医家有言:三分治,七分养。膝关节炎患者需要在应用药物治疗的同时往往需要配合一定的日常保护,这些保护可以在一定程度上缓解膝关节炎所带来的疼痛,也可以延缓膝关节炎病变的发展。1.保暖,膝关节骨性关节炎主要症状之一:疼痛,产生的主要原因就是受凉和受寒。所以在日常保护中,特别是秋冬季节,保暖尤其重要,出门尽量佩戴护膝,在家可以佩戴暖贴,睡前可以烤电或者热敷30分钟,等等。2.休息,休息是膝关节骨性关节炎日常保护的重要措施,这里的休息不是说单纯的卧床或者膝关节固定,而是适当休息,比如尽可能的避免走楼梯,多走平路,出门办事情,如果路程远的话,尽量骑自行车,更确切的说应该是避免过劳。3.锻炼,任何疾病都会或多或少的需要锻炼,膝关节骨性关节炎也不例外,膝关节的锻炼与其他身体部位的锻炼不同,如果按照常规的锻炼方式,就会增加膝关节的负重,进而导致膝关节的进一步伤害,所以膝关节的锻炼需要解决来自上半身的体重。这样的锻炼方法常用的有:游泳、骑自行车、床上蹬腿、平路慢走等方法。
冈上肌腱炎(supraspinatus tendonitis)是指劳损和轻微外伤或受寒后逐渐引起的肌腱退行性改变,属无菌性炎症。冈上肌腱钙化(calcification of supraspinatus tendon, COST)则是在冈上肌腱退变的基础上,发生钙盐沉着。是肩袖肌腱钙化中最常见的一种[1],常见于40~50岁以上的长期从事轻微劳动的病人,女性患者多于男性,发病高峰在50岁。其特征是肩关节疼痛,活动受限,影响患者的生活质量和工作效率,重者可发生钙盐沉积,形成钙盐性肌腱炎,甚至肩关节运动障碍。本文就近几年来COST发病率、发病机制、临床表现、高危因素及治疗等方面的研究现状做一综述。1、COST的发病率COST的发生率很大程度上与其解剖、功能、磨损、变性及钙代谢紊乱等多种因素有关,也与患者所从事的工作种类、强度、既往身体状况及外伤史密切相关。好发于40~50岁以上的劳动者,约占肩袖组织钙化的90%[2]。在老年性肩部软组织慢性疾病中,COST居第二位。2、COST的发病机制在老年群体中,在上肢外展上举运动时,冈上肌腱在肩峰一喙突形成的肩喙穹与肱骨头之间隙中滑动,容易受到肩峰喙突的摩擦,以及在肩喙穹下间隙内受肱骨头、肩峰及喙突间的撞击和夹挤,造成冈上肌腱的慢性损伤,又因冈上肌的力臂较短,上肢外展上举运动时所作的功较大,长期反复受累造成冈上肌腱的退行性变,导致局部异常钙盐代谢,进而钙盐沉着形成肌腱钙化。如钙化块小而深埋在肌腱内,不刺激滑囊时,可无临床症状,甚至数年无症状;如钙化块明显增大,可触及滑囊底部及在上肢外展运动中可与肩喙穹相碰撞,或由于肩喙穹和肱骨头的夹挤而产生疼痛,此时钙化物肉眼观边缘清晰,中央发白,没有张力。滑囊底可增厚,甚至有绒毛,也可有白色砂砾样物同变性腱组织结合,此阶段表现为上肢外展80°~100°范围出现疼痛之肩痛弧综合征。如继发创伤即可表现为亚急性发作,滑囊底与钙化物紧密相贴,炎症部位发白或黄色,密度如牙膏状,有的含有硬的砂砾样物,病程久者,钙化物可与腱纤维交织相融;急性发作时,钙化物内张力大,中心灰白,周围深红或紫色,呈充血状,滑囊底紧贴钙盐沉积物,且滑囊壁变菲薄,钙化物可自行穿破滑囊壁进入滑囊,此时滑囊内可见牛奶样液体。症状严重程度取决于钙化物周围的炎症反应和其本身内在的张力大小,若钙化物自行穿破时,压力下降,则疼痛症状明显减轻。3、COST的临床表现 临床上,COST分为慢性、亚急性、急性三种类型。慢性期症状较轻,仅在上臂抬起和内旋时有轻度针刺样感,无肌痉挛和肩关节活动受限。肩关节过多活动或受到创伤时,症状加剧,呈现亚急性或急性临床表现,肩部针刺样疼痛逐渐加剧,并伴有肌痉挛,肩关节活动范围逐渐减少,肩外侧严重疼痛,可放射到三角肌止点、前臂、甚至手指,冈上肌、冈下肌和三角肌可有不同程度萎缩。轻微活动即出现剧烈疼痛。急性期往往发病突然,肩部出现持续疼痛,局部红肿,皮温增高,压痛明显。压痛点主要位于大结节处,肌肉痉挛明显,肩关节外展活动严重限制。由于肩部剧痛影响睡眠和饮食,应用止痛或镇静药物均不能达到止痛目的。急性期病程一般持续1~2周,然后逐渐减轻、消退。肩部肌肉痉挛、运动受限仍较明显,经过练习肩部活动及肩部康复锻炼,肩关节功能可恢复,但症状易于复发。4、COST的辅助检查 4.1、X线检查:X线检查对本病的诊断具有重要的价值[3],X片上表现为肩峰下肱骨大结节附近有不规则、大小不等的块状钙化阴影,钙化影有三种类型:①绒毛型,边缘毛糙,似卷曲的绒毛,密度、深浅不匀,沿冈上肌腱长轴分布;②长条型,边缘整齐,密度较高,沿肌腱长轴分布;③球块型,呈圆形或椭圆形,边缘整齐,密度高,多分布在冈上肌腱附着部。有时需与大结节撕脱性骨折及关节内游离体鉴别。4.2、超声检查:超声检查是一种无创、安全、经济简易的检测手段,尤其是高频超声不仅能清晰地显示各个肌腱以及周围组织的较细微结构,还可以明确钙化发生的位置和病变程度,有助于确定病变分期,黄俊华等[4]研究表明超声高频探头不仅能实时动态观察钙化部位,而且还能够多角度、多切面观察与周围组织的关系,可帮助临床医生确定治疗方案和选择最佳治疗时机。超声检查病变肌腱时可见有大小不等的弧形或者斑点状的高或强回声,后方呈现同程度的声衰减,当周围肌腱增厚,内部回声不均匀。5、COST的高危因素5.1、原发性高危因素,主要针对钙盐高度敏感的患者,这些高危因素会增加钙盐沉积可能性,包括:①中年(年龄在40~50之间)。②既往有肩周炎或肩关节外伤史。③既往有身体其他部位钙化病史。5.2、继发性高危因素,多为外伤或者长期从事重复性强的劳动导致冈上肌腱频繁受到刺激,包括:①肩关节外伤后应用过肩石膏托长期固定。②长期从事频繁外展肩关节的工作或者劳动。③肩部接受针刀、钩针等侵入性治疗。6、COST的治疗 COST治疗的原则主要是:缓解疼痛,松解粘连,促进修复,延缓退变。本病具有一定的自愈倾向,临床上多采用物理治疗、抗炎药物治疗、中医药治疗、外用药物治疗、局部穿刺抽吸及皮质激素注射等方法治疗,休息制动也可取得良好效果。Ogon等[5]研究结果表明,保守治疗对于一部分部分患者有较好疗效。从临床思维角度来说保守治疗常常作为一线治疗方法。Farr等[6]研究发现多数患者可通过针刺、抽吸可获得良好效果。若经过非手术治疗一段时间仍然无效或者效果不理想者,可采用开放性手术或者关节镜下治疗6.1、保守治疗6.1.1、冲洗法:具体操作是将一粗针头自压痛区下部刺入,另一针头自压痛区上部刺入,从上位针头注入0.25%利多卡因液,可见乳白色液体自下位针孔流出,反复冲洗直至流出液清晰为止。拔去针头前,局部注入1%利多卡因5ml和醋酸氢化可的松25mg,如果效果不是很明显,两周后可重复1次。6.1.2、封闭疗法:该法简单,操作安全,易于被患者接受,具体方法:用8号长针头经皮穿入钙化物,穿入时可有明显的针刺沙粒感,然后将针头拔至皮下,以不同方向反复穿刺3次或者4次,最后注入1%利多卡因5ml和醋酸氢化可的松25mg溶液,每周1次,一般3或4次可获良好效果。 6.1.3、捣碎法:本法较适用于局部钙化物较硬的患者,在超声引导下用粗针头将钙化物捣碎,造成局部急性充血,然后注入消炎止痛药物,促进钙化物吸收,使疼痛缓解。宓士军等[7]报道超声导引下经皮抽吸封闭治疗本病,具有创伤小、疗效好等优势。6.1.4、物理疗法:本法一般用于慢性期治疗或者其他治疗方法的辅助疗法,偏振光的温热作用可减轻肌肉痉挛、改善局部血流状态、阻断疼痛的恶性循环,所以此疗法能够取得较好的治疗效果,对于急性期的治疗,其效果更确切。6.1.5、外冲击波治疗(extracorporeal shockwave theraw,ERST):ERST具有促进钙化物吸收的功能,虽其机制尚不清楚,但,Schmitz等[8]研究表明对冈上肌腱钙化治疗预后有很好疗效。但也有研究表明ERST作为二线治疗手段是比较有效和安全的一种治疗方法 [9]。6.1.6、放射治疗:Cho等[10]认为该疗法可促进患者肩关节的运动功能的恢复,在治疗剂量的选择上尚需进一步研究。Adamietz等[11]报道小剂量的放射治疗可作为手术治疗的辅助疗法,治疗前应明确病人对放射治疗的耐受程度,此种疗法的远期疗效尚需进一步随访观察。6.2、手术治疗,主要适应症包括:①钙化物影响肩关节运动并有持续疼痛者,经正规保守治疗6个月以上疗效不满意或无效;②疼痛急性发作、保守治疗不能缓解;③不愿接受较长时间的保守治疗;④最近X线片示钙化灶无明显吸收的患者,可直接进行关节镜手术治疗。6.2.1、常规手术:自肩关节侧方向下做6~8cm纵切口,沿切口方向纵行分开三角肌,显露并切除喙肩韧带以扩大肩峰下间隙,若肩峰前下方有骨刺形成且影响肩袖通过时,可做肩峰形成术,旋转上臂,在大结节上方肌腱找到钙化物,将其彻底切除或刮除,之后用生理盐水反复冲洗并关闭切口。6.2.2、关节镜治疗:关节镜对于本病特别是慢性期的治疗是一种可靠的、疗效显著的治疗方法[12]。关节镜下清除钙化灶有许多优点,不仅极大的缩短了患者的恢复时间,促进上肢关节的功能恢复,而且切口美观,避免了对三角肌的损害,成为治疗COST的首选方法[13]。手术过程:①一般采用沙滩椅体位,麻醉方式全麻;②盂肱关节探查,急性期钙化灶在关节面上常呈现粉红色充血状态,或经探针穿刺,可见针尖处有钙化物。用PDS线标记来确定钙化灶的具体位置,Sigg等[14]研究发现术前用超声导丝定位钙化灶比较安全快捷;③肩峰下探查,常规行肩峰下减压,包括炎性滑囊切除、粘连松解,再次确定钙化灶位置,沿肌腱的纤维走行纵行切开病灶,可见牙膏样、沙砾样或粉笔样漂浮物,有时可见到“暴风雪”征象[15],清理钙化物,Seil等[16]研究发现由于术后细胞介导的钙化吸收仍在继续,并非必须彻底清理钙化物。也有文献报道[17]钙化灶清理越彻底预后越好,也可在超声的辅助下尽量清除钙化灶[18]。之后再行盂肱关节及肩峰下持续冲洗,尽量清除钙化碎片。④清理完毕后,用射频刀将肩袖创缘修整,注意尽量避免穿透肩袖的滑膜层进入关节腔[19]。6.2.3、康复治疗:术后进行常规康复治疗可极大的增进治疗效果,术后康复训练是一项系统工程,需根据患者临床分期、具体病情、治疗方式及功能恢复状况给予个体化的康复治疗,可提高患者肩关节的活动度,缓解疼痛,促进肩关节功能恢复[20]。李放等[21]认为对术后进行系统规律的康复锻炼,能极大提高治疗效果。7、小结与展望目前,手术治疗COST存在创伤大、清楚钙化灶不彻底等不足,同时,随着关节镜治疗技术的日益成熟,微创治疗理念的不断深入,以病人为本的医疗服务理念的已成为共识,关节镜治疗技术成为治疗COST的首选治疗方法,为临床医生所推崇。更是近年来临床医学研究的热点。但是,COST的治疗是一个复杂的系统工程,需要综合着手,在目前医疗技术下条件,从疾病的预防开始,保守治疗、手术治疗与功能锻炼有机结合,达到疾病治疗收益的最大化将是今后治疗的一种趋势。参 考 文 献[1]Van Rijn RM,Huisstede BM,Koes BW,et a1.Associations between works related factors and specific disorders of the shoulder-a systematic literature review of the literature.Scand J Work Environ HeaIth,2010;36:189—20I.[2]胥少汀,葛宝丰,徐印坎,主编.实用骨科学[M].第4版.北京:人民军医出版社,2012:1908—1910.[3]李志磊,李黎,全勇. 肩峰下撞击综合征的影像表现与临床应用[J].中国实用医刊.2012;39(20):18-20.[4]黄俊华,赵宋礼,陈丹.钙化性肌腱炎的高频超声诊断价值[J].实用医技杂志,2012;19(09):940-941.[5] Ogon P,Suedkamp NP,Jaeger M,et a1.Prognostic factors in nonoperative therapy for chronic symptomatic calcific tendinitis of the shoulder.Arthritis Rheum,2009;60:2978-2984.[6] Farr S,Sevelda F,Mader P,et al.Extracorporeal shockwave therapy in calcifying tendinitis of the shoulder.Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc,2011 (12);2085-2089.[7] 宓士军,马秀青,周广军,等.钙化性冈上肌腱炎的超声诊断和导引下经皮抽吸封闭治疗[J]. 中华手外科杂志, 2013;26(01):62-64.[8] Schmitz C,DePace R.Pain relief by extracorporeal shockwave therapy: an update on the current understanding.Urol Res,2009,37(4):23l一234.[9]Roy JS,MacDermid JC,Woodhouse LJ.A systematic review of the psychometric properties of the Constant-Murley score.J Shoulder Elbow Surg,2010,19:157-164.[10] Cho NS,Lee BG,Rhee YG.Radiologic course of the calcific deposits in calcific tendinitis of the shoulder: does the initial radiologic aspect affect the final results?.J Should Elbow Surg,2010,19:267—272.[11]Adamietz B,Schulz-Wendtland R,Alibek S,et a1.Calcifying tendonitis of the shoulder joint : predictive value of pretreatment sonography for the response to low-dose radiotherapy.Strahlenther Onkol,2010,186(1):18—23.[12] 魏均强,蔡谮,刘玉杰,等.钙化性冈上肌腱炎的关节外微创清理和治疗[J].中国矫形外科杂志.2013;16(07):501-503.[13] Siparsky P N,Kocher M S.Current concepts in pedia-tric and adolescent arthroscopy.Arthroscopy,2009,25(12):1453-1469.[14] Sigg A,Draws D,Stamm A,et al.Perioperative ultra-soundguidedwire markingof calcific deposits in calcify-ing tendinitis of the rotator cuff. Arch Orthop Trauma Surg,2011,131(3):353-355.[15] 戴雪松,蔡友治. 肩关节镜手术治疗钙化性冈上肌肌腱炎[J]. 中华骨科杂志. 2011;31(08):859-864.[16] Seil R,Litzenburger H,Kohn D,et al.Arthroscopictreatment of chronically painful calcifying tendinitis of the supraspinatus tendon.Arthroscopy,2006,22(5):521-527.[17] Rebuzzi E,Coletti N,Schiavetti S.Arthroscopy surgery verus shock wave therapy for chronic calcifying tendinitis of the shoulder.J Orthopaed Traumatol,2008(9):179-185.[18] Sabeti-Aschraf M,Gonano C,Nemecek E,et a1.Intra-op-erative ultasound facilitates the localization of the calcific deposit during arthroscopic treatment of calcifying ten-donitis.Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc,2010,18(12):1792-1794.[19] 李红川,郑 江,温世明,等.复发性冈上肌腱钙化性肌腱炎的关节镜治疗[J].陕西医学杂志, 2013;42(02):173-174.[20] 刘晓华,郭险峰,俞瑾,等. 系统康复治疗对钙化性冈上肌腱炎术后疗效的影响[J].中华物理学与康复杂志.2010;32(07):542-544.[21] 李 放,刘宇鹏,刘振刚.等. 关节镜下治疗钙化性冈上肌腱炎的方法比较[J].中国医药指南. 2013;11(15):166-167.
【摘要】骨质疏松症是指因骨组织微结构破坏和低骨量为特征,并导致骨质的脆性增加,进而导致易发生骨折的代谢性的一种骨骼系统疾病,可分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。前者又可分为老年性和绝经后骨质疏松症两类。双膦酸盐类药物作为临床应用最广泛的一线抗骨质疏松药物,其主要作用机制是通过增高骨密度和抑制破骨细胞活性。但此类药物在抑制骨吸收的同时也会抑制骨形成,由此可见,其作用机制和临床疗效尚待进一步观察论证。为此,就近年来双磷酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症的作用机制及其临应用进行综述。【关键词】原发性骨质疏松症;双磷酸盐;骨密度;综述骨质疏松症的治疗主要有非药物疗法和药物疗法,非药物防治主要包括健康教育、运动疗法、改善生活习惯、合理膳食等。治疗骨质疏松症常用药物有:抗骨吸收(双磷酸盐、降钙素及雌激素等)、促骨形成(甲状旁腺素)、双重作用机制(锶盐)以及传统中药等,其中双磷酸盐类药物以其临床疗效肯定、应用方便等优点,应用最为广泛[1]。双磷酸盐可分为不含氮双磷酸盐和含氮双磷酸盐,这两类双磷酸盐通过不同的途径作用于破骨细胞,从而取得良好的抗骨质疏松的作用,但临床实践和文献报道中存在诸多不确定因素,为此本文就近年来双磷酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症的作用机制及其临应用做一综述。1 双膦酸盐类药物分子结构双膦酸盐是将焦膦酸分子中连接两个磷酸根的氧原子用一个碳原子替换后,再对碳原子侧链进行化学修饰而成的化合物,是一类人工合成的焦膦酸类药物。双磷酸盐的基本结构是P-C-P键,该结构不仅热稳定好,耐高温,而且该结构与骨质中的二者化学结构不同,羟基磷灰石具有较高的亲和力。能够在骨表面存留数月至数年。由于其稳定的化学结构和性质,用药途径没有特殊要求,因此其临床应用价值逐渐被医学界所重视。双磷酸盐基本分子结构(P-C-P)决定其药物活性,碳原子上的两个侧链取代基(R1和R2)决定其药物效应,取代基R1是决定药物与骨矿化基质的结合的主要成分,而取代基R2则可以显著影响药物的活性。取代基R1常常是羟基、氯基、氢基或烷烃基等化学集团。连接的取代基不同,参与骨代谢的作用也随着发生不同的变化,比如取代基为羟基(-OH),则与钙结晶体的亲和力明显增加;若为氯基(-Cl)或氢基(-H),则与骨矿物的结合力减弱;若取代基为烷烃基,则药物活性显著降低或丧失。同样,取代基R2也是如此,若取代基含有氨基(-NH2)或氨烷基,则双磷酸盐类药物的抗骨吸收活性明显增高。研究表明取代基R1为羟基(-OH)是双磷酸盐类药物抑制骨吸收的主要功能结构[2],且含有含氮原子的双膦酸盐抗骨吸收的活性较强,其作用机制是通过抑制甲羟戊酸途径中的关键酶而起作用的。2双膦酸盐类药物药物作用机制双磷酸盐类药物具有抑制骨吸收和促进骨生成的双重作用,以前者为主。双磷酸盐进入机体后,首先被骨组织吸收及吸附。与破骨细胞接触后,通过细胞吞噬作用进入胞内。双磷酸盐抑制骨吸收的作用机制主要有两种途径,一是直接通过影响破骨细胞的增生、分化及凋亡的调节实现,具体如下:改变破骨细胞表面形态,阻止破骨细胞前体细胞粘附于骨组织细胞, 抑制破骨细胞的数量和活性[3] ;直接与骨基质结合,,在骨质表面保持足够的浓度梯度,直接影响破骨细胞活化,干扰骨吸收;大部分研究表明[1]双磷酸盐可通过抑制甲羟丙戊酸通路,减少参与重要细胞功能蛋白的转录修饰剂异丙戊二烯酯类物质的形成,最终导致破骨细胞活性下降。二是通过抑制成骨细胞介导的细胞因子白细胞介素-6或肿瘤坏死因子的产生,从而抑制骨吸收。双膦酸盐具有提高成骨细胞活性,促骨质形成的过程。其影响成骨过程的主要机制有[2]:增加成骨细胞碱性磷酸酶(ALP)的表达;从基因水平明显增加骨髓内骨祖细胞的克隆形成率,并促进成骨细胞合成胶原蛋白的生成;诱导成骨细胞表达骨保护素,抑制破骨细胞的形成及活性;抑制成骨细胞的凋亡。有研究表明,双磷酸盐类药物对某些骨质疏松动物模型具有明显的防治效果,可抑制骨吸收,减缓骨小梁变薄和穿孔的速度,改善骨小梁联结性,使皮质骨的吸收陷窝变浅,增强骨强度。同时也能纠正某些骨病、骨肿瘤引起的骨吸收等[4-7]。另外Nancollas GH等研究表明某些双膦酸盐能抑制软骨吸收,保护关节面,降低各种实验性关节炎[8-9]。但双磷酸盐也可能导致非典型性骨折,Odvina首先报道长期服用阿伦膦酸钠的患者存在无明显外伤诱因下,可出现自发性股骨干骨折,且术后骨折延迟愈合甚至不愈合。此后也有学者报道其双磷酸盐类药物导致非典型性骨折发生率仅0.11%[2]。其机制尚待进一步探讨和研究。3 常见双膦酸盐类药物双膦酸盐类药物按研究先后及药效学一般可分为三代:第一代为不含氮的双膦酸盐,其取代基为直接烃,代表药物为依替膦酸钠、氯屈膦酸钠等,临床最早应用的是依替膦酸钠,由于该药长期应用会导致骨软化等并发症, 目前应用很少;第二代双膦酸盐则是在侧链中引入氨基,成为氨基双磷酸盐,其抗抑制骨吸收的能力明显增强,代表药物有帕米膦酸盐和阿仑膦酸盐;第三代双膦酸盐R2取代基中具有杂环,称为异环型含氮双膦酸盐,抗骨吸收的作用更强,临床应用更方便,代表药物有唑来膦酸、伊班膦酸钠、奥帕膦酸钠、米诺膦酸盐、因卡膦酸盐等。目前临床上常用的双磷酸盐类药物列举如下:3.1依替膦酸钠(邦得膦) 是首个用于治疗绝经后骨质疏松症的双膦酸盐类药物,是第一代双膦酸盐的代表。临床研究表明口服应用该药20mg/( kg/d) , 连续给药6个月,停药6个月,可持续、显著地减少骨吸收, 增加钙平衡[10],使60%患者缓解疼痛,碱性磷酸酶值降低。有研究证明依替膦酸钠间歇循环疗法治疗骨质疏松使脊柱骨密度和髋部骨密度值增加,增加骨强度, 降低骨折风险[11]。但依替膦酸钠长期连续应用后会引起骨矿化不良,反而增加脆性骨折的风险,临床研究中也发现应用依替膦酸钠1~2年后,骨量不再有进展,少数患者有高膦酸盐血症和骨软化,进而导致肾功能损害[12]。目前,临床应用逐渐减少。3.2帕米膦酸钠(阿可达、雅利达、博宁)抗骨吸收强度比依替膦酸盐强100倍,帕米麟酸钠能选择性地抑制骨吸收而不影响骨的组织形态和机械力量,临床经常用于治疗老年性骨质疏松症,用药剂量为一日15omg/d,连续3年,骨矿物密度以每年1%的速度稳定增长;用药剂量为300mg/d,连续3年,则能有效防止脆性骨折的发生。口服给药常发生恶心、呕吐、食管炎等消化道不良反应,且不良反应发生率与剂量、用药时间成正比,这极大限制了帕米膦酸钠的临床应用。帕米膦酸钠静脉注射对体液因子造成的高钙血症无效,但却能有效降低骨癌和与畸形性骨炎骨溶解过度所造成的高钙血症。静脉用药主要不良反应为低血钙、肝转氨酶升高和肌肉疼痛等。3.3阿仑膦酸钠(福善美) 是第一个专以治疗骨质疏松症的双膦酸盐类药物,也是目前研究较为深入,且应用最广泛的双膦酸盐类药物。阿仑膦酸钠临床主要用于预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症和男性骨质疏松症。在一项为期3年的国际学术研究中,口服阿仑麟酸钠IOmg/d,治疗3年后测定结果显示脊柱、股骨的平均骨密度分别增加5%-6.5%和7%-8.5%[13]。李朋梅等通过将240名绝经后骨质疏松患者分成两组,分别给予阿仑膦酸钠普通片和肠溶片,并测定治疗前后腰椎骨密度值和骨钙素等骨代谢指标,最后结论显示两种制剂的阿仑膦酸钠均能显著提高骨密度,增加骨强度[14]。阿仑膦酸钠抗骨吸收作用强,抗骨吸收强度比依替麟酸钠增加1000倍,且与依替麟酸钠相比不易发生骨矿化不良,一般不会引起骨矿化障碍。阿仑膦酸钠由于是口服给药,不良反应主要为消化道的症状,故而用药方法相对复杂,服药后需要大量饮水,且需保持直立体位一定时间,因此依从性较差。3.4伊班膦酸钠(Bondronate) 抗骨吸收强度比依替麟酸钠增加10000倍,其最大特点在于既可口服也可静脉给药。口服给药和间歇静脉给药两种途径应用伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症,可使腰椎部位BMD值分别增高6. 5%和5. 7%[15],同时有效降低新发椎体骨折危险度,降幅分别达到62%和50%[16]。伊班膦酸钠的临床不良反应主要表现在头晕、头痛、口舌发麻、肌痛等症状,口服患者绝大多数患者无明显的上消化道症状。3.5唑来膦酸钠(密固达) 是目前全球唯一的1年1次静脉注射治疗各种类型骨质疏松的双膦酸盐,也是惟一一种用于治疗多种实体瘤骨转移的双膦酸盐。唑来膦酸盐具有方便、经济、有效、安全的特点[17],且由于是1年1次用药,依从性好[18-21]。唑来膦酸能显著抑制骨吸收,提高骨密度,增加骨强度[22-23]。唑来膦酸用于治疗绝经后骨质疏松症和多种恶性肿瘤引起的骨转移, 无论单次给药, 还是长期给药,都具有显著的疗效[24]。Bobyn等[25]发现唑来膦酸能够有效激发体外成骨细胞样细胞骨生成潜能,在研究中,通过诱导人成骨细胞分化模型,同时测定血中骨生成生化指标值的变化,研究结果表明应用唑来膦酸可以不同程度的提高成骨细胞分化增殖。4问题与展望双磷酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症中的临床重要价值和显著疗效已得到广泛认可,随着医药科技和基础医学的研究不断发展进步,越来越多的双膦酸盐类药物将会开发出来,以满不同患者的临床需要,双磷酸盐将会在原发性骨质疏松症的治疗方面发挥更加重要的临床价值。目前,针对某一种双磷酸盐类药物不良反应的发生机理及预防措施的研究尚待进一步深入,这也是目前临床和药理关注和研究的热点。参考文献1. .Black DM,Reid IR,Boonen S,et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis:a randomized extension to the HORIZON-Pivtal Fracture Trial (PFT)[J]. J Bone Miner Res, 2012,27(2):243-254.2. Schilcher J,Koeppen V,Aspenberg P,et al. Risk of atypical femoral fracture during and after bisphosphonate use[J]. Acta Orthop, 2015,86(1):100-107.3. Coukell AJ, Markham A. Pamidronate a review of its use in the management of osteolytic bone metastases tomour-induced hypercalcaemia and Paget`s diaease of bone[J]. Drugs Aging, 1998, 12(2):149-168.4. Molinuevo MS, Bruzzone L,Cortizo AM. Alendronate induces anti-migratory effects and inhibition of neutral phosphatases in UMR106 osteosarcoma cells[J]. Eur J Pharmacol,2007,562(1-2):28-33.5. Watts NB, Diab DL. Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(4):1555-1565.6. Russell RG, Watts NB, Ebetino FH, et al. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy[J]. Osteoporos Int, 2008, 19(6): 733-759.7. 姜荷艳,王锐,孙立军,等.阿伦膦酸钠对骨质疏松症的疗效观察[J].实用预防医学,2010, 17(1):121-122.8. Nancollas GH,Tan R,Phipps RJ,et al. Novel insight into actions of bisphosphonates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite[J]. Bone,2006,38(5): 617-627.9. Coxon FP,Tompson,Roger MJ. Recent advances in understanding the mechanism of action of bisphosphonats[J]. Curr Opin Pharmacol, 2006, 6(3): 307-312.10. Rosen CJ, Kessenich CR. Comparative clinical pharmacology and therapeutic use of bisphosphonates in metabolic bone disease[J]. Drugs, 1996, 51(4): 537.11. Boonen S, Laan RF, Bart on IP, et al. Effect of osteoporosis treatments on risk of non-vertebral fractures: Review and met analysis of intention-to-treatstudies[J]. Osteoporosis Int, 2005, 16(10): 1291-1298.12. Black DM,et al. Design of the fracture intervetion trial[J]. Osteoporosis int,1993,3(13):29.13. 李朋梅, 刘晓,崔刚. 阿仑膦酸钠普通片和肠溶片对绝经后女性骨质疏松骨代谢作用的比较[J]. 中国新药杂志2012,21(1):74-77.14. Stakkestal JA,Lakatol P, et al. Monthly oral ibadronate is effective and well tolerated after 3 years: the mobile long-term extention[J]. Clin Rheumatol,2008, 27(8): 955-960.15. Cranney A,Wells GA, et al. Ibandronate for the prevention of nonvertebral fractures: a pooled analysis of individual patient data[J]. Osteoporos Int, 2009,20(2): 291-297.16. 黄志勇,谭志明,庄宇. 唑来膦酸钠治疗骨质疏松症的效果评价(附60例). 航空航天医药.2010,21(8):1333-1334.17. Hadji P,Minne H,Pfeifer M,et al. Treatment preference for monthly oral ibandronate and weekly oral alendronate in women with postmenopausal osteoporosis :a randomizedcrossover study(BALTO II)[J]. Joint Bone Spine,2008,75(3):303-310.18. Payer J, Killinger Z, et al. Preferences of patients receiving bisphosphonates-how to influence the therapeutic adherence[J]. Biomed Pharmacother,2008,62(2):122-124.19. Kendler DL, Hill CD,et al.Preference and satisfaction with a 6-month subcutaneous injection versus a weekly tablet for treatment of low bone mass[J]. Osteoporos Int,2010,21(5):837-846.20. Mc Horney CA,Schousboe JT,Cline RR,et al.The impact of osteoporosis medication beliefs and side-effect experiences on non-adherence to oral bisphosphonates[J]. Curr Med Res Opin,2007,23(12):3137-3152.21. Yood RA,Mazor KM,Andrade SE,et al.Patient decision to initiate therapy for osteoporosis:the influence of knowledge and beliefs[J]. J Gen Intern Med,2008,23(11):1815-1821.22. Lewiecki EM . Intravenous zoledronic acid for the treatment of osteoporosis :The evidence of its therapeutic effect[J]. Core Evid,2010,4(4):13-23.23. Rakel A, Boucher A ,Ste-Marie LG .Role of zoledronic acid in the prevention and treatment of osteoporosis[J].Clin Interv Aging, 2011,6(3):89-99.24. 彭六保,崔巍. 唑来膦酸的临床应用研究进展[J]. 中国新药与临床杂志.2007,26(3):237-240.25. Bobyn JD, Hacking SA, et al. Zoledronic acid causes enhancement of bon e growth in to porous implants[J]. J B one Join t Surgen, 2005(87): 416-420.
强直性脊柱炎( Ankylosing Spondylitis AS)是一种以中轴关节慢性炎症为主、原因不明的全身性慢性系统性疾病[1],多发于青壮年[2],属于风湿病范畴,其特点是几乎全部累及骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节,并可伴发结膜炎、眼色素膜炎、溃疡性结肠炎、Crohn病等关节外表现。严重者可发生脊柱畸形和骨性强直。目前,临床上常用于治疗AS的药物有四种:非甾体抗炎药(NSAIDs)、慢作用药、糖皮质激素以及生物制剂等,其中以非甾体抗炎较为常用,这些药物可以很好的改善患者的临床症状和提高患者的生活质量,但不能阻滞AS患者的病情进展[3]。非甾体抗炎药作为一种环氧化酶抑制剂,依据化学结构的不同可将NSAIDs分为:(1)丙酸类,如布洛芬、奈普生等;(2)水杨酸类,如双氯芬酸、消炎痛等;(3)邻氨基苯甲酸类,如氯芬那酸等;(4)萘基烷酮类,如萘丁美酮等;(5)昔康类,如美洛昔康、氯诺昔康等;(6)昔布类,如塞来昔布、罗非昔布等。此类药物取得良好临床疗效的同时,也存在着诸如胃肠道损害等不良反应。本文就近几年来关于非甾体抗炎药治疗强直性脊柱炎方面的相关研究进行综述。1.NSAIDs治疗强直性脊柱炎的现状NSAIDs一直被认为是治疗AS患者疼痛和晨僵的一线药物[4]。但其胃肠道和心血管等方面的副作用极大的限制了其临床应用。到目前为止,国内外至少有12项临床随机对照试验(RCT)研究显示,NSAIDs治疗AS的效果显著优于安慰剂对照组。约15%的活动期AS患者接受足量NSAIDs治疗后可达到国际脊柱关节炎协会(ASAS)制定的部分缓解标准[5]。近年来,经研究发现NSAIDs不仅能有效改善AS患者的临床症状,而且还可以在一定程度上延缓AS的影像学进展。随着新型制剂的深入研究,其副作用和不良反应也有了很好的改善。于2010年ASAS/EULAR在更新的AS管理推荐意见[6]中明确指出:NSAIDs仍是早期治疗治疗AS的一线药物。2. NSAIDs治疗AS的临床疗效与作用机制2.1 抗炎 NSAIDs抗炎的主要机制是通过抑制环氧化酶(COX)的活性来阻止前列腺素的合成,进而产生抗炎作用,COX有COX-1和COX-2两种同工酶,COX-1为结构型,主要存在于血管、胃黏膜肾等组织中,参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流及胃液分泌等相关调节。其功能主要是参与调节保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周及肾部血流量等,对COX-1活性的抑制是产生不良反应的毒理学基础。COX-2为诱导型,各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂生成花生四烯酸,在经过COX-2催化加氧生成前列腺素(PGs);PGs可导致血管扩张和组织水肿,与缓激肽协同致炎,所以对COX-2活性的抑制是发挥抗炎效应的基础。NSAIDs的抗炎作用与抑制PGs合成及抑制参与炎症反应的细胞粘附分子的活性表达密切相关。此类药对AS的病变过程虽不能遏制,但在AS急性期及慢性病程中,都可以改善AS患者的临床症状,如减轻患者的疼痛和僵硬感,增加关节活动度,提高患者生活质量。Benhamou等[7]观察发现规律应用NSAIDs可一定程度上降低患者的某些炎症指标(如CPR)。 2.2 镇痛 NSAIDs对于伴有僵硬或夜加重的疼痛症状疗效较好,其镇痛机制主要是抑制PGs的合成,从而使局部痛觉感受器对缓激肽等炎性致痛物质的敏感性降低。有研究发现NSAIDs可直接进入脂质双层,神经阻断信号传导,产生止痛作用。2.3影像学效应NSAIDs对于AS患者影像学上的变化,主要体现在抑制脊柱局部软组织骨化和新骨生成方面。Wanders等[8]报道,2年内坚持每日服用NSAIDs可抑制AS患者脊柱的影像学进展,其结果与按需服用NSAIDs者差异有统计学意义(连续治疗组中22%的患者改良Stoke强直性脊柱炎评分(mSASSS)出现了增高,而按需治疗组为45%,两组比较p<0.05),显示了长期连续服用NSAIDs对脊柱结构破坏的抑制效果优于按需服用。NSAIDs抑制新骨生成的机制很可能与Wnt信号通路有关。Wnt信号通路是调节关节重塑的重要因素,对软骨细胞再生和骨折修复等过程起着重要的调节作用。NSAIDs可抑制前列腺素的合成,而前列腺素的信号通路又与Wnt信号通路存在交叉,前列腺素E2((PGE2)可降低DKK-1及硬骨素水平,进而增强Wnt通路的活性[9]。但也有研究认为在一定浓度下前列腺素还能够促进成骨细胞的产生[10],Poddubnyy等[11]研究提示基线期已有韧带骨赘及炎症较重的患者长期服用NSAIDs,在影像学上效果更为显著。但Kroon等[12]经过长期随访观察发现无论AS患者病情如何,连续服用或者按需服用NSAIDs对影像学的进展均无明显影响。Poddubnyy等[13]在另一项研究中观察发现影像学的进展与否还受吸烟、发病年龄等诸多因素的影响。3.NSAIDs治疗AS的临床应用原则3.1 个体化用药原则鉴于NSAIDs药物种类繁多,其疗效个体差异较大,同一种药物对某一位患者疗效显著,而对另一个患者可能基本无效,一位患者使用较小剂量即可显现明显效果,但另一患者就需较大剂量才显效,因此临床用药必须依据患者的具体情况,制定个体化的给药方案,绝不可千篇一律、一成不变。3.2足疗程用药原则NSAIDs在减轻疼痛等临床症状方面,显效较快,但抗炎作用往往须经过较长时间用药才能显现出来,Wanders等[8]研究发现在延缓脊柱结构改变方面,长期连续用药比按需使用更有效。长期规律服用NSAIDs对某些AS患者甚至可以达到满意的治疗效果[14],若存在肝肾危险因素时,足疗程用药需要定期复查肝肾功能,必要时联合胃肠道粘膜保护药。3.3 种类适当原则临床上,一般不推荐同时使用2种或2种以上NSAIDs药物,因为联合用药疗效不增,而副作用倍增。一般国内专家推荐病情稳定时只需应用一种NSAIDs药物,病情不稳时可联合应用柳氮磺吡啶、慢作用药物或生物制剂,在病情进展较为剧烈时可短疗程应用激素类药物。3.4 副作用规避原则临床用药时,当患者存在胃肠道危险因素时,应尽量避免使用胃肠道不良反应较重的药物种类,而尽量选择胃肠道副作用小的药物,如塞来昔布、依托考昔等,对于存在肝功能损害时,可加用肌苷片等保肝药物,有肾脏危险因素时,可选择舒林酸,或避免使用对肾损害较大的药物。3.5定期随访原则用药前,应充分了解所选药物的作用机制和不良反应,以及了解患者身体情况,是否存在胃肠道、肝、肾功能以及已明确诊断的慢性病,用药期间定期随访,根据患者身体反应情况及药物疗效显现情况,适时改变用药方案,以期达到最佳疗效。3.6疗法配合原则 在使用NSAIDs治疗的同时配合中医保健操、理疗、康复、外用药物贴敷等多种疗法,既可以提高疗效,也可以减少用药剂量。国内有研究报道应用NSAIDs等药物的同时加以康复锻炼可显著提高患者的综合疗效[15-16]。4.服药方法及意事项NSAIDs常规的服用方法是根据患者体质、体重、年龄、病情等因素,寻求能够显现理想疗效的最小剂量,并长期坚持服用,在用药期间若出现不良反应增加或者疗效不理想时,可以考虑改变用药方法。4.1交替用药:选用一种有效药物,服用一段时间后,应主动换用另一种同类别的有效药物,间隔时间最短一般在4周与8周之间;4.2间断用药:服药一时间段后,疼痛症状减轻或基本不痛,可以选择停药或零星服药,这种情况适合病情已经控制的患者,在停药期间应加强患者脊柱部位及其他病变部位的保护,应避免受凉、过劳等诱发病情加重情况的发生;4.3间隔用药:将两种药物间隔一定时间先后使用,这两种药物一般应是同一种或是同一类药物,白天和夜间各服用一种,可产生药效叠加,此法应在充分了解两药在体内发生相互作用的前提下应用;4.4替代用药:对于晚期患者,应尽量避免服用药物,而应以理疗、体操等非药物疗法为主,药物治疗为辅;4.5联合用药:对于急性期及病情进展较快时,应联合使用慢作用药物、生物制剂以及糖皮质激素等药物,已达到尽快抑制患者病情进展的目的。5.特殊患者的用药注意事项5.1早期患者 由于AS的诊断缺乏特异性诊断指标,特别是对于早期患者的诊断,尤为困难,因此对于只有腰骶部疼痛和晨僵,而又缺乏临床体征和影像学特征的患者,应给予积极对症治疗,选择副作用较小的选择性COX-2抑制剂,如依托考昔等,可同时配合应用中成药物制剂,如关通舒、祖师麻等,以增加疗效。5.2晚期患者由于起病隐匿,早期缺乏特异性体征和实验室检查,所以有相当高的误诊率和漏诊率,部分患者就诊时已进入晚期,出现严重的功能障碍及脊柱及病变关节畸形,一般认为AS患者到晚期后,病情往往基本稳定,或进展较为缓慢,疼痛症状较轻,脊柱及病变关节畸形为主,所以对于此类患者治疗时,对药物选择需要更加慎重,应以不良反应小的药物为主,一般建议选择栓剂、膏药等外用剂型,由于此时患者的症状往往与功能障碍、肌肉紧张、劳损等有关,所以在药物治疗的同时,应配合针灸、理疗、康复锻炼等治疗方法。5.3幼年患者AS的发生给处于生长发育期的幼年患者带来沉重的生理和心理负担,此期,患者胃粘膜保护屏障脆弱,肝肾更易受损,骨骼生长发育较快,基于这些特点,少用或尽量不用一些对骨骼发育有影响的药物如消炎痛等,或者短期应用,以减少副作用的发生,同时注重患者的心理疏导。6.NSAIDs的常见不良反应及对策NSAIDs以抑制前列腺素产生为机制发挥抗炎镇痛作用,同时也抑制了前列腺素具有抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、调节肾血流、增加肾小球率过滤、抑制血小板聚集等作用,因此NSAIDs的应用势必会产生胃肠道、肝脏、肾脏、血液系统、中枢神经系统、皮肤等处副作用。6.1 胃肠道反应临床上主要以上腹不适、恶心、呕吐以及胃、十二指肠溃疡引起的上消化道出血等,有研究发现NSAIDs导致胃肠道溃疡、出血等症状的主要机制是对消化道上皮的局部刺激作用和抑制PGs合成[17-18]。NSAIDs在抗炎的同时也抑制了环氧化酶(COX),影响了花生四烯酸的代谢,而进而阻止了外周和中枢前列腺素的合成,削弱了胃肠道粘膜的防御机制[19]。昔布类药物是一种选择性COX-2抑制剂,主要通过抑制COX-2来抑制PG的合成,且常规剂量下对COX-1无抑制作用,所以对具有细胞保护性作用的前列腺素的合成影响较小[20],较之其他NSAIDs有着较低的胃肠道事件的发生率。zhao等[21]研究发现塞来昔布类药物虽然对胃黏膜的血流有一定影响,但对前列腺素及TXA2合成几乎无影响。NSAIDs的胃肠不良反应可能与同时应用了已经认识到危险因素(年龄、同时服用糖皮质激素等因素)有关。Huang等[22]研究表明幽门螺杆菌感染和NSAIDs均可以增加消化性溃疡和出血的发生,二者同时存在时发生消化性溃疡和溃疡出血的风险进一步增加,提示二者有协同作用。6.2 皮肤反应皮肤反应是NSAIDs药物的第二大常见的不良反应,以萘普生、比洛昔康较为多见,皮肤损害包括皮疹、荨麻疹、瘙痒等不良反应,皮肤反应与患者存在过敏体质及所用剂型有一定关系。6.3肾损害NSAIDs对肾脏的损害较少见,主要表现尿少、泡沫尿、夜尿增多等。对无肾脏危险因素的患者常规使用NSAIDs,很少引起肾功能损伤,PGE2、PGI2可以扩张血管,抑制肾小管对血管紧张素的反应,维持肾血流量。NSAID抑制前列腺素及TXA2的合成,使得肾灌注不能得以维持,致使体液和电解质紊乱,从而发生轻微的水钠潴留、高血钾、可逆性的急性肾脏功能不全、间质性肾炎及肾坏死等。如已存在肾脏危险因素时,应定期复查肾功能。6.4 肝损伤 NSAIDs所致肝损害轻者主要表现为转氨酶升高,重者则发生肝细胞变性坏死。但肝损伤发生率较低,老年、不可逆性肝损伤较少见,已存在肾功能损害和长期大剂量应用可增加肝损害。6.5 心血管系统不良反应长期服用NSAIDs的可能引起心血管系统不良反应,包括心律不齐、房颤[23]、血压升高、心悸等。6.6其他不良反应几乎所有NSAIDs都可以抑制血小板聚集,延长出血时间,予手术治疗的患者,应提前一周停止服用阿司匹林等对凝血功能影响较大的药物。Chikazu等[24]研究发现NSAIDs通过抑制COX-2可延迟骨折愈合。Vestergaard等[25]研究表明长期服用NSAID药物还可增加患者骨质风险。其他常见不良反应还有中枢神经系统症状、视力模糊、味觉异常等。7.不良反应的预防7.1严格遵循个体化制定用药治疗方案,主要根据患者的基础疾病、性别、年龄等因素选择药物,根据患者病情、体重等因素确定最小有效剂量;7.2避免大剂量长期使用,若需长期应用时,必要时增加胃肠、肝、肾保护药物,丁瑞峰[26]等研究发现荆花胃康胶囊可有效缓解由NSAIDs引起的胃肠损伤;7.3对于年轻、无心血管危险因素的患者,可选用COX-2药物如塞来昔布、帕瑞昔布、依托考昔等昔布类药物,陈庠仑等[27]研究试验发现长期大剂量使用塞来昔布可对成骨分化产生抑制作用,其对凝血功能影响较小[28]。7.4存在老年、心血管疾病、肝肾功能损害等因素时,应特别警惕NSAIDs可能造成的各种不良反应,宜定期检查患者肝、肾、心血管系统等相关检查。在NSAIDs用药前及用药后2周均应监测肝、肾功能,若血肌酐≥2.0mg/dl,建议停用NSAIDs。7.4 避免同时应用2种或多种NSAIDs,或服用NSAIDs时,应避免同时应用咖啡因或可待因;7.5局部病变较为严重时,可选用局部用药,如关节腔内注射,或者使用药膏、喷剂等外用剂型。8.结论与展望目前,NSAIDs药物治疗强直性脊柱炎可取得良好效果,早期应用效果更佳,作为治疗强直性脊柱炎的一线药物已受到国际认可。国内外10余项临床随机对照试验研究均支持早期并持续应用NSAIDs药物治疗强直性脊柱炎。虽然生物制剂的广泛应用,为As的治疗带来了新的选择,但生物制剂毕竟应用时间短,其作用机制及相关不良反应有待进一步深入研究,Haron等[29]通过随访发现肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂能快速将升高的C-反应蛋白(CRP)降至正常水平,但并不能阻止或延缓AS的放射学进展。关于NSAIDs治疗AS的机制方面的研究也有了新的进展,特别是就NSAIDs阻止AS影像学进展的机制为AS的治疗提供了新的证据支持。在新型NSAIDs制剂的开发方面也有了新的突破,Simmons等[30]曾试图通过用慢性给予COX抑制剂来诱导鼠巨噬细胞系新的COX酶时发现,双氯芬酸和脂多糖(LPS)均能诱导出一种COX-2变异体蛋白(COX-3),经过10余年的持续研究,其具体作用机制以及是否能够应用的临床等问题一直存在争议。就COX两种同工酶作用机制而言,COX-1具有较弱的诱导性,其主要作用是调节具有细胞保护性的前列腺素和TXA2的合成,保护胃黏膜不受胃酸侵蚀,而COX-2在炎症刺激后高表达,COX-1则对炎性刺激无反应[31]。因此,在不影响COX-1的前提下,最大限度的抑制COX-2,就意味着获得即安全又有效的理想效果。综上所述,提高NSAIDs治疗AS的临床疗效的同时降低胃肠道损害等不良反应,在二者之间寻求一个平衡点,是NSAIDs药物今后研究的的主要方向,此外,还需进一步开拓研究视野,寻求新的给药途径、开发新的药物剂型亦是今后研究的热点。参考文献1.中华医学会风湿病分会.强直性脊柱炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2010,14:557-559.2.RongJ,JieruoG.Spondyloarthritisin China[J].CurrOpin Rheumatol,2013,25(4):460-467.3.Gyurcsik Z,Bodnár N, Szekanecz Z,et a1.Treatment of ankylosing spondylitis with biologics and targeted physical therapy: positive effect on chest pain, diminished chest mobility, and respiratory function[J]. Z Rheumatol,2013;72(10):997-1004.4.郝慧琴,黄烽.ASAS/EULAR推荐的强直性脊柱炎治疗方案[J].中华风湿病杂志.2006,10(12):763-7655. 邓小虎,黄烽.强直性脊柱炎的目标治疗[J].中华医学杂志.2011,91:725-729.6.Braun J,van den Berg R,BaraliakosX,et al.2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis,2011,70(6):896-904.7.Benhamou M,GossecL,Dougados M. Clinical relevance of C-reactive protein in ankylosing spondylitis and evaluation of the NSAIDs/coxibs' treatment effect on C-reactive protein[J].Rheumatology(Oxford),2010,49(3):536-541.8. Wanders A,HeijdeDv,Landewé R,et al.Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial[J].Arthritis Rheum,2005,52(6):1756-1765.9.BonewaldLF,JohnsonML.Osteocytes, mechanosensing and Wnt signaling[J]. Bone,2008,42(4):606-615.10.Rmirez-Yanez GO,Symons AL. Prostaglandin E2 affects osteoblast biology in a dose-dependent manner: an in vitro study[J].Arch Oral Biol,2012,57(9):1274-1281.11. PoddubnyyD,RudwaleitM,HaibelH,et a1. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort[J].Ann Rheum Dis,2012,71(10):1616—1622.12.Kroon F,LandewéR,DougadosM,et a1. Continuous NSAID use reverts the effects of inflammation on radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis,2012,71(10):1623-1629.13.PoddubnyyD,HaibelH,ListingJ,et al. Baseline radiographic damage, elevated acute-phase reactant levels, and cigarette smoking status predict spinal radiographic progression in early axial spondylarthritis[J].Arthritis Rheum,2012,64(5):1388-1398.14. 朱剑,黄烽.对非甾体消炎药延缓强直性脊柱炎结构破坏的在认识[J].中华内科杂志.2013,52:153—155.15.李璇,车燕芳,沈玄霖.药物联合康复锻炼治疗强直性脊柱炎疗效观察[J].中国康复医学杂志,2013,28(1):50-52. 16. 黄振俊,齐微微,陈建新.康复训练对强直性脊柱炎功能恢复影响的临床研究[J].中国骨质疏松杂志,2009,15(6):445—447.17.FornaiM,ColucciR,AntonioliL,et al. Effects of esomeprazole on healing of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced gastric ulcers in the presence of a continued NSAID treatment: Characterization of molecular mechanisms[J].Pharmcol Res,2011,63(1):59-67.18.Beppu K,OsadaT,ShibuyaT,et al. Pathogenic mechanism of NSAIDs-induced mucosal injury in lower gastrointestinal tract[J].Nihon Rinsho,2011,69(6):1083-1087.19.TakeuchiK.Pathogenesis of NSAID-induced gastric damage: importance of cyclooxygenase inhibition and gastric hypermotility[J].World J Gastroenterol,2012,18(18):2147-2160.20.ChanFK,LanasA,ScheimanJ,etal.Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial[J].Lancet,2010,376(9736):173-179.21.Zhao H,WangY,FengY,et al. Effect of cycloxygenase 2 inhibitor on levels of prostaglandin E2 in plasma and in local infiltrated fluid after functional endoscopic sinus surgery[J].Beijing Da Xue Bao,2011,43(2):255-258.22.HuangJQ,SridharS,HuntHR. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis[J].lancet,2002,5359(9300):14-22.23.Krijthe BP, Heeringa J, Hofman A,at al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of atrial fibrillation: a population-based follow-up study[J]. BMJ Open 2014;4:e00405924.Chikazu D,FujikawaY,FujiharaH,et a1. Cyclooxygenase-2 activity is important in craniofacial fracture repair[J].Int J Oral Maxillofac Surg,2011,40(3):322-326.25.Vestergaard P,HermannP,JensenJE,etal.Effects of paraceta-mol,non-steroidal anti-inflammatory drugs,acetylsalicylicacid,andopioids on bone mineral density and risk of fracture: results of theDanish Osteoporosis Prevention Study( DOPS) [J].Osteoporos Int,2012,23(4):1255-1265.26.丁瑞峰,郭元虎,韩文鹏等.荆花胃康胶丸预防非甾体消炎药相关性小肠损伤的实验研究[J].中国中西医结合杂志.2013,33(4):522-525.27.陈庠仑、黄帼、余伟华等.塞来昔布抑制骨髓间充质干细胞的增殖和成骨诱导分化[J].中华创伤骨科杂志,2013,15(07):610-614.28.张立,欧国荣,孙宇等.围手术期使用塞来昔布对腰椎手术患者的镇痛作用[J].中国脊柱脊髓杂志,2007,17(8):619-622.29.HaroonN,MaksymowychWP,RahmanP,el a1. Radiographic severity of ankylosing spondylitis is associated with polymorphism of the large multifunctional peptidase 2 gene in the Spondyloarthritis Research Consortium of Canada cohort[J].Arthritis Rheum,2012,64(4):1119-1126.30.SimmonsDL,BottingRM,RobertsonPM,etal.Induction of an acetaminophen-sensitive cyclooxygenase with reduced sensitivity to nonsteroidantiinflammatory drugs[J]. ProcNatlAcadSciUSA,1999,96(6):3275-3280.31.FukudaS,HosakaS,OzawaN,et al. Gastric injury caused by low-dose aspirin therapy in consecutive Japanese patients: a prospective study[J].Gen ThoracCardiovasc Surg,2012,60(5):275-279.
尽管过去十年间,对髋部疼痛的认识也取得一些进步,现阶段中青年髋部疼痛的诊疗仍存在困难。髋臼撞击综合征(FAI)一直是过去研究的热点,髋部疼痛疾病包括 FAI 等的最佳治疗方案仍不确定。近期,美国 Derek Ward 教授等人综述近年来中青年髋部疼痛的诊疗,发表在近期的 orthopedic clinics上。 The diagnosis and treatment of hip pain in the young adult remains a challenge. Recently, understanding of a few specific hip conditions has improved; most notably femoroacetabular impingement. The differential diagnosis of hip pain has also expanded significantly, offering new challenges and opportunities. Along with the diagnostic dilemma, optimal treatment strategies for many conditions have yet to be proven and are current areas of important inquiry. This article reviews the current research on hip pain in the young adult and presents an overview of diagnostic and management strategies.诊断1. 临床表现详细的既往史、体格检查及疼痛定位、性质、起病方式、诱发因素均有助于诊断。关节内疼痛可表现为腹股沟处疼痛,也可表现为髋部、臀部,甚至通过闭孔神经至膝内侧疼痛。髋部外侧疼痛可能是大粗隆滑膜炎或髂胫束摩擦综合征引起。钝痛伴随间歇性刺痛可表现在数种疾病上,但伴随麻木或麻刺感的刺痛或电击样疼痛常常提示源于神经性的病变。应仔细询问外伤史,注意受伤时情况可提示受伤的结构和肌肉。髋关节脱位可引起股骨头缺血坏死后遗症。深屈曲时疼痛提示盂唇撕裂、软骨上唇损伤。特定的体育运动存在特定的损伤,如足球、体操、瑜伽等,盂唇撕裂常见,跑步爱好者是髂胫束摩擦综合征、髂腰肌肌腱炎的高风险人群。2. 病史即使是中青年患者,也不可忽略既往病史。DDH 患者需询问出生史(即使影像学确诊为 DDH),头胎、女性、臀位分娩、羊水过少是 DDH 常见危险因素。既往诊疗史也特别重要。有儿童股骨头坏死或股骨头骨骺滑脱症既往史的患者在治疗及手术方案的选择存在影像。有儿童期肥胖及内分泌紊乱病史者,应高度怀疑存在未确诊或隐性股骨头骨骺滑脱症。3. 体格检查查体是诊断的关键,首先观察步态,通常在患者未察觉步入诊室时完成。注意观察患者防痛步态、前进时脚夹角等,可为鉴别髋膝部疾病、髋臼异常提供线索。注意 Trendelenburg 征可确定 Trendelenburg 步态,还需测定外展肌肌力。DDH 可出现轻度的外展无力。研究表明,有症状的 FAI,所有髋部肌肉自主运动收缩减少,包括内收、外展、屈曲、内外旋,同时特定肌肉的肌电活动也减少,如阔筋膜张肌,这使得步态表现出特殊的运动学及动力学差异。Hunt 等人对比研究有症状的 FAI 与无症状的 FAI,发现 FAI 患者在步行节奏上更缓慢;FAI 在站立时髋部伸展、内收、内旋运动幅度明显更小。建议对患者行站立位及仰卧位查体。注意下肢长度异常并与影像对比,如对比有任何疑问应行全长位下肢影像检查。检查 ROM 并与健侧对比。注意有无髋部屈曲挛缩,注意排除腰椎代偿作用。注意各项特殊查体的鉴别,如 Stinchfield 试验、FABER 试验、Ober 试验、直腿抬高试验等。鉴别诊断,文献提供两种鉴别方式,一是按病种鉴别,一是按解剖鉴别。有兴趣战友可查看原文。4. 影像学一张标准骨盆正位片(AP)是最基本的,应包含下腰椎、股骨小转子以上,尾椎尖距耻骨联合 3~4 cm,这样可以确保骨盆片是标准的。通过标准的 AP,可测得 CEA(central-edge angle)(如图 1)、Tonnis 角(如图 2),通过后壁、坐骨棘标志可确定骨盆倾斜角度。CEA 正常 >25°,但若 >40°提示钳夹型撞击征,<25°提示 DDH。Tonnis 角 <0°提示>10°提示发育异常或不稳。图 1 CEA 测量 图 2Tonnis 角测量超声有助于诊断某些肌腱疾病,如肌腱炎、髂腰肌撕裂、大转子滑膜炎等。特殊 MRI 可发现关节软骨异常,如 T1-rho 或 dGEMRIC 像;关节造影 MR 对盂唇撕裂和软骨损伤有较高的敏感度、特异性,但阅片者间一致性不高,且不易发现分层的软骨损伤。关节造影 CT 对盂唇和软骨疾病诊断有较高的敏感度和特异性,但需接受大剂量射线,现应用较少。3-T 核磁提供更多的 MRI 技术检查软骨,临床应用正在增加。Keeney 等人对比了关节造影 MR 与关节镜检查,结果显示关节造影 MR 在诊断盂唇疾病敏感度 71%、特异性 44%、阳性率 93%、阴性率 13%、准确率 69%;在诊断软骨疾病敏感度 47%、特异性 89%、阳性率 84%、阴性率 59%、准确率 67%。Reurink 等人对 95 例关节造影 MR,2 名诊断医师报告,kappa 值 0.268,表明一般的一致性。5. 关节抽吸或注射局部关节内注射即可暂时缓解疼痛,也有助于鉴别关节外病变。研究表明,关节注射对骨性关节炎的疼痛缓解最长可达 3 个月。如果怀疑感染,首选关节抽吸行诊断治疗,但不可延误治疗。建议在影像或超声引导下行关节抽吸或注射。6. 其他检查EMG 和神经传导检查有助于鉴别神经压迫和神经根病变,但髋部肌肉较深,检查较难进行。治疗1. 非手术治疗中青年髋部疼痛应先尝试保守治疗,包括运动方式改变、非阿片类止痛药、表面麻醉、抗炎、物理治疗、按摩、减重、注射等。总体而言,保守治疗的证据等级较低。一项针对 FAI 非手术治疗的 53 篇论著的 meta 分析,发现仅 5 篇行了实验分析,且都是小样本或证据等级低的流行病学研究。这些研究大多提出:(1)对特定患者非手术治疗可改善症状;(2)若骨性结构已改变,尝试改善主被动活动度往往是有害的。2. 盂唇撕裂何种盂唇撕裂需要修复仍存在争议。建议常规先行非手术治疗一段时间,如需手术,应仔细处置撕裂和可能引起复发的潜在解剖结构异常。开放还是镜下修复仍未达成一致。镜下提倡者认为镜下可直视中央区,创口小的优势;但仍存在神经血管损伤及因牵引导致踝部骨折的风险。借助关节镜,微创小切口手术可不需要术中牵引,避免踝部骨折。镜下或微创都能清晰可视、修复盂唇,也能处置 FAI 相关骨性损伤,但两者不易处置后方损伤。近十年,盂唇撕裂治疗文献研究增加较多,但几乎都是低证据级别的病例分析、前瞻性队列研究、小样本 RCT。Robertson 等人回顾文献发现患者满意度达 67%,3.5 年内症状改善达 50%,尚无确切证据表明盂唇修复优于清理。另一项针对 FAI 患者盂唇治疗的系统回顾发现修复者疗效更佳,同时指出多达 90% 的盂唇撕裂者存在潜在的结构异常。3. FAI异常的股骨或异常髋臼所引起的两者间不正常接触,分三型,疼痛常位于腹股沟,向外侧股骨大粗隆及内侧内收肌放射,屈髋或长时间坐位是出现或加重,髋部以屈曲、外展、内旋受限为主。影像学可出现交叉征、坐骨棘、CEA 增大、股骨头颈处小囊性变。有一种极少见股骨与坐骨撞击症,需要注意此类患者偏心距极小。FAI 是关节炎前病变还是引起关节炎的过程仍存在争议。Ganz 等人提出 90% 以上的髋关节炎应归咎于先前存在的病变,但另一项横断流行病学研究提出质疑,其研究表面存在大量无症状但形态学异常的人群。在 Tonnis 分级 0 或 1 级关节炎患者的 FAI 治疗上显示疗效较好。同盂唇撕裂一样的 FAI 镜下,优缺点类似。改良 SP 微创 4 cm 小切口术中无需牵引,恢复较快,仍无法解决后方和中央损伤。大粗隆截骨 + 关节脱位可解决所有类型的病变,但并发症较高。镜下、微创或 PAO 治疗 FAI 疗效总体较好。回顾文献显示:75%~90% 运动员可恢复伤前水平,68%~96% 患者能减轻疼痛,改善功能,Merled Aubigne 和 Postel 评分提高 2.5~5 分。4. 软骨损伤大部分软骨损伤伴随盂唇撕裂、FAI 或发育异常。关节镜是软骨损伤的最佳治疗选择。其它如软骨成形、微骨折、软骨移植等在膝关节上疗效较好,髋部文献报道较少。微骨折术适于损伤<4 cm2,数个病例分析报道疗效可,Byrd 等人报道 58 例微骨折治疗,随访 2 年,改良 Harris 从 65 分提高至 85 分。Fontana 等人对比了单纯清扫术与自体软骨移植(MACI),纳入 30 名软骨损伤 Outerbridge 分级 3 或 4 度、损伤区域一致者,MACI 组临床疗效更好,随访终末 MACI 组 Harris 评分平均 87.4,清扫组 56.3。Girard 等人报道 10 名平均 18 岁、无先天股骨头病变、损伤平均面积 4.8 cm2,行马赛克软骨移植术,平均随访 29.2 月,Merled Aubigne 和 Postel 评分从 10.5 提高至 15.5,Harris 评分从 52.8 提高至 79.5,术后 6 个月 CT 显示移植物与软骨融合,终末随访无患者行 THA。5. 发育异常广泛的髋关节形态异常,包括髋臼形态、深度、覆盖、股骨近端畸形,所导致的生物力学和病理状态改变。对于中青年发育异常者,在其发展为关节炎前行干预手术,包括各种髋臼和股骨近端截骨,并对潜在盂唇疾病和 FAI 同期处置。通常这些手术比较复杂,需要专业训练的医师,并发症风险性较高。一系统回顾表明,主要并发症发生率高达 6%~37%,包括异位骨化、神经损伤、截骨失稳、旋转不良。髋臼周围截骨术(PAO)中长期疗效较好,使其在广泛应用于发育异常的治疗(如图 3)。Steppacher 等人在 08 年对 Ganz 等人在 98 年的研究再次追踪检验,最短随访 19 年,总体 Merled Aubigne 和 Postel 评分较 10 年时降低,并与术前评分相似,随着术者经验及患者优选后,中期疗效与 THA 相当。Gray 等人对比 PAO 与 THA,平均随访 5.9 年,两者均在改良 Harris 疼痛、功能及总评分上有显著改善,但两组间无明显差异,对于 Tonnis 分级 0 或 1 级的患者,PAO 术能解除疼痛且性价比高。图 3 左图为术前右髋发育不良;中图为术中所见;右图为术后所示结论:中青年髋部疼痛系统治疗仍是一个挑战,仔细筛选合适的患者行手治疗,可相对确保疗效。
脊髓损伤(spinal cord injury,SCI),多指暴力直接作用于脊柱,造成脊柱损伤继而累及脊髓引起的脊髓神经损伤。常见的暴力因素有高处坠落、车祸、重物撞击等,可造成脊椎骨折脱位、撞击并挤压脊髓神经组织造成急性损伤。胸段属于脊髓损伤的好发节段,约占全部脊髓损伤的35%,由于位置相对隐蔽,患者常有其它合并伤,易漏诊和误诊,预后相对其他部位较差,治疗方式也存在诸多争议。在解剖特点上,由于肋骨和2个椎体形成关节,以及关节囊、韧带等软组织增加了胸椎的稳定性,因此胸廓被称为“第4柱”(增加了40%的脊柱稳定性),这也决定了胸脊髓不易损伤,但一旦损伤,往往暴力巨大,预后极差。另外在血供方面,胸脊髓动脉干相较颈腰最细,节段动脉分布点相较颈腰椎少,T4-T9平面血液供应最差,被称为血供危险区,这也是胸脊髓损伤预后不良的重要原因。胸脊髓损伤的发病机制符合一般脊髓损伤的共性,包括原发性脊髓损伤,即局部的出血、急性炎症反应、微循环障碍等;继发性脊髓损伤包括钙离子内流、自由基形成、组织进一步缺血缺氧和脱髓鞘等。胸脊髓损伤的严重程度判定应根据患者的临床病理分型、神经功能检查以及影像学检查综合分析。其不仅是确定治疗方案和判断患者预后的重要依据,而且对客观评估各种治疗方法的实际价值有重要意义。目前胸脊髓损伤的处理原则是抢救生命;预防及降低脊髓功能丧失;预防及治疗并发症;最大限度地利用残存功能以及在较短时间内开始自立的、创造性的生活。其治疗主要包括:院前急救、药物治疗和手术治疗。院前急救包括:快速脱离现场、初步诊断、现场生命复苏(ABC原则)、对症处理(止血、抗休克、止痛、创面保护、固定、制动、搬运)、维持生命体征监护下转运入院。目前主要使用的药物包括甲基强的松龙(MP)、神经节苷酯(GML)以及甘露醇。其中甲基强的松龙是治疗脊髓损伤应用最为广泛的药物,也是美国FDA批准的唯一治疗创伤性急性脊髓损伤的药物。尽管目前对其治疗效果争议较大,但也不失为早期干预的一种选择。目前关于患者选择手术还是保守治疗主要采用胸腰椎损伤分类及损伤程度评分系统(Thoracolumbar Injury Classification and Severity Score, TLICS),根据骨折形态、神经损伤状态、脊髓或圆锥是否损伤以及后方韧带复合体是否完整来判断。关于手术入路的选择则参考载荷分享分类法(Load Sharing Classification),即根据椎体粉碎程度、后凸畸形程度及骨块进入椎管情况分类。关于是否减压目前存在争议,现在认为对于椎板没有内陷,对脊髓不构成压迫的病例,切除椎板进行后路减压应该采取慎重的态度。关于手术时机,目前认为应在允许条件下,尽早手术治疗。但是上述治疗方法都有一定的局限性,美国全国脊髓损伤统计中心报道,仅有不到 1%的脊髓损伤患者得到了完全神经功能恢复。目前较有前景的治疗方法包括:细胞移植治疗、分子治疗和联合治疗。细胞移植治疗主要的作用是替代受损细胞、分泌神经营养因子、促进轴突再生以及酶解胶质瘢痕。常用的移植细胞包括:神经干细胞、间充质干细胞、胚胎干细胞、诱导多能干细胞 (iPSC)以及雪旺细胞 (SCs)。大量临床实验取得良好疗效,但对于其疗效的确切性和安全性仍需要循证医学的进一步证实。多种药物证实可以抑制脊髓损伤后炎症反应,利鲁唑及镁剂则可以抑制脊髓损伤后的“兴奋性中毒”现象;通过抑制剂阻断相关信号通路可以促进轴突再生及减少胶质瘢痕形成。生物材料及3D打印技术的迅速发展给脊髓损伤带来新的希望。上述多种方式的联合治疗则可以通过协同效应促进神经功能的恢复。
制定部门:中国医师协会骨科医师分会显微修复工作委员会;中国修复重建外科专业委员会骨缺损及骨坏死学组;中华医学会骨科分会显微修复学组。 股骨头坏死曾被称为股骨头缺血性坏死和股骨头无菌性坏死,是骨科
通常所推荐的腰背肌锻炼经典方法有以下四种,如果有时间也可以采用其他方法: 一、燕飞法:俯卧,双手背后,用力挺胸抬头,使头胸离开床面,同时膝关节伸直,两大腿用力向后也离开床面,保持此姿势3~5秒,再放松肌肉休息3~5秒,为一个周期。 二、三点支撑法:仰卧,去枕屈膝,将腹部及臀部尽量向上抬起,依靠头部及双足三点支撑身体的重量,抬到最高点后保持此姿势3~5秒,再放松肌肉休息3~5秒,为一个周期。 三、五点支撑法:仰卧,去枕屈膝,将腹部及臀部尽量向上抬起,依靠头部、双肘部及双足五点支撑身体的重量,抬到最高点后保持此姿势3~5秒,再放松肌肉休息3~5秒,为一个周期。 目前,临床上常用的方法还有很多,比如: 无论是什么锻炼方法,只有在不断的坚持中,才能得到一定的疗效。任何锻炼方法不能代替药物治疗和手术治疗,腰背肌锻炼方法是其他治疗方法的辅助方法。每次必须具备一定的周期数,一般情况下每天必须锻炼30个周期以上,坚持3个月后效果方可显现。 腰背肌锻炼方法,在预防腰背肌相关疾病的发展和发生,采用一种锻炼方法的同时,也可以采用多种方法同时进行,贵在坚持。
骨质疏松症是一种代谢性疾病,是老年人及绝经后女性人群常见病,主要以骨痛、脊柱变形和脆性骨折为主要临床表现,严重影响患者及其家属的生活质量,对于骨质疏松症病情严重的患者的常规治疗药物有钙剂、活性维生素D3、双膦酸盐类等,由于双膦酸盐类药物服用方法复杂,对食管有不同程度的不良反应。采用静脉给药的双膦酸盐类药物唑来膦酸钠(密固达,诺华制药)能使骨密度显著增加和降低骨转换生化指标,而且可以降低椎体和非椎体骨折的风险,该药一年注射一次,患者依从性好,不良反应少[1,2],本文通过观察在我院诊治的老年骨质疏松患者的病情变化,分析唑来膦酸钠治疗老年性骨质疏松症的临床疗效,具体如下。1资料与方法1.1 一般资料 选取2009年12月~2010年11月在河南省人民医院骨科门诊或病房进行诊治的原发性骨质疏松症患者36例。其中男性患者17人,女性患者19人(年龄范围65~87岁,平均年龄69.1岁)。以汉族妇女女双能X线吸收测定法(dual energy X-ray absorptiometm,DEXA)测量峰值骨量T<-2.5SD为纳入标准;其中T<-4.0的患者4例,-4.0<T<-3.0的患者10例,-3.0<T<-2.5的患者22例。将36例患者随机分为治疗组和对照组,两组年龄、性别、身高、体重无明显差异(p>0.05)。1.2 治疗方案治疗组:18例,治疗方案:唑来膦酸钠+钙尔奇D片;对照组:18例,治疗方案:单用钙尔奇D片治疗。用法:唑来膦酸钠(冻干粉针剂,5mg),以单独输液管恒定速滴注,滴注时间不得少于15分钟,1年1次;钙尔奇D片(惠氏制药,600m片),每次1片,每日2次,疗程为24周。对两组患者进行为1年的随访,在观察过程中,嘱患者每两周复查病情,增加患者治疗的依从性。1.3观察指标1.3.1腰椎、大粗隆和Wards’区三个部位骨密度(BMD)值骨密度检查设备为GE 双能X线骨密度检测仪,分别测定治疗前和治疗12个月后两组患者腰椎、大粗隆和Wards’区部骨密度。1.3.2腰背部及四肢疼痛评分 对两组患者治疗前与治疗后3周测定患者疼痛程度并采用视觉模拟评分法(visual analogue score,VAS)进行记录:0分代表无痛;1~3分代表有轻微疼痛;4~6分代表患者疼痛并影响睡眠,尚能够忍受;7~10分代表有渐强烈的疼痛,患者难以忍受。1.4 统计学处理分析用SPSS21.0软件,计量资料用均数±标准差表示,治疗组与对照组组间差异比较采用独立样本t检验。以=0.05作为检验水准。2 结果2.1 两组患者的腰椎、大粗隆和Wards’区治疗前与治疗1年后BMD差值的差异有统计学意义(p<0.05)。具体见下表。2.2 治疗前与治疗后3周,两组患者的腰背部及四肢疼痛评分差值的差异有统计学意义(p<0.05)。具体见下表。两组患者治疗前后三个部位BMD和腰背部及四肢疼痛评分差值比较()研究组腰椎(g/m2)大粗隆(g/m2)Wards’区(g/m2)腰背及四肢疼痛评分差值治疗组0.097±0.1220.081±0.1350.069±0.1455.069±3.344对照组0.008±0.1490.013±0.1590.031±0.1011.112±0.667t3.4152.3472.31110.477P0.0010.0220.0330.0002.3在整个观察过程中,有3例患者出现战、流涕症状,症状均在3天内缓解,其余未发现肝肾功能损害、输液反应、下颌骨骨坏死等不良反应。3讨论骨质疏松症是一种老年性慢性疾病,通过长期规范药物治疗可以增加骨强度,减低骨折潜在风险。唑来膦酸盐是一种常用的抗骨质疏松药物,有很强的抗骨吸能力[3],可用于治疗各种高钙血症、老年性及绝经后骨质疏松症等,还可以降低绝经后骨质疏松性骨折及轻微暴力所致髋关节骨折的危险[4]。HORIZON-PIT研究表明,每年输注1次密固达(唑来膦酸注射液),连续3年后椎体骨折风险将降低70%,髋部骨折相对风险降低41%,多发椎体骨折风险降低89%[5]。本研究分析表明,静脉滴注唑来膦酸钠盐对骨质疏松所致的腰部疼痛有良好的止痛效果,对腰背部疼痛总有效率达87.6%,减少因卧床引起的严重并发症及再次骨折的风险,同时增强了生活的自信心,提高生存质量。唑来膦酸钠属于第三代双磷酸盐类药物,具有方便、经济、有效、安全等优点[6],是一种新型抗骨质疏松药物。Lyles等[7]研究显示应用唑来膦酸钠治疗过程中的主要不良反应有发热、肌肉疼痛、鼻塞流涕和头痛等,并且常发生于静脉输注治疗后3天以内,3天后可自行缓解。根据本文资料显示,只要严格掌握适应证,极少患者用药后短期内出现发热等症状。由于该药物在国内应用时间短,国内尚缺乏大样本的长期随访资料,故尚需通过进一步的临床研究和随访以评价密固达(唑来膦酸注射液)的中长期安全性及不良反应。参考文献[1]MaricicM.The role of zoledronic acid in the management of osteoporosis.Clin Rheumatol,2010,29(10):1079-1084.[2]RkelA,BoucherA,Ste-MaricLG.Role of zoledronic acid in the prenvention and treatment of osteoporosis.ClinIntev Aging, 2011(6):89-99.[3]费琦,王炳强,唐海,等.密固达治疗原发性骨质疏松症的临床应用初探[J].中国医药导报,2011,8(13):68-70.[4]彭六保,崔巍.唑来膦酸的临床应用研究进展[J].中国新药与临床杂志,2007,26(3):237-240.[5]Black DM,DelmasPD,EastellR,et a1.Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med,2007,356(18):1809-1822.[6]黄志勇,谭志明,庄宇. 唑来膦酸钠治疗骨质疏松症的效果评价(附60例). 航空航天医药.2010,21(8):1333-1334.[7]Lyles KW,Colòn-EmricCS,MagazinerJS,etal.Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture.NEngl J Med,2007,357(18):1799-1809.