林智明医生的科普号

论文精选强直性脊柱炎治疗现状及其进展

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种以累及脊柱和骶髂关节为特征的系统性炎性疾病，在临床上多数表现为炎性腰背痛、僵硬与活动受限，部分患者可有外周关节炎、肌腱端病、眼炎及其它关节外表现。随着对AS致病因素研究的深入，虽然对其致病机制仍未完全明了，临床诊治还有很多困惑，但在治疗方面，除了传统的治疗措施，近年其治疗的新策略也取得了可喜的新经验。现综合国内外的文献就目前AS治疗的近几年来研究的主要热点和进展综述如下。1 非类固醇类抗炎药（NSAID）NSAID是传统的治疗AS的主要对症药物之一，它可以抑制炎症过程，减轻关节疼痛、肿胀及晨僵。常用的药物有吲哚美辛、双氯芬酸类等。目前，在这方面药物的应用更倾向于对选择性COX-2抑制剂的应用，以减少该类药对胃肠道的毒副作用。2005年，Wanders A等[1]做了一项随机对照实验，测试长期持续用NSAID治疗和必要时才用NSAID治疗对AS病人的病情在影像学方面表现的影响。215例AS病人，参与了以塞来考西（Celecoxib，COX-2抑制剂）, 酮洛芬（Ketoprofen）, 和安慰剂（placebo）作对照进行随机双盲的临床试验，病人随机分入长期持续用NSAID或必要时用NSAID治疗的小组，观察2年。实验结果显示：在不增加毒性作用的情况下，持续使用NSAID的治疗方案可减缓有症状的AS病人的在影像学显现出的病情的进展，可见，NSAID对AS治疗作用及机制值得进一步探讨。 Barkhuizen A等在一项为期12周的研究中，也指出了用塞来考西（Celecoxib）200mg[2]和400mg，每天一次，来治疗AS病人，可有效改善症状和体征，且耐受好。基金项目：国家杰出青年基金作者单位：中山大学第三附属医院风湿内科，广东广州 510630NSAID类药物在长期的临床验证中，肯定了其在缓解患者临床症状等方面的表现的作用，在治疗和改善患者生活质量中起着重要的作用。但该类药物在胃肠道及其肾毒性方面的副作用在临床应用中也应予以重视。COX-2是诱导酶，因此选择性COX-2抑制剂不但抗炎镇痛效果好，而且副作用少。于是在NSAID类药物的研究领域中，选择性COX-2抑制剂的研究也愈加重要。Dougados 等[3]进行了一项对塞来考西（Celecoxib）在AS病人的短期治疗效果进行评价,他们进行了6周的随机双盲的安慰剂对照的试验，试验用3种药物：安慰剂（placebo）、酮洛芬（Ketoprofen）100mg，每天2次，和塞来考西（Celecoxib）100mg，每天2次。结果肯定了日用剂量塞来考西（Celecoxib）200mg的抗炎效果，且在AS病人中的止痛和活动功能均有明显提高。然而随着临床应用的广泛和深入，有关COX-2抑制剂类药物引起心血管、肾以及过敏等不良反应也越来越受到关注了。2 改善病情药物（disease-modiflying anti-rheumatic drugs，DMARD）目前，对于AS病人的治疗，还是以用NSAID类药缓解症状为主，但对于NSAID难以控制的病人，可用二线类药DMARD来治疗，缓解和改善病情。2.1 柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine SSZ）SSZ是治疗AS的DMARD类药中研究最多的药物。SSZ能抑制白细胞游动，降低蛋白溶解酶活性，抑制多种细胞因子如白介素-6、白介素-1α、白介素-1β、肿瘤坏死因子等。Chen J通过对MEDLINE等资源中的实验进行对比分析，结论为：病人和医师们认为SSZ可减少ESR和减缓晨僵，但未有明确的证据显示其有改善机体功能、疼痛、脊柱活动的灵活性方面的作用，有高水平的ESR和外周关节炎的早期AS病人可从SSZ的治疗中获益。该[4] 类药物的副作用主要见于胃肠道和神经系统，如恶心、呕吐、头痛等，其它还有皮疹、骨髓抑制等。Savastano M等[5]报道了1例AS男性病人因用SSZ治疗引起双侧听觉神经受影响而失去听力。因此，在用SSZ治疗的同时，应该注意剂量的个体化，其副作用是随其剂量的增加而增加的。2.2 甲氨喋啶（Methotrexate MTX）甲氨喋呤又名氨甲喋呤或氨甲叶酸，MTX为叶酸拮抗剂，对二氢叶酸还原酶具有高度亲和力，以竞争方式与其结合，阻断该酶活性，使叶酸不能转变为具有生理活性的四氢叶酸而发挥辅酶作用，使脱氧尿苷酸不能转变为脱氧嘧啶核苷酸，而阻断DNA合成。甲氨喋呤也可阻止嘌呤核苷酸的生物合成，从而干扰了RNA和蛋白质的合成。Gonzalez-Lopez L等[6]通过与安慰剂的对照实验，评价MTX对于活动期AS病人的效应和安全性。他们对活动期的AS病人进行了双盲、随机，共24周，与安慰剂对照的实验，从而比较MTX 7.5mg /周与安慰剂在活动期AS病人中的反应。结果在24周有目的的治疗分析中，17例MTX治疗的病人中，有53％的病人有效，而18例安慰剂治疗的病人中，有17％有效（P＝0.03）作者认为MTX对于AS病人是有效和安全的，但对于其效应的持久性和长期使用的安全性仍需要长时间研究来进行评价。Chen J, Liu C[7].通过对MEDLINE等资源中的实验进行对比分析，认为MTX对于AS病人的疗效尚未有统计学上明显的肯定，需要有更高质量、更大样本、更长期的随机对照实验来验证治疗中MTX对于AS病人疗效及其毒副作用。因MTX是一种细胞毒性药物，常见不良反应包括：恶心、纳差、脱发、骨髓抑制，严重的不良发应是肝脏损害和肺部病变。故在应用中要注意权衡利弊，注意其毒副作用，监测肝功能。上述药物无效时，可视情况采用爱若华,环孢菌素等其它DMARD类药。3 生物制剂随着对AS研究的深入，近几年开展了新的治疗AS的生物制剂以缓解和改善病情的研究，且对其的研究已成为目前研究的热点。近年来国内外尝试抗TNF-α疗法治疗AS，并取得了较好的疗效。目前临床用于治疗AS的生物制剂主要包括可溶性TNF-a受体（Etanercept）和抗TNF-α单克隆抗体（Infliximab）。3.1 EtanerceptEtanercept是一种完全人化的二聚体融合蛋白，由TNF-α受体p75的细胞外段与人IgG1 Fc段融合形成，与TNF-α发生高亲和性结合，使TNF-α的生物活性丧失。Etanercept已被批准用于治疗类风湿关节炎、AS、多关节型幼年类风湿关节炎和银屑病关节炎。Etanercept治疗AS也得到了广泛的研究。在Gorman进行的研究中[8]，40例患者分两组接受25mg的Etanercept（25mg 2次/周）或安慰剂治疗： ①进入研究的患者继续使用了DMARD（40%）和激素（25%）；②使用了不同的疗效评价参数。治疗6个月后，主要疗效评价参数如晨僵、夜间脊柱痛在治疗组显著改善，安慰剂组没有变化。疾病活动性联合积分在6周没有改善，但6个月后改善显著。Inman RD等[9]对20例AS病人的研究，表明在用Etanercept至少24周后，可以明显改善早期AS成人患者的症状和体征。Etanercept治疗AS可改善临床症状，改善脊柱和骶髂关节急性类症的包括MRI作为评价指标的研究已被证实，但对缓解脊柱及骶髂关节慢性改变的进展仍有待更长期，深入的研究。Maksymowych WP等[10]研究2组AS病人，一组通过安慰剂与Etanercept治疗AS病人16周进行随机对照实验，另一组是传统治疗效果不佳后，用Infliximab治疗的病人。Maksymowych WP分析这些资料后认为Etanercept可以一定程度上修正软骨的破坏，可以改善AS的临床症状，但是仍需要有更大规模更深入的研究来加以验证。有关Etanercept不良反应的资料的主要的不良反应包括输液反应、迟发型变态反应、感染机会增加、加重心力衰竭，还提示可能增加狼疮样综合征以及淋巴系统和骨髓的恶性肿瘤发病概率等。3.2 InfliximabInfliximab是一种人／鼠IgG1K同型链上的嵌合性抗TNF-α单克隆抗体，由人体恒定区和鼠类可变区组成，可与人TNF-α特异性结合，不抑制TNF-β的活性。Infliximab已被批准用于治疗活动性类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病关节炎和AS等。它对反应性关节炎、分类未定脊柱关节病、成人Still病和结节病等也有效。最早于2000年６月柏林进行了一项为期12周的开放性研究[11]，所入选的为平均病程５年的重症AS患者，Infliximab使用剂量为5mg/kg，在0、2、6周三次静脉输注。结果，10例患者中9例Bath AS疾病活动指数（BASDAI）改善大于50%，在开始治疗4周后BASDAI平均改善大于70%，更重要的是SF-36生活质量特别是躯体健康部分在治疗４周以后显著改善。此后比利时、加拿大、法国、西班牙先后进行了Infliximab治疗AS或SpA的开放性研究，所有患者治疗反应相似达80％。Schatteman L[12]通过对3例符合AS纽约诊断标准的病人，在NSAID、SSZ、关节内激素注射的病人仍复发膝关节炎的情况下，在关节腔内注射100 mg Infliximab进行观察，结果临床和生物学上的改变及MRI均发现有明显好转。作者认为从难以控制的关节炎表现的AS病人关节腔内注射Infliximab的疗效来看，对于难治性的单一关节炎的AS病人，关节腔内注射Infliximab是一项安全有效可选择的非肠道途径的有效的方法。Braun J等[13]通过实验研究中，与传统治疗进行随机对照，持续用Infliximab治疗2年的患者其影像学方面病情的进展更为缓慢，且在抗TNF治疗中，严重的副作用很罕见，但是，严重的感染，包括肺结核，却已有报道。通过恰当的注意和处理，这些是可以在很大程度上避免的。抗TNF治疗对于AS病人来说，还是利大于弊的。Kobelt G等[14] 在一项在对加拿大的长期用infliximab治疗AS病人进行评价后，指出了用Infliximab治疗活动性的AS病人有较高的性价比。虽然Infliximab在治疗AS中的疗效得到了肯定，但其疗效的是否持久及停药后的复发情况仍有待进一步的研究和解决。Baraliakos X等[15]分析了AS病人持续长期用Infliximab治疗时，对Infliximab的反应及停药后的复发情况。方法：经过3年Infliximab治疗的AS病人42例，中止Infliximab治疗后规律随访1年以观察复发情况。结果：中止Infliximab治疗52周后随访，AS病人中除1例外，其余均导致病情活动复发。Infliximab不良反应除了有增加对结核的易感性。对于中到重度充血性心力衰竭的病人，Infliximab可能会加重心力衰竭。部分患者在使用Infliximab时可出现输液反应在输液中及输液后1~2h，有头疼、恶心、血压升高或气短,或心悸、胸痛、头昏、瘙痒、发热、皮疹以及脸红。这些反应一般程度较轻，导致治疗中断的输液反应并不常见。通常这些反应出现于第一次输液且容易被药物控制。另外也可发生迟发型变态反应。可见，抗TNF疗法在AS的应用初步结果显示可改善多数难治性AS患者的症状与体征、维持关节功能和改善生活质量等。尚需通过增加病例数，并进行多中心、双盲、安慰剂对照研究以进一步证实其远期疗效与不良反应。由于生物制剂较昂贵，应严格掌握适应症，并密切观察病情，根据病人的经济情况选择药物。4 其它治疗4.1反应停(Thalidomide，沙利度胺)反应停能抑制单核细胞产生TNF-α与IL—l2，也能协同刺激人T淋巴细胞、辅助T细胞应答，还可抑制血管形成和黏附分子活性。临床观察发现，反应停可使麻风病人血清TNF-α水平下降5O％～80％。黄烽等【16】通过为期1年的开放性试验来验证反应停是否对强直性脊柱炎(AS)有潜在的治疗作用以及从基因水平研究其作用机制。通过对30例HLA—B27阳性的男性难治性As患者的研究，服用剂量为200 mg／d。以7项临床指标(BASDAI指数，BASFI指数，全身痛和脊柱痛Likert四级评分，晨僵时间以及患者和医生的总体评价四级评分)作为主要疗效指标，并用6个其他临床指标(扩胸度，指地距，枕壁距，Schober试验，血沉和c反应蛋白水平)作为次要疗效指标。同时用基因芯片研究部分患者的外周血单个核细胞(PBMC)中炎性基因表达谱，然后再用逆转录——聚合酶链反应(RT—PCR)来进行验证。结果共有26例患者完成了该项试验，毒副作用少，而且较轻。7个主要疗效指标中，有4项改善超过20％的患者人数占总人数的80％。在治疗的第3～6个月间，某些指数明显下降，9例患者疼痛症状消失；同时患者PBMC中的肿瘤坏死因子(TNF)-α的转录显著减少。结论反应停对难治性AS是一个很有前途的药物，其生物学作用机制与炎症因子TNF—a基因表达受抑制有关。反应停对难治性AS是一个极具潜在治疗价值的药物，但是由于反应停对胎儿发育的影响，本药禁止用于妊娠及有可能受孕的妇女。部分病例可能发生外周神经病变。另外其副作用还有晨起困倦感，口干及便秘等。4.2 帕米膦酸盐(Pamidronate)帕米膦酸盐是一种二膦酸盐类药物，有抑制骨再吸收作用。最近的研究发现它可通过抑制IL-1β产生、抑制巨噬细胞生长、迁移、分化与成活率来抑制单核细胞的抗原递呈作用。帕米膦酸盐可抑制体外培养的巨噬细胞系产生TNF-α，IL-1β，IL-6等致炎细胞因子。 Akerkar等[17]对16例NSAID治疗效果不佳的活动期的AS病人中用帕米膦酸盐(Pamidronate)治疗方法，16例平均病程为12.3年的AS病人随机分入2组，一组用药6次/月，共6个月，前3个月30mg/次，后3个月60mg/次；另一组只用3个月，60mg/次,临床试验结果进行总结,显示帕米膦酸盐(Pamidronate)在治疗NSAID治疗效果不佳的AS病人中，有明显的疗效，但停用后其疗效的维持并不长久。Akerkar还对多项有关帕米膦酸盐(Pamidronate)治疗AS的研究进行分析后，认为帕米膦酸盐(Pamidronate)在治疗AS是一项很有前途的治疗方案，尤其在病程短的早期AS病人更是如此。其副作用主要是静脉注射后轻微的关节痛及肌痛、发热等。5 展望从认识AS这个疾病开始，随着对其发病机制的研究，其治疗方案也在不断改进，新的治疗药物也不断被发现，虽然目前对其致病机制尚不清，也尚未研究出根治的治疗方案和药物，但在改善病人临床症状和生活质量和缓解病人病情方面取得了较好的效果，特别是近年来对生物制剂的研究显示，AS的治疗具有很好的前景。