引言:肝样腺癌是一种侵袭性肿瘤,组织学上与肝细胞肝癌类似。胃肝样腺癌最常见,也见于肺、胰腺、卵巢、胆囊、结肠和膀胱。胃肝样腺癌(GHA)罕见,仅占胃癌0.19%,在其他器官中发生频率较低。与普通胃腺癌不同,GHA表现为早期淋巴和肝脏转移,预后不良。由于该疾病非常罕见,大多数GHA肝转移灶被误诊为原发性肝细胞肝癌,从而忽略胃病变。为了更加准确的判断肝样腺癌,来自复旦大学团队回顾性分析了GHA影像学表现,相关研究成果与2019年12月发表于JournalofComputerAssistedTomography杂志上。研究结果1.定性数据分析GHA和GA在年龄、性别分布或症状上没有显著差异。两种肿瘤的病灶位置及分布无明显差异最常见的生长模式为溃疡型。溃疡、不规则增厚和强化模式与GA相似,两种肿瘤间无显著性差异。2.定量数据分析胃肝腺癌患者血清AFP和CEA水平明显高于胃癌患者(P<0.01)。GHA的淋巴结平均转移短径显著大于GA的(P<0.01)。GHA组的最大转移淋巴结短径也比GA组的长(P=0.009)。GHA患者影像学增大淋巴结/病理转移淋巴结比值显著高于GA患者(P=0.007)。此外,GHA门脉相增强程度高于GA(A-V;P=0.019),GHA组CT衰减的LV/A比GA组低(P=0.021)。 表3总结了鉴别GA和GHA的各重要标准的敏感性和特异性值。α-胎蛋白为鉴别GHA和GA提供了最佳的敏感性和特异性;其他参数提供了不同的灵敏度和特异度。研究团队对所有结果和CT结果单独进行ROC曲线分析。2条ROC曲线比较,差异有统计学意义(P=0.0261);曲线下面积之差为0.101。研究结论:血清AFP水平升高和CT表现可区分GHA和GA,准确度较高。参考文献:FuY,ZhuH,PengWJ:GastricHepatoidAdenocarcinoma:DifferentiationFromGastricAdenocarcinomaWithDynamicContrast-EnhancedComputedTomographicFindings.Journalofcomputerassistedtomography2019,43(6):887-891.
引言:甲胎蛋白(AFP)是一种致癌糖蛋白,最初存在于人类胎儿体内,主要由胎儿肝脏、卵黄囊和部分胃肠道细胞合成并分泌,出生后迅速减少。血清AFP是一种众所周知的血清肿瘤生物标志物,用于筛选或监测肝细胞肝癌(HCC)、性腺源性肿瘤或卵黄囊肿瘤。1970年Bourreille等首次报道了1例伴有肝转移的胃腺癌,其血清及病理标本AFP阳性,因此称为“AFP阳性胃癌(AFPGC)”,发病率约占所有胃癌的1%。与AFP阴性胃癌相比,APFGC的静脉侵犯及肝转移发生率更高。1986年,Ishikura等首次提出肝样腺癌概念。其是一种表现在肝脏外的恶性肿瘤,其形态与HCC相同。与其他类型的胃癌相比,肝样胃腺癌(HAS)进展迅速,容易转移到淋巴结或肝脏。许多研究表明,AFPGC和HAS均具有更强的侵袭性,且常伴有多发肝、淋巴结转移,预后差。为了明确AFPGC和HAS的临床特征和预后因素,来自复旦大学团队总结本中心数据进行了系统研究,相关成果于2019年12月发表于BioMedResearchInternational杂志上。 研究结果1.肝样腺癌组织学特征肿瘤细胞呈立方体或多边形,含有大量嗜酸性颗粒状肝细胞样肿瘤细胞,细胞核大而呈卵圆形,包含1-2个核仁。在类肝成分的典型区域,肿瘤细胞倾向于呈实体状、巢状排列或呈小梁状排列。部分比例的肿瘤表现出明显的腺样分化。2.AFPGC和HAS基本特征 本研究共纳入41例HAS和52例AFPGC。HAS组男性30例(73.2%),女性11例(26.8%),(男女比2.73:1),中位年龄66岁(43-82岁)。AFPGC组中男性39例(75%),女性13例(25%)(男女比例为3:1),中位年龄65岁(范围:26-76)。HAS主要发生在胃窦(12/41,29.3%)和贲门胃底(12/41,29.3%),而AFPGC主要发生在胃体(19/52,36.5%)和贲门胃底(16/52,30.8%)。23例HAS患者血清AFP水平大于100ng/mL,而30例AFPGC患者血清AFP水平高于100ng/mL。APFGC患者的肝转移发生率明显高于HAS患者。3.AFPGC和HAS临床病理特征比较 30例HAS患者和16例AFPGC患者接受手术治疗(2例新辅助治疗除外)。14例(14/30,46.67%)HAS被确定为肠型,而AFPGC只有6例被确定为肠型。三分之一(11/30,36.67%)的HAS发生在胃窦,三分之一的AFPGC发生在胃体。HAS低分化22例(22/30,73.33%),AFPGC低分化12例(12/16,75%)。HAS肿瘤浸润T1-T2、T3-T4深度分别为6、24个。淋巴结转移22例,脉管侵犯15例,神经侵犯9例。AFPGC患者浸润T1-T2和T3-T4深度分别为1和15个肿瘤。HAS患者中淋巴结转移13例,脉管侵犯11例,神经侵犯10例。4.AFPGC和HAS的远处转移情况AFPGC组肝转移总发生率为55.8%(29/52),其中同期转移48.1%(25/52),异时转移7.7%(4/52)。17例(17/52,32.7%)AFPGC患者接受手术治疗,其中根治性全胃切除术9例,远端根治性胃切除术4例,近端根治性胃切除术3例,新辅助治疗1例。末次随访中4例发生肝转移,6例发生其他脏器转移包括腹膜和胰腺。35例(35/52,67.3%)患者未行手术治疗。25例(25/35,71.4%)诊断为肝脏同步转移,10例(10/35,28.6%)患者就诊时诊断为其他器官转移。HAS组肝转移总发生率为26.8%(11/41),其中同步转移17.1%(7/41),异时转移9.8%(4/41)。31例(31/41,75.6%)HAS患者接受手术治疗,根治性全胃切除术12例,根治性远端胃切除术14例,根治性近端胃切除术4例,新辅助治疗1例。随访中4例发生肝转移,6例发生其他脏器转移:腹膜、胰腺、肺、骨、盆腔。10例(10/41,24.4%)患者未行手术治疗,7例(7/10,70%)患者发病时诊断为肝转移,3例(3/10,30%)患者诊断为其他器官转移。5.AFPGC和HAS的生存比较AFPGC患者术后总生存时间(OS)为5~40个月(平均15.5个月),16例患者3年累计生存率为6.25%(1/16)。AFPGC患者术后无病生存时间(DFS)为4~27个月(平均13.5个月)。30例HAS患者术后总生存时间为7-50个月(平均20个月),3年累计生存率为10%(3/30)。,HAS患者术后DFS为2~40个月(平均16个月)。既往文献报道AFPGC患者预后优于HAS患者。令人惊讶的是,研究发现AFPGC患者的OS比HAS患者差,但两组的DFS差异无统计学意义。研究将HAS样本分为AFP低表达组(AFPLowHAS,n=15)和高表达组(AFPHighHAS,n=15),以100mg/mLAFP水平作为临界值,进一步研究AFP水平在HAS中的临床意义。结果提示AFPHighHAS组比AFPLowHAS组预后更差。 研究结论:与AFPGC相比,HAS患者年龄更小,肝脏和其他器官转移率更低。血清AFP水平是OS敏感预后指标。因此,在临床实践中应高度重视AFPHighHAS。参考文献:ChenEB,WeiYC,LiuHN,TangC,LiuML,PengK,LiuT:HepatoidAdenocarcinomaofStomach:EmphasisontheClinicalRelationshipwithAlpha-Fetoprotein-PositiveGastricCancer.BioMedresearchinternational2019,2019:6710428.
引言:胃肝样腺癌(HAS)是胃癌的罕见类型,常伴有血清甲胎蛋白(AFP)水平高。HAS侵袭性强,临床病理特征独特,易发生淋巴结和远处转移,治疗手段有限,预后差。免疫疗法在治疗晚期GC中效果显著,ATTRACTION-4和CheckMate649试验表明免疫检查站抑制剂可作为晚期转移性GC的一线追了,然而免疫检查点抑制剂对HAS患者的疗效仍未得到证实。相关团队报道了一例免疫检查点抑制剂治疗的HAS患者,效果满意,相关成果于2022年4月发表于JournalofInternationalMedicalResearch杂志上。 研究结果1.病例介绍现病史:患者60岁男性,出现进行性加重乏力、头晕2月。患者1年前因自发性上腹痛外院性胃切除术。入院后行胃镜检查提示术后改变,胃体隆起性病变,大小23cm,表面略粗糙,边缘黏膜不规则隆起,易出血,考虑癌复发。病理提示为分化程度较差的腺癌,免疫组织化学染色显示肝细胞特异性标志物(Hep),提示诊断为HAS。治疗过程:腹盆增强CT提示术后GC改变,残胃壁增厚,肝脏多发肿物,高度怀疑转移。核磁检查进一步考虑存在多发肝转移。甲胎蛋白水平>1210.00mg/L。给予患者2周期奥沙利铂和S-1姑息性(SOX)化疗,评效CT提示原发肿瘤稍缩小,左肝转移癌明显增大,大小53.5cm,肿瘤侵及下腔静脉,综合考虑治疗效果不佳。经多学科讨论,该患者无手术根治可能,选择免疫治疗或姑息性治疗。随后给予患者11周期sintilimab(200mg/dL)治疗。2周期后评效状态明显好转,第5周期评效胃镜未发现肿瘤,腹盆增强CT可见肝脏肿瘤消失,AFP恢复至正常,随后治疗评效肿瘤保持稳定。研究结论:HAS是一种不典型的GC,免疫治疗可能是HAS的一种治疗选择。参考文献:SunY,ChangW,YaoJ,LiuH,ZhangX,WangW,ZhaoK:Effectofimmunecheckpointinhibitorsinpatientswithgastrichepatoidadenocarcinoma:acasereportandliteraturereview.TheJournalofinternationalmedicalresearch2022,50(4):3000605221091095.
引言:肝样腺癌(HAC)是一种以肝样分化和大量甲胎蛋白(AFP)产生为特征的原发性腺癌,其属于肝外腺癌的一种特殊亚型。来自上海中医药大学团队报道了1例经组织病理学检查诊断为胃肝样腺癌肝转移的患者,对其
引言:胃肝样腺癌是一种罕见的胃癌组织学亚型,占胃癌的1.3%~1.5%。1985年Ishikura等人首次报道,其特征是肝细胞分化和肿瘤细胞表达甲胎蛋白(AFP)。后来Nagai等将其描述为肿瘤表现为
引言:胃肝样腺癌(HAS)是一种罕见的特异性腺癌,起源于胃粘膜,其组织学特征与典型的肝细胞癌相似,占所有胃癌的0.3%-1.6%。临床上常伴有血清甲胎蛋白(AFP)升高,且易发生早期转移,尤其是淋巴结
引言:胃肝样腺癌(HAS)是一种罕见的特异性腺癌,起源于胃粘膜,其组织学特征与典型的肝细胞癌相似,占所有胃癌的0.3%-1.6%。临床上常伴有血清甲胎蛋白(AFP)升高,且易发生早期转移,尤其是淋巴结、肝、肺转移。研究表明,该类患者的预后较普通胃癌和产AFP胃癌患者差。然而,目前临床对HAS的治疗通常参考普通腺癌,并没有针对HAS的标准统一治疗方案。研究表明,根治性手术可以改善HAS患者的预后,而辅助治疗对HAS患者的有效性尚未可知。为进一步探讨辅助治疗在HAS中的价值,来自福建大学团队使用国家多中心数据进行了回顾性分析,相关研究成果于2023年7月发表于 EuropeanJournalofSurgicalOncology 上。研究结果1. 临床病理特征本研究共纳入239例患者,其中辅助化疗(AC)组127例,非辅助化疗(NAC)组112例。AC组肿瘤小于5cm的患者比例明显低于NAC组(50.4%vs.63.4%,P<0.05)。两组患者在年龄、性别、BMI、术前甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA)水平、新辅助化疗、肿瘤位置、脉管侵犯(LVI)、神经侵犯(PNI)、组织学类型、pT、pN、pTNM分期、术后并发症等方面均无统计学差异。在接受AC治疗的患者中,氟尿嘧啶联合铂类(FP)组87例,其他组40例。其他组PNI患者比例显著高于F-P组。另外,其他组发生淋巴结转移的患者人数低于F-P组。 2.胃肝样腺癌患者预后影响因素整组患者的中位随访时间为36.7个月(IQR18.2-61.2个月)。整组患者1年和3年OS分别为83.3%和61.2%。1年和3年全组患者无复发生存率分别为72.2%和56.5%。AC组和NAC组1年和3年生存率无统计学差异(1年生存率:85.6%vs.79.8%,3年OS:59.8%vs.62.4%,P>0.05)。两组RFS差异也无统计学意义(1年RFS:69.8%vs.74.4%,3年RFS:57.2%vs.55.9%,P>0.05)。根据病理分期进一步分层分析,AC组与NAC组在I-III期的OS和RFS差异无统计学意义(P>0.05)。单因素分析表明,术前CEA水平,脉管癌栓,神经侵犯,pT,pN与HAS患者总体生存相关(P<0.05)。然而,辅助化疗与否与RFS和OS无关(P>0.05),术前CEA水平,脉管癌栓,神经侵犯和pN与患者RFS相关(均P<0.05)。多因素分析进一步证实术前CEA水平,神经侵犯及N分期是影响HAS患者OS和RFS的独立危险因素。3.胃肝样腺癌复发转移模式随访期间91例(37.1%)复发。中位复发时间为9个月(IQR:5-18.9月),平均复发时间为12.8个月。91例复发患者中,85.7%在2年内复发,为98.9%的患者术后5年内复发。在NAC组中,3.6%的患者有局部复发,和38.4%的患者有远处转移。在AC组中,7.9%的患者有局部复发,35.4%的患者有远处转移。两组患者发生腹膜转移、血液转移(包括肝、肺、骨等)和淋巴结转移的比例相似(均P>0.05)。虽然NAC组和AC组的平滑危险曲线交叉,但AC组的峰值复发时间较晚(AC组与NAC组:5.9个月VS4.7个月),且峰值危险率较低(AC组与NAC组:0.032个月VS0.038个月,P=0.987)。在<5周期组中,20例(35.1%)患者在随访期间复发。中位复发时间为8个月(IQR:4-20个月),平均复发时间为12.8个月。20例复发患者中,85%在2年内复发,术后5年内均复发。≥5个疗程组,19例(31.6%)患者在随访期间出现复发。中位复发时间为9个月(IQR:6-15个月),平均12.5个月。19例复发患者中,84.2%在2年内复发,术后5年内均复发。两组患者局部复发、腹膜转移、血液转移(包括肝、肺、骨、等)和淋巴结转移的比例相当(均P>0.05)。图3b显示,<5个周期组的峰值复发时间早于≥5个周期组(<5个周期组VS≥5个周期组:4个月vs.5.2个月),且峰值危险率更高(<5个周期组VS≥5个周期组:0.032和0.028,P=0.260)。FP组在随访期间复发31例(35.6%),中位复发时间为9个月(IQR:7-18个月)平均13.7个月。31例复发患者中,2年内复发的占83.9%,术后5年内均复发。其他组随访期间有15例(37.5%)患者复发,中位复发时间为6个月(IQR:4-16个月),平均复发时间为11个月。15例复发患者中,86.7%的患者术后2年内复发,术后5年内均复发。两组复发转移部位不同的患者比例相当(均P>0.05)。图3c显示,FP组复发高峰时间晚于其他组(FP组相对于其他组分别为6.4个月VS3.6个月),FP组复发高峰危险率较低(FP组相对于其他组分别为0.028VS0.036,P=0.266)。研究结论:目前的辅助治疗方案可能并不能改善胃肝样腺癌患者的总体预后。参考文献:HuangZN,HuangYQ,HongQQ,ZhangP,ZhangZZ,HeL,ShangL,WangLJ,SunYF,LiZXetal:Long-termprognosticbenefitofadjuvantchemotherapyforpatientswithhepatoidadenocarcinomaofthestomachafterradicalresection:Anationalmulticenterstudy.Europeanjournalofsurgicaloncology:thejournaloftheEuropeanSocietyofSurgicalOncologyandtheBritishAssociationofSurgicalOncology2023,49(11):106975.
引言:胃肝样腺癌(HAS)是一种罕见的胃癌亚型,约占所有胃癌的0.3-1%。尽管胃肝样腺癌发病率相对较低,其高度恶性的生物学行为和不良预后已经严重影响了胃癌的整体治疗效果。免疫组化标志研究是我们研究肿
引言:胃肝细胞腺癌(HAS)是一种罕见且侵袭性强的胃癌。据估计,HAS约占所有胃癌的0.22%-1%。临床上,HAS的治疗仍然具有挑战性,一般的治疗原则仍然是指常见的胃腺癌。在胃癌中,术前新辅助治疗已成为进展期胃癌的标准治疗方法。然而,HAS的围手术期治疗模式尚无定论,新辅助治疗或辅助治疗是否应作为这一特定胃癌亚组的主要治疗选择尚不清楚。已有研究发现,新辅助或辅助化疗并不是影响HAS患者预后的独立危险因素,术前以铂和氟尿嘧啶为基础的新辅助化疗并不能改善HAS患者的预后。因此,我团队对72例HAS进行了全外显子测序及转录组测序,比较了化疗后组与未化疗组、化疗有效组与化疗无效组间分子标志物的变化,探究术前化疗对HAS基因组和转录组学影响。从而助于我们从分子角度了解新辅助化疗耐药机制,探索预测药物疗效和潜在治疗靶点的分子标记。相关研究成果于2023年发表在CellularOncology杂志上。研究结果1.总体研究设计研究共收集HAS患者的手术切除标本72例,其中经术前化疗28例(Group2),直接手术44例(Group3)。另外,收集其中7例术前化疗患者的化疗前配对样本(Group3),对所有肿瘤样本(共79例)和对照样本进行WES。对所有冷冻样本进行RNA测序,其中术前化疗后肿瘤样本23例,直接手术肿瘤样本27例,对照样本5例。第1组和第3组为未化疗组,第2组为化疗后组。所有28例术前化疗患者中,多数采用铂+氟尿嘧啶联合化疗方案,多数患者治疗效果较差,仅有2例TRG1级,3例TRG2级,其余23例TRG3级。将TRG1级、2级作为化疗有效组(PO1),TRG3级作为化疗无效组(PO2),并进行化疗效果的相关性分析。(图1)2.化疗后基因组发生显著变化2.1突变基因的差异对38例非化疗组(Group1+Group3)的全外显子测序数据分析显示,共检出3819个体细胞突变,平均100.5个/样本,其中突变类型以错义突变(missensemutation)为主(85.1%)。TP53是HAS最常见的突变基因,其突变频率为71.1%(27/38),同时也是MutSigCV筛选出的唯一显著突变基因。其他高频突变基因包括TTN(44.7%)、USH2A(21.1%)、IVL(21.1%)、SYNE1(18.4%)、SPTA1(18.4%)、RYR2(18.4%)和FLG(15.8%)(图2A)。而在对23对化疗后样本(Group2)的数据分析显示,共检出4809个体细胞突变,平均209.1个/样本,突变类型同样以错义突变为主(74.8%)。结果显示,化疗后HAS的突变数量明显增加,但肿瘤突变负荷(TMB)无统计学差异(P>0.05)。突变类型方面,肿瘤Indel突变比例增加,移码变异明显增多(图2D)。TP53同样也是HAS化疗后最常见的突变基因,但其突变频率明显下降(47.8%(11/23))。化疗后其他高频突变基因除TTN(43.5%)、SYNE1(26.1%)、SPTA1(26.1%)外,还包括OBSCN(34.8%)、COL12A1(30.4%)、RIMS1(26.1%)。其中TP53和SYNE1是已知的驱动基因。SYNE1、TTN和RYR2的突变频率在两组间无显著差异,提示化疗对其突变的影响较小。2.2化疗对突变特征的影响在化疗后的SNV突变类型中,胞嘧啶突变为腺嘌呤(C>a)的数量显著增加(图2E)。研究在非化疗组中确定了12个突变特征,其中两个与已知突变特征相似。即S2与COSMIC特征17相似(余弦相似度为0.955),S3与COSMIC特征1相似(余弦相似度为0.955)。在化疗后组中,也发现了这两种相似的标签。此外,化疗后组特征S6与COSMIC特征6(余弦相似度:0.895)和COSMIC特征14(余弦相似度:0.844)相似。在肿瘤异质性方面,研究使用MATH评分基于突变等位基因频率评估样本的肿瘤异质性,但结果显示两组之间无显著差异(p=0.161)。相反,化疗后组的亚克隆数量显著高于非化疗组(p<0.001)。2.3化疗后CNV扩增程度及频率减少研究发现化疗后CNV扩增的程度和频率显著降低(图2B,2C)。值得注意的是,ERBB2基因在50%(27/54)的患者中存在扩增,也有少数患者存在FGFR2(24.1%)、MET(31.5%)及其配体HGF(35.2%)基因扩增。但是,研究未发现与化疗敏感性相关基因的扩增程度在两组间存在统计学差异。 3.肿瘤基因进化树在所有的患者中,有5例患者有化疗前后的肿瘤匹配样本,这些患者均为化疗无效组(PO2),即TRG3级。基于化疗前后的突变基因,研究分别构建了5例患者的肿瘤进化树(图3)。结果表明,421个突变基因在化疗前后样本中持续存在,368个突变基因仅在化疗后样本中出现,这些突变基因可能与化疗耐药和肿瘤的发生发展有关。此外,290个突变基因仅存在于化疗前的样本中,提示这些突变基因可能在药物作用下丢失,这可能与化疗敏感性相关。4.化疗后免疫相关基因表达下调研究对23例术前化疗后肿瘤样本(Group2)、27例直接手术肿瘤样本(Group3)和5例癌旁组(Control)进行了转录组测序。在基因总体表达水平上,化疗后组(Group2)基因表达总量高于非化疗组(Group3)(p<0.0001)(图4A)。两组之间存在不同的基因表达模式。针对差异表达基因的GO功能富集分析结果显示,化疗后组与非化疗组均在细胞周期、核分裂、有丝分裂相关的基因表达上调,而化疗后组下调的基因显著集中在免疫反应相关过程,尤其是淋巴细胞的激活(图5)。对差异表达基因进行免疫相关GSEA分析结果显示,化疗后组与非化疗组对比,在所有5083个免疫相关的基因集中有2328个基因集表现为下调,而没有上调的基因集(q<0.25且p<0.05)。其中标化富集评分(NES)最高的基因集与树突状细胞、单核巨噬细胞、CD4及CD8T淋巴细胞、B淋巴细胞相关。更进一步表明,化疗后HAS的免疫反应呈低水平。5.疗效相关的分子标志物根据化疗后肿瘤的TRG将患者分为化疗有效组(PO1)和化疗无效组PO2),并比较两组的基因组和转录组特征。与非化疗组和化疗后组的结果相似,结果显示,化疗无效组的突变数量明显增加,移码变异比例也明显增多,但TMB两组间无统计学差异(图6A)。TP53是化疗无效组最常见的突变基因,突变率为57.9%(11/19),提示其在化疗耐药中发挥作用。突变频谱分析也显示,化疗无效组(PO2)胞嘧啶突变为腺嘌呤(C>A)的变异类型明显增加(图6B)。在突变特征分析中,化疗有效组中2种突变特征与已知的突变特征相似,即COSMIC特征17相似(余弦相似度:0.924)和COSMIC特征1相似(余弦相似度:0.809)。而化疗无效组,除以上两种相似的特征外,还存在COSMIC特征6(余弦相似度:0.895)以及COSMIC特征14(余弦相似度:0.843)。而在肿瘤异质性方面,MATH评分和亚克隆数量,在两组之间均未见显著性差异(p>0.05)(图6C)。与化疗有效组相比,化疗无效组的CNV扩增减少,CNV缺失频率更高(图6D,6E)。此外,在化疗有效组和化疗无效组之间,没有发现可能与化疗相关的基因(MYC,CCNE1,MDM2,RB1)的拷贝数变异有显著差异(p>0.05)。在基因表达水平上,化疗有效组与化疗无效组无统计学差异。但两组间存在存在明显基因表达差异,化疗有效组相比化疗无效组,135个基因表达上调,仅5个基因表达下调(图6G)。以上结果提示,这种基因表达的差异可能源于基因拷贝数变化,因为CNV区域上的基因的功能多与基因表达及RNA代谢相关。研究结论:术前化疗与胃肝样腺癌的分子特征变化密切相关。化疗后,在基因组水平上,一些基因突变频率发生变化、移码突变和胞嘧啶突变为腺嘌呤(C>A)的变异类型增加、出现COSMIC特征6和COSMIC特征14、基因拷贝数扩增减少。而在转录组水平上,免疫相关基因,尤其是淋巴细胞激活相关基因表达下调。这些变化可能是化疗疗效不佳的分子标志物,在胃肝样腺癌的化疗耐药中发挥重要作用。此外,ERBB2、FGFR2、MET及HGF基因扩增,可能是HAS潜在的治疗靶点。参考文献:WeiJ,JiK,ZhangY,ZhangJ,WuX,JiX,ZhouK,YangX,LuH,WangA,BuZ.Explorationofmolecularmarkersrelatedtochemotherapyefficacyofhepatoidadenocarcinomaofthestomach.CellOncol(Dordr).2023Nov9.doi:10.1007/s13402-023-00892-9
引言:产甲胎蛋白胃癌(AFPGC)和胃肝样腺癌(HAS)是特殊而罕见的胃癌亚型。AFPGC和HAS具有重叠但属于不同类型。前者更关注AFP表达,而后者主要关注病理形态。AFPGC和HAS患者具有独特的临床病理特点,易发生肝、淋巴结转移,预后较差。目前治疗主要遵循普通胃腺癌的治疗原则。近年来,免疫疗法在晚期胃癌的治疗中显示出一定效果,目前缺乏关于免疫疗法治疗HAS/AFPGC有效性的公开数据。为探索免疫治疗在该类罕见肿瘤中的应用价值,来自上海复旦大学中山医院团队进行了真实世界研究,相关成果于2020年发表于CancerManagementandResearch杂志上。研究结果1.入组情况2016年6月至2018年12月,本院诊断为晚期胃癌564例。21例患者纳入研究,其中19例血清AFP阳性,13例确诊为HAS。在诊断为HAS的患者中,同时有11例患者血清AFP水平较高。2.临床病理特征21例患者中女性4例,男性17例。患者年龄中位数为65岁。最常见的病理类型为肠道型(10例,47.6%),其次为弥漫型(7例,33.3%)和混合型(4例,19.0%)。21例患者均为微卫星稳定(MSS)。19例患者进行EBER1基因表达检测,均为阴性。肿瘤原发部位为胃(15/21,71.4%)和GEJ(6/21,28.6%)。HER-2扩增3例(14.3%),肝转移17例(81.0%)。PD-L1阳性10例(CPS≥1)。3.治疗方案7例患者接受PD-1抗体联合化疗,14例患者接受一线化疗,6例患者XELOX方案,2例患者接受DOS方案。3例患者口服阿帕替尼500mgqd联合XELOX。另有3例HER-2阳性,接受XELOX联合赫赛汀治疗。在免疫治疗组,所有患者每3周接受360mg纳武单抗联合XELOX治疗。4.疗效分析疗效方面,免疫治疗组的ORR为85.7%,对照组为21.4%(P=0.005)。一线治疗对照组mPFS时间为5.0个月,免疫治疗组为22个月(图3A,P=0.01)。化疗组12例患者接受二线治疗(化疗6例,免疫治疗3例,抗血管生成治疗3例)。免疫治疗组3例患者接受二线治疗(2例化疗,1例抗血管生成治疗)。对照组的生存期为16.0个月(单独化疗亚组为14个月,化疗加阿帕替尼或赫赛汀亚组为20.0个月),而免疫治疗组的生存期未达到。不良反应免疫治疗组主要免疫相关不良反应为皮疹(6/7)、甲状腺功能减退(3/7)、垂体炎(2/7)、腹泻(1/7)。3级以上不良事件4例,其中垂体炎2例,免疫性腹泻1例,皮疹1例,经积极治疗均可恢复。1例患者出现非梗阻性黄疸,激素治疗无效。CT扫描显示进展迅速。二线抗肿瘤药物(阿帕替尼)治疗后黄疸消失,考虑到黄疸可能与疾病进展有关,而不是免疫治疗的副作用。研究结论HAS/AFPGC患者可从免疫治疗联合化疗方案中显著获益。参考文献:LiW,LiQ,YuY,WangY,ChenE,ChenL,WangZ,CuiY,LiuT:EffectofImmuneCheckpointInhibitorsPlusChemotherapyonAdvancedGastricCancerPatientswithElevatedSerumAFPorHepatoidAdenocarcinoma.Cancermanagementandresearch2020,12:11113-11119.