北京空总医院血液病研究中心科普号

我们这里快成小儿科了，一上午接诊了6名儿童，这个刚好，那个又哭了，不断的听到儿童的哭声，孩子一放到治疗床上，就拼命的哭，孩子哭，家里的大人也再模眼泪，我们的压力好大啊！绝大多数都是慕名而来，我们宁扎10名大人不愿意扎一个孩子，技术再高，没有血管，巧妇难为无米之炊啊！

再障和白血病做完骨髓移植不同。1.再障骨髓移植主要是移植后不希望出现排异反应。2.为了不让移植后出现排异反应，抗排异药物一定要慢慢减。3.一般移植后查抗排异药物浓度，保证在有效治疗浓度，半年后如果没有排异再开始慢慢减药。一般1年没有排异可以停药。如果治疗中出现排异反应，首先查药物浓度够不够。然后要加其他药物，比如激素等。

骨髓移植后病情稳定可以出院，每周就诊。1.移植3个月内，最好每周看一次门诊。2.主要抽血查血象，肝肾功能，血糖，环孢菌素或他克莫司浓度，巨细胞病毒等。3.查环孢菌素或他克莫司浓度时要特别注意抽血时间，

免疫抑制剂主要是移植后预防排异反应的。一般根据移植之前疾病的状态（预测移植后复发概率，比如是T急性淋巴白血病，移植后容易复发）和移植后微小残留和移植后有没有排异定。如果移植后医生认为复发概率较高，或微小残留高，就尽快减药。甚至可以停药。如果停药物后残留还高且没排异，就用药物诱发排异，如果效果不佳最好输注供者细胞，做免疫治疗。如果出现急性排异，一定要查抗排异药物浓度，保持药物浓度在治疗范围内，比如环孢菌素在150-250之间（我们医院）。同时要加用其他药物。

再生障碍性贫血的治疗有两种方法：第一是应用ATG和环孢菌素 A治疗。这种治疗方法起效时间，一般在治疗后3-4个月左右。有效率在60%左右，停药后大部分病人会复发。治疗费用也很昂贵。第二是骨髓移植。如果兄弟姐妹有全相合或在中华骨髓库找到全相合，可以直接做骨髓移植，我们医院骨髓移植治疗全相合病人疗效几乎100%。主要是我们在传统骨髓移植方法基础上加用一种细胞，叫间充质干细胞，可以减少排异的发生。如果没有全相合供者，也可以用父母半相合骨髓移植，疗效尽管没有全相合那么好，对大部分病人来讲是有效的。尤其是需要长期输血病人，生活没有质量。长期与医院打交道。很多病人对骨髓移植不了解，总觉得移植很危险。不接受移植，前期花了很多钱，治疗效果不好，长期输血。有些病人治疗后血象恢复些，一旦有了感染，血象就会很快下降。如果得了再障，尽快抽血配型，找供者，尽早接受骨髓移植，这样会少走很多弯路。

空军总医院在国内率先开展单倍型相合造血干细胞移植，具有突破性进展，改良预处理方案和GVHD预防方案大大降低了植入失败及严重GVHD反应，为难治复发白血病建立了一种新的治疗途径，临床效果显著，该技术居于国内领先地位，国际先进水平。 近年来人类白细胞抗原(HLA)半相合HumanLeukocyteAntigenHaplotypeHaplotype）治疗恶性血液病有了很大的进展,其与HLA全相合相比具有供者来源方便的优点,但HLA半相合存在着移植物抗宿主病重、免疫重建迟、致死性感染发生率高、移植相关病死率和疾病复发率高等诸多问题。从预处理方案、移植物抗宿主病的预防、选择性的去除T细胞策略、骨髓间充质干细胞和自然杀伤细胞的输注等方面要进行精确的方案调整。异基因造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcellstransplantation,Allo-HSCT)是目前治疗恶性血液病的有效方法。Allo-HSCT能否成功的关键在于人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)配型,其差异导致免疫排斥反应和移植物抗宿主病(graftversushostdisease,GVHD)。HLA配型完全相合是治疗恶性血液病最佳方法,但HLA配型完全相合在血缘相关同胞兄弟姐妹中只有1/4的希望,在无血缘关系中寻找供者的概率约为1/10万。随着我国进入了独生子女的时代,具有HLA相合的同胞供者越来越少,又由于受配型和经济条件等限制,能够进行移植获得生存的患者很少,所以开展HLA半相合造血干细胞移植的研究将很大程度上拓展移植供者来源,为更多的患者提供生存的机会,具有重要的临床意义。1HLA半相合的概念与特点人类主要组织相容性抗原又称为HLA,编码HLA的基因群称为HLA复合体,位于第6号染色体短臂上。每个人均有2条染色体,一条来自于父亲,一条来自于母亲,而且每个人也会把自己染色体中的一条遗传给子女,所以每个人的HLA基因和父母子女均是半相合。HLA半相合造血干细胞移植是指将HLA一条单体型相合的供者造血干细胞移植给受者。在通常检测的HLA6个位点中,HLA半相合有3个位点不合,由于HLA连锁的不均衡,有亲缘1~2个位点不合,也属HLA半相合。供受者HLA半相合位点越少,宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应越强烈。与HLA完全相合造血干细胞移植相比,HLA半相合造血干细胞移植面临着造血重建慢、GVHD重、移植失败率高等障碍。可以通过改良预处理、强化对GVHD的预防、输注间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSCs)及输注自然杀伤细胞等方面尽量减轻这些障碍。2HLA半相合的预处理2.1HLA半相合清髓预处理HLA半相合的清髓预处理方案可最大限度地消除肿瘤细胞,摧毁受者的造血功能和免疫功能,促进植入,减少复发。造血干细胞移植经典的预处理方案是环磷酰胺60mg/(kgd)后再次全身性照射10Gy。研究发现,经典的预处理方案对患者损伤较大,多用于身体较好、年龄较小、病程较短、主要脏器功能良好的患者。为了使儿童和年龄稍大、体质较弱的患者也可以接受造血干细胞移植,于是有了对上述经典方案的改良方案非清髓性的预处理方案。2.2HLA半相合非清髓预处理非清髓预处理在HLA半相合移植中降低全身毒性和移植相关死亡方面有着一定的优点。吴秉毅等采用非清髓性FBC(氟达拉宾、白消安、环磷酰胺)预处理方案(氟达拉宾30mg/m2,持续6d;白消安4mg/kg,持续2d;环磷酰胺30~60mg/kg,持续2d)进行HLA半相合移植,7例患者平均在29d重建造血,1例移植失败恢复自身造血。Spitzer等用非清髓预处理方案加CD2单抗去除T细胞对12例难治性恶性血液病患者进行HLA半相合移植,取得混合嵌合,GVHD得到控制。非清髓预处理方案显著地降低了预处理强度,加强了移植前后的免疫处理,对于稳定期、年龄偏大不能耐受大剂量放化疗预处理或身体一般状况较差的恶性血液病患者,提供了一条安全、有效的治疗方法。2.2.1加用抗胸腺细胞球蛋白的非清髓预处理方案?近年来国内外预处理方案加用抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyteglobulin,ATG),依靠ATG强效抑制患者免疫功能,在实现造血干细胞的植入中起着关键的作用。王丹红等对1例难治性急性白血病患者进行HLA半相合非清髓Allo-HSCT,预处理方案采用ATG、阿糖胞苷、氟达拉宾和环磷酰胺等,移植过程顺利,于移植后第100天转为完全供者型植入。Schattenberg等报道预处理方案中,含有ATG可以增快造血功能重建,移植排斥率减低,减少GVHD的发生率。说明以ATG为基础的非清髓预处理方案,减少预处理的放化疗强度,可以促进造血干细胞植入,减少GVHD发生率并降低严重程度,可适用于移植前一般状况较差及难治性恶性血液病,但是可能会增加病毒、真菌感染的机会,这可能与免疫抑制剂量的应用有关,但仍需进一步观察。2.2.2以氟达拉宾为基础的非清髓预处理氟达拉宾是一种嘌呤类似物,可以抑制淋巴细胞的生长,有免疫抑制作用及能够引起持久的T细胞减少。Aversa等在小鼠实验中证明,用氟达拉宾可以产生与环磷酰胺相似的免疫抑制。Tamaki等用氟达拉宾为基础的预处理方案,对6例白血病患者进行了半相合造血干细胞移植,没有发生移植排斥,取得了较好的效果。3GVHD的预防半相合造血干细胞移植是治愈血液系统恶性血液病的有效手段。急慢性GVHD仍然是造血干细胞移植成功的主要障碍,其严重程度主要取决于HLA差异的程度,在进行HLA半相合移植时采取去除T细胞策略来预防GVHD,使急性GVHD的发病率显著降低,但过度的去除T细胞导致了移植排斥增加、T细胞功能恢复延迟,引起致死性感染和疾病复发率升高时移植同样失败。Broers等报道,大量去除了移植物中的T细胞,使移植后T细胞重建明显延迟,并发严重感染,是移植早期死亡的主要原因之一。Aversa等报道,43例HLA不全相合去T细胞HSCT治疗急性白血病患者,有13例(30%)复发。Mehta等单中心研究发现,半相合移植的5年累积复发率达到31%,复发中位数时间为移植后147d,复发后病死率高。研究表明,去T细胞移植后,GVHD减轻,但是伴随移植的失败和复发率的增高目前不支持去T细胞的移植方式。加用粒细胞集落刺激因子、CD25单抗可降低GVHD的发生率。纪树荃等报道,HLA半相合未去T细胞骨髓移植治疗高危白血病患者15例,9例达到了无病存活,提示了供者应用粒细胞集落刺激因子后采髓、多种免疫抑制剂应用,有效地降低了重症急性GVHD的发生,提高了无病生存率。目前认为,患者在预防GVHD的常规治疗方案基础上加用了CD25抗体和霉酚酸酯对诱导供受者免疫耐受,有效预防GVHD,成功跨越HLA屏障,为血液病患者提供了一种新的有效治疗途径。修饰移植物后行半相合移植,若用甲氧聚乙二醇对移植物进行化学修饰,阻断T细胞激活的途径,可以减轻半相合骨髓移植后GVHD,提高移植成功率。4骨髓MSC在HLA半相合移植中的应用MSCs具有高度自我更新和多向分化的潜能,在造血干细胞移植中发挥重要的作用。Maitra等研究认为,在Allo-HSCT时输入供者MSCs可提高植入率、降低移植失败、减少GVHD的发生率,并减轻其严重程度。Lei等建立大鼠同种异体骨髓移植模型,MSC与骨髓共移植后30d,MSC分布于受者胸腺、脾脏和骨髓,可在致死量照射的受体内存活。MSC可促进外周血白细胞、淋巴细胞和血小板的恢复,说明MSC对骨髓移植起着积极的作用,它能促进同种异体骨髓移植后造血重建。研究发现,MSC有利于干细胞的植入,促进造血重建,减轻GVHD作用。对MSC在骨髓移植中作用机制的进一步探讨,将有助于实现MSC在临床上的广泛应用。5自然杀伤细胞在HLA半相合移植中的应用自然杀伤细胞是异源反应性免疫细胞,它不仅具有直接的细胞杀伤作用,而且可以分泌多种细胞因子参与免疫细胞的调节。最近研究表明,异源性激活自然杀伤细胞能够防治GVHD和移植物排斥以及发挥移植物抗白血病作用,在HLA半相合造血干细胞移植具有举足轻重的作用。Ruggeri等在85例接受单倍体移植的急性髓细胞性白血病患者中研究发现,输注供者异源反应性自然杀伤细胞组的复发率明显低于输注供者无异源反应性自然杀伤细胞组,同时获得较高的植入率,同时不增加GVHD的发生率。Passweg等对5例恶性血液病患者采用纯化供者自然杀伤细胞,5例患者在受者嵌合时输入,未见急慢GVHD,其中1例在移植3个月供者有排斥倾向,但经第2次自然杀伤细胞输注后,在9个月转为完全供者型。研究表明,异源性自然杀伤细胞输注具有降低GVHD的发生率并抑制免疫,有利于供者造血细胞的植入。对那些无HLA相合同胞供者,而又急需进行移植治疗的患者来说,HLA半相合移植无疑是一个可接受的选择。但是,GVHD严重发生、免疫重建迟、致死性感染发生率高、移植相关病死率和疾病复发率高等诸多问题困扰着HLA半相合移植,相信通过对预处理方案的改良、选择性去除T细胞策略、骨髓MSC和自然杀伤细胞的输注等在HLA半相合移植中的深入研究,必将会最终解决这一系列问题。半相合Allo-HSCT是目前国际上治疗恶性血液病难度大的手术,研究的方向将从整体上降低预处理的毒性,从细胞水平控制GVHD,从免疫调节方面缩短免疫重建时间,发展新的移植技术来提高移植成功率。HLA半相合移植的开展解决了供者来源少的难题,为所有恶性血液病患者带来了生存的希望。在这个方面解放军空军总医院的全军半相合骨髓移植中心做了大量相关工作。该院是一所大型综合性三级甲等医院，血液科是全军、全国唯一血液病半相合骨髓移植专病中心。自1989年起开展自体、异体骨髓移植及外周干细胞移植以来，在治疗白血病、淋巴瘤等方面积累了丰富的临床经验，配型相合的同胞和无血缘关系异基因造血干细胞移植，移植成功率在90%左右。1999年起，中心在国内率先开展单倍型相合造血干细胞移植，具有突破性进展，改良预处理方案和GVHD预防方案大大降低了植入失败及严重GVHD反应，为难治复发白血病建立了一种新的治疗途径，临床效果显著，该技术居于国内领先地位，国际先进水平。至今，已连续完成近400多例单倍型相合造血干细胞移植工作，70%的患者可以长期存活，疗效接近HLA全相合移植结果，移植排异的发生率无显著增高，无病生存方面均显示了优越性，彻底解决了缺乏供髓者的难题，对开拓移植骨髓源起到重要作用，使父母子女、堂表、亲属之间捐献骨髓的梦想成为现实,对开拓骨髓来源起到了重要作用，相关文献在国内外首次刊用后，引起血液学术界广泛关注、血液学术界的一致肯定，迄今为止，已在多家医院广泛应用与开展，并获得良好的疗效，开创了造血干细胞移植的新时代，该技术在相关领域获得中华医学、军队医疗和北京市科技等成果奖。 中心对血液疾病及恶性血液肿瘤的诊断及治疗位居国内前列，能为来自国内外血液病患者提供一流的救治。中心分普通血液病房、移植病房和血液实验室3部分。血液病房拥有展开床位46张，骨髓移植病区层流病房8张。医疗技术和移植技术过硬，骨干都是一、二十年血液病及骨髓移植工作实践的专家，重点开展造血干细胞移植，收治数百例来自全国各地和军队的各种复杂及危重病例，同时，对血液系统疾病如再生障碍性贫血、难治性白血病化疗、晚期淋巴瘤、骨髓瘤、难治性血小板减少性紫癜等的诊治具有相当丰富的经验，改善了以难治白血病为代表的恶性血液病的预后。 实验室干细胞治疗中心通过了国家食品监督管理局有关单位的验收认证（符合GCP标准）,将自体造血干细胞移植治疗领域由血液系统疾病拓宽到非血液系统疾病，在国内属先进水平，由于干细胞是取自患者，不存在排异反应，手术安全性好，患者耐受治疗，易于接受，为广大患者如骨髓移植后慢性移植物抗宿主病、糖尿病足、下肢血管闭塞缺血、骨股头坏死、骨不连和脊髓受损患者的康复带来新的希望，从而改善患者感觉功能、运动功能、语言功能、肌张力及高级智能活动等，其真正价值在于挽救患者的生命并改善生存质量。 在王恒湘教授、闫红敏教授、薛梅教授、刘静教授、段连宁教授、纪树荃教授等专家的带领下。开展了如下技术： 1、单倍型相合骨髓移植：：1999年起，在国内率先开展单倍型相合造血干细胞移植，为难治复发白血病建立了一种新的治疗途径，该技术居于国内领先地位，国际先进水平。至今，本中心已连续完成200多例单倍型相合造血干细胞移植工作，70％的患者可以长期存活，疗效接近HLA全相合移植结果,彻底解决了缺乏供髓者的难题，,使父母子女、堂表、亲属之间捐献骨髓的梦想成为现实。 2、造血干细胞移植：本中心开展自体造血干细胞移植、HLA配型相同亲缘异基因骨髓移植近二十年、开展HLA配型相同非血缘异基因骨髓移植近十年，积累了相当丰富的临床经验，患者移植后长期无病存活为国内领先地位。HLA配型相同亲缘移植治疗各种急、慢性白血病的长期无病生存率高，达80-90%左右。非血缘HLA相合异基因造血干细胞移植,移植早期增强免疫抑制剂，造血恢复快，并发症低，免疫功能恢复好。 3、难治白血病及恶性血液病的化疗治疗：对血液疾病及恶性血液肿瘤的诊断及治疗位居国内前列，具有相当丰富的经验，为者提供一流的救治服务。 4、其他血液病如急性重症再生障碍性贫血、血小板减少性紫癜的治疗，也取得可喜成果。 5、北京市五所无关供者造血干细胞定点采集医院之一，有专用采集室和健康献髓者的爱心病房，有专门的分管医生，病房条件优良。 6、与军事医学科学院吴祖泽院士及郭子宽教授合作，开展细胞治疗技术，将自体骨髓造血干细胞或骨髓间充质干细胞的治疗领域拓宽到非血液系统疾病，包括：糖尿病足，外周血管疾病，陈旧性脊髓损伤脊髓损伤，移植物抗宿主病，肝纤维化及骨骨头坏死。 7、应用同供者外周血干细胞输注治疗分子学复发：使部分移植后分子复发的患者得到及时的治疗，延长了生命。 8、对各种移植相关并发症的治疗有丰富的诊断和治疗经验。 并进行了如下研究 1、半相合骨髓及造血干细胞移植治疗恶性血液病; 2、无关相合外周干细胞移植治疗恶性血液病; 3、移植物抗宿主病发病机制及防治研究; 4、供者免疫细胞及自体免疫细胞抗复发研究 承担课题： 1、2001年国家自然科学基金项目"淋巴系突状细胞(DC2)诱导免疫耐受防治移植物抗宿主病" 2、2002年首都科研基金重点资助项目"G-CSF促进半相合骨髓移植研究" 3、2003年军队临床高新技术项目"研究半相合骨髓移植治疗白血病" 4、2008年首都科研基金重点资助项目“单倍型相合骨髓移植肺部非感染并发症诊治与细胞治疗” 获奖情况： 1、2009年7月获军队医疗成果奖，获奖题目：单倍型相合骨髓移植后并发症的临床研究 2、2007年10月获军队医疗成果奖，获奖题目：单倍型移植后在白血病的缓解期和进展期长期存活的影响 3、2006年1月获军队医疗成果奖，获奖题目：骨髓基质细胞对造血修复的临床研究 4、2004年1月获中华医学科技奖，获奖题目：HLA不相合骨髓移植新技术治疗难治性白血病 5、2003年2月获军队医疗成果奖，获奖题目：半匹配骨髓移植治疗难治复发白血病 6、2003年获美国骨髓移植会和国际移植年会最佳优秀研究论文奖 7、2002年获北京科学技术进步奖，获奖题目：单倍型未去T细胞骨髓移植 主要论文： 1、Low-dosefoscarnetpreemptivetherapyforcytomegalovirusviremiaafterhaploidenticalbonemarrowtransplantation、BiolBloodMarrowTransplant、2009Apr;15(4):519-20 2、HaploidenticalhematopoieticstemcelltransplantationinchildhematologicmalignancieswithG-CSF-mobilizedmarrowgraftswithoutT-celldepletion：asingle-centerreportof45cases、PediatrHematolOncol、2009Apr-May;26(3):119-28 3、Invitroandinvivoimmunosuppressivecharacteristicsofhepatocytegrowthfactor-modifiedmurinemesenchymalstemcells、InVivo、2009Jan-Feb;23(1):21-7 4、BortezomibincombinationwithIGEVchemotherapyregimenforaprimaryrefractoryHodgkin’slymphomaofbone、LeukRes、2009Sep;33(9):e170-2、Epub2009Apr28 5、6.Highmobilitygroupbox1proteininhibitstheproliferationofhumanmesenchymalstemcellsandpromotestheirmigrationanddifferentiationalongosteoblasticpathway.StemCellsDev、2008Aug;17(4):805-13 6、2.Invitrocharacteristicsandinvivoimmunosuppressiveactivityofcompactbone-derivedmurinemesenchymalprogenitorcells、StemCells、2006Apr;24(4):992-1000 7、Arsenictrioxide-responsiveleukemiacutisinapatientwithacutepromyelocyticleukemiaagterATRAtreatment.Leukemia&Lymphoma,July2006;47(7)：1438–1440 8、Comparisonofoutcomeofallogeneicbonemarrowtransplantationwithandwithoutgranulocytecolony-stimulatingfactor(Lenograstim)donormarrowpriminginpatientswithchronicmyelogenousleukemia、.BiologyofBloodandMarrowTransplantation,2002;8:261-267 9、.G-CSF-primedhaploidenticalmarrowtransplantationwithoutexvivoTcelldepletion:anexcellentalternativeforhigh-riskleukemia、.BoneMarrowTransplantation,2002;30(12):861-866 10、TheeffectofG-CSF-stimulateddonormarrowonengraftmentandincidenceofgraft-versus-hostdiseaseinallogeneicbonemarrowtransplantation、.ClinicalTransplantation,2001;15:317-323 11、Humanizedanti-CD25monoclonalantibodyforprophylaxisofgraft-vs-hostdisease(GVHD)inhaploidenticalbonemarrowtransplantationwithoutexvivoT-celldepletionExperimentalHematology,2003;31：1019-1025 12、LowincidenceofsevereaGVHDandacceleratinghemopoieticreconstitutioninallo-BMTusinglenograstimstimulatedBMcells、.ChineseMedicalJournal,2001;114(2):191-195 13、ExpressionofKillerCellInhibitorReceptorsonImmunoactiveCellswithRelationtoGraft-versus-HostDiseaseafterHematopoieticStemCellTransplantation、JExpHematology(Chi),2003,11(6):625-32

如果有发烧，贫血，出血或骨痛，要尽快查血常规，如果有异常，尽快做骨髓穿刺检查。一旦确诊是白血病，建议到有经验的医院接受正规治疗。首选化疗，一般白血病化疗后1-2个月左右可以达到临床完全缓解（也就是各项指标基本正常），可以巩固治疗2个疗程，有移植适应症，即要准备骨髓移植。大部分病人通过移植可以获得治愈。

根据移植方式不同，移植费用也不同。亲属间全相合移植费用20万左右；骨髓库全相合供者移植25-30万左右；半相合骨髓移植30万左右。以上费用主要是骨髓移植期间所有的费用，主要是在仓里的费用，仓外根据病情还需要准备一些费用。儿童费用会少些，主要是有些药物是按体重算。

如果换了需要做骨髓移植才能治愈的疾病，在移植之前需要做以下准备：1.亲属间配型，仅需要抽3-5ml EDTA抗凝血，我们医院2天即可出报告。2.如果亲属之间没有配上，可以在骨髓库找供者（中华骨髓库，阳光骨髓库和台湾骨髓库）。需要2-3个月时间。3.如果没有全相合供者，可以选半相合骨髓移植，父母与子女之间均为半相合，子女治疗有50%概率是半相合，所以几乎每个人都有半相合供者。我们医院是全军半相合骨髓移植中心。在国内最早开展这项技术。欢迎到我们医院就诊。

1.白血病，完全缓解期；2.再生障碍性贫血，有全相合供者；如果是半相合常规治疗效果不佳，输血依赖；3.淋巴瘤III-IV期；4.复发难治白血病；5.骨髓增生异常综合征。儿童急性淋巴白血病低危或中危不需要移植，但高危病人或复发难治型移植疗效比化疗好。