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如果罹患肺癌是不幸的，但是如果有ALK突变，你一定是不幸中的幸运儿。ALK突变被业界成为 “钻石”突变，因其药物的高有效性和长生存性，目前现有药物即可为患者获得中位7-8年的生存时间。而2020年，更是各大ALK-TKI丰收的一年。这一年，我们见证了首个国产ALK-TKI上市，我们见证二代TKI塞瑞替尼获批一线适应症，也见证各大TKI一线数据纷纷曝阳……今天，我们就来盘点一下今年ALK领域的大事件。一、恩莎替尼1. 首个国产ALK-TKI正式获批二线11 月19 日，中国药监局（NMPA）最新批件显示，贝达药业自主研发的ALK抑制剂盐酸恩莎替尼胶囊（商品名：贝美纳）正式在中国获批上市，二线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者。在恩莎替尼获批前，在中国上市的ALK-TKI仅有一代可做替尼和二代塞瑞替尼和阿来替尼，而二代布加替尼和三代劳拉替尼并未在大陆上市。恩莎替尼的上市也将打破ALK领域目前国内没有自主创新药的格局，填补国内原研药空白。此次获批是基于2019年柳叶刀呼吸医学发布的盐酸恩莎替尼中国Ⅱ期注册临床研究结果，该研究是由广州中山大学肿瘤医院张力教授牵头发起。克唑替尼治疗耐药后的晚期或转移性ALK阳性NSCLC，给予恩莎替尼225mg QD治疗方案（空腹或与食物同服）。今年9月2日贝达药业发布公告，更新了恩莎替尼注册临床研究数据：截至2019年5月31日，经独立评审委员会（IRC）评估的整体人群ORR为52.6%（95%CI，44.4-60.6），DCR为87.8%（95%CI，81.6-92.5），中位PFS为11.2个月（95%CI，7.6-11.9）；颅内疗效方面：颅内ORR为71.4%（95%CI，55.4-84.3），颅内DCR为95.2%（95%CI，83.8-99.4）。2. 逆勇而上 恩莎替尼一线数据曝阳当地时间2020年8月8日，世界肺癌大会（WCLC）上，恩沙替尼对比克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期随机对照研究（NCT02767804）eXalt3研究公布数据：恩莎替尼组和克唑替尼组中位无进展生存（PFS）分别为25.8和12.7月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。也就是说，相对于克唑替尼，恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。在调整后意向治疗患者中，恩沙替尼中位PFS未达到（HR 0.45），而克唑替尼仍为12.7月。整体客观缓解率（ORR）恩沙替尼优于克唑替尼，分别为75%和67%；两组mDOR均未达到，3年DOR率分别为58.7%和26.7%；颅内应答率方面来看，恩沙替尼也是碾压克唑，两组脑转移患者ORR分别为64%和21%，此外从首次颅内进展率来看，恩沙替尼也要优于克唑替尼（4% vs. 24%/1年）；安全性方面，二者相当。在目前国内获批的三款ALK抑制剂中，二线治疗，恩莎替尼在ORR方面可与塞瑞、阿来相媲美。二、潜在“best-in-class”！塔吉瑞生物第三代ALK抑制剂获批临床12月17日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，塔吉瑞生物以化学药品第1类递交的TGRX-326片获得两项临床试验默示许可，拟开发适应症为：ALK阳性或/或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。根据公开资料，TGRX-326是靶向作用于EML4-ALK融合基因的ALK第三代高效抑制剂。根据塔吉瑞生物早前发布的新闻稿，TGRX-326是用于治疗ALK阳性NSCLC的新一代强效抑制剂，具备成为“best-in-class”的潜力，有望为肺癌患者带来全新的治疗方案。此外，它能够透过血脑屏障，预计对晚期肺癌脑转移患者有优异效果。但获批临床只是万里长征的第一步，期待TGRX-326取得很好的临床数据，早日获批上市。三、塞瑞替尼篇1. 减量增效 一线正式在华获批2020年5月28日，NMPA正式批准塞瑞替尼单药适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。自此，塞瑞替尼再添一新适应症，入局ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，为医生提供了新选择，为患者带来切实获益。获批是基于ASCEND系列的ASCEND-8研究。其实，ASCEND-4研究是对塞瑞替尼具有奠定性意义的临床试验，但以750 mg/d空腹口服的标准剂量使用时，很多患者出现了胃肠道不良反应，ASCEND-8研究对塞瑞替尼的服药方式及剂量进行了探索，改用450mg随餐。今年ESMO公布的ASCEND-8亚洲人群（74例）数据：74例亚洲人群纳入此次研究分析其中29例患者接受了塞瑞替尼450mg随餐口服治疗；19例患者接受了塞瑞替尼600mg空腹治疗；26例患者接受了塞瑞替尼750mg空腹治疗。在无进展生存时间PFS上，750mg空腹患者组的中位PFS已达到，为8.2个月（5.4-16.6）,而450mg随餐组的中位PFS尚未达到，NE（16.9，NE），95%的置信区间低值已经远高于750mg组。PFS提升明显，3年PFS率高达58.9%！ASCEND-8的随访时间长达37.65个月，中位OS尚未到达，但展示了36个月的生存情况，结果显示，450mg随餐组患者的3年生存率为93.1%（75.1%-98.2%），相较于750mg组的70.9%（47.9%-85.1%）的3年数据，超出了22%！PFS和OS上最新数据令人振奋，证明相比于750mg空腹，亚洲人群使用塞瑞替尼450mg随餐优势在远期疗效上更加显著！450mg随餐减量的举措起到了切实有效地降低副反应的效果，患者依从性显著提升，由于AE导致的治疗停止下降到7%！另外，在其他靶向药物常出现的胆红素升高、视力障碍和水肿方面，塞瑞替尼450mg随餐口服的发生率均为零！即使在不易处理的胃肠道毒性上，塞瑞替尼450mg的发生率也显著减低。总之。亚洲人群对450mg随餐使用的获益度更大，胃肠道副反应更低，获得了近期疗效和远期疗效的双重提升，而这些优势都得益于450mg随餐的给药方式让患者的治疗依从性大大提高。同时，减量使用又大大减轻了患者的经济负担，可谓“一箭三雕”。2. 入脑效果强悍ASCEND-3数据更新ASCEND-3研究是一项II期，单臂研究，评估了既往接受≤3种化疗方案且未接受ALK-TKI治疗的患者使用塞瑞替尼（750mg，空腹口服）的疗效及安全性。前期公布的数显显示，这部分患者经研究者评估的ORR和PFS分别为67.7%和16.6个月。今年4月在线发表于Journal of Thoracic Oncology杂志,公布患者最终OS数据。研究共纳入124例患者，其中，接近60%为亚裔患者，39.5%的患者基线存在脑转移。研究者评估的ORR和DCR分为67.7%和90.3%，中位至反应出现时间为1.8个月。研究者和独立评审委员会评估的PFS分别为16.6个月和19.4个月，中位OS为51.3个月。四、阿来替尼:一线数据再更新 5年OS率高达62.5%全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究头对头比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。今年，ALEX研究进行了第三次数据更新，更新后的数据在今年ASCO以Poster的形式进行展示后，同步发表于Annals of Oncology杂志，这次更新最大的亮点是公布了OS的数据，阿来替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月，两组的中位OS分别为未达到和57.4个月，两组的5年OS率分别为62.5%和45.5%。阿来替尼同样展现了较好的入颅脑的效果。基线有脑转移的患者，两组的PFS分别为25.4个月和7.4个月，阿来替尼将疾病进展风险降低63%；基线无脑转移的患者，两组之间的PFS分别为38.6个月和14.8个月，疾病进展风险降低54%。五、布加替尼篇1. 一线数据更新 喜提一线适应症5月23日，FDA扩展批准布加替尼的新适应症，用于一线ALK+的晚期NSCLC患者的治疗。获批是基于ALTA-1L研究，其第二次中期分析结果公布并于8月份发表于Journal of Clinical Oncology杂志。ALTA-1L研究是一项III期、开放标签、随机对照研究，头对头比较了Brigatinib和克唑替尼一线治疗携带ALK融合的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。ALTA-1L研究本次更新的是中期分析结果，目前研究增加了14个月的随访时间，PFS事件发生的成熟度达到了75%。经过延长随访时间，BIRC评估的布加替尼组对比克唑替尼组的中位PFS分别是24个月 vs 11个月，疾病进展风险降低了51%（HR=0.49，P<0.0001），2年PFS率分别是48% vs 26%。研究者评估的两组中位PFS分别是29.4个月 vs 9.2个月。在延长随访时间后，布加替尼的疗效依然保持非常良好的优势。2. 阿来耐药也有效 同为二代，为何如此优秀？今年ASCO大会报道的一项针对日本人群开展的单臂Ⅱ期J-ALTA研究，评估了布加替尼治疗阿来替尼耐药（无论是否接受过克唑替尼），以及既往至多接受过2种ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效。研究共纳入72例患者，其中47例接受过阿来替尼（阿来替尼一线用药或一线克唑替尼二线阿来替尼）。47例接受过阿来替尼±克唑替尼的患者中，布加替尼治疗的ORR为30%，中位缓解持续时间（DoR）为6.1个月，中位PFS达到7.3个月，1年PFS率37%。同为二代ALK TKI，布加替尼用于阿来替尼耐药后却能展现不错的效果，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。六、劳拉替尼篇：保底神药冲击一线，数据曝阳辉瑞公司今年8月宣布，第三代ALK / ROS1-TKI、“高效”、“保底”的王牌靶向药劳拉替尼用于初治晚期ALK阳性NSCLC的III期CROWN研究已达到主要终点，数据在今年ESMO大会上正式公布。CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究，在23个国家、104个医疗中心进行，纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗。结果显示：根据BIRC评估，劳拉替尼可显著延长中位PFS，两组分别为未达到和9.3个月，降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR=0.28，95% CI，0.191-0.413；P＜0.001）。亚组分析显示，不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态，劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。次要研究终点方面，两组ORR分别为76%和58%（OR，2.25；95%CI，1.35-3.89），值得一提的是，劳拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%，远超过克唑替尼组的23%（OR，16.83；95%CI，1.95-163.23）。其中，有71%（12例）基线伴有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解（CR），体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。总之，今年是ALK领域丰收的一年，各大TKI纷纷向一线冲击，阿来、塞瑞两款二代TKI获批一线，在PFS上具有显著优势，塞瑞替尼减量的后3年OS率更是高达93.1%。国内方面，我们迎来了首个国产ALK-TKI，为患者提供了更多的选择，随着各大研究数据的不断更新，钻石靶点ALK的神话将继续上演……

PDGFRα外显子18突变GIST患者及伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼三线治疗后GIST患者目前处于无药可用的状态，Avapritinib(BLU_285)的成功研发，即将使这种状况成为历史。Avapritinib是一种口服的、具有高活性高选择性的KIT及PDGFRα抑制剂。具有KIT及PDGFRα突变(包括KIT D816V、PDGFRαD842V和KIT外显子17突变)的多种疾病目前缺乏有效的治疗方式，avapritinib针对以上突变均表现出临床前活性。NAVIGATOR研究数据：显示接受avapritinib300mg-400mg剂量水平治疗的共有109例既往接受过4线或以上治疗的晚期GIST患者。其中1例完全缓解，21例部分缓解(客观缓解率ORR为20%)，72例疾病稳定(疾病控制率DCR为66%)，60%的患者观察到了肿瘤体积缩小，中位缓解持续时间(mDOR)为7.3个月；在既往未接受过瑞戈非尼治疗的3线/4线治疗患者23例中，78%的患者观察到了肿瘤缩小，6例部分缓解(ORR为26%)，13例疾病稳定(DCR为83%),mDOR为10.2个月；PDGFRαD842V突变的GIST患者56例中，98%的患者观察到了肿瘤缩小，其中5例完全缓解，42例部分缓解(ORR为84%)，12个月mDOR为76.3%，12个月无进展生存期为81.3%。

三阴性乳腺癌(triple negative breast carcinoma, TNBC)是一种特殊亚型的乳腺癌,特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR) 及人类表皮生长因子2 (HER2)三种受体均为阴性的乳腺癌。TNBC 在西方人中发病率约占所有乳腺癌的12% ~ 17%。此类型乳腺癌好发于40 岁以下的妇女,细胞分化差、具有高度侵袭性。TNBC 对内分泌治疗及分子靶向治疗往往不敏感,化疗是其主要的全身治疗手段。近来,含蒽环和(或)紫杉类药物方案越来越多应用于早期乳腺癌的(新)辅助治疗,但疾病在发生复发或转移后往往缺乏有效的药物。本文就目前对晚期TNBC 的药物治疗进展情况做一综述。1 尚未突破的靶向治疗1. 1 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂PARP 是DNA 损伤修复中关键酶之一,因此PARP的抑制可能会增加DNA 损伤药物的效果[1] 。多个研究证实TNBC 中富集了胚系BRCA 的突变[2] 。虽然2009 年ASCO年会上公布的BSI-201(Iniparib)治疗晚期TNBCⅡ期临床研究的结果令人振奋,但其联合吉西他滨/ 卡铂的Ⅲ期验证性临床并未得到PFS 和OS 显著获益的结果[3] 。除Iniparib外,目前晚期TNBC 或BRCA 相关乳腺癌领域在研的PARP 抑制剂还有Olaparib 和Veliparib ( ABT-888),分别有一个Ⅲ期研究在开展:NCT02000622研究用于Olaparib 单药对比医生决定的化疗在携带胚系BRCA1/2 突变的转移性乳腺癌中的安全性和有效性;而NCT02163694 研究正在对比紫杉醇/卡铂联合或不联合Veliparib 治疗HER2 阴性的转移性或不可切除局部晚期BRCA 相关乳腺癌的疗效。这两项研究将为靶点富集人群的疗效提供更多的证据。1.2 抗血管生成治疗肿瘤的生长和转移依赖于新生血管,针对晚期TNBC 抗血管生成治疗的探索一直在进行中。2010年ASCO 年会上, O’ Shaughnessy 报告了E2100、AVADO、RIBBON-1 三项研究的荟萃分析结果,其中621 例TNBC 结果显示贝伐珠单抗联合化疗可显著延长PFS,但OS 无获益;结合毒副反应和成本效益的考量,贝伐珠单抗尚不能确立在晚期TNBC 中的地位。此外,还有一些抗血管生成的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼等在TNBC 中进行的研究显示出了部分疗效[4] ,但尚需大规模临床试验进一步验证。帕唑帕尼仍在Ⅰ期研究中。1.3 EGFR 靶点药物TNBC中EGFR表达率高达60%~70%,其过度表达成为TNBC的特征之一,因而可能成为潜在的治疗靶点。BALI-1Ⅱ期试验显示对于经治转移性TNBC,在顺铂方案中加入西妥昔单抗可增加客观有效率和2 倍左右的PFS[5] 。TBCRC 001 Ⅱ期研究显示西妥昔单抗联合卡铂一线治疗晚期TNBC 患者,与西妥昔单抗单药病情进展后序贯卡铂组比较,明显提高客观有效率(18% vs. 6%)[6] 。2007 年SABCS 公布的一项US OncologyⅡ期临床研究中,转移性乳腺癌患者被随机分为伊立替康+ 卡铂治疗组或伊立替康+ 卡铂+ 西妥昔单抗治疗组,在TNBC亚组分析中,两组的客观有效率分别为30% 和49%。但是最近发表的伊沙匹隆单药或联合西妥昔单抗治疗晚期TNBC 之间在ORR 和PFS 上均无明显差异[7] 。西妥昔单抗在晚期TNBC 中的作用尚需随机Ⅲ期临床研究的证实。针对EGFR 靶点TKI 治疗的小样本研究则显示疗效不确切。1.4 其他通路药物针对PI3K-AKT-mTOR 通路的GDC-0941、GSK2141795、Temsirolimus 等药物正在Ⅰ/ Ⅱ 期开展,尚无明确的结果。针对SRC 的一项Ⅱ期临床试验中达沙替尼单药对TNBC 的有效率仅为4. 7% [8] 。针对Chk1 的一项Ⅱ 期临床试验中UCN-01(Chk1 抑制剂)联合伊立替康治疗蒽环紫杉经治的晚期TNBC 有效率仅为4% [9] 。针对糖蛋白NMB(gpNMB)过度表达的转移性TNBC,多中心前瞻Ⅱ期METRIC 试验(NCT01997333)将既往使用过蒽环/ 紫杉类药物的转移性TNBC 患者(招募约300 例)按2∶1随机接受靶向gpNMB 抗体-药物偶联物Glembatumumabvedotin(CDX-011) 或卡培他滨的治疗,并比较疗效。gpNMB 是在乳腺癌中的特异性表达的蛋白质,它促进癌细胞的迁移、侵袭和转移,在TNBC 中多高表达。2010 年5 月,美国FDA 授予Glembatumumabvedotin 快速通道资格,用于晚期难治性/ 耐药的gpNMB 高表达乳腺癌的治疗。2 化疗药物和方案的探索301研究共纳入1102例女性患者,均为接受过包括蒽环类和紫杉类三线以内化疗方案的乳腺癌患者,1∶ 1随机接受艾日布林或卡培他滨,结果显示艾日布林同卡培他滨相比,PFS 在统计学上无显著优势,但艾日布林表现出了不太明显的改善OS 的优势。在284 例预设的三阴性乳腺癌亚组中,中位总生存为14.4个月vs.9.4个月, 差异有统计学意义[10] 。伊沙匹隆一项纳入2 个Ⅲ期临床的回顾性研究数据显示,蒽环类、紫杉类耐药的转移性TNBC 患者中,卡培他滨单药或联合伊沙匹隆治疗的ORR、PFS有显著差异,分别为15% vs.31%、1.7个月vs. 4.2个月,联合组OS有延长趋势[11]。而081 研究中,蒽环类、紫杉类及卡培他滨耐药的转移性TNBC 患者中,伊沙匹隆单药治疗的ORR 和中位PFS分别为17%和2.7个月(95%CI 为1.5 ~5.9 个月)。上述数据表明卡培他滨联合伊沙匹隆治疗蒽环类、紫杉类耐药的转移性TNBC 的疗效优于卡培他滨单药治疗。而从中位PFS 来看,单药伊沙匹隆用于蒽环类、紫杉类及卡培他滨耐药的转移性TNBC 似乎也能使患者获益,但这仍有待进一步研究。TNBC 常伴有BRCA 通路失活在内的同源重组修复缺陷(HRD),导致可能对铂类药物更为敏感。铂类药物在晚期TNBC 中的研究正逐步展开,以下进行详细说明。2. 1 铂类单药2014 年SABCS 上报道的TNT 研究显示,在未经选择的晚期TNBC 或BRCA1/2 突变乳腺癌中,卡铂和多西他赛的主要终点ORR 和次要终点PFS 均相似,无显著差异;而在43 例存在BRCA 突变的患者中发现卡铂ORR 显著高于多西他赛。该研究提示在未选择的非亚裔晚期TNBC 中,卡铂并不优于多西他赛,但在BRCA1/2 突变患者中卡铂治疗存在显著的优势[12] 。TBCRC009 研究,是一项铂类单药治疗86 例转移性TNBC 患者(其中一线治疗69 例)的多中心单组Ⅱ期临床研究,整体的ORR 为25. 6%,顺铂治疗组(32. 6%)较卡铂治疗组(18. 7%)高[13] 。这提示晚期TNBC 治疗中,顺铂可能是比卡铂更为合适的选择。2. 2 含铂联合方案基于多项关于吉西他滨治疗晚期乳腺癌的大型Ⅲ期随机临床研究的疗效和安全性,多个国家逐渐将吉西他滨联合化疗方案(主要为吉西他滨+ 紫杉醇或多西他赛)作为转移性乳腺癌包括TNBC 的一线治疗选择。而目前国际上关于含铂联合方案的探索,也多以吉西他滨为基础。多个临床研究的结果提示,铂类联合吉西他滨方案可成为转移性TNBC的重要选择。2. 2. 1 卡铂联合吉西他滨 Maisano 等[14] 开展的Ⅱ期试验中对31 例蒽环和紫杉类治疗后发生转移的TNBC 患者,给予吉西他滨及卡铂(GC) 一线治疗,缓解率达32%,中位TTP 和OS 分别为5. 5 个月和11. 0 个月。O’Shaughnessy 等[3] 进行的一项Ⅲ期临床研究比较入组了包括一、二、三线的转移性TNBC患者,比较GC + Iniparib 与单纯GC 的疗效。尽管该研究未能证实Iniparib 在转移性TNBC 中的地位,但单纯GC 组的中位PFS 和OS 分别达到了4.1个月和11.1个月。此项试验是到目前为止在晚期TNBC 中进行的最大一项Ⅲ期试验,其结果至少证明吉西他滨与GC 双药联合方案是一个安全有效的治疗TNBC 的方案,此方案被2015 年NCCN 指南推荐。2. 2. 2 顺铂联合吉西他滨 铂类治疗晚期TNBC中到底选择顺铂还是卡铂? 如前所述,TBCRC009研究提示顺铂可能比卡铂更高效,此外,有研究显示顺铂和吉西他滨联合具有协同效应,可增强细胞毒作用,并克服顺铂耐药性[15-16] 。因此顺铂联合吉西他滨的方案值得进一步探索。由我院开展的单中心Ⅱ期一线吉西他滨联合顺铂(GP)治疗晚期TNBC 的结果显示,入组的64 例中GP 治疗后的中位PFS 可达7.2个月,OS 为19.1个月,ORR 为62.5% [17] 。随后,由中心牵头的随机、对照、Ⅲ期CBCSG 006 试验对比了GP方案与紫杉醇+ 吉西他滨(GT)方案一线治疗转移性TNBC的疗效,共纳入240 例初治转移TNBC 患者,mITT分析显示,主要终点PFS 在GP 和GT 组分别达到了7.73个月和6.47个月,非劣效检验和优效性检验均显示有统计学的差异,这种差异在PPS(符合方案集)人群中也得到了验证;次要终点提示GP对比GT提高了将近15% 的有效率,同时毒性可控。这提示至少在亚裔人群中,GP 是GT 方案的合理替代或更优选择。考虑到大部分患者在(新)辅助治疗阶段进行过蒽环类药物(> 80%)和(或)紫杉类药物( >60%)的治疗和目前的临床实践现况,特别是对于负荷较大、进展较为迅速或亟需控制症状的转移性TNBC 患者,与目前标准辅助化疗无交叉的含铂GP方案值得在临床上作为一线推荐。CBCSG006研究部分解决了含铂方案一线治疗mTNBC的地位问题,如何鉴定哪部分人群获益更大仍需进一步的探索,但似乎40 岁以下的女性患者从GP 的治疗中获益更为明显[18] 。Carey L在《Lancet Oncology》上配发评论认为该研究老药新用,提供了一种有效治疗转移性TNBC的非蒽环、非紫杉方案[19]。该研究的结果也已经被德国AGO 指南引用,列为转移性TNBC 治疗的Ⅰb类证据。2. 2. 3 顺铂联合其他药物 一项国内Ⅱ期研究结果显示,在53 例局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的一线治疗中,与TX 方案(多西他赛+ 卡培他滨)相比,TP 方案(多西他赛+ 顺铂)的ORR 更高(63.0%vs. 15. 4% ,P =0. 001),中位PFS(10.9 个月vs. 4.8 个月,P<0. 001)和OS(32.8 个月vs.21.5 个月,P =0.027)显著延长[20] 。关于转移性TNBC的维持治疗问题,尚无临床研究进行专门的探讨。Ⅲ期临床研究KCSG-BR-0702 显示,GT 一线治疗6 周期后疾病未进展患者,GT 继续维持与观察相比,中位PFS(7.5 个月vs. 3. 8个月,P =0. 026),和中位OS(32.3个月vs. 23.5个月,P =0.047)均显著延长;亚组分析显示,GT 维持治疗使晚期TNBC 患者获益更大[21] 。这提示对于部分晚期TNBC 患者,维持治疗可以尝试。最近公布的IMELDA 研究显示,在一线多西他赛联合贝伐单抗治疗3 ~6个周期后,给予卡培他滨+ 贝伐单抗维持较单用贝伐单抗维持提高了PFS 和OS,但TNBC亚组未见从中获得更大的获益[22] 。3 生物标记物和细分分子亚型的探索TNBC 的异质性比较大,不同的分子病理及基因亚型可导致对药物治疗的反应存在较大差别。同时需要注意的是,通过免疫组化和ISH 的方式确定的TNBC 和从基因芯片层面确定的基底细胞样型乳腺癌有所不同,和BRCA 相关乳腺癌也存在差异。2011 年,Lehmann 等[23] 通过基因分析首次将TNBC再细分为7 个亚型-基底细胞样1(BL1)、基底细胞样2(BL2)、免疫调节(IM)、间充质样细胞(M)、间充质样干细胞(MSL)和管样雄激素受体(LAR),以及不稳定亚型(UNS)。针对不同细分亚型的特点可以选择相应的治疗方案,目前有一些探索性研究结果,如BL1 和BL2 亚型存在DNA 损伤修复缺陷,可以优先选择铂类药物和(或)PARP 抑制剂治疗,而M 亚型、MSL 亚型和部分BL2 亚型存在多种信号通路激活,可尝试选择PI3K/ mTOR 抑制剂,Src 抑制剂,或生长因子抑制剂治疗。一项Ⅱ期临床研究(TBCRC)筛查了424 例TNBC,发现其中28 例为AR 阳性,这些患者经雄激素拮抗剂比卡鲁胺治疗后,19%的患者疾病稳定时间超过6 个月,从该项治疗中获益,因此对于TNBC 中LAR 型,可以考虑进行雄激素受体拮抗剂治疗,并需更大样本临床研究的结果验证[24] 。另一种雄激素拮抗剂Enzalutamide的Ⅱ期临床试验也正在开展。由我院开展的单中心Ⅱ期一线GP 治疗晚期TNBC 的亚组分析提示免疫组化定义的基底细胞样亚型相对于非基底细胞样亚型患者的PFS(12. 9 个月vs. 5. 6 个月)及OS(40. 3 个月vs. 14. 7 个月)均有提高,差异有统计学意义。2014 年SABCS 上报道的TNT 研究则显示,免疫组化定义的基底细胞样亚型和HRD 评分均未能鉴定出对卡铂显著有效的人群,但PAM50 能帮助挑选出不能从卡铂中获益的人,同时在BRCA1/2 突变患者中卡铂治疗的ORR 和PFS 明显优于多西他赛[12] 。TBCRC009 研究的转化性研究发现,28 例患者(46%)p63/ p73 比例≥2,并不能预测对铂类的反应(p63/ p73 ≥2 对< 2 的ORR 18% vs. 27% , P =0. 54)。36/54 例(67%) 有p53 基因突变,9/55(16%)有PIK3CA 突变,与ORR 均不相关。PAM50分析确认60%(32/53)基底细胞样肿瘤具有较高的ORR,但没有达到显著差异(基底vs. 非基底,28%vs. 10% ,P =0. 17)。BRCA1/2 携带者(n =11)ORR为54. 5%,BRCA1/2 非携带组(n = 66)ORR 为19.7%(P =0. 02)。所有HRD 分析[包括杂合性缺失(LOH),端粒等位基因失衡(TAI),大规模状态转换(LST)]中,BRCA1/2 突变携带者比非携带者得分高,而在22 个可获得组织的非携带者中,有应答者比无应答者得分高(HRD-LST 应答者对无应答者,P=0. 001 6)。这提示,对于BRCA1/2 相关和散发晚期TNBC,单药铂类是有效的,虽然很多生物标记物不能预测反应,但HRD 分析可以识别BRCA1/2 类和对铂类化疗有反应的散发TNBC[13] 。生物标记物分析结果的诸多不一致反映了晚期TNBC 本身的异质性和治疗的复杂性,因此更需要我们进一步深入地探索,阐明相应的机制,实现有针对性地治疗与预测。4 初露锋芒的免疫治疗免疫治疗,特别是PD-1/ PD-L1 相关的治疗研究在肿瘤领域正开展地如火如荼,已经成为目前全世界关注的焦点,在TNBC 治疗领域也初露锋芒。PD-1,即程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子。PD-1 结合配体PD-L1 和PD-L2 影响T 细胞功能,肿瘤能够通过高表达PD-L1,与PD-1 结合,使肿瘤细胞逃避免疫监控。2014 年SABCS 上公布的KEYNOTE-012 Ⅰb 期部分研究结果显示,PD-1 抗体Keytruda(pembrolizumab)治疗PD-L1 表达阳性转移性TNBC 的ORR 达到18. 5%,达到缓解的5 例患者中有3 例治疗持续超过了11 个月,中位缓解时间尚未达到。近期,Ⅱ期临床研究将会启动,进一步明确PD-1/ PD-L1 相关免疫治疗在晚期TNBC 治疗中的地位。综上所述,晚期TNBC 一直是临床持续关注的焦点,尽管靶向治疗没有突破,但在化疗的精细化方面取得了一定的进展,GP 方案可以作为该人群合理的一线推荐。此外,包括PD-1 靶点的免疫治疗已经初露锋芒,值得关注。今后的努力方向在于鉴定出某种治疗获益更大的分子标记物,或针对TNBC 进一步细分的分子亚型发掘新的治疗策略和药物,实现真正的个体化治疗,从而改善这部分患者的预后。

尽管目前已有多种VEGF、VEGFR以及mTOR抑制剂获得批准用于转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗，但患者的治疗获益已经达到了一个平台期。在过去5年中，研究者致力于通过靶向药物的合理联合、序贯、患者自身增加剂量等来进一步改善治疗结果，但在患者的标准治疗层面并未带来改变。随着免疫检查点阻断药物在mRCC治疗中再度引起关注，新的发展指日可待。抗PD-1通路的单克隆抗体的发展，无论单药或联合，都可能代表着未来的临床突破。另外，对抗血管生成药物耐药机制的理解的深入也有助于确定以一些新的潜在靶点，例如Ang-2，FGFR，MET等。mRCC的免疫治疗由于长期以来我们认为a干扰素及高剂量IL-2在小部分患者中取得某种肿瘤反应（有时是持久的）的唯一方法，所以免疫治疗在mRCC治疗中一直扮演着自己的角色。近期，SELECT研究对前瞻性使用高剂量IL-2进行了报告，但该研究也未能完全阐述如何选择高剂量IL-2适合的患者。尽管该研究的反应率高于历史对照，但有效患者多为部分缓解（PR），有2.5%的患者达到了完全缓解（CR）。近来，新的药物治疗靶点，CTLA-4，PD-1及其配体PD-L1在许多肿瘤中得到了积极的研究。在mRCC患者中，第一项关于抑制PD-1和PD-L1研究的结果带来了更大样本的随机研究。Nivolumab（PD-1的IgG4单克隆抗体）的I期临床研究首次报告了抗PD-1抗体在mRCC中的疗效。34例既往经过多线治疗的mRCC患者接受nivolumab治疗，客观有效率可达29%，中位PFS为7.3个月。2014年ASCO会议中报告了两项关于mRCC治疗的研究。一项研究随机入组了168例既往VEGFR-TKI耐药的mRCC患者，随机进入nivolumab 0.3mg/kg，2mg/kg，10mg/kg组，三组的中位PFS为2.7个月-4.2个月，客观有效率20%-22%，总生存期18.2-25.5个月，该研究结果带来了很高的预期。同时，在另外一项平行的生物标志物研究中，nivolumab采用相同剂量水平，并分别对VEGFR-TKI耐药和初治的mRCC患者进行多次的肿瘤活检。包括初治患者在内，患者24周的总体PFS率为36%，0.3mg/kg组的客观反应率为9%，2mg/kg组为23%，10mg/kg组为13%。序贯的组织活检证实了nivolumab诱导的免疫调剂效应，效应T细胞及其转录物的增加，r干扰素诱导的血浆趋化因子（CXCL9和CXCL10）的增加都可以解释这一现象。Nivolumab单药治疗对于mRCC患者总生存的影响将在一项Ⅲ期研究中报告，该研究计划入组800例VEGF/VEGFR抑制剂治疗失败的mRCC患者，对比标准治疗依维莫司及nivolumab（NCT01668784）。另外一项可选的对于PD-1的抑制是抑制PD-L1，抑制PD-L1理论上的优势在于不影响PD-L1和PD-L2的相互作用，因而选择性更高。目前已有两种药物进行了研究。一项I期研究使用BMS-936559，入组了17例既往接受过全身治疗的患者，客观有效率达到12%。在另外一项大的Ⅰ期研究中，包括了扩大入组的mRCC 患者69例，接受MPDL3280A治疗，中位PFS为24周（5-98+），客观有效率为15%(包括了26%的MSKCC评分高危的患者)。由于这些药物作为单药使用耐受性良好，一项与靶向药物联合的Ⅰ期研究CA 209-016（NCT 01472081）已经启动，研究分为两组：nivolumab 2mg/kg 每3周，联合标准剂量的帕唑帕尼800mg/d，另外一组是nivolumab 2mg/kg 每3周联合足量的舒尼替尼（50mg 服药4周，停药2周）。在20例nivolumab联合帕唑帕尼的患者中，观察到了4例剂量限制性毒性，因而该组研究未能按计划进行。Nivolumab联合舒尼替尼组共入组了33例患者（包括扩大入组了19例初治患者）。该组患者看到了积极的结果，52%的患者疗效达到经确认的PR，中位PFSq期 49周，在研究报告时大部分有效患者（59%）疗效仍在持续。然而，联合治疗的安全性仍然是一个问题，71%-85%的患者出现了3/4度毒性，包括腹泻和肝肾毒性。总体来说，3mg/kg的nivolumab联合ipilimumab 1mg/kg组，nivolumab1mg/kg联合ipilimumab 3mg/kg组3/4度不良反应发生率为61%。80%的患者既往接受过全身治疗，两组中位PFS相当（38周对37周），客观反应率均为50%。对于这些新药，如何选择患者是决定性的、未能回答的问题之一。免疫组化测定的PD-L1表达是目前出现的引人关注的预测因子，尽管它在mRCC患者中的预后价值已经在某种程度上确立，但它作为PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测指标的作用尚未明确。PD-L1表达阳性的患者有效的可能性更高，但10%-20%的PD-L1表达阴性的患者治疗也是有效的。另外，对于阳性阈值的界定，染色的部位以及抗体的类型在不同研究中也有所不同。以VEGF靶向治疗获得性耐药机理为靶点的治疗对一些抗VEGF获得性耐药靶点的评估例如FGFR（继续作用于VEGFR），在前瞻性随机研究中并没有转化为有意义的临床获益。多维替尼是抑制多个受体酪氨酸激酶（包括VEGFR和FGFR）的小分子药物，在头对头的Ⅲ期研究中疗效并不优于索拉非尼。研究入组了既往抗VEGF和mTOR进展后的患者，中位PFS多维替尼组3.7个月，索拉非尼组3.6个月，总生存两组均为11个月。导致这个结果可能有多个原因，例如选择的受试人群均为高度难治的患者。在多个肿瘤模型中，VEGFR抑制后出现MET激活的上调，这被认为是抗肿瘤血管药物耐药的机理之一。另外，VEGF信号抑制后加速了肿瘤浸润和转移，但同时抑制MET能够减少浸润和转移。一项早期的小样本临床试验显示，对于多线治疗后的mRCC患者，采用cabozanitib（VEGFR和MET的小分子激酶抑制剂）治疗，结果令人鼓舞，PFS可达12.9个月，反应率达到28%。在近期的随机Ⅲ期对照研究METEOR（NCT01865747）中，入组了VEGFR-TKI耐药后的mRCC二线治疗患者，随机分为cabozanitib组和依维莫斯组，来评估在VEGF耐药的肾透明细胞患者中VEGFR/MET双重抑制的治疗策略。一项肿瘤临床研究联盟领导进行的Ⅱ期临床研究将在中高危mRCC患者中进行对照性研究来确认一线使用cabozanitib的疗效，对照组采用舒尼替尼（NCT01835158）。另外，多个相关的研究也正在进行中，以便更好的理解MET通路多个组成部分的相关作用以及是否可作为MET抑制剂的疗效预测因子。以内皮细胞其他表面成分为靶点的治疗如何确定与非VEGF驱动的新生血管形成相关的内皮细胞表面的其他分子靶点激发了研究者的兴趣，它可以作为VEGF/VEGFR轴之外的治疗选择。血管生成素（Ang-1，Ang-2）是Tie-1和Tie-2的配体，与缺氧诱导因子诱导的血管生成有关，并作用于血管生成和肿瘤生长。Trebananib是一个可抑制Ang/Tie2相互作用的融合蛋白，可与索拉非尼或舒尼替尼联合使用。在一项一线治疗的Ⅱ期研究中， 152例患者入组，随机分为索拉非尼400mg Bid 联合trebananib 10mg/Kg每周1次（A组），3mg/kg每周1次（B组），或安慰剂（C组）。三组中位PFS期相似，分别为9.0个月、8.5个月、9.0个月。第2项研究是单臂的II期研究，80例患者接受舒尼替尼联合trebananib治疗，trebananib剂量为10mg/kg或15mg/kg每周1次，中位PFS期分别为13.9个月、大于16个月，结果令人鼓舞。第3项研究是比较trebananib单药与trebananib联合VEGF/VEGFR治疗包括贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼（NCT01664182）的随机研究，希望该研究可使我们更深入的了解这种联合治疗。肾癌新治疗靶点的探索转移性肾癌更多的治疗靶点目前正在研究中，包括ALK-1、内皮因子受体（也被称为CD105）。ALK-1是TGF-b超家族的受体，其在血管发展和病理性血管生成中发挥作用。在血管成熟过程中，当TGF-b的高亲和力配体BMP-9与ALK-1结合，可刺激内皮细胞的生发。Dalantercept是一种可溶性受体蛋白，是ALK-1与IgG1-Fc区域连接的细胞外结构域的组成部分，它可以抑制内源性BMP9的信号。TRC105是人CD105的单克隆抗体，可以通过改变TGF-b信号来抑制非-VEGF介导的血管生成，从而降低血管形成并导致细胞凋亡。目前这两种药物均计划在VEGFR-TKI耐药的mRCC患者中进行与阿昔替尼联合的随机Ⅱ期研究（NCT01642082和NCT01806064）。mTOR/PI3K通路的靶向治疗目前雷帕霉素类似物在部分mRCC患者中可达到持久的肿瘤稳定，已出现了新的PI3K/AKT/mTOR抑制剂，在透明细胞癌中其可提供对该关键通路中多靶点的垂直抑制。近期，ROVER研究（随机Ⅱ期研究）对CDC0980与依维莫司用于VEGF进展的患者进行了比较。CDC0980是一种口服的、强效、全PI3K/mTOR(TORC1/2)抑制剂，但结果显示CDC0980组的中位PFS期显著短于依维莫司组，3.7个月对6.1个月，风险比（HR） 2.04，P＜0.01，中位总生存没有显著差别，但更倾向于依维莫司组，11.9个月对14.6个月，HR 1.73，P=0.12。一种可能的解释是CDC0980相关的毒性。与抗VEGF靶向治疗类似的是，目前缺乏PI3K/mTOR通路的生物标志物。近期，在对5例雷帕霉素类似物疗效显著患者标本的分子特征分析时发现了两个基因TSC1和MTOR的基因组改变伴有mTOR信号的活化。类似的发现在其他肿瘤中也有报告。一例对治疗前与获得性依维莫司耐药的肿瘤组织进行的全基因组测序发现了TSC2的无意突变，TSC2是mTOR的负性调节因子。进展后，耐药肿瘤组织出现了MTOR的特异突变，这可以作为异位的mTOR抑制剂耐药的参照。非透明细胞肾癌的新治疗靶点2014年，两项随机对照试验比较了舒尼替尼和依维莫司用于非透明细胞肾癌治疗的结果，两项研究结果均倾向于舒尼替尼，中位PFS期大约为6个月。通过癌症基因组（Cancer Genome Atlas）中乳头状肾细胞癌及嫌色细胞癌工作组提供的不断增加肿瘤的分子特征，我们对非透明细胞癌分类及治疗靶点的确认有了更进一步的认识。在近期的大样本研究中，乳头状肾细胞癌中MET突变可占到15%-21%。在46%的Ⅱ型乳头状肾细胞癌患者中，46%可见到MET基因（位于7q31）拷贝数的变化，在Ⅰ型患者中，这一比例可达到81%，而基因拷贝数的变化与基因表达有显著的相关性。另外，近期新的包括MET的融合基因也在乳头状肾癌患者中得到了确认。两项Ⅱ期研究采用foretinib和tivantinib与erlotinib联合（NCT01688973）的结果令人鼓舞。另外其他的MET抑制剂例如INC280（NCT02019693）、crizotinib（NCT01524926）、AZD6094（NCT02127710）治疗乳头状肾细胞癌的研究都正在进行中。在易位性肾癌中，已经确定了新的融合基因，包括ACTG-1-MTTF，已经被证实在细胞转化中存在功能。另外一个新的潜在靶点的例子是在易位性肾癌中可观察到抗凋亡因子BIRC7的上调，这提示了BIRC7抑制剂的潜在治疗作用。免疫检查点阻断在非透明细胞性肾癌中的作用仍未明确，尽管这些患者部分表达PD-L1。少见肾癌亚型的治疗通路仍需要临床研究专家、病理学家、分子遗传学家、计算生物学专家的通力合作。尽管10年前抗血管生成治疗对于mRCC的标准治疗带来了革命性的变化，但过去的几年并未取得同样的成功。未来的几年我们将有希望通过免疫检查点的阻断、新的靶向治疗以及分子驱动策略带来mRCC全身治疗的第2个春天，阐述mRCC的新的问题，迈出新的步伐，进一步接近我们的终极目标——治愈转移性肾癌。

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CheckMate-743CheckMate-743是一项全球多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究，入组了605例既往未经治疗的、不可切除MPM患者，一线接受纳抗（NIVO+IPI，n=303）或培美曲塞/铂类（顺铂或卡铂）标准化疗(n=302）。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。图1.CheckMate-743研究设计研究于2020年WCLC线上主席专场公布了试验结果。总生存期显著延长，2年生存率较化疗提高近50%与化疗组相比，NIVO+IPI组的中位OS得到显著改善（18.1mvs14.1m），死亡风险降低26%（HR=0.74；96.6%CI：0.60-0.91；P=0.002）。NIVO+IPI组的2年生存率为41%，而化疗组仅为27%。 NIVO+IPI较化疗延长了4个月的中位OS，这对于高侵袭性的恶性肿瘤来说是一个巨大的跨越，双免疫联合治疗显示出长期生存获益的趋势。图2.NIVO+IPI较化疗显著改善MPM患者的OS无论组织学类型均获益，非上皮型生存获益显著改善根据组织学类型进行亚组分析，NIVO+IPI在非上皮型和上皮型MPM中均显示出OS的改善，上皮型MPM亚组中，NIVO+IPI组的中位OS优于化疗（18.7个月vs16.5个月）。而令人格外惊喜的是非上皮型MPM亚组的出色表现。在该亚组中，NIVO+IPI组和化疗组的OS曲线在早期就明显分开，双免疫治疗显示出显著的获益优势。NIVO+IPI组的中位OS达到了化疗组的2倍以上（18.1个月vs8.8个月），并显著降低了54%的死亡风险（HR=0.46）。并且，NIVO+IPI组的1年生存率达化疗组的近2倍（63%vs32%），2年生存率的差异更是达化疗组的近5倍（38%vs8%）。相比于上皮型MPM，非上皮型患者化疗的疗效通常更差。而令人惊喜的是，CheckMate-743证实了双免疫治疗在上皮型和非上皮型的疗效基本一致，非上皮型获益甚至更大，这提示了我们，对于预后较差的非上皮型MPM，免疫治疗未来可能存在更大的潜力。图3.上皮型MPM亚组（左）和非上皮型MPM亚组（右）的OS长拖尾效应显现，长生存曙光再现疗效评估显示，NIVO+IPI组和化疗组的中位持续缓解时间（DoR）分别为11.0个月和6.7个月，双免疫相较化疗将DoR提升了近一倍。免疫治疗的特点是产生的免疫应答反应持久，让患者能够长期生存。结合双免疫治疗既往在其他瘤种如黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）中表现出的长拖尾效应，我们对MPM领域双免疫治疗的长生存充满信心。图4.NIVO+IPI组和化疗组的DoR安全性与既往报道一致，未观察到新的安全性信号安全性方面，NIVO+IPI的安全性与既往报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫组和化疗组的任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当，最常见的不良反应为腹泻、瘙痒，均为临床上常见且可管理的不良反应；化疗组的不良反应多为恶心、贫血、中性粒细胞减少症、乏力等。来源：肿瘤资讯

一线免疫治疗：详见图片二线治疗1、纳武利尤单抗：百时美施贵宝公司宣布了CheckMate-025 3期研究的五年随访结果，该研究证明使用Opdivo（nivolumab）与依维莫司相比，在先前治疗的晚期或转移性肾细胞癌（RCC）患者中具有更高的总体生存率（OS）和客观反应率（ORR）。该数据于2月15日星期六在美国临床肿瘤学会2020泌尿生殖系统癌症研讨会上发表。在64个月的随访中，接受Opdivo治疗的患者继续表现出OS获益，活着的患者为26％，依维莫司治疗的患者为18％；Opdivo治疗患者的客观响应率为23％，依维莫司为4％；响应的中位数持续时间（mDOR）Opdivo也比依维莫司长（18.2个月vs.14个月）。2、替雷利珠单抗：RATIONALE 001：替雷利珠单抗用于晚期肾癌二线治疗ORR高达31.3%，且不受PD-L1表达状态影响3、特瑞普利单抗：一项研究回顾分析了2019年3月1日至2020年3月1日在北京大学肿瘤医院32例晚期肾癌患者，患者均口服阿昔替尼联合静脉注射特瑞普利单抗（240mg q2w）治疗。32例患者中包括肾透明细胞癌23例、乳头状II 型肾细胞癌5例、Xp11.2 易位肾细胞癌3例、集合管癌1例；按照国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）危险分级为低危6例、中危25例、高危1例；转移部位包括肺(75%)、淋巴结(50%)、骨(44%)、肝(25%)、肾上腺(19%)。随访至2020 年6 月1 日，32 例患者中仍有18 例在继续治疗，其中8例PR，17例SD，总体ORR 为25%、DCR 为84%，中位PFS 为14.8 个月(95%CI 3.2~26.4)，中位OS 尚未达到。亚组分析显示：在接受过一线治疗的4 例患者中，2 例为PR、2 例为SD ；其中透明细胞癌2例，1例 PR；在接受过二线及以上治疗的28 例患者中，透明细胞癌ORR为19%，DCR为81%；非透明细胞癌的ORR为29%，DCR为86%，中位PFS为14.8个月(95%CI6.5~23.1)；IMDC 低危组 ORR 为33%、DCR 为83%，中位PFS 未达到；IMDC 中高危组 ORR 为23%、DCR 为85%，中位PFS 为9.8 个月(95%CI 7.3~22.3)。