或其他自体组织补片修复。(2)胆管狭窄成形、空肠Roux-en-Y吻合术。是将肝门部狭窄胆管充分切开,并进行原位整形,胆管切口与空肠襻行Roux-en-Y侧侧或端侧吻合,由于胆肠侧侧吻合术后可能出现经胆管下端的反流性胆管炎与肝外胆管结石等情况,因此尽量横断肝外胆管行胆肠端侧吻合,尤其对伴肝外胆管扩张、Oddi括约肌松弛、曾作Oddi括约肌成形术者更应如此。对有结石残留或复发可能的病例,可将空肠襻残端顺位埋置于腹壁皮下作为术后取石的通路。值得注意的是在上游肝管狭窄未纠正和肝内结石未取净的情况下,行胆肠吻合可能会引发或加重胆道感染等严重并发症。因此该术式适用于肝内病灶和上游肝管狭窄已去除的肝门部胆管狭窄病例。4. 合并门静脉高压症的肝内胆管结石病人手术方案的选择肝内胆管结石患者因长期反复发作的胆管炎症和机械性梗阻导致继发性胆汁性肝硬化,甚至出现胆源性门静脉高压症。此时外科治疗方式的选择常常十分困难。一方面患者对重大手术的耐受力极差,手术并发症发生率和死亡率较高。另一方面是门静脉高压症时肝门区存在许多扩张的侧支循环血管,手术常因大量的出血而更为艰难。是先解决门静脉高压症还是先处理胆道梗阻?是一次手术同时处理还是分期手术治疗?有时候难以抉择,考验着肝胆外科医生对复杂病例的综合判断与处理能力。一般认为,如果胆管狭窄及肝内病变比较简单、门静脉高压明显而肝脏代偿功能尚好者,可在一期手术同时处理胆道及门静脉高压的问题。如果胆道及肝脏的病变复杂、门静脉高压症明显、肝功能损害严重,则以分期手术为宜。胆管梗阻严重及肝功能损害者,特别是合并感染时,应先行胆管引流,待肝功能改善后择期进行确定性胆道手术。若门静脉高压显著,肝十二指肠韧带曲张血管阻碍胆道手术,则先作门腔静脉分流术,待门静脉高压缓解后择期进行确定性胆道手术。然而不可否认的是,在临床面对此类具体病人时,常让我们陷入两难境地,此时必须进行个体化的分析与处理,必要时应组织诸如介入科、消化内科、内镜中心等进行全面会诊,制定切实可行的治疗方案,再决定具体手术方法。5 肝脏移植术肝内广泛性结石伴终末期肝硬化而肝功能陷入失代偿状态时,肝移植手术是较好的选择,但因供体短缺、排斥反应、治疗费昂贵等问题限制了其在临床的应用。6 结语总之,对肝内胆管结石的外科治疗,应是在早期去除病变,及时有效恢复胆道的生理功能,使疾病得到治愈,而不是等待迁延成为慢性胆道系统感染和更广泛的肝内结石时再行治疗。具体手术治疗方案的选择都应根据肝内胆管结石数量及分布范围、肝管狭窄的部位和程度、肝脏的病理改变、肝脏功能状态及病人的全身状况综合考虑,并针对具体病例制定个体化的手术治疗方案。近年来随着影像学、数字医学、医疗器械等相关学科与技术的飞速发展,以及微创理念的进一步确立与拓展,尤其是精准肝脏外科理论体系的建立,均深刻影响着肝内胆管结石治疗理念的变革与进步,但不可否认目前以手术为主的肝内胆管结石的综合治疗还存在着许多难题,诸如手术的彻底性、结石复发的预防与处理等还有待深入研究与探讨。而病因学、分子生物学、病理学等相关基础研究的进一步深入,或许可为最终解决肝内胆管结石这一临床难题提供重要启迪。参考文献1 中华医学会外科学分会胆道外科学组.肝胆管结石病诊断治疗指南.中华消化外科杂志, 2007, 6(2): 156-161.2 陈 伟,梁力建。规则性肝叶切除治疗肝胆管结石。肝胆外科杂志,2010,18(2):83-84.3 Chijiiwa K, Kaweoka N, Komura M, et al. 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临床上习惯将恶性肿瘤直接侵及或压迫肝外胆道致胆汁排出受阻而引起的黄疸称为恶性梗阻性黄疸,根据阻塞部位一般可分为高位胆道梗阻和低位胆道梗阻。高位胆道梗阻多指高位胆管癌,即肝门部胆管癌,部分胆囊癌向肝管方向浸润发展,也可致胆道梗阻;后者系壶腹周围恶性肿瘤所致的梗阻,通常包括胰头癌、胆总管下端癌及壶腹癌等。低位胆道肿瘤的经典手术方式为胰十二指肠切除术,外科处理原则相对比较统一,而肝门部胆管癌因其解剖部位特殊、切除范围不同、机体受累状态和相应的术前准备不同,以及术者技术经验等差异,在临床实际处理上存在着颇多问题和争议,。本文结合国内外文献和我们的临床经验,拟就肝门胆管癌的术前相关准备尤其减黄问题作一讨论。1 肝门部胆管癌的特点与临床诊治现状肝门部胆管癌(HC,Hilar Cholangiocarcinoma),是指发生于胆囊管开口以上的肝总管、左右肝管和其汇合部的黏膜上皮癌,又称Klatskin瘤,约占全部胆管癌的60%-70%。HC总体发病率虽然不高,但最近逐年增多的趋向却十分明显,而且病变确诊时,往往为中晚期。HC多为高分化腺癌,生长缓慢,主要沿胆管壁上皮下生长,少有远处转移。由于肿瘤位于解剖复杂的肝门区域,位置深,发病时常合并门静脉和(或)肝动脉、尾状叶胆管受累,所以绝大多数为Bismuth-Corlette II型以上,须联合肝切除才能达到根治效果,手术难度和风险较高。有文献报道,其根治性切除率为14%-90%,术后3、5年生存率分别为37%-60%、20%-42%[1]。HC病程是一个渐进性的过程,最初多表现为胆道压力升高,胆道代偿性扩张,继而出现渐进性黄疸。黄疸病人由于胆汁排泄不畅可出现胆道感染,血中高胆红素又可导致肝、肾、心等重要脏器功能受损[2],凝血功能异常,胆汁“肝肠循环”中断,免疫系统受损[3],肠道菌群易位,内毒素血症,肝脏再生能力下降等,进而使得病人的手术耐受力降低,术后并发症的发生率和死亡率随之增高[4,5]。目前HC多在大型的、具有丰富临床经验的肝胆外科疾病诊治中心进行诊治。2 减黄问题的相关背景及基本共识肝大部切除或扩大切除被认为是目前复杂HC最有希望的治愈性手术策略之一。黄疸会抑制肝脏再生,随着肝切除量的增加,残肝体积过小和再生不足往往会导致病人术后严重的肝功能不全或肝衰竭,甚至死亡。扩大肝切除量和保留足够的功能性肝组织,这是HC治疗上一个两难的问题,因此理论上讲,术前胆道引流(preoperative bile dranage,PBD)是提高HC病人手术安全的理想围手术准备程序之一。1935年,Whipple首先提出了对于重度黄疸病人先行胆囊胃肠吻合或胆囊造瘘术进行胆道引流,降低胆道压力,减轻黄疸,改善肝脏功能,二期再行根治性手术[6]。1960年代,经皮经肝胆管引流术(percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD)应用于临床[7],70年代后内镜下逆行胰胆管造影术( ERCP) 技术日趋成熟,又出现了通过植入胆道内支架进行减黄的方法[8]。有报道称,HC患者在行肝部分切除术后的死亡率在0%-9%之间,这与术前的治疗措施尤其PBD有关[9,10],日本学者对于PBD普遍持支持态度。但是自80年代末开始,一系列研究发现,PBD的作用并不明确,相反会延缓原发病的及时治疗,增加术后感染性并发症或病死率。21世纪以来,随着整体治疗经验、手术水平的提高,以及围手术期管理的进步,需PBD者越来越少。HC的外科治疗极具个体化特点,每一个病人、医生及手术操作,甚至术后反应都是个体化的,总结国内外文献,目前关于恶性梗阻性黄疸病人是否行PBD仍没有确切的结论,但至少已经形成了部分共识,即基本处理原则:低位胆道梗阻(无论轻、重),无需常规减黄,因为即使做不成胰十二指肠切除术,大部分也能行胆肠内引流,至少有后路,仅极少病人需要减黄;HC等高位胆道梗阻,则由于情况复杂,争论较大。3 肝门部胆管癌术前减黄的价值与适应证3.1 术前减黄的利弊如前所述,PBD的争议较大,其临床价值主要是可以改善肝、肾脏等重要器官功能,提高肝脏再生能力;改善机体一般状况,纠正离子紊乱及低蛋白血症,提高机体免疫状态,增加手术耐受性;改善凝血功能,减少术中出血及渗血;增强组织的愈合能力,减少吻合口瘘等并发症及死亡率。但是随着PBD的开展,越来越多的文献报告及临床研究显示PBD并未获得预期的益处,反而会增加术后感染性并发症或病死率,如出血、胆汁性腹膜炎、胆汁瘤、胆道感染、胰腺炎、腹腔脓肿、切口感染、肿瘤种植转移、电解质紊乱,以及引流造成粘连增加手术难度,延长住院时间,增加病人的痛苦和治疗成本[11-15]。陈东、黄洁夫等的临床研究表明,PBD虽然并未降低术后并发症发生率,但确实有助于降低HC病人行肝切除术后肝肾功能不全的发生率,TB340umol/L为唯一影响术后肾功能不全的危险因素[16]。Hwang S等认为应用PTCD减黄,种植转移值得重视,但发生率很低,不能成为否定PBD的理由[17]。PBD涉及黄疸对机体各器官的损害与能否采取相应治疗手段加以对抗与保护的两种观点的对立统一问题,但绝不是简单的加减乘除,而是关乎确定性手术的成败,由此可见很难一言而概之,临床只有严格掌握其适应证,才能扬长避短,更好地发挥PBD的作用。3.2 术前减黄的适应证对于HC行PBD,目前尚无统一公认的标准和适应证,总结国内外文献资料,一般有如下情况者建议行PBD:高龄者;预计残留肝体积小于40%,尤其需要进行门静脉栓塞者;合并胆管炎者;黄疸时间持续长,大于2周者;PT明显延长者;有明显的营养不良或低蛋白血症,无法耐受手术,且估计通过减黄有机会手术切除者;并存病需要一定时间的准备者;术前胆红素水平较高(重度黄疸)者。其中血清总胆红素水(TB)平是决定是否PBD的一个重要参考指标,黄志强院士建议只有在施行广泛肝切除或不宜早期手术且总胆红素大于400μmol /L 时才行减黄[18]。现有不少学者提出当血清总胆红素大于500μmol /L时有必要进行减黄。但是胆红素高低不足以完全反映患者全身病理生理改变,应结合肝肾功能、凝血功能等多项指标综合判断,过多因素和指标纳入减黄标准又不利于临床的执行,田伏洲教授用年龄及胆红素这两个因素建立了一个经验性公式:减黄指标=年龄(岁)×3 +TB(μmol /L),若指标大于450,则进行减黄[19]。总之,不同单位有不一样的标准,总体趋势是在增加。减黄标准的演变部分反映了临床医生对梗阻性黄疸病理生理学认识的深化,也提示对HC综合诊治水平的提高,而不同学者减黄标准的差异也是HC病情复杂性的体现。我们认为,对于HC,原则上应争取尽早手术,不主张常规PBD,尤其是对明确毋需联合肝切除的病人。但重度黄疸,血清总胆红素达到340μmol /L以上,且拟行(右)半肝及半肝以上切除尤其术前需行经肝门静脉栓塞术( PTPE)、或有重要脏器功能障碍或存在胆道感染的病人,存在并存病如糖尿病、高血压等基础疾病需要一段时间控制者,应行PBD。需要指出的是由于HC疾病的特殊性和复杂性,其治疗多在大型的肝胆外科专业中心开展,是否减黄还应考虑到整个团队医疗水平,包括围手术期管理、麻醉、手术切除技术、微创引流技术等等,不可一概而论。4 肝门部胆管癌术前减黄方式的选择胆道引流技术大致可分为外引流和内引流两种,在理论上,内引流优于外引流,它并不扰乱胆汁的肝肠循环,有助于维持患者机体的正常生理活动。外引流的优点是能直接观察引流胆汁的质量,便于进行肝功能评估。两者均为有创性操作,可引起不同的并发症,应根据具体病情选择恰当的方法,我们提倡采用介入或内镜途径放置胆道引流管、支架以及腔镜下胆道引流等微创方法,尽量避免开放性手术减黄。外引流包括PTCD和ENBD( endoscopic nasobiliary drainage,内镜下鼻胆管引流术)。PTCD的优点是简单易成,成功率高;缺点主要是引流管易脱落,胆汁外引流后会导致水电紊乱,出血、胆漏、气胸等并发症,近年来由于穿刺技术的提高和器械的改进,并发症已明显减少,所以多数学者首选PTCD减黄,尤其是对于肝门部病变致胆道梗阻者。ENBD主要适于胆道下端病变,但存在胆道逆行感染风险,对肝门部病变价值有限,但亦有的学者认为引流效果不错,认为是最合适选择。内引流主要是ERBD( endoscopic retrograde biliary drainage,内镜下胆管内支撑引流术),易诱发感染,炎症反应重,主要适于胆道下端病变梗阻。ENBD和ERBD由于胆道内异物反应会加重胆管周围炎症,组织充血、水肿,创面广泛渗血,增加后续手术难度,尤其是肝门部及肝十二指肠韧带软组织清扫会更加困难,甚至增加胆肠吻合难度等。对于BismuthⅠ型、Ⅱ型的HC病人,如确需行PBD者,除PTCD外,也可考虑选用ERBD进行减黄。而对于BismuthⅢ、Ⅳ型,ERBD失败率较高,HC病人行内镜下左肝管或右肝管的置管可阻塞近侧亚肝段的胆汁和造影剂回流,导致胆管炎的发生,因此选择PTCD更适合。单侧引流有利于拟保留侧的肝脏增生代偿,在影像学快速发展的今天,术前如能明确肿瘤的脉管侵犯情况,确定肝切除的范围(左肝或右肝),则可选择单侧(拟保留侧)引流。而对影像学脉管受侵情况判断不清,肝切除范围难以确定,且左右肝管不相通者,行单侧引流效果往往不理想,此时应充分引流双侧胆管,甚至需留置多管充分引流,为手术留有较多选择余地,也有利于梗阻胆管的炎症控制,这已被Nagino 等[20]证实是安全有效的。当然,多管引流的处理及护理细节上更应仔细以降低术后感染等并发症的发生率。需要强调的是,任何一种引流方式都不是无创的,只有在良好的影像导引下和技术熟练的医生操作下,充分降低医源性创伤和相关并发症的发生风险,PBD才能体现出真正意义上的微创价值,否则减黄效果难以保证。5减黄的持续时间与注意问题目前国内外推荐术前减黄的时间至少应该维持两周以上,Sewnath 等[4]研究认为恶性梗阻性黄疸PBD最少4-6周,肝功能方可较为全面恢复。因为黄疸程度不同,达到手术标准前的减黄时间也是因人而异的,单纯以引流时间来评估肝功能恢复情况有失偏颇。田伏洲教授以PBD后血清胆红素下降的速度作为肝脏储备功能的一个判断指标,提出了一个判断预后的重要指标:TB每周递减率(WDR) = (上周TB-本周TB)÷上周TB×100%,并据此建立了择期手术标准:即减黄后连续2周WDR≥30% 者即可进行手术;对WDR<30%者,手术应推迟至3周以后;WDR为负数者,在除外引流管梗阻等因素后应取消手术,因为即使行内引流术也无法达到减黄的目的[19]。实际上无论是内引流还是外引流,降黄的过程往往耗时较长,尤其是黄疸持续时间长的病人,PBD后期胆红素的下降速度非常慢,几乎不可能等到其降到正常后再行手术。何时手术真的是“一言难尽”,这其实是一个临床决策问题,因为引流时间太短,病人的免疫功能尚未恢复,减黄效果自然不充分;而引流时间过长,又恐肿瘤进一步发展,错过甚至失去根治性手术的时机;况且病人的病情又千差万别,确实不能一概而论。笔者认为,减黄目的是使肝功能得到明显改善以利后续手术,不应设置具体的减黄时限,但要充分考虑病人机体状态、经济条件以及肿瘤发展阶段等多种因素,所以PBD的持续时间确实需要严密审慎的个体化考量。PBD期间还要充分注意与其相关的一系列问题,如尽可能不做胆道造影,如确实需要可在手术前一天晚上进行以减少胆道感染机会;要避免行引流管冲洗,以防胆道逆行感染;引流管直径往往较细,且质地光滑,应妥善固定引流管,防止脱落;建议常规行胆汁细菌培养,了解药敏情况,可指导抗生素的有效应用;引流的同时可适当应用药物促使排黄,缩短减黄时间;由于胆汁流失,一部分病人会有消化不适症状,可将胆汁回输,有利于改善病人情况,等等。6术前减黄与门静脉栓塞问题门静脉栓塞(portal vein embolization,PVE)同PBD一样,亦是HC术前管理的重要手段之一。根治性手术切除是HC病人赢得长期生存的唯一有效手段,这已为国内外学者公认,此类手术往往需要结合一定功能性肝组织的切除才能达到组织学阴性切缘,改善患者的预后。有文献报道,胆管癌切除附加包括尾状叶切除的肝切除术可以达到超过75%的切缘阴性率,甚至可以达到超过50%的5年生存率[21]。胆汁淤积导致的肝功能损害已被证实是肝切除术后肝功能衰竭的一个高危因素,对于梗阻性黄疸者而言,过量肝切除往往会导致术后肝功能不全或衰竭,而PVE可通过诱导计划切除同侧肝萎缩和代偿性的对侧肝增生,从而达到降低肝切除术后肝脏衰竭的风险。1990年Makkuchi等[22]率先对HC病人术前采用PVE,通过促进预保留肝叶的增生从而成功实施了肝大部切除术。因为HC最终获得根治性切除的病人相对较少,所以关于HC术前PVE的国内外文献资料并不多,但从现有文献来看,PVE 在降低扩大肝切除术后肝脏衰竭和死亡率方面的积极意义还是比较显著的[23-26]。对于术后残余肝较小的边缘候选病人和被排除于肝切除之外的病人来说,PVE能为病人提供接受潜在根治切除的机会。因黄疸不利于肝叶再生,故PVE前必须行拟保留侧肝叶胆道引流,现已证实,PBD加PVE对于HC行扩大肝切除术更为安全。但PBD后黄疸降至何种程度、拟切除多少肝脏组织时适合或需要实施PVE,目前国内外尚无统一标准。有美国学者报告,术后残余肝(future liver remnant,FLR)/全肝体积(total liver volume,TLV)比小于30%时,PBD可以显著降低肝功能不全和死亡的风险,而当大于30%时,则PBD对减少病人术后相关并发症等意义不大[27]。亦有文献提出如拟行肝切除量超过60%,则应作PVE,且PVE应在减黄治疗至TB<5mg/dl后施行,再待2周后当TB降至<2mg/dl始行根治性手术[9,28,29]。易滨等[30]提出,FLR/TLV比小于50%的HC病人应接受PVE,黄疸患者在TB降至150 umol/L以下时接受PVE,在PVE后2-3周、CT体积测定确认FLR充分增生、TB<85 umol/L后再施行大部肝切除术。笔者结合本治疗中心的诊治经验、技术能力,遵循如下处理流程:以TB、FLR/TLV为中心指标,对合并黄疸拟行半肝以上切除的肝门胆管癌病人,均先行FLR-PTCD、胆汁回输,待TB<85umol/L后行CT三维体积测定,若FLR/TLV<50%时行PVE,两周后再行肝脏体积测定,当FLR/TLV≥50%后,再行彻底的根治性手术(大部肝切除术、胆管癌根治术)。若PVE后超过四周,FLR/TLV仍然未达到预定目标,则需要根据具体情况慎重选择术式,应尽量避免大范围的肝切除。日本学者在HC治疗流程的确立过程中还应用吲哚氰绿试验(Indocyaninegreen,ICGR15)来了解HC病人的肝脏储备功能,结合影像学资料确定拟切除肝脏的范围,进一步决定具体的治疗方法[9]。需要特别强调的是,梗阻性黄疸初期肝脏因为胆汁淤积往往胀大、水肿,单位体积肝功能势必降低,在此背景下,残余肝脏体积并不代表实际的有效肝功能体积,数字化的指标并不能完全反应病人的真实状态,因此适当增加FLR/TLV值,可以为手术操作等留有更多余地,增加手术安全性。因此在对此类病人进行CT体积测定时术者一定要有清醒的认识与考量。7 总结HC的治疗目前仍是采取以根治性手术切除为中心的综合治疗方案,病人术前多并存重度黄疸,肝肾功能、胃黏膜以及免疫系统已经受损,术后极易发生肝肾功衰竭、应激性溃疡、腹腔感染等严重并发症。PBD是HC整体治疗策略的组成环节,尤其是对拟行大块肝切除需行PVE的病人有其特殊意义,它与一期根治性手术并不矛盾,二者互为补充,是HC治疗体系的两个阶段,标本兼治,而且减黄本身也是HC的姑息性治疗手段之一。减黄适应证的把握、减黄后手术时机问题、减黄操作本身存在的并发症等相关问题,在业界目前还未形成统一的认识。我们认为,在一定减黄指征下选择合适的减黄方式,控制好减黄时间,可以改善患者的预后,减少术后严重并发症的发生率。目前还需更多的前瞻性研究来进一步明确PBD的价值,从而得出相关的金标准,为HC病人的合理治疗和完全康复带来希望。HC的PBD问题也将随着医疗技术、围手术期管理水平的提高不停地争论下去,而每一次争论必将是在新的层次上达成新共识的过程,也是治疗决策的变化、发展过程。参考文献[1] Akamatsu N,Sugawara Y,Hashimoto D.Surgical 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11月29日,一位患有特大肝脏血管瘤的患者在中国医科大学附属盛京医院肝胆脾外科成功实施手术后痊愈出院。令人称奇的是,在手术中测量这个肝脏特大血管瘤竟然有45CM*35CM*15CM大小,术后称重竟然达到4.8公斤。经网上文献检索,成功切除如此巨大的肝血管瘤在东北三省尚属首例,全国罕见。这名男患者今年46岁,这几年来,腹部不断增大。由于一直没有难受的感觉,患者一直没有到医院检查,而是以为自己中年发福,长了啤酒肚。眼看肚子越长越大,直到入院前,已经大如妊娠8月孕妇一般。前不久,患者在单位体检时发现肝血管瘤。因为血管瘤太大,好多医院都不敢为其手术,介绍到中国医科大学附属盛京医院。该院肝胆脾外科主任戴朝六教授接诊了这名患者。经过检查发现肝血管瘤已经达到患者脐下8厘米,几乎占据整个腹腔。患者很快被安排住院治疗,戴主任马上组织全科讨论手术方案,并于11月17日于全麻下行肝血管瘤切除术。术中可见特大血管瘤位于肝左叶,下缘进入盆腔,由于肝右叶多发血管瘤,且肝门部空间狭小,血管显露不佳,给手术增加很大难度。戴主任耐心进行肝门部血管解剖显露,通过应用入肝血流阻断技术等,采用精准的肝切除手术,逐步游离,历时6小时,成功切除这一特大肝血管瘤,术后患者恢复良好。沈阳日报\http://epaper.syd.com.cn/syrb/html/2011-11/30/content_757289.htm(赵闯)病人腹部(标记线为随深呼吸活动时的肿瘤边缘)切下来的血管瘤标本
梗阻性黄疸是肝胆胰外科较为常见的临床问题,引起胆道系统梗阻的原因既有良性病变亦可为恶性病变,前者包括肝内外胆管结石、胆管良性狭窄、医源性胆管损伤等,因多为急性梗阻,不同于恶性肿瘤所致的渐进性黄疸,术前多不需减黄处理,故不在本文讨论之内。恶性梗阻性黄疸是指由恶性肿瘤直接浸润或压迫肝外胆道所致的胆汁排出受阻,根据阻塞部位一般可分为高位胆道梗阻和低位胆道梗阻。高位胆道梗阻多指高位胆管癌,即肝门部胆管癌,部分胆囊癌可向肝管方向浸润发展,也可致高位胆道梗阻,经典手术方法为胆管癌切除(联合肝脏部分切除) 及胆管空肠吻合术(肝肠吻合术)。低位胆道梗阻系壶腹周围恶性肿瘤所致的梗阻,通常包括胰头癌、胆总管下端癌及壶腹癌等,其经典手术方法为胰十二指肠切除术。源于胆总管中段的胆管癌,早期可行胆总管局部切除、对端吻合,晚期则可根据其浸润部位,采取高位或低位胆道梗阻相应的手术方法。恶性梗阻性黄疸病人常伴有肝功、肾功、胃黏膜以及免疫系统损伤,术后极易发生肝肾功能衰竭、应激性溃疡、吻合口漏、腹腔感染、肠道菌群易位,内毒素血症等严重并发症[1-3]。因此从理论上讲,术前先行胆管引流,使胆红素降至正常水平,将会大大提高手术安全性。但术前减黄的临床应用一直是颇受争议的焦点问题,分歧主要集中在以下四方面:1术前减黄是否能真正降低术后并发症和死亡率;2何种情况下需要减黄;3何种减黄方法最为有利;4减黄的持续时间。本文结合国内外相关文献及笔者的临床经验,针对梗阻性黄疸术前减黄问题试做一探讨性总结。1术前减黄观念的发展变化早在1966年Maki等[4]根据胰十二指肠切除术治疗壶腹周围癌的临床经验,提出梗阻性黄疸病人二期手术方案,即术前先行胆道外引流术以改善肝功能及凝血机制,提高病人对手术的耐受性。此后这一观点得到广泛认同,认为术前减黄利多弊少。但在80年代中末期以后越来越多的欧美学者开始质疑术前减黄的效果,认为在术后并发症、生存率等方面术前减黄并未显示出优势,且延长住院时间,增加病人的痛苦和治疗成本[5-6]。Qiu YD等对大样本恶性梗阻性黄疸病人的术前减黄研究进行了meta分析,结果显示在病死率、腹腔脓肿、胰瘘、胆汁瘘等方面,术前减黄与一期手术相比并无显著性差异,仅在切口感染率方面有所下降[7]。另有文献[8-10]报道术前减黄甚至增加术后感染性并发症或病死率,如胆道感染、腹腔脓肿、出血、胆汁丢失致电解质紊乱,以及引流造成粘连增加手术难度等。王海东等不主张术前常规减黄,认为这会推迟手术时间,增加术后感染等并发症的发生率及肿瘤进展扩散的潜在危险等[11]。黄志强建议只有在施行广泛肝切除或不宜早期手术且总胆红素大于400μmol/L时才行减黄[12]。梗阻性黄疸病情复杂,多项术前减黄的研究结论也不尽相同。我们认为,对于低位胆道梗阻,如果胆红素水平升高在一定限度内,可直接选择手术,因为即使做不成胰十二指肠切除术,也可行胆肠内引流,至少有退路。而对于肝门部胆管癌引起的恶性梗阻,因常需合并肝叶切除或扩大肝叶切除(如半肝切除、三叶切除等)以提高根治性切除率和存活率,有些病例甚至需行门静脉切除重建,将大大增加术后并发症甚至死亡的风险,此时术前胆道引流就非常有必要。笔者临床实践中亦进行了肝门胆管癌术前减黄的对比研究,证实对于高龄、严重黄疸且需行肝部分切除的病人来说,在术后肝功能恢复、感染、治疗费用等方面,术前减黄有其特定的积极意义。2术前减黄执行标准目前对于术前减黄国内外尚无统一公认的标准。20世纪90年代人们普遍认为血清总胆红素170~340μmol/ L为手术的高危因素,对血清总胆红素大于170μmol/L并持续1~2周的病人进行术前减黄。复习国内外文献报道我们发现,近些年随着肝胆胰外科医疗技术与诊治水平的提高,术前减黄的“门槛”也越来越高,血清总胆红素做为术前减黄的标准在逐渐上升,现有不少学者提出当血清总胆红素大于500μmol/L有必要考虑术前减黄。但影响预后因素远非胆红素一项指标,对于高龄、重度黄疸且持续时间较长、PT明显延长、白蛋白显著降低、合并严重胆管炎、全身状况极差、无法耐受手术且估计可以手术切除者,在积极术前准备的同时,应考虑行术前减黄。过多因素和指标纳入减黄标准并不利于临床的执行,田伏洲教授用年龄及胆红素这两个因素建立了一经验性公式:减黄指标=年龄(岁)×3+TB(μmol/L),若该指标大于380,则对病人进行术前减黄。随着经验积累,后又将减黄指标放宽到450,效果同样不错[13]。临床实践证明轻度黄疸不会影响手术疗效,故术前减黄多不列为常规措施。需要强调的是,肝门胆管癌病人术前出现重度黄疸并不少见,肝功受损程度往往较低位梗阻者更严重,对手术的耐受性更差,且因术中可能行肝门阻断及肝叶切除,术后肝衰等并发症的风险更高。目前多数学者主张术前减黄,甚至作一侧门静脉栓塞让保留侧肝脏代偿性增生[14-15],以此降低广泛肝切除的危险性并提高根治率。笔者认为,对于高位胆道梗阻病人,原则上应争取尽早手术治疗,不主张常规术前减黄尤其是明确毋需联合肝切除的病人;但对于重度黄疸血清总胆红素340μmol/L以上,且拟行(右)半肝及半肝以上切除、或有重要脏器功能障碍的胆管癌或其他恶性肿瘤病人,建议行术前减黄,待总胆红素降至85umol/L以下后,可根据病情再行患侧经皮经肝门静脉栓塞术(PTPE),2-3周后再次行肝脏增强CT检查,评估拟保留肝脏的代偿增生情况,最后行根治性手术治疗。3术前减黄方法及利弊胆道引流技术有多种,大致可分为外引流和内引流两种,均为有创性操作,可引起不同的并发症,导致黄疸病人病情加重,甚至被迫放弃后续的根治性手术,这也是多数学者不将术前减黄列为常规手段的原因之一。我们提倡采用内镜或介入途径放置胆道引流管、支架以及腔镜下胆道引流等微创方法,尽量避免开放性手术减黄。假如没有内镜置管的条件而又需行胆道减压时,也可在小切口下行胆囊造瘘术,相对比较安全。需强调的是,术前减黄必需有良好的影像导引设备和操作技术熟练的医生,方能降低医源性创伤和相关并发症的发生风险。笔者认为如能详细了解各种技术的优缺点,根据不同病情选择恰当的引流方法,充分发挥其积极作用,至少会令那些有必要术前减黄者受益。外引流包括PTCD(percutaneous transhepatic cholangial drainage,经皮经肝胆管引流术)和ENBD(endoscopic nasobiliary drainage,内镜下鼻胆管引流术)。前者引流适用范围较广,但并发症多且置管容易脱出。ENBD可以缓解胆道压力、降低黄疸、控制炎症,尤其对急性梗阻性化脓性胆管炎、胆源性胰腺炎作用十分显著,并且微创,可避免部分急诊手术。内引流方式更合理,主要是ERBD(endoscopic retrograde biliary drainage,内镜下胆管内支撑引流术),适用于恶性肿瘤致胆管远端狭窄、黄疸重、身体条件差、需要引流时间较长的病人。内引流并不扰乱胆汁的肝肠循环,可减少胆汁丢失引起的电解质紊乱,有利于病人肝功能和营养状态的改善,减少内毒素血症和炎性介质释放,应作为首选,但存在胆道逆行感染可能。如内镜胆道引流失败,可考虑PTCD,对同时不能耐受手术治疗的病人应经皮经肝置入支架内引流为宜。对于高位胆道梗阻,内引流支架管置管失败率较高,BismuthⅢ、Ⅳ型胆管癌内镜下左肝管或右肝管的置管可阻塞近侧亚肝段的胆汁和造影剂回流,导致胆管炎的发生。而采用PTCD胆道置管,在超声引导下多可顺利完成,成功率较高。因此,如决定对肝门胆管癌病人行术前减黄,应以PTCD外引流为佳,而对左右肝管不相通者,单侧引流往往达不到理想效果,应尽可能对双侧胆管同时行穿刺引流,甚至需要留置多管充分引流,这已被Nagino等[16]证实是安全有效的,当然多管引流的处理及护理细节上更需仔细,否则必然会增加术后感染并发症;如为BismuthⅠ型、Ⅱ型可选用内支架减黄。术前减黄的另一作用是经胆道支架管造影可以获得胆道树图像,进而判断胆管受侵程度,制定出合理的治疗方案。ERCP由于造影剂不能顺畅的到达梗阻以上部位,难以充分显示胆管树全貌,应用价值有限。4术前减黄时间及手术时机术前减黄时间,即减黄后的手术时机问题,目前也无统一标准。若引流时间太短,病人的免疫功能等机体状态还没有完全恢复,影响减黄效果;若引流时间太长,则会延误手术时机,这是多数学者排斥术前减黄的另一因素。笔者认为,减黄目的是使肝功能得到明显改善以利后续手术,不应设置具体的减黄时限,但应充分考虑病人机体状态、经济条件以及肿瘤发展阶段等多种因素。目前国内外推荐术前减黄的时间至少应该维持两周以上。田伏洲教授发现胆道引流后血清胆红素下降的速度可以作为肝脏储备功能的一个判断指标,因此提出了一个判断预后的重要指标:TB每周递减率(WDR) = (上周TB-本周TB)÷上周TB×100%,并据此建立了择期手术标准:即减黄后连续2周WDR≥30%者即可进行手术,临床已经证实,胆红素下降迅速是肝细胞功能和相关肝外器官功能(如免疫功能、肾脏功能、肠道屏障功能及凝血功能等)受损较轻的表现,即使手术稍加提前也不会影响预后,既可避免等待时间太久而造成肿瘤进展,又可减少长期带管的痛苦及导管意外的发生;对WDR
最近,我的患者,也是我的朋友,国内知名青年画家,在他接受肝癌肝部分切除术后10周年的纪念日,也是他儿子10周岁生日之际,我们两家在沈阳某酒店专门组织了一次聚会以示庆祝。会后我还参观了他的个人画室,欣赏了他的近作,分享了他在追求生命美过程中的那份乐趣,深深为他所感动。更为他及其家人高兴的是,他于元旦期间到我们医院经过全面的身体检查,没有任何肿瘤的复发征象。当然,我也为自己而高兴!因为他既是我的病人,更是我难得的朋友!为他祝福、干杯!不过注意喝酒不可过量哟!
自2011年元旦开始,盛京医院外科的创始人之一,普通外科专家,我的老师夏振龙教授以85岁高龄光荣离休。夏教授是我院在岗最年长的职工,在医疗战线上几十年如一日,默默耕耘60年,为外科的发展做出了重要贡献。我希望老师虽然组织上退休,但思想上不退休,继续关注我科的发展。并祝他晚年幸福安康!