中日医院普外科（肝胆胰疾病、...科普号

刘笑雷      中日友好医院病史简介：患者女性，30岁。2019年底常规体检发现肝脏占位，2020年1月经肝穿刺活检确诊上皮样血管内皮瘤，增强CT显示肝内多发病灶。2020年3月于外院行肝移植手术。移植前肝内病灶如下图：术后抗排异方案：普乐可复+吗替麦考酚酯，半年后更换为西罗莫司+吗替麦考酚酯。2020年4月至8月服用索拉非尼，预防肿瘤复发，服药期间因副作用大，剂量减半，但副作用仍难以接受。2020年9月改用仑伐替尼，服用至2021年9月停药。术后11个月复查时，肝内未见明显复发病灶，如下图2022年1月核磁共振显示肝内多发复发病灶，原移植医院建议二次肝移植。患者与我联系后，建议将西罗莫司加量，观察3个月，再决定是否联合干扰素治疗。肝内复发病灶如下图：病例点评：欧洲和美国分别有一项针对接受肝移植治疗的肝脏上皮样血管内皮瘤患者进行的回顾性研究，其报道的肝移植后远期效果较好。但该两项研究均缺乏患者术前的详细资料，对肝上皮样血管内皮瘤进行肝移植的手术时机和适合群体，并没有明确说明。在我多年来的临床观察中，所看到的接受肝脏移植的上皮样血管内皮瘤患者，其预后均不理想。肝上皮样血管内皮瘤生长部位多在肝表面，容易发生腹腔种植转移，这种情况在多名患者的腹腔镜探查手术中得到了证实。患者如果在病情的终末期极有可能合并腹腔种植转移，尤其是有大量腹水的患者，此时接受肝移植治疗，术后复发的概率很大。我遇见的多例患者均是这是这种情况，移植术后生存期不到1年。该例患者移植前病情不重，肝移植是可以考虑的治疗选项。但经过我们多年的研究，发现干扰素对肝上皮样血管内皮瘤的治疗效果较好，且远期生存率高于文献报道的肝移植的远期生存率。因此对于处在疾病早期阶段的肝上皮样血管内皮瘤患者，肝移植不太适合。从该患者的治疗结果同样可以看出，即使在疾病早期阶段接受肝移植，术后复发概率仍很大，再次移植的效果很可能依然不好。基于患者的特殊情况，我目前建议患者先加大西罗莫司的剂量，因为西罗莫司本身就是肝移植术后的常用抗排异药物，同时还兼具治疗上皮样血管内皮瘤的效果。对于是否联合干扰素，我目前还有顾虑。干扰素对移植肝是否有影响目前还没有直接经验，只是在文献中看到1例移植术后复发的患者，干扰素治疗后病灶好转。如果西罗莫司治疗效果不好，可以再考虑尝试西罗莫司联合干扰素的治疗方案，但需要密切监测移植肝的功能状态。 

刘笑雷 中日友好医院 病史简介：患者男性，22岁，2018年9月体检时发现肝脏多发占位，无任何不适症状。于外院行PET/CT、增强核磁等检查，均考虑肝脏恶性肿瘤可能性大，同时发现腰椎转移灶。肝脏及腰椎病灶均行穿刺病理检查，确诊上皮样血管内皮瘤。2018年11月开始干扰素治疗，300万单位，隔日皮下注射。治疗早期有发热、疲乏等不适症状，2周后症状逐渐缓解。随访至2019年6月，肝内大部分病灶无明显变化，个别病灶略有增大，总体评价为病情稳定。如下图： 由于肿瘤评价为稳定，继续选择干扰素治疗，观察至2020年10月，复查核磁提示肝内病灶有缩小。继续使用干扰素治疗，观察至2021年11月，肝内病灶明显缩小，部分病灶消失。患者目前仍在干扰素治疗中，累计干扰素治疗时间已超过3年，除早期使用干扰素时出现发热症状，后期无明显不良反应，目前身体状态良好，日常生活、工作均正常。如下图： 病例点评：该患者比较幸运，确诊上皮样血管内皮瘤后，在治疗方面并没有走弯路，直接选择了干扰素治疗。干扰素的主要作用机制是通过激活自身免疫系统，通过自身的免疫细胞去攻击肿瘤细胞，而不是直接作用于肿瘤细胞，因此从治疗机制上考虑，应该不存在耐药情况（个人推测，仍需要基础实验及临床观察的验证）。经过多年的临床观察和总结，我发现干扰素治疗上皮样血管内皮瘤有一些特殊的地方，很多患者干扰素治疗早期病灶无明显缩小，甚至有少许增大，而随着治疗时间的延长，逐渐起效、病灶开始缩小。通过病例总结，干扰素起效的时间一般都在治疗1年以后。该患者的治疗情况也符合这种规律，干扰素治疗7个月时，肝内病灶无明显缩小，个别病灶还略有增大。由于当时（2019年）关于西罗莫司的最新研究结果尚未报道，而且患者总体治疗效果评价是肿瘤稳定，因此建议患者继续使用干扰素治疗。而在随后的随访观察中，发现干扰素逐渐发挥了作用，病灶开始缩小，有些病灶消失。患者目前干扰素使用时间已超过3年，无明显的不良反应，也验证了干扰素长期使用的安全性。

刘笑雷中日友好医院病史简介：患者男性，33岁，因“反复有上腹疼痛1年”于2006年6月行B超、CT、MRI检查发现肝内多发占位，PET/CT提示：肝内多发结节性高代谢病灶,考虑肝脏多发性转移病灶；双肺内多个小软组织结节,未见浓集影，考虑为双肺多发转移灶。2006年6-7月行超声引导下肝穿刺2次，病理检查未能明确诊断。2006年8-9月于外院按肝脏转移癌进行化疗（奥沙利铂+氟脲嘧定+亚叶酸钙+吉西他滨）。化疗无效，化疗后肝内病灶有进展，见下面两图，均为化疗前后腹部增强CT对照：2007年1月将2次肝穿活检玻片送病理会诊，确诊为“肝上皮样血管内皮瘤”。2007年10月、11月共在外院行介入栓塞治疗，具体方案为：肝动脉介入碘油栓塞+平阳霉素。介入治疗无效，介入治疗后可见肝内病灶持续增大，可见下图分析：2009年3月开始使用干扰素a治疗，300万单位，隔日注射。干扰素治疗后，肝内病灶明显缩小、消失，效果明显，可见下图分析：2011年-2018年，经干扰素治疗后，肝内病灶已基本消失，此段时间以规律复查为主，肝内无明显复发病灶，见下图：病例点评：在该患者确诊上皮样血管内皮瘤的时代，国内外医学界对该病都明显缺乏认识，国外主要的治疗经验都来源于肝移植病例的总结。而在药物治疗领域，国外只有单个病例的治疗报道，且报道的疗效都不够理想，那时尚无大规模的临床研究。从该患者的治疗经过可以看出，对于肝脏上皮样血管内皮瘤，按照消化道系统恶性肿瘤进行化疗效果很差，化疗期间肿瘤明显进展。而按照肝癌进行介入治疗，也同样没有效果，介入后肿瘤明显增大。患者偶然的治疗选择，采用了干扰素a治疗，临床效果非常好，经过2年左右的治疗，曾经肝内多发的大大小小病灶全部消失。由于该病极其罕见，该患者的治疗经历，也为后面所接诊的上皮样血管内皮瘤患者提供了极其宝贵的参考经验。该患者从2006年诊断上皮样血管内皮瘤，至今已有16年的时间，随访至2021年，肝内病灶无复发，达到了临床治愈的效果，结果非常让人欣慰。

刘笑雷 中日友好医院 普外科手术切除是治疗上皮样血管内皮瘤的主要手段之一，文献报道肝脏上皮样血管内皮瘤患者手术切除后5年生存率超过70%。但大部分患者确诊后，并不适合手术治疗，因为确诊时已合并全身多部位转移。手术目的是为了完整切除所有肿瘤病灶，如果所有病灶无法完全切除，那手术治疗的结果会很差，可能会出现早期复发或疾病加速进展。我们在临床上见到多例肝脏上皮样血管内瘤患者（如下图1所示），手术后肿瘤复发或加速进展，我个人分析其原因可能为以下两点：1.肝内肿瘤多发，手术未能完全切除所有病灶，或是有些微小病灶术前影像（CT或核磁）未能发现，导致术中遗漏；2.肝脏手术后，肝细胞再生机制启动，其中部分参与肝脏再生的细胞因子（EGFR、VEGF等）对上皮样血管内皮瘤的生长具有促进作用。图1 1名女性肝脏上皮样血管内皮瘤患者，外科手术切除肝内病灶（白色箭头指示处为手术后遗迹），术后20个月发现肝内多发、较大新发病灶（红色箭头所示为肝内新发病灶）鉴于上皮样血管内皮瘤患者绝大多数在确诊时，已合并多发病灶、或多器官转移，最终能接受手术切除的患者仅占一小部分。文献报道的手术切除后效果虽然较好，但术前一定要对病情评估准确，确保所有病灶完全切除。如果接受了遗留部分病灶的“减瘤手术”而非“根治手术”，患者术后很容易复发，甚至出现病情的加速进展。射频消融作为微创的治疗手段，适合肝脏病灶较小的患者，对于5cm以下的病灶，其治疗效果与手术切除类似。对于上皮样血管内皮瘤而言，射频消融的治疗原则与手术切除相似，即一定在确保所有病灶可完全消融的情况下再进行。如果只消融了部分病灶，余下的病灶可能会出现加速进展的情况（如下图2所示）。我们在临床上曾见到多例患者在射频消融后出现疾病的快速进展，其主要原因与手术后复发相似：肿瘤残余与肝再生因子被激活的双重作用。而且由于肝内病灶特别容易在肝表面生长，射频消融的难度较大，因此对于大部分患者而言，射频消融并不合适，仅有少部分单发病灶或病灶数较少的患者可以尝试。图2 1名女性肝脏上皮样血管内皮瘤患者，射频消融后肝内病灶复发（红色箭头所示为肝内新发病灶）肝移植一直被作为治疗肝上皮样血管内皮瘤的根治性手段，尤其是对于肝内多发病灶无法手术切除的患者。文献报道的移植后5年生存率超过80%，提示移植治疗的效果较好。但在我们所进行的研究中，接受以干扰素为基础的综合治疗的患者，其5年生存率超过90%，好于文献报道的肝移植术后的数据。即使两者的结果相似，由于干扰素治疗费用低、无手术相关风险、不需要长期口服抗排异药物，其优势显而易见。还有一点需要注意，肝移植的手术时机如何选择？我们曾见到2例肝脏上皮样血管内皮瘤患者在疾病终末期接受肝移植手术，短期内复发，1年内死亡。虽然没有大样本的病例报道，但对于疾病已属终末期的患者（大量胸腹腔积液、广泛转移等），我们不建议肝移植治疗。而对于其他相对早期的患者，由于药物治疗上的进展，以及肝移植手术的高额费用和手术风险，肝移植对于上皮样血管内皮瘤的治疗价值在逐步下降。参考文献LiuXL (本文作者), et al. Outcomes of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with different managements: a retrospective investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(12):4274-4282.Nadia Yousaf, et al. Systemic treatment options for epithelioid haemangioendothelioma: the Royal Marsden Hospital experience. Anticancer Res.2015 Jan;35(1):473-80.Mohamad A Chahrour,et al. Treatment and Prognosis of Hepatic Epithelioid Hemangioendothelioma: A SEER Database Analysis. World J Surg.2021 May 17.doi: 10.1007/s00268-021-06165-6.Na BG, et al. Post-resection prognosis of patients with hepatic epithelioid hemangioendothelioma. Ann Surg Treat Res. 2021, 100(3): 137-143.Rodriguez JA, et al. Long-term outcome following liver transplantation for hepatic hemangioendothelioma: the UNOS experience from 1987 to 2005. J Gastrointest Surg. 2008; 12(1):110-6Quirino Lai,et al. Hepatic Epithelioid Hemangioendothelioma and Adult Liver Transplantation: Proposal for a Prognostic Score Based on the Analysis of the ELTR-ELITA Registry. Transplantation.2017 Mar;101(3):555-564.

刘笑雷 中日友好医院 普外科上皮样血管内皮瘤是一种相对惰性的肿瘤，大部分患者进展缓慢。根据既往的文献报道，不同部位的上皮样血管内皮瘤预后有一定差异，来源于软组织的上皮样血管内皮瘤预后相对更好，而肺部的上皮样血管内皮瘤预后相对较差，肝脏的介于两者之间。因此，在是否选择化疗的问题上，要结合患者的原发部位以及病情严重程度综合考虑。既往的文献报道显示，很多细胞毒性化疗药物如：阿霉素类、环磷酰胺、奥沙利铂、氟脲嘧定、紫杉醇、卡培他滨等，对于上皮样血管内皮瘤的治疗效果都非常不好。在接受上述化疗药物的患者中，大部分患者仍有疾病进展，或仅在短期内能保持病情稳定，极少患者会出现肿瘤的缩小。我们在实际工作中，也见到很多传统化疗方案无效的患者（如图1所示）。图1：肝脏上皮样血管内皮瘤患者接受化疗后（奥沙利铂+氟脲嘧定+亚叶酸钙）肝内病灶明显增大、增多同时由于化疗药物的毒副作用较大，化疗会导致患者身体虚弱、免疫力低下，患者反而容易出现肿瘤进展，导致患者预后变差。即使化疗期间病情稳定，由于患者副反应大，化疗很难长期维持，而停药后病情可能会加速进展。在提及上皮样血管内皮瘤采用化疗的文献报道中，很多患者接受化疗后的生存期不足1年。因此在目前缺乏客观临床依据的情况下（尚无任何大样本临床研究支持化疗），对于上述细胞毒性化疗药物，我们不建议作为上皮样血管内皮瘤患者的初始治疗方案，仅作为“一线”药物（如干扰素、西罗莫司、贝伐珠单抗及其他靶向药物）治疗无效时的最后尝试。由于上皮样血管内皮瘤来源于血管内皮细胞，因此很多医生推测血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)在肿瘤进展中发挥重要作用，而贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，可以抑制VEGF的生物学作用，包括影响血管的渗透性、增生以及内皮细胞迁移与存活，达到抑制肿瘤血管生成、生长以及转移的效果。在一项针对上皮样血管内皮瘤及血管肉瘤的研究中，贝伐珠单抗治疗后17%的患者出现肿瘤缩小，50%的患者肿瘤保持稳定。另外有多个关于贝伐珠单抗治疗肺上皮样血管内皮瘤的病例报道，治疗后患者出现肿瘤缩小或保持稳定。因此，贝伐珠单抗在上皮样血管内皮瘤的治疗中具有很好的前景，但目前仍缺乏大规模的临床研究，多数文献仅为单个病例或数个病例的报道，临床证据尚不充足。由于上皮样血管内皮瘤患者的病情差异很大，不同部位的肿瘤预后也有差异，因此对于化疗的选择应结合患者具体情况来决定。从我们既往的经验考虑，肝脏上皮样血管内皮瘤对干扰素的治疗反应较好，目前应作为治疗的首选，而细胞毒性的化疗药物由于毒副作用大，且没有效果，已不再做为治疗上的选择。贝伐珠单抗可作为干扰素或西罗莫司治疗失败后的“二线”治疗方案。肺上皮样血管内皮瘤病情进展相对较快，对于部分病情严重的患者，可尝试包含贝伐珠单抗的化疗方案，或是作为干扰素、西罗莫司或其他靶向药物治疗失败后的“二线”治疗方案。（备注：由于上皮样血管内皮瘤尚无相关临床治疗指南，文中所提“一线”、“二线”治疗方案，仅代表作者个人观点。）参考文献Sumit Gaur,Alireza Torabi,Thomas J O'Neill. Activity of angiogenesis inhibitors in metastatic epithelioid hemangioendothelioma: a case report. Cancer Biol Med.2012 Jun;9(2):133-6.Tugba Akin Telli,Ilker Nihat Okten,Tuba Basoglu Tuylu,et al. VEGF-VEGFR pathway seems to be the best target in hepatic epithelioid hemangioendothelioma: A case series with review of the literature. Curr Probl Cancer.2020 Oct;44(5):100568.LiuXL (本文作者), et al. Outcomes of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with different managements: a retrospective investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(12):4274-4282.Bo Ye,Wang Li,Jian Feng,et al. Treatment of pulmonary epithelioid hemangioendothelioma with combination chemotherapy: Report of three cases and review of the literature Oncol Lett.2013 May;5(5):1491-1496.Young Hak Kim,Michiaki Mishima,Aya Miyagawa-Hayashino. Treatment of pulmonary epithelioid hemangioendothelioma with bevacizumab. J Thorac Oncol.2010 Jul;5(7):1107-8.Zaher Lakkis,Stefano Kim,Eric Delabrousse,et al. Metronomic cyclophosphamide: an alternative treatment for hepatic epithelioid hemangioendothelioma. J Hepatol.2013 Jun;58(6):1254-7.Min S Park,Vinod Ravi,Dejka M Araujo. Inhibiting the VEGF-VEGFR pathway in angiosarcoma, epithelioid hemangioendothelioma, and hemangiopericytoma/solitary fibrous tumor. Curr Opin Oncol.2010 Jul;22(4):351-5.Xiu-Qin Zhang,Heng Chen,Shu Song,et al. Effective combined therapy for pulmonary epithelioid hemangioendothelioma: A case report. World J Clin Cases.2020 May 26;8(10):2009-2015.Augustine Lau,Steve Malangone,Myke Green,et al. Combination capecitabine and bevacizumab in the treatment of metastatic hepatic epithelioid hemangioendothelioma. Ther Adv Med Oncol.2015 Jul;7(4):229-36.Ayako Mizota,Kohei Shitara,Takayuki Fukui. Bevacizumab chemotherapy for pulmonary epithelioid hemangioendothelioma with severe dyspnea. J Thorac Oncol.2011 Mar;6(3):651-2.M Agulnik,J L Yarber,S H Okuno,et al. An open-label, multicenter, phase II study of bevacizumab for the treatment of angiosarcoma and epithelioid hemangioendotheliomas. Ann Oncol.2013 Jan;24(1):257-63.

刘笑雷 中日友好医院 普外科在前一期文章中，我们提到上皮样血管内皮瘤主要靠病理诊断，而对于已经病理明确诊断为上皮样血管内皮瘤的患者，应该怎样治疗？接下来我们将分为几期分别介绍不同治疗方法的长期结果，为患者们在治疗方式的选择上提供一些参考。由于上皮样血管内皮瘤的生物学行为相对惰性，也就是进展缓慢，对于刚刚确诊的患者，有些医生可能会建议进行随访观察，如果发现病灶增大，再接受治疗。这样的建议有一定的合理性，但也要结合患者的实际情况。我们首先来探讨一下选择“随访观察”的合理性。在既往的文献报道中，确实可以看到不经任何治疗，上皮样血管内皮瘤自行退缩的病例（如下图1、2所示），但仅代表个别病例。图1：文献报道肝上皮样血管内皮瘤，肿瘤自行退缩病例（红色箭头标识处）（图片来源：Otrock ZK et al. Spontaneous complete regression of hepatic epithelioidhaemangioendothelioma. Lancet Oncol. 2006, 7: 439-441)图2：文献报道肝上皮样血管内皮瘤，肿瘤自行退缩病例（红色箭头标识处）（图片来源：Thomas RM，et al. Treatment sequencing strategy for hepatic epithelioidhaemangioendothelioma. HPB. 2014, 16: 677-685)另外在我们所接诊的患者中，也确实有随访观察多年，病灶保持稳定无任何进展的患者（图3 所示）。基于这些病例的结果，我们可以说：上皮样血管内皮瘤不经过任何治疗，确实有自行退缩或保持稳定的可能性。但这个可能性有多大呢？接下来我将介绍几个病例数量相对较大的临床研究，以及我们自己所总结病例的结果，为大家分析一下这个概率有多大。图3：我们长期随访的一名肝上皮样血管内皮瘤患者，多年随访期间病灶无进展，肝内病灶逐渐钙化 欧洲一项纳入了67名上皮样血管内皮瘤患者的临床研究显示，在随访过程中，51名患者（76%）出现了疾病的进展。美国一项包含50名上皮样血管内皮瘤患者的临床研究显示，25名患者在确诊后选择随访观察，其中14名患者（56%）出现疾病进展。在我们所接诊的患者中，18名患者确诊后选择随访观察，其中16名患者（89%）出现疾病进展（图4所示）。以上多项研究的结果提示：绝大多数上皮样血管内皮瘤患者在观察过程中疾病会进展。因此，患者是否适合选择“随访观察”而不做任何治疗，需要结合患者病情的严重程度来决定。图4：我们诊治的一名肝上皮样血管内皮瘤患者，随访观察6个月，肝内病灶明显增大、变多如何判断患者病情的严重程度呢？根据我们多年来的诊治经验以及最近的文献报道，上皮样血管内皮瘤患者的预后跟以下因素有关：第一：肿瘤的大小和数量，肿瘤大、数量多，提示肿瘤负荷重，远期预后不好，因此要及时干预，不适合再随访观察；第二：患者的症状，对于合并有严重腹痛、体重下降、食欲差、发热等肿瘤相关症状的患者，预后不好，应尽早干预，不适合随访观察；第三：合并胸、腹腔积液或转移的患者，多项研究指出，胸、腹腔积液或转移是上皮样血管内皮瘤患者预后差的危险因素。因此，对于以上三种情况，患者不应再选择随访观察，而是应该考虑积极治疗。对于没有这些情况的患者，应该选择对此病诊治经验丰富的医生就诊，并根据个人具体情况，与医生探讨是否适合进行随访观察。参考文献Thomas RM，et al. Treatment sequencing strategy for hepatic epithelioid haemangioendothelioma. HPB. 2014, 16: 677-685Stacchiotti S, et al.Epithelioid hemangioendothelioma, an ultra-rare cancer: a consensus paper from the community of experts. ESMO Open. 2021; 6(3): 100170.Otrock ZK，et al. Spontaneous complete regression of hepatic epithelioid haemangioendothelioma. Lancet Oncol. 2006, 7: 439-441LiuXL (本文作者), et al. Outcomes of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with different managements: a retrospective investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(12):4274-4282.Frezza AM, et al. Clinical prognostic factors in advanced epithelioid haemangioendothelioma: a retrospective case series analysis within the Italian Rare Cancers Network. ESMO Open. 2021;6(2):100083.

前一阵做的一例whipple手术，经动脉入路全胰腺系膜切除，常规做了扩大的16组淋巴结清扫，竟然查出一枚阳性淋巴结，希望这位患者能从扩大清扫根治性手术中获益。最后给我们医院病理科医师点赞，从标本中检出59枚淋巴结，应该是我经历的whipple手术中比较多的一次了，更有利于肿瘤的分期和治疗。备注：术中图片已按网站要求进行模糊化处理