中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科普号

慢性粒单核细胞白血病(CMML)是世界卫生组织(WHO)分类中最常见的一种成人骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤，多发生于老年人，发病率约为每年1/10万。它也是一种异质性很强的疾病，具有一系列血液学改变特征，包括类似骨髓增生异常综合征(MDS)伴外周血单核细胞增多的特点，及骨髓增殖，以高白、脾肿大和/或其他髓外病变为特征的增生形式。虽然近年来，流式细胞术的进展有助于疑难病例的诊断，CMML的诊断仍主要基于形态学判断。目前暂未形成CMML统一的治疗策略，其中异基因移植仍然是目前CMML的唯一可能治愈的方法。在此，我们介绍由欧洲血液学协会和欧洲白血病网推荐的用于CMML成人患者的标准化诊断、预后评估以及治疗干预措施的选择指南。以期对国内CMML的规范诊疗有所帮助。由于在既往的临床试验中，大多数CMML病人均被纳入MDS行列，迄今只有1项针对CMML入组的随机临床试验。尽管对CMML的分子和细胞特征有越来越多的了解，但对CMML重叠MDS/MPN综合症的临床管理仍难以完全统一，目前针对CMML的诸多选择仍然缺乏足够循证学支持。RCT的荟萃分析和系统综述为1级，病例对照或队列研究的系统综述为2级，病例对照或队列研究为2级，非分析性研究(如病例报告、病例系列)为3级，专家意见为4级。推荐等级分为A-D4个等级。A .基于至少1项荟萃分析、系统回顾、或直接针对目标人群的RCT研究，并总体结论一致性；B，当基于包括病例对照或队列研究的荟萃研究证据时，病例对照队列研究直接适用于目标人群，并显示结果的总体一致性或从荟萃分析、系统综述或RCT中推断的证据；C .基于来自病例对照、队列研究及其荟萃分析的外推证据；D，根据证据级别3或4。诊断性检查的推荐是基于专家共识(推荐等级D级)，并按强制性、推荐或建议分级。CMML的诊断需鉴别导致外周血中持续单核细胞增多> 1*10^9 /L的所有情况,包括反应性疾病，如许多慢性感染和自身免疫性疾病。外周血单核细胞多参数流式细胞术分析有助于区分反应性单核细胞增多症与CMML。然而，自身免疫性疾病的存在不应排除诊断为CMML的可能，因为这些疾病可以同时存在。对于怀疑CMML的患者，首先要从血细胞计数、单核细胞和原始细胞(包括幼单核细胞)以及未成熟髓细胞(晚幼粒细胞、中幼粒细胞和早幼粒细胞)的百分比和绝对数目进行评估。绝对单核细胞计数为> 1*10^9 /L，占白细胞的10%以上，是诊断任何类型CMML的先决条件。WHO2016版本的CMML诊断标准，根据骨髓和外周血原始细胞比例可将CMML分为0，1或2型，且需排除急性髓系白血病(AML)，尤其是M4 AML。尽管骨髓单核细胞增多不足以诊断，因为血液和骨髓单核细胞增多通常存在相关性，但应给予评估。如果仅从形态学的角度来区分单核细胞、幼单核细胞和原始单核细胞有时是非常困难的，但在这是必要的，应该尽可能地加以区分。骨髓细胞流式细胞术有助于CMML的诊断，且通过检测骨髓单核细胞表面和红细胞系抗原表达的细微变化对后续预后、治疗监测同样有帮助。当患者外周血单核细胞增多症≥1*10^9 / L, 流式细胞分析可以容易地检测出不同的单核细胞子集，鉴别出CMML与良性反应性单核细胞增多症。通过血液流式技术(Beckman-Coulter, Brea, CA)对CD16阴性的单核细胞/MO1进行定量，可在常规应用中进行推广。对于一个疑似CMML但单核细胞子集比例正常（MO1s细胞少于94%）的患者，则应根据WHO2016标准对其进行分子生物学分析并随访以明确。 流式细胞分析同时还有助于鉴别CMML与伴单核细胞增多的骨髓增生性肿瘤（MPN），尤其是真性红细胞增多症和原发性骨髓纤维化。通过流式细胞术对粒系和红系发育不良的综合分析可将这些MDS亚群与CMML区分开。目前正在进行的前瞻性研究可进一步阐明单核细胞亚群分布分析在诊断中的作用和意义。在已发表的报告中，CMML中的染色体异常约占10%-40%。最常见的是8号染色体三体和7号染色体单体，复杂的核型并不常见。CMML-2患者中染色体异常更为常见。特定的细胞遗传学异常与进展为AML风险及总生存(OS)之间有很强的相关性。西班牙细胞遗传学风险分层将核型异常按照OS分为3个风险组: （1）预后不良组：8号染色体三体、7号染色体异常及预后极差的复杂核型患者；（2）预后良好组：正常核型或单独Y染色体缺失患者;（3）预后中等组：则包括其余特异染色体异常。根据WHO2016年的标准，分子遗传学需要排除其他髓系肿瘤，包括慢性髓系白血病(CML)、非常罕见的骨髓/淋巴样肿瘤伴嗜酸性粒细胞(MLN-eo)和“经典”MPNs。值得注意的是，约有5%的CMML患者可伴有JAK2基因突变。值得注意的是，一些平台报告了低水平的假阳性ASXL1 c.1934dupG (p.Gly646TrpfsX12),尽管其他平台无法检测出,但这种频繁的病变（高达20％的患者）代表了一个CMML病中的遗传病变。一项最近的研究提示这种变异在等位基因变异频率（VAF）大于15%时，才是一个真正的突变。更广泛的基因组检测可能会发现其他突变，但是它们的意义是不确定的，因此这些基因小组的检测主要用于研究目的。CMML中，单一的基因突变的预后意义与临床特征的预后意义有时也是存在差异。事实上，FLT3-ITD或NPM1突变的存在应该重新考虑CMML的诊断，因为M4/M5 AML最初可以伪装成CMML，建议可以考虑进行强化化疗。尽管有越来越多的关于异基因干细胞移植(SCT)或HMAs治疗的数据，分子遗传学目前还不能作为CMML判断选择治疗的生物标志物。WHO2016标准还应包括检查BCR-ABL1重排 (包括非典型断点)，以快速排除CML，尽管CML在WBC的分类计数中很少出现>10%的单核细胞，而且通常循环中未成熟骨髓细胞比例高于CMML。极少数TK融合阳性的患者，即使符合CMML的诊断标准，也应将其重新归类为“伴嗜酸性粒细胞增多、PDGFRA、PDGFRB、orFGFR1或PCM1 -JAK2重排的骨髓/淋巴样肿瘤”。有Auer小体或NPM1突变的有利于M4 AML的诊断，并建议经典的强化化疗治疗。

2018年12月1-4日，第60届美国血液学年会（ASH）将于美国·圣地亚哥隆重召开。作为全球最顶级的血液学术会议之一，每年的ASH尤其引人注目。今年会议上，除新药继续层出不穷、Cart细胞治疗依然是热点外，亦有既往新药治疗价值进一步明确和组合方式的优化探索，对既往争议性问题的明确，可以说精彩纷呈。本刊特邀请中山大学肿瘤防治中心王华教授就本次会议中有关骨髓瘤诊治的口头报告内容做一梳理，以飨读者。1.尿免疫固定电泳之于疗效评价、PET-CT之于预后判断的价值按照IMWG标准，判断骨髓瘤完全缓解（CR）要求血清和尿免疫固定电泳（IFE）同时阴性。First研究的独立疗效判定委员会（FTIRAC）建议，满足CR的其他所有条件而未行尿IFE的患者都归为非常好的部分缓解（VGPR）。但并非所有临床试验均遵照此标准，从而导致不同试验之间完全缓解率的含义可能存在差异。未检测尿IFE是否会影响完全缓解的判断，或者有与无尿IFE结果的两类完全缓解患者预后是否相似并不清楚。为了确定CR判定中尿IFE检测的价值，西班牙骨髓瘤协助组研究者对GEM2012MENOS65 III期临床试验入组的459名患者，重新行血和尿M蛋白的检测以作疗效评判。当骨髓浆细胞比例小于5％且血清IFE阴性但无尿IFE结果的患者，研究者称之为不确定的CR（uCR）,达到IMWG完全缓解标准的定义为CR。结果显示诊断时仅血清中含有M蛋白成分的患者治疗后血清IFE阴性时，其尿蛋白IFE阳性率为0％；血清和尿中同时有M蛋白治疗后血清IFE转阴时，其尿IFE阳性率为2.8%。CR与uCR患者巩固治疗后MRD阴性率无显著差异（68％vs 77％，P=0.1），而CR和uCR与VGPR比较时有显著差异（后者为23%;P≤0.0001）。CR、uCR和VGPR患者的2年PFS率分别为88％、87％和77％，CR与uCR患者之间无差异，而VGPR患者的PFS劣于uCR患者（P=0.04）。由此可见，诊断时仅血清中有M蛋白的MM患者随访时无必要行尿IFE检测；即使血清和尿中同时有M蛋白存在，血清IFE阴性基本可预测尿IFE阴性。此外，无尿IFE结果被判断为CR的患者与IMWG标准的CR患者相比，MRD阴性率和PFS相似。因此，除仅有尿本周氏蛋白的MM患者以外，符合CR标准但仅尿液IFE未检测的患者应归类为CR而不是VGPR。作者认为该数据不鼓励应用FTIRAC判断标准，IMWG的CR评估标准需修订。在MM患者中，PET/CT被认为是评估、监测治疗反应和确定MRD状态的标准技术。为此，图像标准化和阳性/阴性界限的定义非常重要。欧洲的一项研究前瞻性地评估EMN02/HO95和IFM2009临床试验中适合移植MM患者诊断时和维持治疗前的FDG-PET/CT结果。研究的主要终点是通过集中成像和修订对PET/CT评估标准化，并定义治疗后PET阴性的标准（即微小残留病灶的定义）。236名患者参加PET/CT成像亚组研究。根据IMPeTUs标准，将五点Deauville评分（1至5）应用于以下：骨髓（BM），局灶性病变（FLs），髓外病变（EMD））。在基线时，80％的患者有FLs，中位SUVmax为5，中位骨髓SUVmax为3。FLs和BM Deauville评分（FS和BMS）>3（高于肝脏）患者分别为79.8％和35.5％，11％的患者存在EMD。在维持治疗之前，中位FLs和BM的SUVmax分别为3.6和2.3,获得FS和BMS≤2的患者分别为53.5％和71.2％，FS和BMS≤3为79％和91.4％。在Cox多变量分析中，维持治疗前FS和BMS≤3是更长PFS和OS的独立预测因子。该研究结果明确了多发性骨髓瘤中Deauville评分的价值，有助于治疗后PET阴性结果的评判。2.Daratumumab将成一线治疗“主角”；卡菲佐米“超越”硼替佐米？随着POLLUX和CARSOR研究证实CD38单抗联合PI或IMIDs在复发难治骨髓瘤中可取得很好的疗效，临床试验中Daratumumab被推至MM一线治疗。D-VMP对比VMP在老年不适合移植MM患者中的III期临床研究结果，在本次会议上作了进一步更新。经更长时间随访，D-VMP组患者继续保持着PFS获益，其更深和更久的缓解在长期随访中得到证实。加入Daratumumab后并未出现新的不良事件，3/4级感染发生率无明显增加，显示出良好的安全性。另外，本次会议上还报道多个CD38单抗联合既往一线方案治疗适合或不适合移植初诊MM的II期临床研究结果（Daratumumab或Isatuximab联合VRD、Daratumumab联合CyborD或ID等）。总体上看，在毒性可耐受情况下，其CR率、ORR和PFS均较既往的三药联合方案有进一步提高，长期疗效尚需进一步随访。IFM2009研究显示VRD序贯自体移植较9疗程VRD诱导治疗取得更深的近期缓解。今年会议上的一项III期临床研究中卡菲佐米联合来那度胺、地米（KRD）作为诱导治疗序贯自体移植和KRD巩固治疗对比12疗程KRD，两组患者ORR、CR和VGPR以上缓解率均无明显差异，长期疗效尚需进一步随访。另有一项前瞻性观察性研究对比KRD与VRD用于初诊骨髓瘤患者的疗效。149例KRd患者和149例VRd患者依据基线特征做好相应匹配。两组患者的年龄、性别和分期无明显差异。KRd和VRD组患者中位随访时间分别为11.5月和41.9月,1年EFS KRd和VRD组分别为95%和84%（p=0.0043）。该研究因KRD组随访时间较短且非头对头比较，存在一定局限性，期待将来KRD对比VRD的III期随机对照临床试验的结果。3.高危患者双次移植疗效优于单次移植新药治疗时代初治MM患者两次移植是否优于单次移植，由于不同研究之间设计上存在差异导致出现相互矛盾的研究结果，因此该问题目前仍存在一定争议。为此，本次ASH会议报道的一项研究对VTD或PAD作为诱导治疗，ASCT后以硼替佐米为基础方案巩固和/或维持治疗的三项III期临床试验数据进行了长期随访分析。中位随访时间为117个月（91-126），ASCT-2组PFS和OS均优于ASCT-1组（47 vs 38月;p=0.0008；10年总生存率：58％vs 47％，p=0.0002）。在多因素Cox回归分析中，发现高危细胞遗传学、ISS III期、疗效未达CR是PFS和OS的独立预后不良因。将患者分为3个亚组：低风险（20％，3个高风险因素均无）、中风险（42％，1个高风险因素）和高风险（38％，2或3个高风险因素）。这些亚组的中位PFS分别为87、53和27个月（p<0.001），而相应的10年OS率分别为78％、53％和32％（p<0.001）。在低风险组中，ASCT-2较ASCT-1存在改善PFS的趋势。而在高风险组ASCT-2显著延长了PFS（中位数：32 vs 20月，p=0.012）和OS（10年生存率：43％vs 20％，p=0.001）。总之，双次自体移植可明显延长患者PFS和OS，尤其是细胞遗传学高危、ISS分期晚、移植前未达到CR的患者受益最明显。既往尚无研究探讨来那度胺究竟使用多少疗程会对造血干细胞采集产生影响。今年ASH会议上来自西雅图癌症中心的研究小组开展一项单中心回顾性研究，入组297名自2012年至2015年期间的初诊MM患者。35例患者接受6疗程以上来那度胺治疗(中位8疗程：7-25),156例患者不超过6疗程(中位4疗程：1-6),106例患者未接受来那度胺治疗。三组患者接受干细胞动员方法、采集方法以及接受普乐沙福患者比例无明显差异。6疗程以上治疗组仅1例患者首次动员失败；不超过6疗程治疗组3名患者首次动员失败；未接受来那度胺治疗组无患者动员失败。进一步多因素回归分析证实来那度胺使用疗程数与造血干细胞采集数量之间无明显相关性。该研究一定程度启示MM患者在移植前诱导治疗期间接受多个疗程包含来那度胺方案的治疗，不影响造血干细胞采集。4.首个移植后蛋白酶体抑制剂维持治疗头对头研究迄今为止，只有来那度胺被批准用于ASCT后的维持治疗。蛋白酶体抑制剂是多发性骨髓瘤治疗的基石性药物，但尚无III期试验证明以蛋白酶体抑制剂为基础的维持治疗与安慰剂相比可让患者获益。TOURMALINE-MM3研究（NCT02181413）是一项3期、双盲、安慰剂对照、多中心试验。在新诊断经PI±IMiDs诱导序贯ASCT治疗且疗效至少达PR的MM患者中，比较每周ixazomib或安慰剂维持治疗的效果。患者随机分组（3：2），在第1、8和15天接受ixazomib或安慰剂，每28天为一周期，持续2年，或直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据诱导方案（PI vs.IMiDs vs.PI+IMiDs）、诱导治疗前ISS分期（I vs.II vs.III）和ASCT后效果（CR vs.VGPR vs.PR）随机化分层。ASCT后行巩固治疗或双次ASCT患者不予入组。在1-4周期，ixazomib剂量为3.0mg，耐受良好，则从第5周期开始增加至4mg。研究的主要终点是PFS。656名患者随机分组（395名伊沙佐米;261名安慰剂）。患者特征在各组之间取得平衡;总体中位年龄为57岁（24-73），ISS I vs.II、III为37%vs.63%，18％有高风险细胞遗传学[del（17p），t（4;14）或t（14;16）]。中位随访31个月后，相对于安慰剂，伊沙佐米使PFS改善39％（中位PFS为26.5 vs 21.3个月;p=0.002）。与安慰剂相比，Ixazomib维持组患者有更高的深度反应率（p=0.004），更高的MRD转阴率（12％vs.7％）。在亚组分析中发现ISS III（HR 0.661）、PI暴露（HR 0.750）、PI-未暴露（HR 0.497）和高风险细胞遗传学患者（HR 0.625）PFS均能获益。由于不良反应（AE）导致的中止率很低（7%vs.5%）。ixazomib vs.安慰剂：治疗相关死亡为1 vs.0;≥3 AE分别为42％vs 26％,主要为感染（15％vs.8％）包括肺炎（6％vs.4％）、胃肠道疾病（6％vs.1％）、中性粒细胞减少（5％vs.3％）和血小板减少症（5％vs.<1％）。周围神经病变率为19％和15％（3级：<1％vs.0）。两组第二原发恶性肿瘤的发生率均为为3％。Ixazomib组的生活质量评分（EORTC QLQ-C30）与安慰剂组相似。这项研究表明，使用ixazomib维持治疗，使患者PFS延长5.2月，增加了MRD转阴率，且安全性良好，包括没有增加第二原发恶性肿瘤的风险和较低的周围神经病变发生率。这一研究结果表明ixazomib可作为ASCT后应答患者的维持治疗选择之一。5.硼替佐米和来那度胺双耐药患者如何应对？硼替佐米、来那度胺和ASCT治疗后复发患者的治疗是一项重要的挑战。在EMN02临床试验中，新诊断有症状MM患者予VCD诱导化疗，然后随机分别接受HDM/ASCT或VMP化疗，随后进行第二次随机分组行或不行VRD巩固治疗，最后所有患者接受来那度胺维持治疗至进展。今年ASH会议的一项II期临床试验评估用卡非佐米、泊马度胺和地塞米松补救治疗EMN02试验中难治或治疗后第一次进展患者的效果。主要终点是反应率和无进展生存期。纳入的患者接受4疗程28天为一周期的KPd再诱导化疗，即卡非佐米（20/36mg/m2，第1,2,8,9,15,16天），泊马度胺（4 mg，第1-21天）和地塞米松（20mg,1,2,8,9,15,16天）。如果患者未接受过HDM/ASCT，给予大剂量马法兰（200mg/m2）续贯自体干细胞移植。KPd方案巩固化疗4疗程后，病情稳定或更好疗效的患者后续口服泊马度胺维持治疗直至进展。在第一次计划中期分析时，共入组82名患者，并对前60名患者进行了中期分析。该60名患者在EMN02试验中，先前的最佳反应是35％CR/sCR，75％≥VGPR，97％≥PR。纳入EMN02的中位随访时间为43个月（21-62个月）。在44名已知细胞遗传学风险的患者中，其中15名（34％）为高危患者（del17p，t（14;16）或t（4;14））。57例（95％）患者在来那度胺维持期间有进展。在本研究中，38名（63％）患者根据方案完成正常治疗，20例患者接受了第一次HDM加ASCT治疗，治疗的中位时间为14个月。所有患者对方案的最佳反应为31％CR/sCR、65％≥VGPR、87％≥PR，与这些患者接受初始治疗时的有效率相似。中位反应时间（≥PR）为2个月。中位随访16.3个月（3-32个月），中位PFS为18个月，标准风险细胞遗传学（HR=0.27）和先前未接受ASCT治疗患者的预后更好（HR=0.49）。48名（80％）患者存活并在一直随访中。KPd方案的非血液学3级和4级不良事件包括心血管疾病（5％）、呼吸系统疾病（5％）、感染（20％）和神经病变（3％）。有3例患者出现致命性SAE（1例患者心力衰竭，2例肺炎）。30％的KPd患者出现了血液学3级和4级毒性。这项II期临床试验表明，已接受过硼替佐米、来那度胺治疗包括对其耐药的RRMM患者，KPd是一种可行、有效和安全的三药联合方案，总体应答率为87％，包括31％CR/sCR。由于尚未达到中位OS，因此需要更长时间的随访。Bcl-2抑制剂Venetoclax联合卡菲佐米、地塞米松治疗对PI和IMIDs双耐药RRMM的有效率为78%，VGPR以上占56%；伴有t（11；14）患者有效率达100%，VGPR以上占88%。在今年的ASH会议上针对RRMM骨髓瘤的新药引入注目的是选择性核输出蛋白抑制剂（SINE）和一种针对BCMA和CD3的双特异性单抗BITE（AMG 420）。SINE是通过阻止肿瘤抑制蛋白进入胞浆在核内大量蓄积，从而抑制NF-kB信号通路活性，下调c-myc、cyclinD等癌蛋白的转录表达。今年ASH会议公布了STORM Study第二部分研究结果。入组122例同时对至少1种PI、至少1种IMiDs和达雷木单抗产生耐药的RRMM患者，给予80 mg selinexor联合20 mg地塞米松，每周2次给药。ORR(≥PR)为26.2%,其中VGPR以上疗效患者占6.5%，包括2例sCR患者。中位DOR为4.4月,PFS 3.7月和OS 8.0月。AMG 420能结合肿瘤细胞和浆细胞上的BCMA和T细胞上CD3，导致T细胞介导的BCMA+细胞进行裂解。一项I期临床研究评估AMG 420治疗RRMM患者的安全性、耐受性以及抗肿瘤活性。在该研究中，AMG 420表现出对RRMM令人振奋的治疗活性。在剂量递增期间，3名服用400μg/d的患者都获得了MRD阴性的CR，剂量确认队列中还有2名反应者，400μg/d剂量水平的客观反应率为83%（5/6）;另外在较低剂量的3名患者也获得CR。800μg/d会引起剂量限制性毒性，细胞因子释放综合征和外周多发性神经病;400μg/d时未观察到毒性，这是进一步研究的推荐剂量。另外，Cart细胞治疗复发难治性骨髓瘤在本届会议仍有多个研究展示，总体疗效和既往报道相似。总结多发性骨髓瘤目前仍是不可治愈性疾病，随着对该病发病机制认识的逐步加深和生物免疫技术的不断发展，新药和新治疗方法层出不穷。本次ASH会议关于骨髓瘤的研究亮点纷呈，从新作用机制药物亮相到一线治疗中单抗类药物与既往常用方案的重新组合探索、新一代蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂在初诊和复发难治骨髓瘤中的一系列研究结果，相信这将进一步丰富我们今后骨髓瘤治疗的手段，也将会进一步大大提高骨髓瘤患者的长期生存。

随着人口的老龄化， 多发性骨髓瘤发病率逐年上升。在欧美国家，它在血液系统恶性肿瘤里发病率占第二位，约4-6/10万，它主要累及的人均年龄主要是老年人，中位发病年龄65岁。尽管我们国家没有系统的流行病学调查资料，来自天津血液病医院局部地区调查显示我国发病率明显低于欧美发达国家，约为1-2/万，且发病高峰年龄低于欧美，中位发病年龄为57岁，呈现年轻化。多发性骨髓瘤发病常比较隐匿，症状表现多样且非特异性，往往使患者先到骨科、肾内科、风湿免疫科以及神经科等就诊，因此临床上误诊率常常达到40-50%，从发病至诊断通常需要3-6个月。所以，多发性骨髓瘤这个疾病对非血液科医师和患者来说，既熟悉有陌生。那么骨髓瘤到底是怎样的一种疾病，有何病理生理和临床特点，治疗有哪些选择，患者治疗过程中该如何自我管理这个疾病？希望本科普文章能对医护人员和患者都有所帮助。骨髓瘤是什么？骨髓瘤是一种发生于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤又称为“多发性骨髓”、“浆细胞骨髓瘤”。恶性浆细胞或称为“骨髓瘤细胞”大量在骨髓腔中聚集生长。骨髓瘤的大部分临床表现均由骨髓瘤细胞大量地在骨髓中聚集所引起：低白细胞、血小板和贫血受侵犯骨髓区域周围骨质的破环由骨髓瘤细胞合成的M蛋白分泌至血和尿中由于正常免疫球蛋白水平降低，正常免疫功能减低浆细胞瘤是由浆细胞构成的局部肿瘤，能生长于骨内（髓内）和和骨外（髓外或软组织肿瘤）。当患者存在多处骨内或骨外浆细胞瘤时，也能诊断为多发性骨髓瘤。骨髓瘤患者存在髓外侵犯时，称为“髓外疾病” (extra medullary disease， EMD)。骨髓瘤细胞合成单克隆球蛋白骨髓瘤细胞的特征是合成和分泌单克隆球蛋白（M蛋白）至血液和尿液中，M蛋白量随不同骨髓瘤患者而有所差异。在评估骨髓瘤时，了解患者骨髓瘤细胞分泌M蛋白数量多或是少，或不分泌M蛋白（无M蛋白合成分泌至血和尿液中）。由于M蛋白水平与骨髓瘤细胞数量呈正相关，因此可根据M蛋白水平来评估患者肿瘤负荷大小。M蛋白也被称为“M成分”、“骨髓瘤蛋白”、“蛋白峰”。单克隆球蛋白被称之为峰，是由于其以这种方式出现在分离和鉴定蛋白电泳的结果中。单克隆球蛋白是一种免疫球蛋白。大量异常的免疫球蛋白产生后会导致以下结果：过多的单克隆免疫球蛋白蓄积在血液和分泌至尿液中异常的单克隆球蛋白分子能相互或与血液中血细胞、血管壁及其他血液成分粘附，导致血液流动缓慢，发生粘滞综合征。异常浆细胞产生的轻链数量多于与重链结合组成完整球蛋白所需的数量，多余那部分轻链称之为“本周氏”蛋白。游离的“本周氏”蛋白也称为“游离轻链”由于分子量较少，可分泌至尿液中。异常免疫球蛋白与凝血因子结合，增加出血风险；损害血管壁导致静脉炎。异常免疫球蛋白与末梢神经结合引起神经病变，与血液循环中激素结合引起代谢紊乱。过多的游离轻链可以相互粘附结合，也可沉积于多种器官或组织。以β折叠形式相互交联后蓄积于身体各器官组织例如，皮肤、神经、心脏、肾脏等，引起的病变称为“淀粉样变”。骨髓瘤的病理生理与疾病发展过程疾病的主要特征为骨髓瘤细胞失控性生长并导致以下后果：骨质破坏；骨髓衰竭；血浆容积增大和血液粘稠度升高正常免疫球蛋白合成受抑制肾功能损害多发性骨髓瘤疾病发展模型被确定为：MGUS冒烟型骨髓瘤（SMM）活动性骨髓瘤。部分患者可多年无症状，例如MGUS被称为意义未明的丙种球蛋白血症，是骨髓瘤疾病的前期病变；还有部分患者无贫血、肾损害、高钙血症、骨质破坏（CRAB），并不存在以下任何情况：1）骨髓中异常浆细胞数量超过60%；2）血清游离轻链比值超过100,称为“冒烟型骨髓瘤”；3）MRI检查发现至少1处大于0.5cm骨损害，称为“冒烟型骨髓瘤”。如果无CRAB症状，但存在以上三点之一，视为早期活动性骨髓瘤。CRBA症状存在则诊断为活动性骨髓瘤。骨髓瘤骨病自从1844年首次认识骨髓瘤这个疾病以来，人们一直认为骨髓瘤骨病是一种独特而不寻常的骨病。关于其发病机制在近些年来基本得到明确。骨髓瘤患者骨质破环之处的显著特征为聚集了大量的骨髓瘤细胞和破骨细胞；骨髓瘤细胞产生一系列的破骨细胞激活因子，激活大量破骨细胞，同时局部的成骨细胞活性又被抑制，这样一方面骨质溶解破坏增加，成骨及骨质修复不能及时跟上，因此最终产生以溶骨性破坏为特征的骨髓瘤骨病。骨髓瘤骨病主要表现有3种，即弥漫性骨质疏松，主要发生在脊柱、肋骨、骨盆。典型的虫蚀样，穿凿样改变、脊柱、肋骨、颅骨、骨盆、长骨多见。病理性骨折，长骨，肋骨，脊椎骨容易发生。普通X线检查难以发现早期病变，约20%普通X线检查阴性的病人，通过其他检查可发现骨髓瘤活动的证据。颅骨、肋骨和四肢长骨病变通常X线平片即可诊断。CT扫描不仅可发现早期骨质破坏，并且能够发现病程中出现的溶骨病变。但CT扫描不能区分陈旧骨质破坏病变部位是否存在着骨髓瘤的活动。而PET可检测骨髓瘤的活动，CT扫描能发现骨质破坏，因此PET-CT是检测多发性骨髓瘤伴骨骼破坏的良好手段。MRI检查在可疑溶骨或骨质疏松部位的骨髓瘤骨髓浸润的判断上具重要诊断意义。贫血贫血是骨髓瘤患者常见症状之一。尽管骨髓瘤细胞取代部分造血细胞是引起贫血的原因之一，更要的是骨髓瘤肿瘤微环境中的细胞因子和粘附分子对造血产生重要影响。目前有多个研究发现骨髓瘤患者中存在特定的控制铁代谢与利用的激素多肽，从而影响红细胞产生。随着骨髓瘤治疗起效，贫血会随之而改善。肾功能不全肾损害是多发性骨髓瘤患者常见的并发症之一。骨髓瘤患者的游离轻链在肾小管的沉积对其造成直接破坏或者以淀粉样变形式损害和影响肾功能。此外患者血钙浓度升高、尿酸增加、感染和药物如肾毒性抗生素、非甾体类抗炎药、影像诊断增强对比的试剂等，也是造成肾功能不全的原因。对骨髓瘤伴肾功能不全患者，在整个诊疗过程中，应高度警惕这些加重肾损害的因素，避免肾功能不全加重。其他器官损害神经损害：异常免疫球蛋白对神经组织的直接抗体作用，或以淀粉样变形式影响神经的功能，通常表现为末梢神经病变，需与其他疾病导致的神经病变相鉴别。另外患者因免疫功能受抑制，神经组织的病毒感染如疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等导致面瘫或其他并发症发生。浆细胞瘤：骨与软组织的浆细胞瘤都可以导致神经、脊髓肾脏脑组织的压迫或占位。这些压迫所导致的急症需要尽快用药物、放疗或手术进行治疗。感染：容易发生感染是骨髓瘤患者除骨痛以外最显著的特征。关于骨髓瘤患者易感染的机制尚不完全明确。目前认为活动性骨髓瘤可导致正常免疫功能受抑制，包括正常抗体产生、T细胞功能受损、异常功能的巨噬细胞的激活等。某些研究发现肿瘤相关性巨噬细胞不但可以促进骨髓瘤细胞生长，还可抑制正常抗体的产生和T细胞功能等。尤其当患者经历大剂量化疗后出现粒细胞缺乏时，感染机会更高，可出现包括细菌、真菌和病毒在内的任何感染。综上所述，多发性骨髓瘤是常见的血液肿瘤，好发于中老年人，生化检测以单克隆球蛋白明显增多为特征，临床表现主要为骨痛、肾功能不全、贫血、容易感染等。因此，如果人们尤其是中老年人当出现不明原因骨痛或肾功能不全、贫血，或仅仅是自觉免疫力下降反复感染时，应该到血液专科排查多发性骨髓瘤这种疾病存在的可能，尽早诊断尽早治疗。当然部分患者因体检发现免疫球蛋白升高或许为MGUS，也可能是冒烟型骨髓瘤患者，均无需治疗，但需要定期随访监测。MGUS每年有大约1%患者进展为骨髓瘤，而冒烟型骨髓瘤在前5年中进展为症状性骨髓瘤的风险为50%左右，此后进展风险逐渐减低。

近期来自中山大学肿瘤血液肿瘤科的研究成果，在国际著名杂志Oncotarget发表，王华医师研究发现采用儿童急性淋巴细胞白血病方案BFM-90治疗成人T淋巴母细胞细胞淋巴瘤，可大大提高其治愈率和总生存时间，治愈率达50%以上。

它是什么肿瘤？霍奇金淋巴瘤，也称为霍奇金病，是一种起源于淋巴系统的恶性肿瘤（癌症）。表现为异常的Reed-Sternberg 细胞在淋巴器官（淋巴结、脾等）和或非淋巴器官失控性增殖，导致淋巴结增大，器官结构的破坏，并导致压迫、阻塞临近器官，伴有全身症状等。霍奇金淋巴瘤是一种可以治愈的恶性肿瘤。1、无痛性浅表淋巴结肿大，最常见为颈部淋巴结肿大，可能伴有饮酒后肿物疼痛等；2、淋巴结肿大压迫及阻塞临近器官引起的症状，如呼吸困难、胸痛、腹胀、腹痛等；3、全身症状，表现为发热、盗汗、消瘦、皮肤瘙痒等；4、器官转移，转移至骨骼、肺、肝、骨髓，引起相应的症状等。需要做哪些检查？霍奇金淋巴瘤推荐的相关检查病史及体格检查有无全身症状，淋巴结区的体检影像学检查胸部X光颈胸腹盆CT或全身PET-CT血液学检查血常规血沉β2微球蛋白生化常规骨髓穿刺及活检其它检查根据情况而定如何诊断这种病？霍奇金淋巴瘤主要依靠对整个浅表淋巴结的切除活检，病理上见到特征性的R-S细胞。属于疾病的哪一期？霍奇金淋巴瘤的Ann Arbor 分期系统I期单个淋巴结区域受累或单个结外器官受累II期在膈肌同一侧，≥2个淋巴结区域受累或单个结外器官局限和单个淋巴结区域受累；III期膈肌两侧均出现淋巴结区域受累IV期≥1个结外器官弥漫性或播散性受累，伴或不伴有淋巴结受累ⅠⅡ期属于早期霍奇金淋巴瘤，而Ⅲ、Ⅳ期属于晚期霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤的国际预后指数血红蛋白 < 105 g/LAge ≥45 years男性淋巴细胞< 600/mm3 或在白细胞中< 8%血浆白蛋白< 40 g/L白细胞≥15,000/mm3IV期患者出现以上的因素越多，疾病的疗效越差。如何治疗？霍奇金淋巴瘤的治疗取决于病理类型、疾病分期、预后因素及健康状况等。治疗的疗效如何？早期霍奇金淋巴瘤的治愈率超过90%；而晚期霍奇金淋巴瘤的治愈率为60%至85%.有哪些治疗副反应？霍奇金淋巴瘤是一种可治愈的肿瘤，接受放疗和化疗后远期并发症相对于其他肿瘤更加常见，主要表现为第二肿瘤、生殖功能、内分泌功能、心脏功能不全及肺纤维等。急性并发症主要是骨髓抑制，常常在化疗的一周内会出现血细胞减少，其恢复需要一段时间，在此期间，患者通常需要得到足够的支持治疗，如使用层流床隔离、升白细胞治疗、抗生素治疗及输血等。治疗结束后如何定期随访？治疗结束后，患者必须定期返回医院门诊进行复诊，行相关检查以了解肿瘤有无复发，同时，告诉主诊医师随访期间出现的症状。时间频率检查≤2年2至4个月血常规+生化常规>2年3至6个月血常规+生化常规每6-12个月行

它是什么肿瘤？非霍奇金淋巴瘤，是一种起源于淋巴系统的恶性肿瘤（癌症）。表现为异常淋巴瘤细胞在淋巴器官（淋巴结、脾等）和或非淋巴器官失控性增殖，导致淋巴结增大，器官结构的破坏，并导致压迫、阻塞临近器官，伴有全身症状等。我属于哪种非霍奇金淋巴瘤？ 根据2008年WHO淋巴瘤分类系统，非霍奇金淋巴瘤分为B细胞、T/NK细胞系，每一种细胞系再分为前体、成熟细胞。非霍奇金淋巴瘤的病理分类系统比较复杂，临床上按其恶性程度常常将其分为3种：惰性、侵袭性和高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤。它的发生率？总的来看，非霍奇金淋巴瘤是最常见的血液系统肿瘤，大约10万人中有2个患有该病，在经济发达地区相对较常见，最常见是弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。哪些人会的这种病？非霍奇金淋巴瘤可以发生在任何年龄的人群中，因非霍奇金淋巴瘤是一组复杂的疾病，各个亚型的易发人群差别较大。它的病因？非霍奇金淋巴瘤的病因尚未明确，但认为可能是某些因素引起控制正常造血的基因受到破坏。目前认为霍奇金淋巴瘤主要与获得性或先天性免疫功能缺陷有关，如：艾滋病、器官移植后免疫抑制治疗；以及感染因素，如：幽门螺旋杆菌和EB病毒感染等。它有哪些症状？它的主要症状包含：1、无痛性浅表淋巴结肿大；2、淋巴结肿大压迫及阻塞临近器官引起的症状，如呼吸困难、胸痛、腹胀、腹痛等；3、全身症状，表现为发热、盗汗、消瘦等；4、器官转移，转移至骨骼、肺、肝、骨髓，引起相应的症状等。需要做哪些检查？非霍奇金淋巴瘤推荐的相关检查病史及体格检查有无全身症状，淋巴结区的体检影像学检查颈胸腹盆CT或全身PET-CT心脏彩超血液学检查血常规生化常规乙肝两对半骨髓穿刺及活检其它检查根据情况而定如何诊断这种病？非霍奇金淋巴瘤主要依靠对整个浅表淋巴结的切除活检，通过细胞形态学、免租表型及分子遗传学等检查明确为哪一种亚型。属于疾病的哪一期？ 非霍奇金淋巴瘤的Ann Arbor 分期系统I期单个淋巴结区域受累或单个结外器官受累II期在膈肌同一侧，≥2个淋巴结区域受累或单个结外器官局限和单个淋巴结区域受累；III期膈肌两侧均出现淋巴结区域受累IV期≥1个结外器官弥漫性或播散性受累，伴或不伴有淋巴结受累ⅠⅡ期属于早期非霍奇金淋巴瘤，而Ⅲ、Ⅳ期属于晚期非霍奇金淋巴瘤。 非霍奇金淋巴瘤的国际预后指数Age ≥60 years乳酸脱氢酶大于正常上限ECOG PS≥2Ⅲ，Ⅳ 期结外病变>1个以上因素每一项算一分国际预后指数评分完全缓解率(%)5年总生存 (%)0, 1877326751355434, 54426如何治疗？非霍奇金淋巴瘤是一组复杂的疾病，它的治疗主要取决于病理类型、疾病分期、预后因素及健康状况等。临床上一般将其分为惰性、侵袭性及高度侵袭性淋巴瘤，总的治疗原则是：惰性淋巴瘤：早期的病人可以通过放疗、手术及化疗等综合治疗；而晚期的患者，因为不可治愈，临床上通常认为当出现全身症状、淋巴结进行性肿大、血细胞减少、肿瘤相关的症状时，可行化疗为主的综合治疗，但如果没有以上因素，可以考虑定期随访观察，等出现疾病进展，才行治疗。侵袭性及高度侵袭性淋巴瘤：因肿瘤进展迅速，而且，其中一部分肿瘤是可以治愈的，因此需要积极化疗为主的综合治疗。治疗的疗效如何？非霍奇金淋巴瘤的疗效取决于它的病理亚型、年龄、国际预后指数及健康状况等。有哪些治疗副反应？非霍奇金淋巴瘤是一种可治愈的肿瘤，接受放疗和化疗后远期并发症相对于其他肿瘤更加常见，主要表现为第二肿瘤、生殖功能、内分泌功能、心脏功能不全及肺纤维等。急性并发症主要是骨髓抑制，常常在化疗的一周内会出现血细胞减少，其恢复需要一段时间，在此期间，患者通常需要得到足够的支持治疗，如使用层流床隔离、升白细胞治疗、抗生素治疗及输血等。治疗结束后如何定期随访？治疗结束后，患者必须定期返回医院门诊进行复诊，行相关检查以了解肿瘤有无复发，同时，告诉主诊医师随访期间出现的症状。时间频率检查≤2年2至4个月血常规+生化常规>2年3至6个月血常规+生化常规每6-12个月行胸腹盆CT检查；监测远期并发症的发生

9月5日22时17分，著名大V李开复发布一条 “世事无常，生命有限。原来，在癌症面前，人人平等”的微博，让淋巴瘤再一次以如此方式闯入人们的视野。早在2009年央视著名播音员罗京就应该病离开人世，青年演员李钰、香港知名实业家霍英东、香港著名作词人林振强也都曾因患上淋巴瘤而去世。淋巴瘤究竟是一种什么样的肿瘤？为何越来越多的青壮年患上该病？9月15日恰好是“世界淋巴瘤宣传日”，39健康网特意请来中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科主任吕跃教授为大家一解种种疑云。发病：除头发、指甲和牙齿 人体各部位均可出现淋巴瘤 据中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科主任吕跃教授介绍，淋巴瘤是原发于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤。“人体除了头发、指甲和牙齿以外，其他部位都存在淋巴组织，像大家熟知的腋窝处，头颈部，在正常情况下，也是人体对抗疾病的天然抵御屏障，可是一旦由于某种原因导致免疫功能紊乱时，机体免疫细胞对肿瘤的监视、清除功能减弱后，在某种不良因素作用下某些淋巴细胞就会发生量变到质变，一旦发生了恶变即成为淋巴瘤。” 吕跃教授表示，目前淋巴瘤位居我国常见十大恶性肿瘤的第八位，近年来发病率明显增加，部分地区达10／10万，且沿海城市的发病率是农村的2倍多。“淋巴瘤的发病有一大特点：患者以40岁左右的中青年人居多。”专家称，从临床上来看，淋巴瘤可以说是最近10年全球发病率增速最快的恶性肿瘤之一，“如今病房有些患者甚至才二三十岁。而这些年轻人一旦患上淋巴瘤，如果是侵袭性的，则更为凶险。” 小心！长期“压力山大”患淋巴瘤几率倍增 为什么明明起免疫作用的淋巴组织最后反而“中招”？吕跃教授表示，目前淋巴瘤的确切起因仍未清楚，但是研究表明HIV、EBV、幽门螺杆菌等感染会诱发对人体免疫系统的长期刺激，可能是某种特定类型淋巴瘤的起因；器官移植后为减少排斥反应而使用的免疫抑制剂也可能使机体自身的免疫系统发生变化；此外，过量接触射线、某些化学药品、自身免疫紊乱、遗传因素都可能与淋巴瘤有关。 “在各种原因导致身体免疫功能紊乱下降的情况下，容易引起机体反复感染，病毒或细菌的不断刺激又可引起淋巴组织的增殖反应、功能障碍、调控缺失和无限增殖等异常，最终导致疾病发生。”中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科主任吕跃教授说道，心理压力过大、作息不规律、长期精神紧张、熬夜等过度劳累，都会造成人体免疫力的下降，会给病毒的入侵造成可乘之机，加之机体免疫细胞对肿瘤的监视、清除功能减弱，进而诱发淋巴瘤。当然，如果长期“压力山大”，人体机体免疫力随之低下，患任何肿瘤的几率都会增高，而不仅仅是淋巴瘤特有的。不明原因的发热、淋巴结组织肿大、突然消瘦都可能是淋巴瘤的蛛丝马迹“常规治疗后仍然持续发烧，也是淋巴瘤的‘信号’之一，需及时到医院确诊。”吕跃介绍说，浅表部位的淋巴结肿大是早期的主要表现，自我检查或外科触诊都能轻易的发现这些变化，尤其是耳垂下面、颈部、腋下、腹股沟等处的淋巴结肿大，必须引起重视；此外除了淋巴结肿大外，有二种常见并发症要特别注意――不明原因的发热：体温长期徘徊在38℃―39℃之间，有持续高热，也有间歇低热，少数人有周期热。消瘦：多数病人有体重减轻的表现，在短时期内减少原体重的10%以上。“淋巴瘤除了淋巴系统症状外，还有淋巴结外表现。” 吕跃解释说，淋巴瘤侵犯呼吸系统后可导致咳嗽、呼吸困难，消化系统受侵犯可导致腹痛、肠梗阻和消化道出血等症状。而中枢神经系统受侵犯可导致头痛、视力下降等症状。但凡有以上种种症状表现的患者，专家建议专家建议必须进行认真的诊疗，血常规、生化、B超、CT等往往能发现异常。必要时还需做病理活检、骨髓穿刺、PET/CT等予以确诊。七成的淋巴瘤长期生存率过五成 不少患者会错误的把淋巴瘤与绝症划上等号，吕跃教授说，“淋巴瘤并非绝症，只要明确诊断加上正规治疗，淋巴瘤完全可以获得治愈，像目前占到淋巴瘤七成左右的B细胞淋巴瘤，五年生存率已经到50%以上，所以建议患者千万别想当然的放弃治疗机会，一旦确诊后，尽快在专科医生的指导下进行规范合理的治疗，那么就有可能获得更好的效果，而且还可以尽量地减少肿瘤复发的机会。”据介绍，淋巴瘤的治疗方法主要有化疗、生物靶向治疗、放疗、造血干细胞移植、免疫治疗等。目前，大部分淋巴瘤患者仍然首选化疗。吕跃教授指出，随着医学的发展，生物靶向治疗已经开始造福淋巴瘤患者。化疗与单克隆抗体靶向药物联合的疗法被称为免疫化疗，大量的临床研究数据表明，一些早期B细胞淋巴瘤患者在初始治疗时，使用以化疗联合单克隆抗体利妥昔单抗类药物为代表的免疫化疗方案，50%~60%有望获得长期生存。必要时辅助放疗则能消除体内巨大肿块和化疗后的残留肿块。淋巴瘤复发率高达30%淋巴瘤患者需要留意的是，即使得到了治愈的“捷报”，仍需警惕癌细胞随时“反扑”。据报道，淋巴瘤的复发率高达30%，治疗后的头三年尤其关键。专家建议，在治疗后患者要自查和到医院复查相结合，在家应该经常在洗澡时自我检查全身的浅表淋巴结，注意身体的异常症状，此外头1－2年内每3个月到医院复查一次，第三年起每6个月复查一次，直到5年后没有复发症状和任何不适为止。因为淋巴瘤患者本身免疫功能比较差，所以这期间还要防范第二甚至第三原发肿瘤的产生。康复期的淋巴瘤患者还应该注意劳逸结合，合理的休息、合理的饮食。食谱的均衡，精粮与粗粮、主食与副食、肉类与素菜都达到4：6的比例是最好的。

患者何xx,女，22岁。 2003年3月无意中发现右颌下肿物三个，大小约1.0×1.5cm，无伴疼痛、发热、咳嗽、咳痰等其他不适，未行治疗。肿物进行性增大，至8月为1.0×2.0cm，右颈陆续出现多个大小不等肿物，仍无不适。当地行肿物活检示：“NHL，淋巴母细胞性”。遂转至我院就诊。我院病理会诊示：“符合淋巴母细胞性NHL”。骨髓细胞学检查示“骨髓异常幼稚淋巴细胞占8.5％”。诊断为：T淋巴母细胞淋巴瘤。于2003年9月行JALSG-ALL-87方案化疗。化疗1个疗程后，右颈肿物消失，复查骨髓细胞学示“骨髓正常”。2004年10月结束化疗至今已经有7年余，目前身体健康，过着幸福的生活。

患者朱xx,男，21岁，在校大学生。于2005年4月开始无明显诱因出现乏力、盗汗，后出现咳嗽、咳痰，痰中带血，伴涕中带血丝。无发热，无头晕耳鸣，无胸痛、气促，无牙龈出血，遂就诊于当地医科大学附属第一医院，胸片示：双上纵隔明显增宽，边缘不规则，气管变窄，略向右移位。双肺内未见异常病灶；拟诊断为“纵隔肿瘤，淋巴瘤”，遂来我院就诊。骨髓细胞学检查：骨髓增生极度活跃，镜下淋巴细胞占98.5％，不成熟淋巴细胞占85.5％，外周血异常不成熟淋巴细胞占82％。骨髓活检报告：非霍奇金淋巴瘤细胞浸润（T淋巴母细胞性淋巴瘤/淋巴细胞性白血病）。诊断为“T淋巴母细胞性淋巴瘤（IV期淋巴细胞白血病期）。05年4月日始予JALSGALL-87方案化疗，06年5月完成化疗。化疗第一个疗程后病情完全缓解，症状基本消失。化疗期间曾因“化疗后Ⅳ度骨髓抑制”入院予抗炎、G-CSF、输成分血、护肝及支持对症治疗后血象恢复正常出院。目前患者结束治疗已经5年余，身体健康，事业有成，已经喜结良缘，家庭美满幸福。