李廼珺医生的科普号

超声软指标指超声检查发现的胎儿解剖结构非特异性微小变化，不代表胎儿结构异常，大部分为正常变异，通常没有临床后遗症，为一过性改变，随着孕周增加缓解或在出生后缓解，主要包括心室强光点、肠道回声增强、脉络膜丛囊肿、单脐动脉、泌尿系扩张、股骨或（和）肱骨短小、颈项皮肤皱褶增厚、鼻骨发育不全或缺如等。而孤立性超声软指标特指胎儿结构无异常、无生长受限同时只发现有一种软指标的情况。由于这些软指标可能和胎儿非整倍体异常相关，因此有必要在发现这些情况后对胎儿非整倍体进行评估和管理。而近年来随着无创DNA的广泛应用以及其对13、18和21三体筛查的高敏感性和特异性，直接改变了超声软指标对非整倍体检查策略，因此2021年美国母胎医学会（SMFM）也对这一指南作出了更新。一、各类型超声软指标咨询和管理心室强光点：指心室内亮度和周围骨骼相当的光点，与乳头肌或腱索的微钙化和纤维化有关，通常在妊娠后期或产后期消失，与心肌功能障碍或结构性畸形无关。21%-28%的21三体胎儿存在心室内强光点，而正常胎儿中为3%-5%。其发生率在不同种族/族群间存在差异，以亚裔和中东人群发生率较高。孤立性心室强光点对非整倍体的阳性预测值较低（LR1.4-1.8），因此指南建议：未行产前筛查孕妇可以咨询考虑行染色体筛查，而对游离DNA或血清学筛查阴性的孕妇，无需进一步检查，正常产检即可。2.肠道强回声指肠管回声近似或超过了邻近骨的回声，主要以髂骨为标准。其中孕期发生率为1.8%，4%-25%非整倍体胎儿有该表现，对21三体的阳性预测值为中等（LR6-8）。肠道回声增强绝大部分为一过性正常现象，但是少部分也和以下情况有关：非整倍体、囊性纤维化、宫内感染（主要是CMV）、羊膜腔内出血、消化道畸形、生长受限。因此指南建议：对于未行产前筛查的孕妇可以咨询考虑行染色体筛查，而如果游离DNA或血清学筛查阴性，无需进一步检查，正常产检即可。如果父母为囊性纤维化携带者，需考虑行侵入性产前诊断，如果孕妇孕期检查提示CMV血清学IgM阳性，需考虑行羊膜腔穿刺进一步明确。同时由于肠道强回声和胎儿生长受限相关，因此需在晚孕期超声评估胎儿生长情况。3.脉络膜从囊肿脉络丛内较小的(通常小于1cm)、边界清晰的无回声结构，可单个或多个、单侧或双侧发生。30%-50%的18-三体胎儿会出现脉络丛囊肿，而所有中期妊娠胎儿中只有1%-3%出现该情况。孤立性脉络膜丛囊肿对18三体的阳性预测值较低（LR0.9-5.6）。因此指南建议：未行产前筛查孕妇可以咨询考虑行染色体筛查，而对游离DNA或血清学筛查阴性的孕妇，无需进一步检查，正常产检即可。4.单脐动脉脐带解剖结构异常，只存在1条脐动脉。合并有其他畸形（心血管、泌尿系统）的单脐动脉，发生非整倍体的风险增加（4%-50%），而孤立性单脐动脉似乎没有增加非整倍体风险。因此指南建议：游离DNA或血清学筛查阴性或未行产前筛查孕妇都无需进一步检查。同时由于其和胎儿生长受限相关，因此需在36周开始每周一次常规超声检查评估胎儿生长情况。5.泌尿系扩张也可以称为肾盂扩张，大概出现在1%-2%妊娠中，绝大部分为一过性生理性改变，孕晚期会消失，只有少数为病理性改变，主要包括膀胱输尿管反流（最常见）、肾盂输尿管连接处狭窄、输尿管膀胱连接处狭窄、多囊性发育不良肾和后尿道瓣膜等。泌尿系扩张对21三体的阳性预测值较低（LR1.5），因此指南建议：对于未行产前筛查的孕妇可以咨询考虑行染色体筛查，而如果游离DNA或血清学筛查阴性，无需进一步检查，正常产检即可。对于泌尿系扩张程度以及预后的评估，以前常采用测量横切面肾盂前后径来评价（表1），这也是使用最广泛的评价方式，但这一方法只考虑了肾盂分离这一个指标，并不能很全面反映肾脏功能情况，因此2014年美国胎儿泌尿外科学会、儿科肾脏协会、儿科放射协会和母胎医学会等协会达成共识并提出了新的分级系统（UTD分级，表2）。该系统将胎儿泌尿系扩张分为低风险组（A1）和高风险组（A2-3），分级为A1风险较低，建议妊娠≥32周时行3超声检查以确定是否需要进行产后小儿泌尿科或肾脏科随访，分级为A2-3风险升高，建议进行个体化超声随访，并进行产后超声随访。各国对短小的定义稍有区别，文中对长骨短缩定义为：观测值/预测值小于0.9（股骨预测值=-9.3105+0.9028×BPD。肱骨预测值=-7.9404+0.8492×BPD），而国内采用低于同孕周平均值两个标准差。股骨短对21三体的阳性预测值较低（LR1.5-2.7），肱骨短的预测值为中等(LR5.1-7.5)。同时长骨长度有种族和民族差异（亚洲人群较短，非洲人群较长），因此指南建议：未行产前筛查孕妇可以咨询考虑行染色体筛查，而对游离DNA或血清学筛查阴性的孕妇，无需进一步检查，正常产检即可。而对于严重短缩(＜3th)或长骨外观异常胎儿则需要小心，因为这可能是骨骼发育不良或早发型胎儿生长受限的体征，因此遇到这部分胎儿时需评估全身骨骼情况以及晚孕期超声评估胎儿生长情况。7.颈项皮肤褶皱增厚指胎儿轴面上测得枕骨外缘与颈部皮肤外缘之间的厚度，15-20周≥6mm即为增厚。该指标对21三体的阳性预测值较高（LR11-23）。因此指南建议：对于未行产前筛查孕妇需咨询行无创血清学筛查、游离DNA筛查或有创性诊断，而对于血清学筛查阴性孕妇，可咨询后决定检查方式：不进一步检查、游离DNA筛查或有创性诊断，对于游离DNA阴性的孕妇，无需进一步行非整倍体检查。8.鼻骨发育不全或缺如关于中孕期鼻骨发育不全的定义有多种，包括：双顶径/鼻骨长度≥10或11；长度≤2.5mm；小于相应孕周2.5th或MoM值＜0.75或0.7，其中以MoM值＜0.75或0.7阳性预测值最高。鼻骨发育不全或缺如对21三体的阳性预测值较高（LR23），因此指南建议：对于未行产前筛查孕妇需咨询行无创血清学筛查、游离DNA筛查或有创性诊断，而对于血清学筛查阴性孕妇，可咨询后决定检查方式：不进一步检查、游离DNA筛查或有创性诊断，对于游离DNA阴性的孕妇，无需进一步行非整倍体检查。二、总结和推荐（详见表3和表4）。

野蜂飞舞之突发耳鸣一觉醒来，高中生小王发觉自己出现了耳鸣的症状，原本以为仅仅是学习压力过大导致。可是几天之后，小王耳鸣的症状不但没有消失，而且自己的听力也有些下降。不安的小王来到医院检查，却只得到了“学习压力过大，注意休息”的结果。随着时间的推移，小王虽然调整了作息，但耳鸣的声音却始终围绕着他，仿佛有一群野蜂在他的身边旋转飞舞，听力的下降也似乎有加重的趋势。之后，家中的一位表妹也出现了类似的症状，此前家中仅有外婆听力不好，因为年龄较大而被忽略，未曾检查治疗。在与医生详细沟通之后，最终进行了耳聋基因的检测，发现了线粒体DNA1555A＞G突变，可能是导致耳聋的罪魁祸首。经过医生详细的介绍，小王这才回想起，在发病前三个月，曾因肠胃疾病，服用过一些抗生素药物。什么是线粒体DNA1555A＞G突变？线粒体DNA1555A＞G（简称m.1555A＞G）突变是一种可导致耳聋的线粒体遗传病。线粒体是存在于细胞中的一种双层膜细胞器，是细胞有氧呼吸的主要场所，为细胞生存和活动提供能量，拥有其独立的遗传物质即mtDNA，m.1555A＞G突变使其编码的12SrRNA1555位点的碱基由A变成了G，与相邻核苷酸序列上的1494位点C碱基形成了一个新的C-G碱基对，12SrRNA结构的改变影响了核糖体小亚基的翻译功能，阻碍了线粒体中蛋白质的合成，影响线粒体的供能作用，进而出现相应的症状。此外12SrRNA结构改变也为氨基糖苷提供了结合位点，突变携带者常在使用氨基糖苷类药物后发生反应，尤其当存在其它耳聋基因同时发生突变时，哪怕仅仅一针的剂量即可导致耳聋（一针致聋），所以也被称为氨基糖苷类耳聋。线粒体DNA1555A＞G突变会造成哪些症状和表现?m.1555A＞G突变患者的典型症状是双侧耳对称性听力损失，包括听力下降和完全耳聋，在高频率声音中症状表现更加严重，多伴永久性耳鸣。发病年龄常见于青年和成年阶段，发病年龄越小，听力损失程度越严重，从第一次感受到听力损失直至完全丧失听力往往历经了一段漫长的时间，可长达十年之久。部分患者随着年龄增长，听力下降会更加明显。在极少数患者中，m.1555A＞G突变还可诱发耳蜗以外组织的异常，如肌肉细胞线粒体形态改变与肌肉功能障碍。为什么有些线粒体DNA1555A＞G突变携带者没有出现上述症状？m.1555A＞G突变的症状在不同人中有很大的差异，从严重的儿童学语前听力损失，到成人期进行性听力损失，甚至部分携带者根本没有听力损伤。这种症状的差异源于线粒体疾病的阈值效应，当细胞内突变mtDNA和正常mtDNA的比值超过某一阈值时，线粒体供能满足不了该细胞和组织的需求，便会出现相应的症状。突变mtDNA比值越高，身体组织能量需求越大，出现症状的可能性越大，症状也越严重，反之低于该处阈值便不会出现症状。m.1555A＞G突变可与其它基因突变产生相互作用协同，促进耳聋症状的发生，如核基因TRMUA10S突变和其它线粒体耳聋基因突变，m.1555A＞G突变单独存在时发病概率较低。线粒体DNA1555A＞G突变，氨基糖苷类药物会造成哪些影响？氨基糖苷与m.1555A＞G突变结合可加重耳聋程度。通常在接触基糖苷后三个月内出现第一次听力损失症状，听力损失的过程同样呈现渐进性，但耳聋发生率及严重程度与接触氨基糖苷的年龄无关。没有接触过氨基糖苷的突变携带者更倾向于发生轻度听力损失或无症状，发病年龄往往更迟。哪些线粒体突变与耳聋有关？目前已知导致耳聋的线粒体基因突变位点主要位于tRNA和12SrRNA上，其中，m.1555A＞G突变是我国最常见的导致线粒体耳聋的线粒体基因突变，人群中突变率约为1%-3%，在非综合征性耳聋患者中的综合突变频率约为5.21%，我国该突变携带者约占全世界的72.6％。线粒体DNA1555A＞G突变在家族中如何遗传？m.1555A＞G突变可向后代遗传，但是与核基因组遵循孟德尔遗传规律不同，该突变只能由母亲遗传给子代，若父亲携带突变则不会向后代遗传，这种规律被称为“母系遗传”，是由于受精卵中的mtDNA全部来自于母亲的卵子，而来自父亲的精子mtDNA在受精前/后被清除。既然是“母系遗传”，那么母亲携带线粒体DNA1555A＞G突变，子女也一定会携带该突变么？一定会发病吗？子女会携带，但是不一定会发病。在人体细胞分裂和卵子形成的过程中，突变mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生变化，同时携带突变mtDNA和野生型mtDNA的母亲也可能产生不含突变的卵子，生育出不携带突变的小孩，这一概率与母亲体内突变mtDNA的比例有关。然而，目前大部分线粒体DNA1555A＞G突变携带者体内突变mtDNA比值都很高，甚至完全不含正常mtDNA,自然生育的情况下生育出不携带突变小孩的概率很低。对于线粒体DNA1555A＞G突变，我们如何防治？耳聋患者如何治疗目前临床上并没有有效的治疗手段，主要通过以下两点帮助减轻患者症状：1)终生禁止氨基糖苷类药物的使用，避免氨基糖苷刺激耳聋的发生发展。常见的氨基糖苷类药物有（按耳毒性从大到小）：新霉素、卡那霉素、阿米卡星、西索米星、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、链霉素、依替米星等。2)佩戴助听器或者人工耳蜗植入可改善部分患者的听力，已有研究证实为听力尚未完全丧失的m.1555A＞G突变儿童佩戴助听器有助于其语言功能的发展。产前预防后天的治疗难以达到理想的效果，最有效的解决方法就是推广热点基因突变的筛查，有相关突变家族史的高风险人群应进行孕前基因筛查和生育指导，避免遗传性耳聋患儿的出生。明确遗传学病因诊断至关重要。1)m.1555A＞G突变女性携带者，如果能够明确其它协同致病的基因突变（核基因/线粒体基因），可以通过产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断技术来选出不含其它核基因突变的胚胎，降低新生儿发病的概率。产前诊断是在孕18～22周通过羊膜腔穿刺术获取羊水，孕26-28周脐带穿刺获得脐血，或者在孕早期抽取少量绒毛，以这些母亲样本的突变情况来预测胎儿的基因突变情况和发病风险。胚胎植入前遗传学诊断(PGD)通过检测胚胎的卵裂球或滋养层细胞，筛选出不含协同致病基因突变的胚胎，再移植入子宫继续妊娠，从而降低后代发病的概率。2)对于未明确协同致病因素的mtDNA1555A＞G突变母亲，有望通过线粒体置换技术来生育健康后代。线粒体置换技术是将m.1555A＞G突变携带妈妈卵子的细胞核移植到去核的健康线粒体捐赠者卵胞浆中获得的重构卵母细胞，与携带者丈夫精子进行受精，从而获得重构胚胎也就是通常说的“三亲胚胎”（含有父母的细胞核DNA+捐赠的线粒体DNA），可防止突变线粒体DNA向下一代传递。2015年英国立法批准线粒体置换技术临床用于预防严重的线粒体遗传病，目前我国尚未批准线粒体置换的临床应用，需要更多的研究数据证实其安全性和有效性。该技术未来有可能成为同质性线粒体DNA突变（包括m.1555A＞G）携带女性生育健康孩子的最佳选择。