四川省人民医院肿瘤科科普号

EGFR突变型肺癌人群是晚期肺癌中最幸运的一类患者，目前研发的一代、二代、三代EGFR-TKI靶向药的口服治疗可让患者获得长期高质量的生存，是目前肿瘤精准治疗的典范。特别是伴随2017年奥希替尼的国内

靶向治疗极大程度上延长了晚期EGFR突变肺腺癌患者的生存期，然而耐药问题一直困扰着患者。虽然奥希替尼可以克服T790M导致的一、二代EGFR靶向药耐药，但奥希替尼仍然会不可避免的面临耐药。奥希替尼耐药后该怎么办，我们接着往下看。国际知名期刊《Lung Cancer》报道了一个EGFR突变亚裔患者的治疗过程，可以为广大患者提供借鉴。 01 耐药后组织和液体活检一样重要 患者是一名69岁亚裔女性，从未吸烟，2014年7月因背部和臀部疼痛进行检查，发现左下肺叶肿瘤，右侧坐骨有转移灶，通过CT引导活检左下肺叶肿瘤确诊低分化肺腺癌，有EGFR L858R突变，T790M阴性。患者接受厄洛替尼治疗，疾病部分缓解，症状改善。 患者持续应用13个月厄洛替尼后左下肺叶出现新病灶，骨转移也再次进展。患者再次进行活检，这次是对右侧盆腔软组织转移瘤进行活检，同时又用血液进行了ctDNA检测。 结果右侧盆腔软组织转移瘤活检结果仍然是EGFR L858R突变，T790M阴性，然而ctDNA检测结果却是T790M阳性。 据此患者于2015年11月开始接受奥希替尼治疗，疾病再次缓解，症状改善。 患者朋友们注意，这个个案展示了穿刺活检的局限性。穿刺活检取得的肿瘤组织有限，受肿瘤异质性的影响，穿刺活检的结果有时并不能反映患者肿瘤的全貌，这时ctDNA检测就很重要了，能够一定程度克服肿瘤异质性带来的假阴性。 个案报道的患者穿刺活检T790M阴性，ctDNA检测T790M阳性，接受奥希替尼治疗，疗效良好。那么耐药后是不是只检测ctDNA就足够呢？不是的，组织活检仍然很重要，为什么呢？我们继续看这个患者的故事就知道了。 患者靶向治疗耐药后都进行了组织活检和ctDNA检测，如下图所示： 02 奥希替尼耐药，免疫治疗力挽狂澜 患者接受12个月奥希替尼后又再次耐药，左侧盆腔出现新发病灶并累及骨质，医生对患者左盆腔软组织转移瘤进行再次活检，同时也进行了ctDNA检测。 患者朋友们注意了，奥希替尼耐药后再次活检很重要，因为要明确耐药机制后才能有的放矢。 现有报道的奥希替尼耐药机制和潜在靶向治疗方案，如下图所示： 由上图可知：患者的组织活检和ctDNA结果均显示EGFR L858R突变，T790M和G796S顺式突变，这是新发现的奥希替尼耐药突变。然而目前我们并不知道如何治疗这种耐药突变，稳妥起见医生决定为患者施行培美曲塞+卡铂的化疗方案。 患者朋友们再次注意，当奥希替尼耐药，又不适合靶向治疗时，化疗是可靠稳妥的治疗方案，可以阻止疾病快速进展。此外，如果仅是局部耐药，放疗等局部治疗方案也是可行的。 患者接受了3个周期的化疗，疾病稳定，之后肿瘤继续进展，怎么办呢？这个时候奥希替尼耐药后组织活检的结果就帮上大忙了，原来先前活检取得的肿瘤组织除了进行基因检测外还进行了PD-L1免疫组化检查，结果显示PD-L1表达70%。 虽然活检结果显示患者的突变负荷（TMB）低，但PD-L1高表达，医生认为患者在缺乏标准治疗的情况下接受免疫治疗是有可能获益的，因此患者参加了派姆单抗（PD-1单抗）+ Epacadostat（口服IDO-1抑制剂）的临床试验。幸运的是，患者接受试验性免疫治疗后疾病部分缓解，截止报道发稿时已经持续缓解5个月了。 目前已经明确有驱动突变（如EGFR突变、ALK融合）的晚期肺腺癌患者一、二线免疫治疗并无获益，但三线治疗以后的免疫治疗呢？ 这个个案报道的PD-L1高表达且EGFR突变的患者在三线治疗耐药后接受免治疗，疾病部分缓解至少5个月，提示我们免疫治疗作为EGFR突变患者三线以后治疗的潜在价值。 ATLANTIC研究结果显示在3线及以后的PD-L1单抗治疗中，驱动突变阴性患者的客观缓解率和持续缓解时间仍然优于驱动突变阳性的患者。驱动突变阳性患者中PD-L1≥25%的患者相比PD-L150%，这些PD-L1高表达患者能否从3线以后的免疫治疗获益呢？PD-1/PD-L1单抗+IDO-1抑制剂的联合免疫治疗能否提高EGFR突变患者免疫治疗的疗效呢？这些问题目前仍没有答案。 临床分析 《Lung Cancer》报道的EGFR突变肺腺癌患者个案可以归纳出三个奥希替尼耐药后的治疗要点： 1.重视再次活检，奥希替尼的耐药机制复杂多样，没有一个绝对多数的耐药机制，要制定个性化的治疗方案就需要活检获得肿瘤信息，如果有条件最好同时进行组织活检和ctDNA检测，两种活检方式取长补短，相互印证方能取得完善的肿瘤信息。 2.化疗是定海神针，克服奥希替尼耐药的很多治疗方案目前仍然不成熟，当患者疾病快速进展或症状明显时，化疗可控制病情快速进展，为患者尝试其他试验性治疗方案争取时间。 3.后线免疫治疗仍有机会，经历多线靶向治疗、化疗后EGFR突变患者肿瘤PD-L1表达可能会提高，这部分PD-L1高表达患者仍有可能从免疫治疗中继续获益。

导读：本专题中杜克大学分子癌症生物学博士李治中用深入浅出的话语，从十五个方面对癌症做了全方位介绍。这些癌症科普不同于我们之前见到的，满满的干货，更有实践意义。 近日，发表在《英国癌症杂志》（British Journal of Cancer）上的一项研究中，根据英国癌症研究（Cancer Research）数据最新的预测显示，英国每两人中将会有一人在人生的某个阶段患癌症。 这听起来恐怖吗？再看看中国：世界癌症报告估计，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。 随着发病率走高，癌症正越来越多地侵入人们的生活。由于种种原因，人们对于癌症的起因、防治存在不少成见和误解，影响了对癌症的早发现、早诊断、早治疗。 2月4日是世界癌症日，这一天的设立标志着全球共同攻克癌症的决心与期盼。尽管上周探索君已经发布了多篇与癌症相关的文章，但是我们依然觉得应该为大家奉上更全面、更深度的信息。 本专题根据杜克大学分子癌症生物学博士李治中的《可能是关于癌症最好的深度科普》一文从十五个方面为大家深度科普癌症多方面的信息以及最新的进展。其中1-5板块为基础知识篇、6-10板块为疑问解答篇（6-7与致癌相关、8-10与治癌相关）、11-12板块为最新动态篇、13板块为实用篇、14-15板块为总结与展望篇。 （一）癌症和肿瘤进入正式的科普前，先来介绍一个可能困扰着很多人的一个小问题。癌症与肿瘤究竟有什么区别？ 癌症和肿瘤这两个词经常通用，一般情况下也确实没太大问题。一定要纠结的话，这两个词还是有一些区别的。肿瘤的关键词是“固体”，癌症的属性是“恶性”，所以恶性固体肿瘤就是癌症，血液癌症不是肿瘤，良性肿瘤不是癌症，清楚了么？ 用数学公式来表示的话： 癌症=恶性肿瘤+血癌 肿瘤=良性肿瘤+恶性肿瘤 良性癌症=说错了 这俩在英文中也是有区别的，肿瘤的英文是Tumor或者Tumour，癌症的英文是Cancer。说起Cancer，对喜欢研究星座的各位宅男宅女们应该不陌生，因为巨蟹座的英文就是Cancer！巨蟹座同学们，别哭。关键是这俩名字有联系么？还真是有的。 癌症Cancer的名字来源于公元前400多年的希腊传奇医生，号称西医之父的希波克拉底（Hippocrates）。某一次希波克拉底在观察一例恶性肿瘤的时候发现肿瘤中伸出多条大血管，看着就像螃蟹的腿一样，于是他就用希腊词的螃蟹Caricinos来称呼这种疾病，到英文里面就是Cancer，大螃蟹的意思。所以癌症也可以叫大螃蟹病。 （二）什么导致了癌症导致癌症最重要的因素是什么？基因？污染？饮食？抽烟？都不是，和癌症发生率最相关的因素是年龄！ 2013年中国第一次发表了《肿瘤年报》，从下图中可以清晰地看出：第一：无论男女，癌症发病率从40岁以后就是指数增长；第二：老年男性比女性得癌症概率高，主要是前列腺癌。 绝大多数我们熟悉的癌症：肺癌，肝癌，胃癌，直肠癌等等都是老年病！小孩能得白血病，但你什么时候听说过小孩得肺癌，肝癌的？ （下一节会详细介绍儿童会得哪些癌症） 随着人类平均寿命的增加，得癌症的概率越来越高是不可避免的。为啥苍蝇很少得癌症？因为他们寿命很短，还没得癌症就挂了。我们的宠物狗和猫都会得癌症，原因是他们的寿命可以到10多年，相当于人的70~100岁，因此得癌症概率不低。 那么其它因素有关系么？肯定有。 癌症发生的原因是基因突变。我们体内大概有两万多个基因，真正和癌症有直接关系的的大概一百多个，这些癌症基因中突变一个或者几个，癌症发生的概率就非常高 (1)。那基因为啥会突变，啥时候突变？基因突变发生在细胞分裂的时候，每一次细胞分裂的时候都会产生突变，但是多数突变都不在关键基因上，因此癌症发生仍然是小概率事件。细胞啥时候分裂？生长或者修复组织的时候。 总结的数学公式是：癌症发生概率 (p) = 细胞分裂次数 (a) X 每次分裂产生突变数目 (b) X 突变基因是致癌基因概率 (e) 在这个公式中，e 对每个人都是一样的，关键是a和b两个因子。我觉得很多和癌症相关的原因都可以用这个公式推导和解释： （a）岁数越大，细胞需要分裂次数越多，所以老人比年轻人容易得癌症。 （a）人体器官受到损伤越多，需要修复就越多。组织修复都需要靠细胞分裂完成，因此细胞分裂次数就越多。因此长期器官损伤，反复修复组织容易诱发癌症。暴晒太阳损伤皮肤细胞，因此皮肤晒伤次数和得皮肤癌直接相关；抽烟或者重度空气污染损伤肺部细胞，因此长期抽烟容易得肺癌；吃刺激性和受污染的食物，损伤消化道表皮细胞，因此长期吃重辣，污染食物会增加食道癌，胃癌，大肠癌，直肠癌发生；慢性乙肝病毒伤害肝细胞，因此乙肝病毒携带者容易得肝癌，等等等等。 （b）每个人的细胞分裂一次产生突变的数目是不同的。这个主要受到遗传的影响，有些人天生就携带一些基因突变，这些突变虽然不能直接导致癌症，但是会让他们细胞每次分裂产生突变数目大大增加。去年好莱坞著名影星安吉丽娜·朱莉 （Angelina Jolie）在纽约时报撰文，说为了防止得乳腺癌而预防性切除双乳。该新闻轰动全球。她作此决定的原因就是她家族和她本人都携带BRAC1基因突变，有了这个突变，她的细胞分裂产生的突变比正常高百倍，因此她家族多名女性，包括她的母亲都很早就得乳腺癌，她个人被估计有87%的可能性得乳腺癌，50%可能性得卵巢癌。她的这个举动，当时我从科学眼光看有点冲动，因为不能保证其它部位（尤其是卵巢）不会发生癌变，但是她的勇气还是让我无比佩服。后来我听说朱莉要把卵巢也切除，我只能想到一个词：“壮士断腕”。 大家不妨把自己感兴趣的因素找出来，看看这个公式是否真的适用。 三）儿童为啥会得癌症通常，癌症是一种老年病，随着年龄增加，各种癌症的发病率都直线上升。但是凡事都有例外，我们生活中应该听说过不少年轻人，小孩甚至婴儿得癌症，尤其是白血病的故事，这是为什么？ 癌症是由突变引起的，后天因素导致突变需要时间积累，在短短几年以内是不可能纯靠后天因素导致癌症的。因此可以肯定，婴儿，或者几岁的儿童得癌症必然有先天因素的：要不然就是父母遗传了致癌基因，要不然就是在怀孕的过程中因为种种原因胎儿产生了突变。 现在生物检测技术的一个重要任务，就是在怀孕过程中尽早检测出先天突变，如果证明宝宝有严重遗传疾病，父母至少能选择是否流产。基因检测技术的成熟和致癌基因的认识，让我相信父母是否携带致癌突变应该会成为孕前体检的常规项目。而在怀孕过程中出现的突变检测相对要困难很多，主要原因是胎儿发育中要获取样品很困难。传统的检测如唐氏综合症筛选还依赖于羊水穿刺，这是一个手术，对胎儿发育也有一定的风险。很多的人正在为无穿刺检测技术而努力，这是一个巨大的市场，相信几年之内就会有突破性进展。 但是无论检测技术如何先进，一个让人头痛的难题将始终存在：即使知道胎儿有了基因突变，由于生物体的复杂性，也不一定100%会得癌症，这个时候父母将面临一个非常困难且没有正确答案的选择。是冒险生下来还是继续等待下一个健康的宝宝？相信随着基因检测技术的成熟和广泛应用，这个问题将日益突出。 现在全世界大概有50万儿童患有各种癌症，癌症是儿童死亡的第一杀手。儿童癌症中最常见的是白血病，占了近40%(见下图），这是我们为什么老是听到儿童得了白血病需要骨髓捐赠的故事。其次是神经系统肿瘤，然后是骨头和各种软组织肿瘤。 治疗儿童肿瘤采用的办法也是手术+化疗+放疗。对比成人癌症，化疗和放疗对于儿童癌症往往有着惊人的效果，即使不考虑骨髓移植治愈白血病，很多儿童病人也能够被传统化疗放疗治愈。其中的原因可能是复杂的。第一：儿童癌症的突变往往很少，因此癌症产生抗药性的可能性低；第二，和传统想法不同，儿童接收化疗和放疗的剂量相对体重来说往往超过了成年人，这是由于儿童组织修复能力比较强，能够忍受更强的化疗和放疗带来的副作用。这两点是儿童癌症的治愈率远远高于成人肿瘤的重要因素。 但是有得就有失，高剂量化疗放疗在治愈肿瘤的同时，会给儿童带来各种各样长期且严重的副作用：神经发育不全，智力低下，抑郁容易自杀，不孕不育等等 。因此，对儿童癌症的药物开发迫在眉睫。 可惜，相对于我们对成人癌症的投入，对儿童癌症的研究远远落后。根本原因是由于儿童癌症数量较少。这一方面导致样品数量不足，因此基础研究到医学转化研究的实验室都比较少。更重要的原因，由于病人少，大药厂往往不愿意投入人力物力财力来专门研究儿童癌症，其一是临床试验很难进行，其二是因为即使做出药来也不能收回成本。最后，因为周围儿童癌症病人少，社会对这种疾病的关注不够，对政府的压力也不足。 近几年开始参与儿童癌症的研究，和各方面的人都有很多接触，感触良多。上个礼拜去长岛冷泉港开了个横纹肌肉瘤的会议，赞助者是一对夫妇，他们的儿子去年由于这个疾病而去世了。横纹肌肉瘤全美国一年只有400个左右病例，多数是儿童。由于病人少，这个疾病的存活率在过去30年没有任何变化！该夫妇家境非常富裕，在全美国最好的肿瘤医院使用了最贵的药物，但是在治疗过程中仍然深感绝望。因此在儿子去世之后设立基金，希望能够唤起社会对这类“ 罕见病”的重视。 在会上，我见到了他们和其他几对患者父母，听到几位医生讲诉病人的故事，有治愈的幸福故事，也有不幸的悲情故事。我觉得只有亲身见到这样的例子，科研工作者才会知道自己的使命和责任。 和这些科研临床的朋友一起，我们建立了横纹肌肉瘤一个的宣传公益组织 (http：//focusonrhabdo.org)。这里面有我们能找到的所有和横纹肌肉瘤相关的内容，所有科研文章和进展都会随时更新，每个月会有科研，临床的专家进行网上讲座。病人家属之间也能互相交流和鼓励。在中国， 横纹肌肉瘤的研究就更加匮乏，很多医生都没有见过这种肿瘤，因此有很多的人到最后都不知道自己到底得了什么病。在空闲时间，我会慢慢把 http：//focusonrhabdo.org上的重要网页翻译成中文，方便国内的医生和患者查询。 面对儿童癌症，一方面是病人家属的无奈，另一方面是科研资源的匮乏和药物开发的停滞。强烈呼吁大家增加对该方向的关注，只有社会和舆论推动政府作为，才有可能迫使药厂进行更多的投入。希望有一天没有儿童会再被癌症打倒！ （四）癌症到底怎么致命的大家谈癌色变，主要的原因是其高死亡率。但是说起来癌症到底是怎么让病人死亡的，可能很多人都说不上来了。为什么有人长了很大的肿瘤，做完手术就没事，但是有人的肿瘤还没有看到，病人就去世了呢？ 首先说癌症的严重性和肿瘤的大小没有相关性，2012年有个著名的越南人Nguyen Duy Hai，4岁开始就长肿瘤，等到30岁的时候右腿肿瘤已达到惊人的180斤！在这26年中，他慢慢失去行动能力，但是奇怪的是，他居然没有太多别的症状，在做完手术后，看起来也比较正常。这种肿瘤看起来很恐怖，但是如果位置不在关键内脏，实际上对生命的危害相对较小。这种巨大的肿瘤几乎肯定是良性肿瘤，因为如果是恶性，是没有机会长这么大的。 良性肿瘤和恶性肿瘤的区别是啥？是看肿瘤是否转移。良性肿瘤不转移，属于“钉子户”，所以只要手术切除肿瘤本身，基本就算治好了。而恶性肿瘤不论大小，都已经发生了转移，有可能在血液系统里，可能在淋巴系统里，也可能已经到了身体的其他器官。很多癌症（比如乳腺癌）转移一般首先到达淋巴结，然后才顺着淋巴系统到达其他系统，所以临床上对肿瘤病人常常进行淋巴结穿刺检查，如果淋巴结里面没有肿瘤细胞，病人风险较小，一般化疗和放疗以后就能控制住疾病。 那癌症到底是怎么致命的呢？首先得说这个问题没有确定答案，每个病人个体情况都不同，最终造成死亡的原因也不同。但是大致说起来，往往和器官衰竭有关，或是某一器官衰竭，或是系统性衰竭。肿瘤，不论是否恶性，是否转移，过度生长都可能会压迫关键器官，比如脑瘤往往压迫重要神经导致死亡，肺癌生长填充肺部空间，导致肺部氧气交换能力大大降低，最后功能衰竭而死，白血病导致正常血细胞枯竭造成系统性缺氧缺营养等等。 癌症如果转移以后，危险性大大增加，一个原因是一个肿瘤转移就成了N个肿瘤，危害自然就大，另一个原因是转移的地方往往是很重要的地方，比较要命的地方是脑转移，肺转移，骨转移和肝转移。这三个地方还有一个共同特点：由于器官的重要性，手术往往很保守，很难完全去除肿瘤。所以乳腺癌发现得早一般没事，手术摘除乳房就好了，病人可以正常存活几十年，但是如果乳腺癌转移到了肺部或者脑部，就很难治疗了，因为你不能把肺或者大脑全部摘除。所以大家自己，还是自己父母一定要每年去医院定期体检，早发现几个月，也许就能多活几十年。 癌症致死有时候并不是某一个器官衰竭造成的，而是一个系统衰竭。有很多癌症，由于现在还不清楚的原因，会导致病人体重迅速下降，肌肉和脂肪都迅速丢失，这个叫“恶病质”（Cachexia）。这个过程现在无药可治，是不可逆的，无论病人吃多少东西，输多少蛋白质都没用。由于肌肉和脂肪对整个机体的能量供应，内分泌调节至关重要，病人很快会出现系统衰竭。 （五）癌症为啥这么难治在我长大的过程中，癌症和艾滋病是最恐怖的疾病名词。如果你问我，癌症和艾滋病哪个会先被攻克？我的答案肯定是艾滋病。 癌症为啥那么难搞？我看来有三个主要原因。 第一个原因是癌症是“内源性疾病”： 癌细胞是病人身体的一部分。 对待“外源性疾病”，比如细菌感染，我们有抗生素。抗生素为啥好用，因为它只对细菌有毒性，而对人体细胞没有作用，因此抗生素可以用到很高浓度，让所有细菌死光光，而病人全身而退。 搞定癌症就没那么简单了，癌细胞虽然是变坏了人体细胞，但仍然是人体细胞。所以要搞定他们，几乎是杀敌一千，自损八百的勾当，这就是大家常听到的 “副作用”。比如传统化疗药物能够杀死快速生长的细胞，对癌细胞当然很有用，但是可惜，我们身体中有很多正常细胞也是在快速生长的，比如头皮下的毛囊细胞。毛囊细胞对头发生长至关重要，化疗药物杀死癌细胞的同时，也杀死了毛囊细胞，这是为啥化疗的病人头发都会掉光。负责造血和维持免疫系统的造血干细胞也会被杀死，因此化疗病人的免疫系统会非常弱，极容易感染。消化道上皮细胞也会被杀死，于是病人严重拉肚子，没有食欲，等等等等。 这样严重的副作用，让医生只能在治好癌症和维持病人基本生命之间不断权衡，甚至 “妥协”。所以化疗的药物浓度都必须严格控制，而且不能一直使用，必须一个疗程一个疗程来。如果化疗药物也能像抗生素一样大剂量持续使用，癌症早就被治好了。这是我为什么觉得艾滋病会比癌症先被攻克的主要原因，毕竟艾滋病是由HIV病毒引起的“外源性疾病”。 第二个癌症难搞的原因是癌症不是单一疾病，而是几千几万种疾病的组合。世界上没有完全一样的两片树叶，世界上也没有两个完全一样的癌症。 比如肺癌，这是在中国癌症中新任第一杀手，30年来发病率增加465%。中国现在每年近60万肺癌病人，美国也有16万。常有人问我：美国有什么新的治肺癌的药么？我说：有是有，但是只对很小一部分病人有用。比如诺华最新的抗肺癌药Ceritinib上礼拜刚被FDA批准，它对1%左右的肺癌有很好的效果。但为啥我们研究了这么久的新药只对1%的病人有效呢？ 肺癌简单按照病理学分类，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。那是不是肺癌就这两种呢？不是的。我们知道，癌症是由于基因突变造成的，而每一个癌症里的突变基因数目不止一个，千差万别。最近一项系统性基因测序研究表明，肺癌病人平均每人突变数目接近5千个！这么多的变量随机组合，导致每个病人都有点不同。中国这60多万肺癌病人，其实更像60万种不同的疾病。 当然，这不是说我们需要60万种不同的治疗肺癌的药。因为5千个突变里面，只有几个突变是关键的，抓住了这几个关键基因，我们就有可能开发比较有效的药物。但是无论如何，制药公司新开发的药，即使是灵丹妙药，也不可能治好所有的肺癌病人。回到刚才的问题，为啥诺华的新药Ceritinib只对1%的肺癌病人有效？因为Ceritinib针对的是突变的ALK基因，而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突变。（这个药中国还没上市，目前正在中国做临床试验，期待在不久的将来，中国的ALK突变肺癌病人能用上这个药）。 因为癌症的多样性，药厂几乎注定每次只能针对很小的一些病人研发药物，每一个新药的开发成本？10年时间+20亿美金！这样大的时间金钱投入，导致我们进展缓慢，要攻克所有的癌症，即使不是遥遥无期，也是任重道远。 第三是癌症的突变抗药性。这点是癌症和艾滋病共有的，让大家头疼的地方。 也是目前为止我们还没有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都听说过超级细菌。在抗生素出现之前，金黄色葡萄球菌感染是致命的，比如败血症。但是青霉素出现以后，金黄色葡萄球菌就怂掉了。但是生物的进化无比神奇，由于我们滥用青霉素，在它杀死了99.999999%的细菌时，一个或者两个细菌突然进化出了抗药性，他们不再怕青霉素。于是人类又发明了别的抗生素，比如万古霉素。但是现在已经出现了同时抗青霉素和万古霉素的金黄色葡萄球菌，这就是超级细菌。 生物进化是一把是双刃剑。自然赐予我们这种能力，让我们适应不同的环境，但是癌细胞不仅保留了基本进化能力，而且更强，针对我们给它的药物，癌细胞不断变化，想方设法躲避药物的作用。 Ceritinib在临床试验的时候，就发现有很多癌细胞在治疗几个月以后就丢弃了突变的ALK基因，而产生新的突变来帮助癌症生长，这么快的进化速度，总是让我感叹自然界面前人类的渺小。生物进化是一把是双刃剑。自然赐予我们这种能力，让我们适应不同的环境，但是癌细胞不仅保留了基本进化能力，而且更强，针对我们给它的药物，癌细胞不断变化，想方设法躲避药物的作用。 Ceritinib在临床试验的时候，就发现有很多癌细胞在治疗几个月以后就丢弃了突变的ALK基因，而产生新的突变来帮助癌症生长，这么快的进化速度，总是让我感叹自然界面前人类的渺小。 （六）转基因食物会导致癌症么“转基因”绝对是近几年在各个媒体出勤率最高的词汇之一，所有能炒的都炒过了，所有能吵也都吵过了。我只想负责任地说：目前为止没有任何一篇经得起推敲的高质量研究论文证明转基因食物能致癌。网上盛传的法国研究的大鼠吃转基因食物致癌的文章，我专业的评语是：”扯蛋”。当然很欣慰地看到这种哗众取宠的垃圾论文已经被撤稿了。 “转基因食物完全无害”，本身就是一个在科学上无法证明的命题。即使它一直无害，保不齐100年后会不会有一个人因为转基因而嗝屁了呢？ 作为严谨的科学家，我们只能说，在有人能证明它有害之前，它是无害的。作为不太严谨的科学家，我个人觉得转基因有害的可能性是微乎其微的。 这个一方面可以理解为自我安慰，因为我知道自己在美国长期吃各种转基因食物，所以说美国人不吃转基因的可以歇菜了。 科学家没事搞转基因干嘛？一是为了省钱，二是为了赚钱。 我们这种无聊科学家，搞些转基因农作物或者动物，无非是为了让它们在生长中产生竞争优势，要么长得壮，要么长得快，要么多结果，要么不被虫咬。归根到底，都是为了降低成本，喂饱更多人，这其实和以前袁隆平做人工选育水稻目的是一致的，只不过随着科学家对生物科学，尤其是基因重组技术理解的增加，我们终于可以不靠天吃饭，而自己能够构造出更优良的动植物来卖钱。地球人口还在高速增长，在2040年左右预计将达到80亿。对食物的需求会翻一倍，如果没有转基因作物，随着土地减少，人口增加，很多人吃不饱，到时候还有人在乎转基因不转基因么？ 大家谈转基因色变，但是到底什么是转基因，我估计除了被“二十一世纪是生物的世纪”忽悠进生物系的人之外，绝大多数人只是凭空想象。 转基因的本质是给细胞加入新的功能蛋白质，这些新蛋白质或许能促进生物体生长，或者能生产抗药性等等，但是无论如何，它们只是蛋白质。所以我们吃转基因食物，就是吃了传统食物+新蛋白质。那转基因食物是否致病的争论的本质就应该是新引入的蛋白质是否对人体有害。我之所以觉得转基因有害的可能性微乎其微，是因为这种新引入的蛋白质有害的可能性微乎其微。第一：人类还没有掌握自己创造全新功能蛋白质的能力。转基因引入总而言之，而对于转基因，大家大可不必谈“转”色变。我支持大家吃健康的食物，也尊重个人选择，如果你真的怕转基因，又能买到确定非转基因的食品，那固然好。如果像我一样，没有条件也没时间去鉴别每种食物是不是转基因，不如放轻松一点，与其天天窝在网上看转基因的新闻，不如出去跑跑步来得健康。 （七）酸性体质容易得癌症么近几年，“酸性体质” 这个概念大火。按照 “专家” 的说法，酸性体质容易得各种疾病包括癌症。大家纷纷想知道自己是不是酸性体质，如果是的话，怎么才能调节平衡，弄得碱一点？！吃咸菜有用么？ “健康人的血液是呈弱碱性的，大概 pH 值是 7.35 到 7.45 之间，一般初生婴儿也都属弱碱性体液。但随着体外环境污染及体内不正常生活及饮食习惯，使我们的体质逐渐转为酸性。酸性体质者常会感到身体疲乏、记忆力减退、腰酸腿痛、四肢无力、头昏、耳鸣、睡眠不实、失眠、腹泻、便秘等…… 85﹪的痛风、高血压、癌症、高脂血症患者，都是酸性体质。因此，医学专家提出：人体的酸性化是 ‘百病之源’。” ——摘自搜狐健康。 这一段话完美地诠释了我上次说的：第一句是科学的伪科学才是优秀的伪科学。健康人的血液确实是弱碱性PH7.4左右，出生婴儿也是7.4左右。但是搜狐的科学水平也就到此结束了，后面的全是伪科学。事实上，不管你是婴儿，还是90岁老顽童，血液的PH值几乎一样，都是弱碱性！ 人体内有三套系统来保证血液PH值是7.4弱碱性：呼吸系统，肾脏尿液排泄系统和体液系统 (1)。如果身体酸性或碱性短暂增强，呼吸系统将会在几分钟之内就反应，加速或减缓排出二氧化碳 (酸性)，从而在几分钟之内就把PH值调节回去；肾脏系统的反应会慢一点，但是也会在几天内慢慢增加或减少酸性物质进入尿液。人的尿液PH正常范围是4.6到8.0，也就是说酸性和碱性都正常，这是一个非常强大的平衡系统。体液调节PH值主要靠里面的各种蛋白和缓冲离子。因为构成蛋白质的氨基酸既有酸性，也有碱性，可以吸收或者释放酸性氢离子，所以蛋白质是超强大的PH缓冲系统。好消息是，我们身体中有大量大量的蛋白质！ 在这三套强大酸碱调节系统的监管下，没有人的血液是酸性的 (PH>7.0)，所以也就不会有酸性体质致病这种说法。事实上，如果血液PH到了中性 (PH=7.0)，人就已经死了。 “酸性体质” 这个伪科学其实比较容易被揭穿：你到医院去问一下，能帮我测测我身体是酸性还是碱性的么？没人能帮你，因为全世界没有一个医院给大家测身体的 “酸碱度”，反正一量都是7.4。既然没有医院常规测试酸碱性体质，那 “85﹪的痛风、高血压、癌症、高脂血症患者，都是酸性体质” 这种结论 (鬼话) 是从哪里来的数据呢？只能是 “医学专家” 编造的。都是为了卖一些所谓能 “排酸” 的 “保健品” 罢了。 中国正在大踏步地迈进老龄化，大家对医疗保健空前重视。投机商家和伪保健品专家们也看准了这个机会，借由各种 “科普” 的机会给大家宣扬各种莫须有的保健知识。我的一位好朋友刚回中国顶尖大学之一当教授，他说不时收到各种保健品企业要送他一大笔钱，换取他为某保健产品的书面支持，这样企业就可以堂而皇之地贴上 “哈佛大学博士，XX大学医学院教授郑重推荐” 的标签，我相信这样的广告是很有迷惑性和吸引力的。我的朋友不愿意收取这种钱，但是肯定有人愿意 (比如下图这俩 “专家”)。所以大家无论看到什么样的专家，请记得基础研究也好，临床医学也好，任何真正的科学都是有据可查的，没有引用文献的 “专家语录” 都是 “伪科学”。并不是白头发多的老头说话就靠谱。 “酸性体质” 论者还常拿出 “酸中毒” 这个概念来混淆视听，忽悠大家。”酸中毒” 还真是严重的临床问题 (2)，它往往是因为呼吸系统有了问题，无法正常排出二氧化碳，或者是肾脏出了问题，无法通过尿液排酸，但这只是肺部或者肾脏疾病的急性临床表现之一，而和慢性酸性体质没有半毛钱的关系。其实对应 “酸中毒”，临床上还有 “碱中毒” (持续呕吐，过度失去胃酸可以引起碱中毒)，甚至还有 “水中毒”，当短期内饮用水过量时 (比如无聊的喝水比赛)，会导致体内电解质浓度过度降低，从而影响大脑功能，特别严重还能致死。显然我们不会因为 “水中毒” 的存在而得出 “水体质有害，我们要常常排水” 的结论；相似的道理，“酸中毒” 也不能给所谓的 “酸性体质要排酸” 提供任何依据。 总之，我认为 “酸性体质致癌” 是彻头彻尾的谣言，大家大可不必担心，也不要购买任何的保健品和药物。还是那句话，均衡饮食，加强锻炼和良好的心态能增强免疫系统，这是每个人与生俱来的抗击癌症最好的武器，任何药物效果都难以望其项背。 后记：有人很快指出 “酸性体质” 不一定指PH>7，而是一种身体状态，就像中医里面那种 “阴虚阳虚” 之类的说法。我觉得（1）如果这个理论是从婴儿出生和人健康时PH=7.4是弱碱性开始的话，酸性体质就一定和PH相关，要不然你就不要拿PH7.4来做你的参考。（2）如果 “酸性体质” 和PH无关，你至少得告诉我用什么客观标准 (可以不是西医的理论，脉象，气啥的也可以，只要客观) 来检测，并公布大规模人体数据来支持你的结论，别颠倒因果告诉我 “得病了身体就是酸性的，健康就是碱性的”。 如果你说 “菠萝，你是一个被西方科学洗脑了的伪科学家，根本不懂中国传统医学”，我认了，欢迎大家批评讨论。 但如果你硬要说 “我没法告诉你什么是酸性体质，没法告诉你怎么检测酸性体质，但是大家吃了我的药或者保健品就会改善体质，预防癌症和其它疾病”，那我希望你的家人长期服用该药物并无疾而终。 （八）中医能治疗癌症么说完转基因这种“敏感”词汇，再来谈谈另一个网络热门话题：“中医”，基本就是继续找骂的节奏。 先说明一下，这部分以及后面板块的部分内容是我写的系列里面最不 “科学” 的一次，里面充满了我个人情感和个人价值观，与 “科学家” 身份无关。 我从小身体孱弱，中药汤吃了无数，西药也吃了很多。所以个人作为优秀小白鼠，对中医西医都有丰富的第一手资料。扁桃体发炎的时候有时吃青霉素胶囊，也有时候喝板蓝根冲剂，青霉素来得快，板蓝根来得很慢，但是最后反正都好了。很多 “小毛病” 都是这样，选中药确实没啥问题。 图片说明：双盲实验，西医证明一个药物是否有效的基本实验原则。但是到了癌症这里，西医基本实现了垄断，从放疗，化疗，靶点药物，骨髓移植到最近火得不行的免疫治疗，无一不是西医的理论和实践。 那么中医能治疗癌症么？作为普通群众，我觉得答案应该是 “能”，毕竟在现实中确实有光吃中药就稳定下来的癌症病人；但是作为被西方科学系统 “洗脑” 过的科学家，我又非常犹豫，因为我们并不知道病人 "如何/为什么” 被中药治好了。 中医和西医之争，我觉得更多是哲学之争，而非纯粹科学之争。中医强调 “系统” 和 “经验”，西医强调 “对症” 和 “证据”。在西医系统里面，你不仅需要治好病人，而且还要明确知道为什么治好了，所以我们在药厂一方面开发药物，一方面拼命寻找和药效相关的 “生物标记”（biomarker）。有一个能预测药效的 “生物标记”，是很重要的，比如诺华最新的抗肺癌药ZYKADIA？，只对ALK基因突变的病人才有用 。在临床试验和目前进入市场后，只有基因测序是ALK突变的病人才会使用ZYKADIA。 中医则完全没有这个 “困扰”，只要治好了病人，即使100个里面只治好了一两个，我们就会说中药有效！这是很多西方人不相信中医，很多中国科学家近年来对中医排斥的重要原因：中医到底是拼运气还是真科学？！ 但是在癌症这件事情上，治愈率低不是根本问题。因为即使西方上市的抗癌药，不用 “生物标记”，而用到不筛选的癌症病人身上，效果也是很差的。比如ZYKADIA用到所有肺癌病人身上，有效率不会超过3%（因为只有4%左右肺癌病人有ALK突变，而ZYKADIA对70%左右ALK突变病人有效）。 其实，以往在 “生物标记” 被广泛理解和应用之前，很多抗癌药都过不了临床试验，因为这些试验药物对绝大多数(95%以上)病人都没效果。现在美国的药监局（FDA）正在联合各大药厂开展一个大项目：从以前 “失败” 的药物中淘金子。理由是虽然 “失败” 的试验药物在大规模临床试验中对多数病人都没啥效果，但是如果对其中有一个或者几个病人有效，如果我们现在能用新的生物检测技术，知道这一个或者几个病人有什么特别之处（基因突变，肿瘤代谢，表观基因组学之类的），也许这些 “失败” 的药物就能焕发青春，被开发成只针对有这类病人的 “特效药”。 我觉得相似的道理，中医治疗癌症之所以不受大家待见，是因为它对绝大多数人都没啥效果，但是如果能把 “生物标记” 的概念引入中医，是不是能从一定程度上改变大家的观点呢？还没那么简单。因为中药还有一个严重不符合西方科学观的东西：靶点是未知的！西药的 “生物标记” 绝大多数时候都和药物的靶点直接相关，比如ZYKADIA直接针对的就是突变的ALK蛋白活性，这同时也是 “生物标记”。中药就麻烦了，”调养五脏六腑” “增强身体机能” “促进代谢废物排出”，说白了，就是 “综合调理”。但是在西方科学家眼中，这简直就是伪科学和民科。 我们之所以不知道中药的靶点，是因为我们不知道中药里到底有什么，特别是什么是有效成分。一堆的草药，动物尸体，粪便（不信啊，去查查 “夜明砂”）之类的东西煮在一起，谁知道里面到底啥是有效成分？别说中药了，你知道 “小鸡炖蘑菇” 里面啥是有效成分么？ 现在很多人尝试用现代科学的方法分离中药中的核心有效成分，可惜成功的很少，但是偶尔也有运气好的，比如大名鼎鼎的 “青蒿素”，这种从中药青蒿中提取的化合物对治疟疾有奇效，在世界上救了几百万人，在2011年得到了号称 “诺贝尔奖前传”的 “拉斯克奖临床医学奖” 。我个人觉得如果中药是 “单方”，提纯化合物可能还有希望，如果是 “复方”，用现在的技术和理念，大家真可以洗洗睡了。可惜，中药绝大多数都是复方。 目前，我觉得纯靠中医取代化疗放疗来治癌症风险太大，成功率不会超过1%。但是中医作为西医化疗放疗后的身体调理，可能比用西医更好。西医因为靶点太单一，要做全面身体调理基本不可能的，这个时候，也许 “一锅乱炖” 的中药反而会好一些。 改变中医在抗癌界地位的最终办法还得是大规模临床双盲实验，让客观效果说了算。这是不变的真理，对各种医疗办法和技术都适用，无论你是东方医学还是西方医学，喜欢混沌还是单一。 最后说句不科学的幻想：最近两年癌症研究领域的最大突破是临床上免疫疗法的成功，虽然目前还是早期，只测试了很小部分病人，但是临床实验结果确实让人鼓舞，比如在皮肤癌中的效果超越了现有的所有药物，让很多只能活几个月的病人多活了几年 ！ 我一直觉得中医中很多药强调的所谓 “系统调理”，也许靶点是在免疫系统？！如果是这样，也许我们真有幸有一天在抗癌药物领域看到中国传统医药大发异彩了。（九）神奇的抗氧化保健品小时候在四川常常跟着爷爷和爸爸泡茶馆。在美国，喝茶近20年也慢慢流行起来，因为相对咖啡，茶含有相似量的咖啡因，但是喝茶对身体更好，因为茶有保健功能，茶富含抗氧化的成分。 不知从何时开始，“抗氧化” 成了家喻户晓的词，尤其是各类保健品们，都愿意给自己带上 “抗氧化” 的标签。从简单的维生素E，胡萝卜素，到名字更高级的 “灵芝孢子粉” “葡萄籽油” “虾青素”，无一不是以 “抗氧化” 作为主要卖点。抗氧化保健品能预防衰老，预防癌症，预防糖尿病，预防老年痴呆，增加怀孕几率，改善皮肤，改善睡眠和减肥。总之，很神奇！ 商家的观点主要是：（1）我们的身体无时无刻不受到各种内在的外在的摧残，于是产生了氧化自由基，破坏DNA；（2）坏细胞会导致衰老或者癌症；（3）抗氧化的保健品就能阻止氧化自由基的形成，从而预防衰老或者癌症。 这里面的（1）是有科学依据的，（2）单独看是对的，（3）则是彻头彻底的 “洗脑广告”。一个优秀的 “伪科学”，一定要包含一定的真科学成分。抗氧化保健品无疑是个携带优秀基因的 “伪科学”。 氧化自由基破坏DNA，破坏任何东西，都是在细胞层面，绝大多数 (>99.99%) 被自由基破坏的细胞都会被我们的免疫系统自动清除，根本轮不到它们来引起衰老或者癌症，真正导致衰老和癌症的，都是系统性的变化。即使退一步，有个别被自由基破坏的细胞活下来了，也没有任何证据证明靠外源吃抗氧化剂就能清除这种细胞，或者预防这种细胞的产生。抗氧化产品的一切好处都发生在群众的想象之中。 而唤起群众想象，把抗氧化保健品真正推向广大消费者的，不是医生，而是另一些有社会号召力的人，比如鲍林同学 (Linus Pauling)。 鲍林是美国最有名的化学家之一，在量子化学和结构化学上有相当牛x的贡献。他先在54年得了诺贝尔化学奖，又在62年得了诺贝尔和平奖，成为历史上两位得过两个不同的诺贝尔奖的人 (另一个是居里夫人，但我觉得和平奖就是一个笑话)。也许是鲍林想得第三个医学生理诺贝尔奖，成为宇宙第一人，又所谓不想当好医生的和平使者不是好化学家。鲍林在后半生开始拼命推崇用维他命C来治病，开始是感冒，后来发展到癌症。还和医生合作，象模象样地设计临床试验来证明癌症病人吃维他命C能延长寿命，发了好文章。结果很快就被人发现他的临床试验设计有严重问题：吃维C的病人本来症状就轻一些，当然活得久。后来Mayo Clinic等大医院做了更大规模的试验，发现维C完全无效。但群众对名人的信任是无限的，无论这个名人是不是专家 (参见某央视主持在反基因中的号召力)，一个想当好医生的化学家和和平使者成功给群众上了一个科普课。商家一看，机会来了，迅速推出产品给大家洗脑，一个抗氧化保健品的 “伪科学” 就此诞生。 戴.比尔斯 (De Beers) 公司1947年的一个广告："A Diamond is Forever”，被评为20世纪最佳广告，因为这一个广告彻底改变了钻石的地位，钻石戒指成了订婚戒指的必然选择，在这之前很少有人见过戒指上带钻石，订婚一般是红蓝宝石之类。但现在，没人再去追究为啥 “钻石恒久远，一颗永流传”。情人节的巧克力和玫瑰花，万圣节的糖果和服装，圣诞节的装饰和礼物，无一不是各大相关商家推波助澜，在很短的时间内改变了整个社会的价值观和消费习惯。抗氧化营养品也是一个很成功的广告战役。 抗氧化保健品 (或者任何保健品) 在抗癌，抗衰老上的效果一直是有很大争议的。基本所有的大规模双盲临床实验都证明长期吃抗氧化保健品没有任何好处(1，2，3)。去年一篇很好的科学报道直接证明吃抗氧化药物反而增快了动物模型上癌症生长速度（4）。在美国国家癌症研究所（NCI）的官方网站上，也明确指出，吸烟的肺癌患者如果吃抗氧化药物，实际会加速肿瘤生长和复发（5，6）。现在正有几个很大的临床实验，在进一步验证抗氧化剂在放疗和化疗后对病人的影响，我们拭目以待，但是从历史上所有的数据来看，也许没有副作用就是最好的结论了。 在我看来，饮食均衡健康是王道，能少吃所谓的保健品就少吃，以后谁再给你推销神奇的抗氧化保健品，请三思后拒绝。 心情好才是真的好，免疫系统好才是真的好！ （十）溶瘤病毒，以毒攻毒还是毒上加毒(图) 能裂解癌细胞的病毒卡通画 最近中山大学的颜光美教授研究小组火了，因为他们在《美国科学院院刊》上发了一篇论文，阐述了一种60年代在海南岛发现的M1病毒，具有溶瘤的特性。M1在体外实验中能抑制癌细胞生长，而不影响正常细胞。媒体一时间大肆报道，认为中国找到了治疗癌症的新方法。据说现在颜教授一天要收到几百封电子邮件，还有病人亲自上门主动要求当临床实验的”小白鼠“。 好几个朋友转发M1的报道征求我的想法。我首先要说：溶瘤病毒是真实存在的，现在在美国有十多个公司的几十个临床实验在进行。颜教授团队这篇论文从实验设计到数据到结论也是严谨，合乎科学研究方法的。但我不得不迅速泼一盆冷水：M1病毒治疗癌症的数据目前看起来很弱，这种学术化研究离临床还非常遥远，类似这样的论文每年至少好几百篇，能真正转化到临床的凤毛麟角。大家不要期待太高。 我觉得整个事件特别像我们爱玩的一个游戏：传话。(一群人站成一排，第一个人开始说一句话给第二个人听，第二个给第三个人听，一个个传下去，等到最后一个人再说出来，经常让人捧腹大笑) 第一个（颜教授团队）说：M1溶瘤病毒在“体外” 对“有某些基因缺陷”的癌细胞生长有抑制作用，对正常细胞影响比较小，在"少数几种小鼠肿瘤模型"的体内实验中，能"减缓"肿瘤生长，对小鼠没有"太强"的毒性。（1）(大家注意一下引号里的内容，这些修饰词对科学严谨性至关重要） 第二个（有些科学素养的媒体）说：中山大学发现天然病毒能有效杀死多种癌细胞，对正常细胞无毒副作用！（2） 第三个（基本没有科学素养的媒体）说：中国科学家发现天然病毒能像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭。（3） 第N个（无名真相群众）说：中国科学家发现天然抗癌病毒，人类将攻克癌症，有望冲击诺贝尔奖！（这是一位兴奋的广州出租车司机给我师兄说的） 几次传话（转载）以后，意思已经完全变了，从一个严谨的科学研究课题，变成了一场闹剧。就像我们刚造出了凤凰牌自行车，就有人讨论怎么上月球的问题了。我相信媒体的这种“热情”，也远远超出了颜教授团队的想象：本来只治好了几只老鼠，发了一篇还不错的文章，怎么一下子就似乎成了全人类的救星。这不是赶鸭子上架么？ 颜教授现在也是骑虎难下了，今天开记者招待会说下周就要在猴子身上做实验（再感叹一下中国速度），3年内争取上临床。M1病毒这个课题值得继续做下去，只希望颜教授团队不要被媒体或政治因素绑架，认真，仔细，科学地进行下一步的毒理和效用研究。我相信会有中国人能在抗癌药物领域做出”突出“乃至”突破性”的贡献，但是前提得是”靠谱“。 好了，回到溶瘤病毒（Oncolytic Virus），到底是个神马东西，现在临床到什么地步了？ 所谓溶瘤病毒，并不是特定的一种病毒，而是指一类倾向于感染肿瘤细胞，同时在癌细胞里面能够大量繁殖，最终让肿瘤细胞裂解，破碎，死亡的一类病毒。需要说明的是，溶瘤病毒也会感染正常细胞，只是因为各种原因，它们对正常细胞毒性弱很多。 用病毒来治疗癌症完全不是新鲜想法，100多年以前，有医生观察到有些癌症病人在得了病毒感染以后，癌症细胞会减少（4，5）。有人开始猜想是不是病毒感染能帮助抑制癌细胞，所谓“以毒攻毒”。于是开始有狂野的医生直接往癌症病人体内打入活体病毒，但是结果很惨淡，有效的例子极少，而且多数病人都被严重感染，甚至死掉了。”用病毒治疗癌症“，成了“毒上加毒”，这个狂野的想法也就暂时搁浅了。 到了1950年前后，新的临床实验规范慢慢建立，这时候出现了新一代狂野医生，希望用更规范的临床实验方法来研究病毒治疗癌症的可能性。和他们的前辈比，虽然新狂野医生实验设计规范了许多，但干的事情却基本是一样：肝炎病毒，黄热病毒，西尼罗河病毒，乌干达病毒，统统直接拿来往癌症病人身上用。当时还没有技术纯化病毒，所以基本就是把被病毒感染的病人血清直接打进癌症病人体内！可以想象当年人们对癌症有多么的束手无策，对新的治疗方法有多么的渴望。 新一代狂野医生的典型代表是Alice Moore和Chester Southam，这两人一个做动物模型，一个做临床，神雕侠侣，珠联璧合，尝试了很多病人，发了无数研究论文（6，7），顺利带领一批人炒作了溶瘤病毒这个概念，可惜理想是丰满的，现实是骨感的：最后的临床结果要不然就是无效，要不然就是不安全，总之一句话，没用！ 但失败是成功的妈咪。这些年的研究也远非浪费，在无数的失败中，人们逐渐开始了解了一些病毒治疗癌症的关键科学问题。比如对人健康无害的病毒，也可以有溶瘤的效果，于是大家开始尝试人体内不致病的病毒，比如腺病毒，或者动物身上的病毒，比如鸡病毒，鸟病毒，猪病毒，狗病毒等等。虽然这些病毒临床效果也有限，但是至少安全性有保证。这次颜教授的M1病毒和60年前就已经发现使用的这些“溶瘤病毒”本质没有什么区别，所以我对直接使用M1的效果非常不乐观。 另外，大家发现很多病毒在体外杀癌效果很好，但是一上临床上就没效果。其中有一个重要原因是绝大多数病毒打到病人体内就被免疫系统识别，然后清除掉了，能到达肿瘤部位的微乎其微。 在后面的三，四十年，虽然大家一直在努力寻找更好的溶瘤病毒，但是受到科学和技术的限制，一直无法突破瓶颈。 直到1990年后人们能够对基因进行改造（传说中的转基因），曙光终于出现在天边。转基因溶瘤病毒相对自然界中的普通病毒，有很多的好处： 1、去掉病毒里的毒性基因，让它更安全。 2、给病毒的表面加上特殊蛋白，可以更特异地识别癌细胞。 3、给病毒转入刺激免疫细胞的基因。这样的病毒感染癌细胞后，不仅能杀死癌细胞，而且能激活免疫系统，形成更长期持久的治疗效果。 从1991年第一个转基因溶癌病毒被报道以后（8），群雄并起，在未来的20多年间上百种溶瘤病毒进入临床实验。到目前为止，美国FDA还没有批准任何一个溶癌病毒，但是现在有50多个临床实验在进行，其中安进（Amgen）的溶癌病毒T-Vec在三期临床中显现了一定的效果，现在正在寻求美国和欧洲药监局的上市批准。除去T-Vec，现在只有另外两个溶瘤病毒在三期临床：治疗膀胱癌的CG0070和治疗头颈部癌症的Reolysin。 值得一提的是，虽然美国和欧洲现在都还没有批准溶瘤病毒上市。中国早在2006年就批准了世界上第一个溶瘤病毒的上市（9）！这个叫H101的病毒在临床上基本无效，被美国和欧洲的药监局多次拍死，但中国药监局勇往直前，不走寻常路，对这样听起来很酷的“新药”大开绿灯。但是H101上市也这么多年了，钱倒是赚了不少，但是也没听说它有什么特别好的效果，安全性倒还好。没效果，但是安全，听起来感觉和吃馒头效果差不多。 总之，溶癌病毒是很古老，很有意思的概念，但临床效果一直很有限。在过去的100多年，这个概念几起几落，但是最近确实有一些临床突破，尤其是和免疫治疗结合以后，也许能产生意想不到的疗效，我们一起拭目以待。至于M1，我现在只能祝它好运了。 （十一）免疫疗法，抗癌药物的第三次革命这两年抗癌研究中最令人振奋的消息是“癌症免疫疗法”在临床上的成功。一时间从医生，科研工作者，病人和媒体大众都很兴奋。 “癌症免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破！ 《科学》杂志给予评论：“This year marks a turning point in cancer， as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。“ （今年是癌症治疗的一个重大转折点，因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功！） 在过去的20年，也有很多别的抗癌新药，为什么大家对”免疫疗法“特别推崇？ 因为这是一次革命！ 免疫疗法的成功不仅革命性地改变癌症治疗的效果，而且会革命性地改变治疗癌症的理念。 现代西方抗癌药物的发展到目前为止出现了三次大的革命： 第一次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物（cytotoxic chemoherapy），现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。常用的化疗药物有几十种，机理各有不同，但是无论机理如何，它们作用都是杀死快速分裂的细胞，因此对癌症有不错的效果。但是化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会杀死大量人体正常分类细胞，这就是为什么化疗对骨髓细胞，肝细胞，消化系统等都有非常严重的副作用。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制：太少药物不能起到杀死癌细胞的作用，太多药物会产生过于严重的副作用，对病人造成”不可逆伤害”，乃至死亡。 有个好例子帮助大家理解化疗药物的毒副作用：砒霜 (三氧化二砷)，这个帮助潘金莲和西门大官人毒杀了武大郎，臭名昭着的“中国好毒药”，现在被重新包装了以后，取了个洋气的名字Trisenox，居然被FDA批准在美国临床上发光发热，用于治疗白血病！这一方面说明任何事情都不绝对，坏蛋也有利用价值，另一方面也说明了化疗药物里面鱼龙混杂，不问出身。事实上所有化疗药物只要剂量够高，都能当毒药用，杀人不眨眼。 药物开发有个专业名词叫“治疗指数“ (Therapeutic Index)，描述的是产生治疗效果的最低剂量和产生严重副作用的最低剂量之间的差异。治疗指数越大，说明药物越特异，越好。一般的化疗药物的治疗指数都不是特别大，相反抗生素的治疗指数就很大。 第二次革命是20世纪90年代开始研究，2000年后在临床上开始使用的靶向治疗 (Targeted Therapy)。由于普通化疗的治疗指数低，副作用强，科学家一直在寻找特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段。70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能，因为很多突变的致癌基因在正常细胞里都不存在！ 所以科学家开始尝试开发特异的药物来抑制癌症独有的致癌基因。这类药物可以选择性杀死癌细胞，而不影响正常细胞。第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的治疗BCL-ABL突变基因慢性白血病的格列维克 (Gleevec)。这个药物的横空出世，让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89% （2）。 第二次革命出现了！ 格列维克这类靶向药物之所以比普通化疗好，就是因为它对正常组织的毒性小，“治疗指数“比较高，病人可以接受高剂量的药物而不必担心严重副作用，因此癌细胞可以杀得比较彻底。目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物，可以预见在未来10年，应该会有几十种新的靶向药物 第三次革命就是我们正在经历的免疫疗法的成功！ 免疫疗法，相对传统化疗或靶向治疗，有一个本质逻辑区别： ”免疫疗法“针对的是免疫细胞，而不是癌症细胞。 以往，无论手术，化疗还是放疗，我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。我们慢慢发现这个策略至少有三个大问题：（一）化疗，放疗都是杀敌一千，自损八百的勾当，在杀死癌细胞的同时都极大伤害病人身体，包括大大降低免疫抵抗力。。（二）每个病人的癌细胞都不一样，所以绝大多数抗癌药，尤其是新一代的靶向药物，都只对一小部分病人有效。（三）癌细胞进化很快，所以抗药性很容易出现，导致癌症复发率很高。 ”免疫疗法“的靶点是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗。

索坦常见不良反应： 一、索坦 索坦（舒尼替尼）适应症为：1甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）；2不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）；3不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者。 1.高血压 索坦作为VEGF或VEGFR抑制剂的所产生的类反应，高血压是VEGF或VEGFR抑制剂最常见的毒副反应之一，发生率约为24%的高血压发生率 升高的血压可在用药间歇的2周时间内恢复正常，用药后复现。 对于原本就有高血压的病人来讲，血压可能会进一步升高，需要更强的降压治疗 服用索坦期间检测每天监测血压。有血压升高的迹象建议咨询医生选用降压药。 选择降压药时应当注意其是否影响肝酶CYP3A4及QT间期（专家认同度＞90%）。若使用影响CYP3A4的降压药，则应当相应调整舒尼替尼的剂量（专家认同度80% - 90%），如：使用CYP3A4抑制剂，则将舒尼替尼剂量减少至37.5mg。 2.手足综合症 症状比服索拉非尼时轻，多为一过性脚痛数天，手指没症状，不用做特殊处理。 3.升高转氨酶： 轻度升高谷草和谷丙转氨酶，比服索拉非尼时升幅小。必要时联合保肝药物。 4.影响血象： 非常明显地降低白细胞和血小板。 5.血脂升高： 总胆固醇.低密度脂蛋白胆固醇升幅较大。 6.脸黄： 为药物所染，无碍，只影响美观，呈重病虚弱样。 7.尿黄： 为药物所染，黄绿色，无碍。 总的来说，服用索坦服索拉非尼体感好些，但对血象.血压.血脂的影响远比服索拉非尼大。 二、阿昔替尼 阿昔替尼主要用于既往细胞因子相关治疗方案（白介素-2、干扰素-α、肾癌疫苗、自体免疫细胞治疗DC-CIK等）失败的成人进展期肾癌患者；也可用于既往抗血管生成治疗药物（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）失败（进展、无法耐受、肿瘤抑制程度弱等）的晚期肾癌患者。 阿昔替尼常见不良反应： 1.血压升高 一般服药一周后，血压会升高，160/95以上，有时超过170/100；需要咨询医生用降压药。 2.疲倦 一般服药第二周起达到疲倦顶峰，早晨或午睡醒后尤甚，昏昏欲眠，精神萎谢；睡眠时间延长；用药后期出现嗜睡倾向。 3.手足疼痛 手指二节与三节肿胀疼痛，后起硬皮，曲屈困难;足跟起硬皮并疼痛，与服多吉美时类似，但程度稍轻。 4.肌肉痉挛 容易发生局部肌肉痉挛，腹部.胸部.肌肉会因动作幅度较大而痉挛，伸懒腰.扭身侧视等动作都会引起局部肌肉痉挛;需在转动身体和伸张四肢时特别注意减速和缩小幅度;脚板时常抽筋，需特别注意足部保温。 5.乏力 稍长时间静止姿态后突然动作，筋骨肌肉会非常酸软乏力，如久坐后起立行走.乘车后下车等，都步履艰难，动作迟钝，呈老态龙钟状;身体和四肢疑似瞬间缺血，需提前开始缓慢动作预热。 6.胸闷 多次在躺下睡觉时出现胸闷，心脏似有压迫感，需大口呼吸和深长呼吸，有缺氧感;估计其时心肌缺血，心脏功能下降;加服大剂量辅酶Q10软胶囊数天后改善，胸闷症状消失。 7.晕眩 一般在午睡起床后出现，伴头胀，但持续时间较短。 8.胃口下降 服药数天后胃口明显下降，不再有饥饿感，时常空腹打饱嗝，进食乏味。 9.肠胃不适 每天有短时肠胃不适感觉，一天两次稀烂便。 10.声带水肿 嗓音沙哑，喉咙异常，似声带水肿;缓慢吞咽盐水略有改善。特别说明：阿西替尼对肝功.血象没有影响，但对心酶影响严重，尤其肌酸激酶同工酶(CK-MB)会明显升高超标;它引起的大多数副作用可能源于心肌缺血，导致血循环阻滞和远端肢末缺血;年轻患者服用时的副作用可能比年老患者轻，可能与血管弹性的差异有关。 7.烂便 大便一直不成形，软烂，但不泻泄。一般不做处理。 另外肾癌靶向药物还有多吉美，帕唑帕尼等，具体选择何种治疗药物需要遵从医嘱。

恶性肿瘤，也就是人们通常所说的癌症，是人体中正常细胞在各种致癌因素长期作用下异常增生分化形成的新生物。随着生存环境的不断改变、人口老龄化等因素日益严重，恶性肿瘤的发生率逐年增高，对人类的威胁也日益凸显，目前在发达国家和我国一线城市已成为威胁人类健康的第一杀手。但随着医学科学的不断发展，人们对癌症的认识日益深入以及治疗手段不断产生和改进，治愈率也不断提高。然而，面对种类繁多、令人眼花缭乱的各种疗法，究竟如何选择？手术？放疗？还是化疗？这常常成为困扰广大患者朋友的一大难题，对癌症的认识以及关于癌症的治疗也存在很多误区，因此作为肿瘤专业临床医师，有义务也有必要让大家树立正确的治疗理念、消除误区，让每一位患者接受综合的、规范的、个体化的治疗方案，得到最大的治疗获益。努力让每一位有治愈可能的患者获得治愈，而对于无治愈可能的晚期患者则本着尊重生命、崇尚科学的态度尽可能提高其生存质量、减缓痛苦、延长生命。综合、规范、个体化治疗方案是目前国际上治疗癌症的根本原则，简而言之——“规范化设计，个体化施治”治疗癌症。 所谓规范化治疗，简单地说就是要遵守治疗原则，肿瘤各科医师通力协作，正确有序的运用各种治疗手段，以达到治疗的最佳效果。一般来说，这些治疗原则是通过国内外多年的临床研究得出的公认的结论，遵循这些原则，肿瘤患者就能从目前治疗手段中最大限度地获益。 手术、放疗和化疗是目前肿瘤治疗的三大主要方法。不少肿瘤患者在治疗过程中可能都先后接受过这些治疗。但这些治疗的规范与否，其结果却迥然不同。为规范肿瘤治疗，让患者获得最佳疗效，全球肿瘤专家共同制定了针对各种恶性肿瘤的《肿瘤临床指南》（如美国综合治疗癌症网络的NCCN指南、欧洲肿瘤学会ESMO指南、以及国内的各病种专家共识等），成为肿瘤规范化治疗必须遵循的治疗模式。根据规范化治疗理念，每一位患者的治疗方案需根据肿瘤的种类、组织学分型、临床分期以及患者身体状况等等，依据相应的肿瘤临床指南，制定科学、规范、个体化的综合方案，争取最大的治疗获益。比如不同肿瘤在治疗手段的选择上是有区别的。有的肿瘤可能以手术为主，辅以其他手段，如胃肠道肿瘤、早期胸部肿瘤（食道癌、肺癌）；某些肿瘤则以放疗为主，再根据病期辅以化疗等手段，如鼻咽癌、鼻腔NK/T细胞淋巴瘤、生殖细胞瘤及部分其他头颈部肿瘤；有的肿瘤则以化疗为主，并酌情辅以其他手段如多数淋巴瘤及白血病等。此外，不同肿瘤在各种治疗手段使用的顺序上也有所区别，比如乳腺癌一般需先手术，然后根据情况实施化疗，放疗则在化疗结束时进行，并根据激素受体及基因检测情况决定是否实施内分泌治疗和靶向治疗；而局部晚期直肠癌则是先实施同步放化疗再实施手术才能获得最佳疗效，值得一提的是放化同步治疗已成为实体瘤局部治疗的常用手段。 因此，建议广大患者不要慌张或盲从，而是到正规医院，寻找专业的肿瘤专家，制定适合自己的治疗方案，有序施治，调动一切积极因素，达到最佳治疗效果。常见误区解答1.树立信心，癌症是可以战胜的！ 很多人认为癌症是“不治之症”，得了癌症就等于判了死刑，事实并非如此。随着医学科学的不断发展，肿瘤治疗的手段日益提高，尤其是规范化综合治疗理念的树立和实施，癌症的治愈率逐渐提高。 世界卫生组织（WHO）1995年公布，肿瘤的治愈率为45%，其中手术的作用为22%，放疗的作用是18%，化疗的作用为5%。到了2006，治愈率提高至55%，其中手术的作用为27%，放疗的作用为22%，化疗的作用是6%。对于某些癌症效果更是令人鼓舞，随着早期筛查的普及和肿瘤规范化治疗的实施，乳腺癌的死亡率大幅下降，治愈率显著提高，据上海疾控中心统计，2010年乳腺癌5年生存率已高达89.9%；鼻咽癌的五年生存率已由1955年的8%、1983年的54%，提高到了2006年的86.9%；2008年的数据显示，前列腺癌的5年无复发生存率已达80%以上；宫颈癌早期单独放疗的治愈率达90%以上，中晚期规范化治疗的5年生存率也高达50%~70%…… 因此建议广大患者要树立信心，保持积极乐观的心态和健康的生活方式，鼓起抗击病魔的勇气，相信科学，建立规范治疗的科学理念，接受正规治疗，战胜癌症！2.手术切除不等于肿瘤治愈！ 如上所述，治疗肿瘤有手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗、介入治疗、中医药治疗等各种疗法，需根据肿瘤的性质、发展程度和全身状态进行选择。恶性肿瘤作为一种全身性疾病，常易向周围蔓延和远处转移，手术切除仅仅是将肉眼可见的瘤体切除，除少数早期患者外，多数患者需从整体考虑，根据分期等各种具体情况拟定综合治疗方案，实施必要的辅助治疗，如放疗或化疗，以保证局部不再复发、远处不出现转移，从而达到治愈的目的。3.放化疗不是无奈的选择，而是积极的治疗！ 许多患者认为，只要能手术，治疗就有希望，一旦放化疗就意味着为时已晚、失去希望，这是极大的误区！没有放化疗，仅靠手术，除少数早期患者外，多数将出现局部复发和转移，造成治疗失败，丧失治愈的最佳时机。因为恶性肿瘤与正常组织往往没有清楚的边界，常互相渗透，而手术又不能无限制地扩大切除范围，而那些肉眼看不见的隐匿肿瘤细胞也难以切除干净，因此常常需要通过术后辅助放疗对残余病灶进一步杀灭；而对远处转移可能性较大的患者，化疗则是防止转移的必要手段。因此，放化疗是规范化综合治疗的必要组成部分，不是无奈之举。 现在简单的复习一下局部晚期食道癌的最新研究：首先是2015年8月公布的CROSS STUTY 研究结果。新辅助放化疗后联合手术对比单纯手术的结果。同步放化疗后手术组（CRT+S） vs 单纯手术 (S)鳞癌和腺癌 48.6 月(32.1-65.1月) 24.0月(14.2-33.7月) P=0.003鳞癌（SCC） 81.6月(47.2-116.0月) 21.1月(15.4-26.7月) P=0.008腺癌（AC） 43.0月 (24.9-61.4月) 27.1月(13.0-41.2月) P=0.038这组数据表达什么意思呢？同步放化疗组后手术组与单纯手术组比较，整体生存时间提高一倍，亚组分析中在鳞癌组提高近4倍，在腺癌组提高近1.5倍。我国食道癌以鳞癌占绝对优势，其获益可想而知。 2016年10月ESMO年会，中山大学肿瘤医院发表了一个中国III 期食道癌的数据：A phase III clinical trial of neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery versus surgery alone for locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus。研究结果：试验组 VS 对照组R0 切除率 98.4% 91.2% P = .002 pCR率 43.2% 0 3年生存率 69.6% 62.4% HR = 0.71术中及术后并发症，除心律失常以外，没有差异。虽然最终的数据还在随访中，但是， 43.2% 的pCR率 数据让结果很是值得期待。4.放、化疗并不可怕！ 放射治疗(简称放疗)是应用高能量的射线杀死身体某区域癌细胞,化疗则是通过化学药物对癌细胞进行杀灭。它们与手术一起构成肿瘤治疗的三大主要手段。由于传统放疗技术在定位、射野、剂量等各方面精度较差，使肿瘤组织得不到准确照射、正常组织难以得到有效保护，致使疗效不佳、副作用较大；而老的化疗药物又毒性大、疗效差，且无有效的减轻毒副作用的辅助药物，使得化疗过程更为痛苦，难以耐受，因此长期以来人们普遍对放化疗有很强的恐惧心理。 随着精确放疗技术的实施，放疗的疗效显著提高、副作用明显下降，尤其是近十年来，放疗设备不断推产出新，放疗技术日益精确，尤其是立体定向、影像引导、四维放疗、影像追踪等先进放疗技术的应用，使得放疗技术虽然无创、无痛，却像手术刀一样精确有效，相当部分早期肿瘤的放疗已达到和手术一样的治愈率，而且能保存器官功能（如发音）和完整性（面部美观），使得放疗在肿瘤治疗中发挥着越来越大的作用，据WHO统计，约有60-70%的肿瘤在不同时期、因不同需要而实施不同方式的放疗，包括根治性放疗、新辅助和辅助放疗、减症放疗、急症放疗、全身放疗等等。 近年来，化疗药物不断推产出新，不但疗效提高，毒副作用也明显减轻，减轻化疗药物毒性和副作用的化疗辅助药物也不断更新换代，更使得化疗的耐受性明显提高，对于常见的副作用可以避免或明显减轻，使的绝大多数患者可以轻松完成化疗全过程。当然，根据患者的具体情况严格掌握化疗适应症也是规范治疗的原则之一。 因此，建议患者应充分认识到放疗、化疗的重要性和必要性，消除对放疗、化疗的惧怕心理，以良好的心态积极配合治疗，获得应有的疗效！5.放疗不敏感的肿瘤也要行放疗！ 不同组织来源、不同病理类型、甚至不同克隆源的癌细胞，其放射敏感性的确不同，但不敏感不等于不能放疗。放疗敏感性仅仅是放疗医师决定放疗处方剂量的参考因素，不是该不该放疗的决定条件。而且，敏感肿瘤的放疗疗效未必就好，而放疗不敏感肿瘤的疗效未必就差。比如前列腺癌虽然属于放疗敏感性较差的肿瘤，但随着精确放疗技术的开展和前列腺癌放疗剂量的提高，其五年生存率高达80%以上。因此，是否需要放疗应听从放疗专业医师的建议。6.X-刀（或伽马刀）不是万能的！ 立体定向放疗具有准确、高能、聚焦的特点，其放疗剂量在肿瘤边沿形成像刀一样的剂量跌落，从而达到肿瘤区域剂量很高、正常组织剂量很低的剂量落差，达到像手术切除一样的治疗效果，因此俗称X-刀（或伽马刀）。但该技术不是万能的，多适用于体积较小的、外形、边界清楚的肿瘤，而对于体积较大、外形不规则且与正常组织边界不清的肿瘤，则会出现肿瘤浸润边界包括不足的现象，既不能获得应有疗效，还为下一步治疗带来困难，反而贻误治疗。因此，X-刀（或伽马刀）需严格掌握适应症，必要时和其他放疗技术有机结合，才能扬长避短，发挥应有作用。建议患者在放疗之前要听从有经验的肿瘤放疗专家建议，选择恰当的放疗技术。7.切勿因偏听偏信偏方，贻误治疗！ 常听人说“偏方、验方，气死名医”。在中医书籍及民间广泛流传着许多治疗癌症的单方、偏方、验方，但到目前为止，关于民间单方、验方治疗癌症的观察，仅能见到个别病例有效，绝大部分患者并不能重复出个别患者的疗效，更没有像规范治疗那样观察到相当规模的疗效。 中医中药是以扶正、改善身体一般情况、减轻放化疗反应为主，对肿瘤的直接治疗作用十分有限，仅作为辅助手段，不能替代规范治疗，这是目前专家学者对中医药治疗肿瘤的一致评价。所以，依靠单方、验方来治疗癌症是不可取的，尤其对打着偏方的幌子、号称“灵丹妙药专治癌症”的坑蒙拐骗者更应提高警惕，防止上当，以免既花钱，又贻误治疗时机！ 总而言之，癌症患者需谨记：得了癌症不可怕，规范治疗是办法，验方偏方不可取，信任医生病痛去，放松心情很重要，崇尚科学是正道。