1. 外科治疗肺大细胞神经内分泌癌患者的疗效大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是肺部相对罕见的一种肿瘤,约占所有肺部肿瘤的3%。前期的研究表明,LCNEC的生物学行为类似于小细胞肺癌,伴有高级别神经内分泌肿瘤特征。目前认为肺LCNEC恶性程度高,且最佳治疗方案并不明确,各研究间报道生存时间存在明显差异,5年生存率为15-57%。为了提供更多关于LCNEC的临床数据,来自德国的Roesel等回顾了Ruhrlandklinik Essen的数据并予以统计分析,研究结果发表咋近期的ATS杂志上。该研究纳入,2005年5月-2013年12月间接受胸部手术且病理诊断为LCNEC的所有患者资料。主要研究终点为总生存期及预后因素。 Kaplan-Meier分析确定显著影响患者总体生存的预测因素。该研究共纳入127例LCNEC患者,其中125例接受以治愈为目的手术切除。9例患者术前予以诱导化疗或放化疗,63例患者接受术后化疗。99.2%的患者达到完全手术切除。总的1,3和5年生存率分别为83.7%,63.2%和53.8%,I期,II期和III期患者的5年生存率分别为64.5%,40%和29.7%。pT1/2期(58.5%)和pT3期(22.4%)肿瘤患者的5年生存率存在显著差异,淋巴受累(L0 VS L1;pN1或pN2 VS L0)亦存在显著差异。该研究表明,手术治疗可切除的早期LCNEC可以是患者达到令人满意的结果,可以与其他类型的非小细胞肺癌相媲美,且低围手术死亡率低。该研究为单纯的描述型报道,但给我们治疗恶性程度较高的LCNEC提供了较为可靠的手术证据。原文题目:A Single-Institution Analysis of the SurgicalManagement of Pulmonary Large CellNeuroendocrine Carcinomas2.辅助化疗并未使肺大细胞神经内分泌癌患者获益肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是罕见的恶性肿瘤,其生物学行为表现侵袭性很高。辅助化疗的有效性(ACT)仍然存在争议,因为这些肿瘤似乎对化疗/放疗作用有限。事实上,为了预防肿瘤复发或转移常会在早期肺癌患者术后予以辅助化疗。由于该类型肿瘤极其罕见,缺乏临床试验证实辅助化疗的疗效。鉴于此来自意大利多伦多大学的,Pier Luigi Filosso教授等人开展例一项研究,用以评估辅助化疗对手术切除LCNECs的疗效。 该回顾性研究纳入全球17个中心1992年至2012年间手术切除的LCNEC患者。通过Kaplan-Meier法评估手术切除患者的总生存期(OS)。基于以下特征:年龄、性别、恶性肿瘤病史、ECOG评分(ECOG-PS)、TNM分期和手术时间段进行倾向性分析(PS)。使用Cox回归模型比较ACT或非ACT的原始,PS-校正和多因素校正后的OS。 234例患者进行最终分析:67(29%)例患者接受术后化疗。中位随访(FU)时间为38个月,FU完整性为88%。研究结束时,133例患者死亡,ACT组36例。接受ACT治疗的患者生存率略差(3年OS 47% vs 51%,图1)。PS-校正分析表明没有证据表明ACT可使患者OS获益。多变量Cox模型敏感性分析显示类似的结果。年龄和TNM分期为晚期是重要预测因子。 图 1小编寄语:该研究结果是最大的LCNECs系列报道之一,没有证据明显的ACT影响患者生存率。然而,该研究还需要进一步的前瞻性临床试验予以证实。 同时该摘要并未给出辅助化疗的治疗方案,是否不同的化疗方案影响LCNECs患者术后的OS并不明确。由于响LCNECs的恶性程度高,预后差,所以LCNECs的辅助化疗是几个亟待解决的临床问题。3.肺大细胞神经内分泌癌临床诊疗进展(综述)来源:丁香原,编者:角加肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)因其罕见、恶性程度高、诊断治疗棘手、生存预后差以及与小细胞肺癌(SCLC)存在许多相同特性而引起了多数学者们的关注,鉴于此,来自意大利那不勒斯第二大学肿瘤科的 Fasano 教授等就肺 LCNEC 的流行病学、治疗及其最新临床诊疗进展作文综述。文章于 2015 年 6 月发表在 JTO 杂志上。肺神经内分泌肿瘤是一种起源于肺和支气管上皮内分泌细胞的肿瘤,占原发性肺癌的20%;其中,肺 LCNEC 占 3%。上世纪 70 年代肺神经内分泌肿瘤在组织病理学上分为三种类型:典型类癌(TC),非典型类癌(AC)和小细胞肺癌(SCLC)。1991 年 Travis 等提出了肺 LCNEC,其病理特点为细胞较大、胞浆丰富,常见大面积坏死、核分裂像多见且具有神经内分泌功能。目前文献报道 LCNEC 与 SCLC 虽有一些共性,但后者病理肿瘤细胞小,核 / 浆比低及组织侵袭方式不同。1999 年和 2004 年世界卫生组织(WHO)将肺 LCNEC 归为大细胞肺癌(LCC),属非小细胞肺癌(NSCLC)一种。因其独特的临床特点、组织学特征和生存预后等,目前多将肺 LCNEC视为一种独立的实体瘤。发病率与流行病学肺 LCNEC 非常罕见,一系列术后回顾性研究发现肺 LCNEC 发病率为 2.1-3.5%。然而 Fernandez 等认为由于肺 LCNEC 的细胞学标本诊断相对困难,因此肺 LCNEC 的真实发病率比目前文献报道数据要高。肺 LCNEC 与 TC 和 AC 不同,它的发病率一般与老年(平均年龄 65 岁)重度吸烟男性人群密切相关。临床表现LCNEC 与良性肿瘤(TC 和 AT)可从以下几个特征区分,表明其恶性程度高。LCNEC 患者常常缺乏特异性症状,如咳嗽、咳血、难治性阻塞性肺炎少见;有时患者以无症状结节或胸痛、类似流感症状、呼吸困难、盗汗及良性肿瘤综合症等非特异性症状就诊。副肿瘤综合征也非常少见。与 SCLC 类似一般在诊断 LCNEC 时呈现淋巴结转移(60%-80%)和远处转移(40%)。诊断和分期LCNEC 的诊断可建议行胸部 X 片和 CT 检查,传统的影像学检测无特异性表现。影像学上 LCNEC 常为外周浸润性病灶、边界不规则、10% 有非特异性钙化。分期推荐行支气管镜检查。国际肺癌研究协会(IASLC)建议应用肿瘤 TNM 分期来预测神经内分泌肿瘤生存及预后。LCNEC 常表达生长激素抑制素受体(SSTR),SSTR2 型达 68%。SSTR 闪烁扫描法成像检查技术已用于它的诊断。111In 标志的奥曲肽(OctreoScan)与 SSTR2、SSTR3、SSTR5 具有高度亲和力,特别是 111In-DOTA-TOC 和 111In-DOTA-LAN 与 SSTR2、SSTR5 的结合。这些成像技术虽早已提出应用于 LCNEC 的术前分期和术后随访,但是在临床实践的使用仍然缺乏证据支持,正如 F18DG-PET 成像的运用目前也仍存在争议。事实上,对于神经内分泌肿瘤转移病灶的检测(尤其是纵隔转移灶),FDG-PET 成像检查的作用仅比 111In-DOTA-TOC 和 111In-DOTA-LAN 灵敏度略小。肺 LCNEC 的诊断常常需要免疫组织化学染色(IHC)辅助,有时甚至还需要电子显微镜来明确神经内分泌分化的标志物,但以上两种技术对小块组织活检或细胞学标本难以实施,因此,非手术确诊的肺 LCNEC 患者很少。病理特征肺 LCNEC 的组织病理学特征如下:细胞体积较大(约三个或以上淋巴细胞大)、胞浆丰富,核质比低、神经内分泌分化呈瀑样巢式增长、具有小梁结构、玫瑰和栅栏样特性,核染色质颗粒易变、清晰或非典型的核仁、肿瘤细胞核有丝分裂率高(≥ 11/10 HPF)。有时候小部分神经内分泌肿瘤与鳞状上皮或腺癌分化成分共存,称为复合性 LCNEC。尽管前人的研究数据不确定,但复合性 LCNEC 亦表现出高度恶性生物学行为,其 5 年总生存期(OS)为 30%,与纯 LCNEC 非常相近。LCNEC 和 AC 也存在一些类似的组织学特性,如呈瀑样巢式增长和病理性坏死,所以两者的鉴别诊断需谨慎对待。但 AC 有丝分裂更少、LCNEC 坏死面积较大。临床上肿瘤细胞核有丝分裂率高(≥ 11/10 HPF)是 LCNEC 和 SCLC 区分 AC 一个关键因素。此外与 LCNEC 丰富的胞浆相比嗜碱性癌常有粉刺样坏死,且 AC 一般不表达神经内分泌标记物。要想准确地诊断 LCNEC,仔细观察其病理学表现必不可少,因为它很容易与低分化 NSCLC、AC 及 SCLC 混淆。而凭小块组织活检或细胞学标本来诊断 LCNEC 相当困难,临床上常诊断为 NSCLC 而未另作详细说明,这两是两个不同的实体瘤,在治疗上相差甚远。免疫组织化学目前病理诊断 NSCLC 通常会使用 IHC 肿瘤标记物,如鳞癌标记物:细胞角蛋白(CK)5/6、p63、p40;腺癌标记物:甲状腺转录因子 -1(TTF-1)、napsin A 和 CK7;而嗜铬素 A、突触素、CD56 常常作为神经内分泌肿瘤的标记物。以前的肿瘤标记物往往是一些常见 IHC 的分类,这可能存在明显的交叉,然而通过使用以上 IHC 肿瘤标记物分类可能对非特异诊断 LCC 更加实用。因此修正诊断大约 60%-70% 的 LCC 可以重新归类为低分化腺癌,10%-20% 归为鳞状细胞癌,5% 为 LCNEC。就 IHC 标记物分析,肺 LCNEC 亦可表达典型的神经内分泌肿瘤标志物,如嗜铬素、特异性神经元烯醇化酶(NSE)、突触素和生长抑素均是诊断所需。而 IHC 检测高分子量细胞角蛋白(CK-HMW)一般为为阴性,尤其是 SCLC 和其他神经内分泌肿瘤。近年来研究数据表明,在某些研究中 IHC 分析发现 LCNEC 比非神经内分泌肿瘤和 SCLC 表达出更高水平原肌球蛋白相关激酶 B(TRK-B)和脑源性神经营养因子(BDNF),尽管这对 LCNEC 和其他肺神经内分泌肿瘤的鉴别诊断帮助作用很小。分子标志物肺 LCNEC 的增殖速率一般要高于经典的 LCC 和其他低分化神经内分泌 (良性) 肿瘤。与 SCLC 类似,两者均显示高表达 Ki-67,Bcl-2,p21 和端粒酶活性;p53 异常及 Rb 缺失。Onuki 等对 59 例(其中 18 例 LCNEC)神经内分泌肿瘤患者分析表明 10 号染色体区域杂合性丢失(LOH)和 p53 突变,他们发现 LCNEC 人群高频率的 LOH 和 p53 突变(分别为 83% 和 72%),其中 p53 突变 23% 为 LOH,31% 点突变,46% 两者都有。该研究结果显示 p53 的异常似乎与 LCNEC 患者生存预后差相关。但以上结论来自单中心小样本的回顾性研究,临床实践的现实指导性意义较小。而基于基因组学对肺癌进行分类由临床肺癌基因项目组(CLCGP)和网络基因医学组(NGM)两大数据库很好地鉴定了 LCNEC 与 SCLC 之间关于转录、扩增和删失区域和突变基因的重要相似之处。因此笔者建议应综合 IHC 和基因组学分析来区分 LCNEC 与 SCLC。肺 LCNEC 和 SCLC 的鉴别诊断SCLC 与肺 LCNEC 均有如下几个特征,在男性吸烟人群中发病率高、核有丝分裂率高、表达的神经内分泌标志物多变、高分化且预后差、某些基因改变(例如 MEN1 基因突变)相同。事实上两者往往被统称为单一的实体高分化神经内分泌瘤(HGNEC)。我们还可以从一些形态学上的标准将 LCNEC 与 SCLC 进行区别,前者肿瘤细胞较大、胞浆丰富、呈多角形(SCLC 为梭形)、核多形和 ctDNA 较少。Nitadori 等发现在肺 LCNEC 中比 SCLC 更高地表达 CK7、CK18、E- 钙粘素和 β- 链蛋白。然而这都需要未来进一步的研究证实。预后和生存肺 LCNEC 的生物学恶性程度与 SCLC 类似,两者各分期的生存曲线也相重叠,但较其他 NSCLC 预后生存低。尽管肺 LCNEC 患者预后差,但可切除的 I 期肺癌术后 5 年生存率为 27%-67%。Iyoda 等研究显示肺 LCNEC 总的 5 年生存率为 35.3%,5 年无病生存率(DFS)27.4%;随访发现其复发主要发生在前 2 年。出现复发原因之一是同步或异时性第二原发肿瘤的发生。治疗至今肺 LCNEC 仍缺乏有效的标准治疗方案。由于其发病非常罕见,以致相关临床随机试验 (RCT) 难以开展。即使晚期采用综合治疗手段、I 期肺 LCNEC 患者手术后复发率依然高,5 年总生存率(OS)较差。1. 外科治疗可手术切除(TNM 分期为 I 和 II 期)患者应首选手术治疗,这也是肺 LCNEC 获得确诊的主要手段。但是大多数肺 LCNEC 患者因局部或全身转移而失去手术机会。早期肺叶切除或全肺切除术是首选,在采样纵隔淋巴结切除术后病理证实无淋巴结转移患者手术可改善预后。Grand 等进行了一项肺 LCNEC 与 LCC 比较的回顾性研究,结果显示两者的手术方式 (段切除术、肺叶或全肺切除术) 和 OS 无显著差异,然而他们发现肺 LCNEC 比纯 LCNEC 更容易发生脏层胸膜浸润。Mazières 等报道 18 例 T3 和 / 或 N2 肺 LCNEC 患者行根治性手术治疗后,继续辅助放疗,1 年存活率是 27%,与淋巴结转移状态无关。Zacharias 等认为肺 LCNEC 患者行扩大的完整解剖性切除 + 系统性淋巴结清扫或有益预后。30% 的肺 LCNEC 患者可行外科治疗,因此优化围手术期治疗也可能改善预后。2. 辅助诊疗所有(I–III 期)可外科切除的肺 LCNEC 仍应选择手术治疗,而围手术期的新辅助治疗或术后辅助化疗是防止肿瘤复发有效手段。144 例 I 期术前或术后化疗肺 LCNEC 患者回顾性分析证实预后更好,虽然该结果无统计学意义,这表明辅助治疗在早期诊断的肺 LCNEC 中应用前景被看好。目前,有关肺 LCNEC 的最佳治疗方案尚未确立,此外还不清楚是否应该待其如 SCLC 一般治疗。2006 年 Iyoda 等进行了一项以 SCLC 标准的化疗方案顺铂 + 依托泊苷辅助治疗行根治性切除肺 LCNEC 患者的单中心前瞻性研究,其结果与本中心同类无化疗患者的历史数据对比,化疗与无化疗组的 5 年 OS 为 88.9%、47.4% 和 2 年 DFS 为 86.7%、47.8%。3 年后 Iyoda 等研究结果再次证实术后予顺铂 + 依托泊苷(以铂为基础的)化疗组预后明显优于无铂化疗或术后不辅助治疗者。此外多变量分析表明含铂为基础的化疗方案可能对预后影响显著。最近一项 HGNEC(包括肺 LCNEC)患者术后接受顺铂 + 伊立替康辅助化疗 3-4 疗程的临床试验研究结果显示,三年无复发生存率(RFS)为 74%,3 年 OS 为 86%。基于以上研究结果,目前日本学者正进行一项术后以顺铂 + 依托泊苷与顺铂 + 伊立替康辅助化疗效果对比的 III 期临床试验(日本临床肿瘤组 1205/1206)。然而,局限于回顾性研究及小样本数据存在太多的不足以在临床实践中提供指导性的建议。目前,肺 LCNEC 对化疗敏感的生物标记物尚未明确。鉴于此 Skov 等研究小部分神经内分泌肺癌(SCLC、TC、AC 和 LCNEC)患者的 ERCC1 表达及其参与铂诱导的 DNA 损伤修复和化疗敏感性,发现 ERCC1 在低分化神经内分泌肿瘤(TC 79% 和 AC 67%)中高表达,在高分化神经内分泌肿瘤(LCNEC 19% 和 SCLC 10%)中低表达,但该差异对中位生存期并无显著影响可能与样本量太小有关。Sarkaria 等以含铂方案新辅助化疗研究发现,该治疗手段对 OS 有益的生存曲线趋势比较明显但差异无统计学意义,有可能是这部分能否手术患者不适合使用含铂方案新辅助化疗。肺 LCNEC 局部或远处进展患者放射治疗的作用仍不清楚,但也有些学者推荐使用。预防性颅脑照射主要适用于一些 SCLC 化疗后获得部分(PR)或完全缓解(CR)患者,而肺 LCNEC 目前并不建议应用。3. 转移灶诊疗晚期或复发肺 LCNEC 患者的标准治疗方案目前尚未达成共识,但 SCLC 新辅助和围手术期治疗方法的积极临床效果也使我们对这部分肺 LCNEC 患者的治疗充满信心。2005 年 Rossi 等通过对 83 例肺 LCNEC(65% 转移)患者探索研究其临床特点及治疗史,以及对多个酪氨酸激酶受体(Trk)行 IHC 检查以识别新的潜在治疗靶点寻找更优治疗策略。研究证实中年男性重度吸烟者、肺周围型病灶患病率高,远处转移主要为大脑、骨头和肝脏。该研究显示转移患者用含铂化疗方案的化疗反应率(RR)为 29%(包括 2 例 CR 和 4 例 PR 患者),无转移病人用其他化疗方案治疗达 CR。2007 年 Fujiwara 等回顾性分析 22 例接受含铂 + 伊立替康 / 紫杉烷 / 长春瑞滨 / 依托泊苷或紫杉醇方案化疗的肺 LCNEC 患者 ( 其中 20 例为 IIIB 或 IV 期或复发),总 PFS 和客观缓解率(ORR)分别为 4.1 月和 59.1%。更有效的化疗方案为铂 + 紫杉醇(ORR 为 71.4%)和铂 + 伊立替康(ORR 为 55.6%),中位 OS 为 10.3 月、1 年存活率为 43%。其中接受铂 + 依托泊苷方案化疗患者仅 4 例其生存数据未见报道,以上均是小样本的研究结果。部分学者认可前辈们有关 LCNEC 亚组分析的研究结果,但笔者认为这些化疗药物的疗效还有待多中心前瞻性临床试验研究的结果证实。就化疗反应及疗效而言 LCNEC 和 SCLC 存在许多共同特征,这是否或许预示着肺 LCNEC 的治疗方式也可以效仿 SCLC、NSCLC 或其他变异型肺癌呢。Tokito 等分析了所谓肺「LCNEC」对不同化疗方案的治疗反应,肺「LCNEC」(由 Travis 最先报道)指小块组织学活检示神经内分泌标记物表达阳性且具有神经内分泌肿瘤形态学特征的 NSCLC。他们回顾了 24 例「LCNEC」和 10 例 LCNEC(其中 67% 和 60%) 患者接受类似 SCLC 化疗(铂 + 依托泊苷或伊立替康)方案,(平均随访 23.2 月)研究发现 RR、PFS 和中位生存时间均无统计学差异;「LCNEC」RR 为 54%,与 Igawa(50%)及 Shimada(61%)的研究结果相似。然而,与广泛期 SCLC 相比考虑到 LCNEC 术后显著的临床化疗效果,应鼓励开展与肺 LCNEC 相关新的更大的前瞻性临床试验研究来证实采用类 SCLC 治疗策略的可行性。2 年前 Sun 等报道了 45 例肺 LCNEC 患者接受化疗相关研究,通过性别、年龄、吸烟史和神经内分泌 IHC 标记物不同接受 SCLC 治疗或标准 NSCLC 治疗,肿瘤学医师来选择化疗方案;24.4% 接受 SCLC 治疗:顺铂 + 依托泊苷 / 伊立替康;68.9% 接受标准 NSCLC 治疗是铂(吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞或紫杉烷);仅 1 例接受吉西他滨 + 长春瑞滨和2 例接受 TKI 治疗。SCLC 治疗组和标准 NSCLC 治疗组的 OS 分别为 16.5 月、9.2 月,中位 PFS 为 6.1 和 4.9 月,RR 分别为 73% 和 50%;含铂方案化疗 RR 最好,总 RR 为 60%(铂 + 吉西他滨 RR 为 41%,铂 + 培美曲塞 RR 为 7%),无铂化疗方案 RR 为 11% 和 TKI 治疗 RR 为 0%。可能受限于样本量小以上研究结果差异均无统计学意义,但该研究亦强调了含铂放疗方案对肺 LCNEC 的一线治疗至关重要。一些学者报道了其他药物对晚期肺 LCNEC 患者的治疗发现培美曲塞对其效果很小,相比其他 NSCLC 这主要归因于肺 LCNEC 的胸苷酸合成酶水平表达高,类似于 SCLC 紫杉烷似乎对肺 LCNEC 疗效较好,TKI 疗效差与肺 LCNEC 的 EGFR 突变率低密切相关。2013 年报道了两项关于非手术肺 LCNEC 患者联合使用顺铂化疗方案的多中心 II 期临床试验研究。Le Treut 等纳入了 42 例(其中 29 例确诊)IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者接受『顺铂 + 依托泊苷』化疗 3-6 疗程的前瞻性多中心无对照组 II 期临床试验,ORR 为研究终点事件,化疗效果为 31% 疾病稳定(SD)、35% 疾病进展(PD)、34% 为 PR。中位 PFS 和 OS 分别为 5 月、8 月;以上结果均无统计学差异。Niho 等研究纳入 44 例 IIIB/IV 期肺癌患者化疗的前瞻性多中心无对照组 II 期临床试验,RR 为研究终点事件,其中 30 例确诊为 LCNEC,10 例 SCLC,结果 LCNEC 的 RR 为 46.7%,SCLC 的 RR 为 80%,两组的中位存活时间为 12.6 月、17.3 月。该研究或可证实『顺铂 + 伊立替康』有望成为 IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者一线化疗有效方案。后续治疗SCLC 二线治疗方案的选择包括蒽环类药物,如长春新碱、表柔比星 / 抑殖素(adriablastin)、半胱氨酸铂(cysplatinum)。以上化疗药物研究最多的是氨柔比星,已广泛应用于 SCLC 的一种人工合成拓扑异构酶 II 抑制剂,该药物目前在日本已获批使用,但美国 FDA 和欧洲 EMA 却没有获批。一项 2002-2008 年回顾性研究 18 例 LCNEC 使用含铂方案一线化疗,随后 72% 患者以单剂氨柔比星二线治疗、28% 其他手段治疗,结果取得了积极疗效;ORR 为 27.7%(5 例 PR,疾病控制利率(DPR)为 61%),PFS 为 3.1 月、OS 达 5.1 月。此外氨柔比星在第三 / 四线化疗中亦显示良好疗效。未来展望肺 LCNEC 的生物治疗鲜有文献报道。2005 年 Rossi 等研究 83 例肺 LCNEC 患者的分子测序与临床预后关系发现 MET 可使生存获益,MET 表达阳性中位 OS 为 18 月,MET 阴性为 24 月最近有报道含腺癌成分的复合性 LCNEC 存在 19/21 外显子 EGFR 突变活性,这表明该部分患者 EGFR 靶向药治疗或许能取得可喜的疗效。众所周知,血管生成是肿瘤进展的主要机制之一。因此抑制血管生成如血管内皮生长因子(VEGF)、信号转导和转录激活子 1(STAT1)和 STAT3 信号通路可能对抗肿瘤治疗有着关键作用。有 Mairinger 等研究使用抗血管生成靶向药联合化疗探索血管生成参与 LCNEC 转移的机理。已有文献证实缺氧可诱导表达血管生成基因,从而促进淋巴管新生、血管生成、低氧诱导因子 1α(HIF-1α)的表达及转录因子等一系列反应。此外成纤维细胞生长因子和 Fms 相关酪氨酸激酶 4 的过表达及其激酶插入嵌合受体和 HIF-1α的低表达似乎与肿瘤的恶性生物学行为和预后差相关。新药物包括奈达铂(顺铂类抗肿瘤药)及其与伊立替康联合化疗作用目前处于临床研发阶段。其他创新性治疗靶点可从 LCNEC 侵袭性标志物且高表达的 TrkB 和 BDNF 着手研究。目前已有上述药物取得的积极临床疗效仍需要进一步研究证实,特别是探索研究如何使其对肺 LCNEC 的临床效益最大化。总结肺 LCNEC 是一种罕见肿瘤,预后较差,因其分子生物学特性归类为 III 级(高分化)神经内分泌 LCC,属神经内分泌肺癌的一种。先前研究已报道 LCNEC 患者 5 年存活率为 15%-57%。不能正确治疗的主要问题是缺乏大型的 II 期和 III 期临床试验,受限于肺 LCNEC 发病率低以及诊断困难因此很难设计、开展实施,所以 LCNEC 的预后无变化。解决这个问题需要创建大型国际多中心以获取足够的 LCNEC 病例进行前瞻性临床研究。早期肺 LCNEC 患者目前的标准治疗是根治性手术。尽管最佳化疗方案还未确定,但 I 期肺 LCNEC 术后继续辅助化疗预后生存可获益。含铂方案新辅助化疗对潜在可切除肿瘤不失为一个可行措施。最近 Rossi 等回顾性研究虽然证实(顺铂和依托泊苷)EP 化疗 LCNEC 有效,但证据等级较低。通过观察两者临床表现和一些基因相关研究发现 LCNEC 酷似 SCLC。而 Filosso 等报道初步研究数据表明奥曲肽可辅助治疗肺 LCNEC。HGNEC 根治性切除术后辅助伊立替康加顺铂(IP)方案化疗确实可行,目前日本正开展了一项同类患者术后辅助 EP 化疗效果对比的 III 期临床随机试验研究。一项关于 20 例晚期肺 LCNEC 患者以含铂方案辅助化疗的 RR 为 50%,可见,或许 NSCLC 样的一线化疗方案对肺 LCNEC 的疗效不会明显劣于 SCLC 样化疗方案。一些报道显示含腺癌成分的复合性 LCNEC 存在 EGFR 突变活性,这表明该部分患者 EGFR 靶向药治疗可能有效。但这些纯 LCNEC 存在 EGFR 突变活性则更加极为罕见。预防性颅脑照射治疗 SCLC 有效,然而在 LCNEC 的应用可成为未来的一个研究方向。总之,鉴于肺 LCNEC 的罕见、小块组织活检也很难确诊等诊断方面的困难,我们衷心希望能建立一个多中心合作组织来讨论该疾病的诊断和治疗策略,在获得尽可能多的病例基础上开展一个大型肺 LCNEC 的前瞻性随机临床试验研究。
食管癌概述概况 1. 我国食管癌以鳞癌多见,约占 90% 以上,多发生在胸中段食管;在西方国家,食管腺癌是最常见的病理类型,并且多发生在食管下段 1/3 段,并常累及胃食管交界处。 2. 食管鳞癌主要的高危因素为抽烟、饮酒;食管腺癌主要与胃食管反流性疾病和 Barrett 食管有关。 3. 食管癌前疾病指与食管癌相关并有一定癌变率的良性疾病,包括慢性食管炎、Barrett 食管、食管白斑症、食管憩室、贲门失弛缓症等。 4. 食管癌前病变指证实与食管癌发生密切相关的病理变化,食管鳞状上皮异型增生与鳞癌相关;Barrett 食管相关异型增生是食管腺癌的癌前病变。 5. 肿瘤位于食管胃交界线上下 5 cm 以内,并已侵犯食管下段或食管胃交界线,归于食管癌;发生在胃食管交界线以下胃近端 5 cm 以内的腺癌,若未侵犯食管胃交界线,则归于胃癌。 6. 早期食管癌目前国内较为公认的定义指病灶局限于黏膜层和黏膜下层,不伴有淋巴结转移的食管癌。早期食管癌症状往往不明显,易被患者忽略,这是早期食管癌较难发现的主要原因。 7. 食管癌分段:(1)颈段食管(上起下咽,下至胸廓入口即胸骨上切迹水平,据上切牙 15~20 cm);(2)胸上段食管(上起胸廓入口,下至奇静脉弓下缘即肺门水平之上;据上切牙 20~25 cm);(3)胸中段食管(上起奇静脉弓下缘,下至肺静脉下缘即肺门水平;据上切牙 25~30 cm);胸下段食管(上起肺静脉下缘,下至食管交界处,据上切牙 30~40 cm)。 食管癌的诊断 1. 内镜下染色辅助多点活检是目前公认的最为准确的诊断早期食管癌的方法。 2. 当病变部位在 PET-CT 的 SUV ≥ 2.5 可考虑为肿瘤灶或转移瘤;但其对 T 分期的诊断不如超声胃镜准确,当转移的淋巴结 ≤ 0.6 cm,易被高浓聚的原发灶遮盖。 3. CT 显示食管壁厚度>0.5 cm,食管壁不均匀增厚,局部软组织肿块是食管的异常表现;食管周围脂肪间隙是否消失是判断 T4 分期最主要的指征之一。 4. CEA、SCC、CYFRA21-1 等可用于食管癌的辅助诊断和疗效检测,尚不能用于食管癌的早期诊断,目前尚没有针对食管癌的特异性血液检查。 5. 根据食管癌病理类型(腺癌和鳞癌)第 7 版食管癌分期分为两个 TNM 系统(简言之,食管鳞癌和腺癌各有自己的分期);多数研究证实腺癌患者的预后好于鳞癌。 6. 2013 NCCN 指南要求食管癌淋巴结清扫至少 15 枚以上,以保证准确的N分期。 7. 锁骨上淋巴结和腹腔动脉干淋巴结不属于区域淋巴结,而属于远处转移。 食管癌的治疗 1. 食管癌患者接受放化疗 14 天内,18F-FDG 的摄取值较少 35% 以上,往往提示治疗有效,其敏感性 93%,特异性 95%。 2. T1a 期淋巴结转移率小于 10%;T1b 期约有 30% 的患者发生淋巴结转移;一旦肿瘤侵犯粘膜下层时,淋巴结转移率达 20%~30%,则需手术根治。 3. 术前放化疗+手术是目前可以手术切除的食管癌国际上推荐的治疗模式。 4. 可切除食管癌包括 T1-3N0-1M0 部分 T4、M1a,可切除 T4 为肿瘤侵犯心包、胸膜、膈肌但可以手术切除;可以手术切除的 M1 包括胸下段食管癌合并腹腔淋巴结转移(注:转移淋巴结没有侵犯腹腔动脉、主动脉和邻近器官),根据治疗前评价可以手术切除。 5. Val Gebskie 的 mata 分析:术前放化疗+手术对比单纯手术 2 年死亡率降低 13%,并且对食管鳞癌和腺癌均有效,该分析奠定了术前放化疗在食管癌综合治疗中的地位;同时发现食管腺癌加入术前化疗,可以提高 7% 的 2 年生存率,对食管鳞癌意义不大,基于此新辅助化疗加入食管腺癌的治疗模式。 6. 术前的新辅助放疗可以提高局部控制率,但 OS 无获益;新辅助放疗有可能增加术后并发症发生率及手术相关死亡率,因此目前的循证医学证据不推荐新辅助放疗。 7. JCOG9907 研究旨在比较术前化疗和术后化疗的疗效。术前给予 2 周期 PF(顺铂+氟尿嘧啶),5 周之内手术;对比术后化疗(术后 2~10 周内开始化疗,方案相同)。结果:5 年的 OS 术前化疗的疗效优于术后化疗(55% 对比 43%),该研究奠定了新辅助化疗在日本食管癌治疗中的基础。 8. CROSS 研究是证实术前同步放化疗能带来生存获益的一项里程碑式的临床研究。放化疗方案为卡铂+紫杉醇同步放疗(剂量为:41.4 Gy,每次 1.8 Gy,共 23 次),结果显示新辅助放化疗组在 R0 切除率,pCR 率和中位 OS 上均有获益,并且对腺癌、鳞癌均有效。 9. Bendell 等证实,术前同步放化疗+贝伐单抗/厄洛替尼较单纯术后放化疗并未增加 pCR 率和生存获益,反而增加药物不良反应。 10. FOLFOX4+C225 联合放疗和尼妥珠单抗+同步放化疗均获得较满意的临床有效率,副作用耐受可,但均是 II 期小样本研究。 11. 治疗前临床分期为 T3N0M0、T1-2 伴淋巴结转移、T3-4 伴或不伴淋巴结转移的可切除的胸段食管癌患者尤其是鳞癌患者,可采用术前放化疗。 12. 食管癌尤其是食管鳞癌可发生跳跃性淋巴结转移(在病变周围淋巴结无转移的情况下发生远离病变处的淋巴结转移),即使术后病理检查为pN0 的患者也有约 40% 的患者发生淋巴结微转移。 13. 术后辅助治疗:(1)对于 R0 切除术后 N+ 的鳞癌或腺癌患者建议行氟尿嘧啶为基础的化疗或放疗;(2)对于 R0 切除术后 N0 的鳞癌患者 T1-2 者建议观察,T3-4 者建议观察或者行铂类/氟尿嘧啶为基础的化疗或者放疗;腺癌 T1 者建议观察,T2 者根据高危因素的有无选择观察或行氟尿嘧啶为基础的化疗,T3-4 者建议行氟尿嘧啶为基础的化疗或放疗(目前认为术后辅助治疗能降低局部复发率,能否带来生存获益尚不明确)。 14. 晚期食管癌中位生存时间仅 6~8 个月,5 年生存率约 5%~7%,化疗是其主要治疗手段。 15. 顺铂+氟尿嘧啶被认为是食管癌标准治疗方案,并且后续探索其他药物疗效的临床研究均是在 PF 方案的基础之上。 16. 基于 REAL-2 研究结果,Xeloda 可代替 5-Fu 作为晚期食管癌联合治疗的选择。 17. 替吉奥单药或联合化疗是晚期胃癌有效的化疗方案之一,但是对食管癌的疗效目前尚没有临床研究,因此,替吉奥对于食管癌的疗效有待进一步研究。 18. 紫杉类药物主要通过促进微管的聚合和稳定,阻断有丝分裂,从而抑制肿瘤细胞生长,并且对于食管鳞癌和腺癌均有作用。 19. Ilson 等证实,紫杉醇(175 mg/m2 d1)+顺铂(20 mg/m2 d1~5)+氟尿嘧啶(750 mg/m2 d1~5)Q4w,食管腺癌 VS 食管鳞癌的有效率 48%对比50%;且食管癌鳞癌的完全缓解率明显高于食管腺癌。但是三药联合并没有带来生存获益,且毒性明显增加。 20. 基于 TAX325 试验结果,FDA 批准多西他赛用于胃/胃食管交界处腺癌的化疗;DCF 方案对于晚期食管鳞癌同样有效。 21. Anderson 等证实,DOX(多西他赛+奥沙利铂+希罗达)对于晚期食管腺癌有效,且给药方便,但是发生肺栓塞的比例较高,需要考虑预防使用抗凝剂。 22. 长春瑞滨主要机制是抑制微管聚合而促进其解聚,从而抑制有丝分裂(和紫杉醇抗肿瘤作用机制相反),对食管鳞癌有较好的疗效。 23. 吉西他滨+顺铂(GP)对晚期食管癌的有效率在 40%~45% 之间,中位 OS 在 7~11 个月。但是目前尚没有数据证实吉西他滨单药对食管癌有效。 24. EGFR 过表达率在食管腺癌中约 27%~50%,食管鳞癌约 40%~50%, 并且和不良预后有关;Her-2 过表达率在食管腺癌约为 15.3%,食管鳞癌约为 3.9%。 25. SAKK75/06(C225+放化疗)和 REAL-3(帕尼单抗+化疗)均提示抗 EGFR 单克隆抗体联合化疗对于晚期食管癌的疗效尚不确定,除临床研究外,目前不推荐用于晚期食管癌的治疗。 26. 肿瘤的生长和转移是一个依赖于血管的过程,当肿瘤体积超过 1~2 mm3 时,维持其生长靠新生血管的生成。 27. III 期 AVAGAST 研究(XP+贝伐单抗)在总有效率和中位 PFS 方面显著优于 XP 方案化疗,但是 OS 改善没有统计学意义。因此该研究结果并不支持贝伐单抗用于晚期食管胃腺癌的常规治疗(亚组分析:获益率美国人优于欧洲人,亚洲人几乎不获益)。 28. 中国的 III 期 AVATAR 研究(贝伐单抗+XP)结果未能改善中国胃/胃食管交界处腺癌的生存。 29. 目前转移性食管癌的化疗由于缺乏大样本试验数据,一般采用胃癌和胃食管结合部癌的治疗方案。 30. CALGB80403/E1206 II 期试验旨在比较 FOLFOX、ECF、IP 联合 C225 在初治转移性食管癌或食管胃结合部癌的疗效,主要终点 ORR。结果 FOLOX+C225 疗效可能更好,安全性最高。但是并没有但来额外的生存获益。
伴有明显的分叶征毛刺征胸膜凹陷征(80%-90%提示恶性结节)胸膜凹陷征(80%-90%提示恶性结节)偏心厚壁空洞1.曹医生,我们想知道,到底哪些技术能帮助我们诊断肺部小结节?回答:目前传统的影像学技术,特别是薄层HRCT+三维重建是比较有效的诊断方式比如下面这个病人,我们把他的小结节三维重建后,就能清楚看到有很多毛刺,提示恶性病变可能性大,应该立刻开刀。再比如下面这个小结节,我们CT室的专家帮我们做了三维重建,从各个角度去研究它的形态以及外形。2.曹医生,既然实性结节只有30%的患者是恶性疾病,我们如何去鉴别呢?回答:我们正在开发软件来评估患者的恶性风险,将来只要把你的资料输进去,就能评估你病灶的恶性可能性(百分比)。3.曹医生,我术前一定想知道它到底是好的还是坏的,怎么办?我害怕肿瘤,也害怕开刀,你看有什么好办法吗?我们有很多措施,可以在术前争取明确小结节的性质。4.曹医生,肺癌病理诊断到底怎么才算精准啊?这个没问题,可以看这个图5.曹医生,肺部小结节这么复杂,我到底应该怎么办呢?参照上海市肺科医院肺部小结节治疗流程肺部实性小结节的恶性比例要低于磨玻璃结节,只有30%的患者是恶性的,因此完全没有必要特别紧张,特别是小于1cm的实性结节恶性比例特别低,不用刻意惊慌。即使是恶性病变,早期发现,微创手术能够治愈它。而且现在每年都会推出很多新药,肺癌将来逐步会向高血压、糖尿病等慢性病转化,要有充足的信念,相信自己,你一定能够战胜肺癌!
转载自上海市肺科医院胸外科 谢冬磨玻璃结节(GGO)要看是混合性磨玻璃结节,还是纯磨玻璃结节,混合性磨玻璃结节肺癌可能性很高,可达到90%左右,而且是合并浸润性肺癌可能性大,而纯磨玻璃结节,早期肺癌可能性大。磨玻璃结节结核的可能性较小,常规抗感染治疗效果差,经皮肺穿刺阳性率低。磨玻璃结节最常见的结果是早期的浸润性腺癌(LEPITIC),微浸润腺癌(MIA),原位腺癌(AIS),良性不典型增生(AAH),间质性肺炎。大于8mm的磨玻璃结节,恶性比例高,建议手术治疗,手术一般可采用微创方式,早期患者术后无需化疗。小于8mm的磨玻璃结节,如果有明显的毛刺征,或者表现为混合性GGO,建议手术治疗;小于8mm的纯磨玻璃结节,如无明显恶性特征,建议积极随访。建议:密切随访胸部CT,每3个月随访一次,如果病灶无变化可继续随访,直至3年;随访中,如果病灶变实,或病灶变大,建议尽快手术切除一、肺磨玻璃结节是神马东东?肺磨玻璃结节英文叫GGO(GGN),指在胸部CT检查时发现,表现为密度轻度增高的云雾状淡薄影/圆形结节,样子像磨砂玻璃一样,所以叫磨玻璃影。可以是弥漫性散在生长,也可以仅聚集在局部,看起来像一个小磨玻璃结节。一般而言,弥漫性生长的多数是良性病变,局灶性生长的容易是不好的东东。二、这些磨玻璃影是肺癌吗?大家不要谈到肺磨玻璃影就色变,不一定是癌。有时候,肺部炎症、 出血、 纤维化(炎症后遗留的瘢痕)都可以造成此变化,然而,在更多的时候还是恶性的。1.请问谢冬医生,这个那么像磨砂玻璃,这种是肺癌吗?不是的,这个是肺泡蛋白沉积症,患者的肺像铺路石一样。2.那么,谢医生,这个磨玻璃影那么多,是不是也是肺癌呢?呵呵,这个也不是啦,这个叫马赛克灌注(Mosaic perfusion),是肺内通气灌注不一致的表现,主要是小支气管炎症,导致肺内局部积气,像马赛克拼图一样。不是肺癌,当然不用担心啦。3.元芳,你看,这个也像GGO,还有一个小空洞,但它是一个隐球菌感染(肺里面长蘑菇了),不是肺癌,不用担心。4.谢医生,你看,这个人到处都是GGO,怎么办?元芳,你仔细看,它是弥漫性的磨玻璃影,这是肺淋巴管平滑肌肌瘤病,不是肺癌,不用担心。5.元芳,你看下图是个肺外伤后的表现,也是弥漫性的GGO三、局灶性磨玻璃影长的快不快?元芳,你问对了,这个就是要看肺磨玻璃影的自然生长史,GGO早期肺癌的生长呈惰性表现,长大一倍所用的时间较长,故GGO的随访时间一般至少为3年。其实,只有20%的纯GGO在随访过程中病灶会变大,或变成混合型GGO;而只有40%的混合型GGO在随访中增大,或实变区增大,而且这个过程相对缓慢。肺磨玻璃影肯定是从小逐渐长到大的,不会一开始就变成巨无霸。在初期(<1厘米)往往很纯、密度很低、圆脸、边界也清晰,这时还不一定是恶性的,可以称为纯ggo,切除后多证实为腺瘤样不典型增生(aah,癌前病变),或者是原位腺癌(ais,对周围血管间质没有侵犯,不会转移,5年生存率100%),甚至极端情况下也可能是微浸润腺癌(mia,对周围血管间质侵犯<5毫米,也不会转移,切除后,5年生存率100%)。< span="">当逐渐长大变坏时,可能会引起实性成分增加,变得不那么纯了,称为混合性GGO;有时,还会出现分叶、毛刺、空泡,胸膜凹陷,血管密集等改变,这时多数已经是恶性了,称为浸润性腺癌。可以进入人类的血管,发生肺内或全身转移。四、哪些磨玻璃影是坏东西?薄层CT配合三维重建,以及定期动态CT观察有助于鉴别良恶性GGO:伴有明显分叶、空泡、胸膜凹陷征或明显实性成分(荷包蛋,中间厚,外周薄)的GGO提示恶性病变[2];随访过程中病灶消散或明显缩小者考虑炎症反应可能;随访过程中,如GGO增大,病灶密度变实,或兼有肿瘤微血管CT成像征时,提示恶性病变。以下类型的GGO都要当心了:1.空泡型GGO2.胸膜凹陷3.支气管充气征4.荷包蛋型五、局灶性肺磨玻璃影如何随访谢医生,我有一个小磨玻璃影,小于8mm大小,怎么随访呢?当被查出肺毛玻璃影/肺小结节影时,不必惊慌:在很小、纯的时候,可以随访观察,一般来讲<8毫米都可以3-6个月随访一次胸部ct平扫;如果已经>8毫米,或随访有长大趋势,或出现许多恶性的征象,那就要下决心早点治疗去除。六、肺磨玻璃影如何选择术前检查1.是否需要行PET/CT检查(PET/CT一般医保不报销,7000元一次,可以全身体检)GGO病变,一般SUV摄取值较低,PET/CT检查对它的价值有限,一般不推荐。2.是否需要行增强CT检查(神马是增强CT,就是做CT的时候给你静脉打药水)对于所有纯GGO,一般不需要做CT增强扫描;但mGGO、病灶与肺血管关系密切或者怀疑淋巴结转移时可以行胸部CT增强扫描。3.是否需要行气管镜、骨扫描检查对于纯GGO,术前气管镜以及骨扫描等检查的阳性率低,一般不必做太多相应的检查。4.GGO病灶是否需要抗炎治疗其实,多数GGO病灶,抗炎治疗是没有效果的,但大家一般还是希望试试看,有希望总比没希望的好。七、如何选择手术方式治疗肺磨玻璃影目前多数学者同意,微创胸腔镜手术是磨玻璃影早期肺癌的首选治疗方式,具体的手术方式包括单孔胸腔镜、单操作孔胸腔镜、三孔胸腔镜以及剑突下胸腔镜。神马是单孔胸腔镜?单孔胸腔镜,顾名思义,就是一个洞洞进去做的胸腔镜手术。微创手术靠谱吗,效果跟开大刀一样吗?当然靠谱了,现在最新数据表明,微创手术治疗肺癌预后优于开大刀,因为创伤小,保护了患者术后的免疫力。八、磨玻璃影那么小,医生如何定位它?如果GGO不紧靠胸膜,单纯肉眼或者胸腔镜没法发现它,只能靠手去触摸。且不说胸腔镜口子那么小,无法用手进行触摸,即便是开胸,用手仔细摸,也不一定能准确触摸到病灶在哪里。这样给手术医生造成了定位困难,怎么办?怎么办?难道要等到肿瘤长大,能够用手摸得到才手术吗?那样岂不是耽误了治疗机会了?别慌张,我们有以下方法来定位:术前定位的方法包括:CT引导下经皮肺穿刺亚甲蓝注射(就是打点颜料)、放置微弹簧圈(放个小圈圈)、Hook-Wire定位(拉个钩子)、放射性示踪剂注射(打点药水,这个有轻度辐射,国内不怎么用);经电磁导航支气管镜引导注入染色标志物或微弹簧圈等(这个牛逼,技术先进,就是费用太贵,少说也要2万吧,屌丝就算了,土豪随意)。术中定位包括:术中胸腔镜B超探头定位(术中拿个B超看看),术中CT定位(手术医生要吃射线,命苦啊)。九、我有多个磨玻璃影怎么办?临床上,许多患者,现在会遇到同时发现肺内多发GGO病变,有些病人被告知,他的肿瘤转移了,双肺转移,晚期了,生命只有几个月,完蛋了,被吓死了。其实不用那么紧张,事实上,它们是同期多原发肺癌,而不是转移性肺癌,就像孪生的多胞胎兄妹一样,只不过一起出现了,他们都是早期肺癌。这种情况下,不必慌张,有些患者是一个主病灶,伴有多个小GGO,其实只需要切除这个主病灶,其他小GGO不成气候,可以随访。还有些病人是多个主病灶,分布在不同的位置,这种情况下,可以采用同期手术的方式,把它们一锅端,一次手术解决所有病灶。元芳,你看,下面这个病人,身上有4个肿瘤,我们把它4个肿瘤一次全切除了,每个肿瘤类型都不一样,你相信它们是转移的吗? 其实它们每一个都是独立长出来的,每一个都有自己的性格脾气。元芳,你看,下面的病人也是的,肺里面3个GGO,完全不同的类型,我们采用两边各一个小洞,一次性把它们都解决了,患者3个病灶都是早期肺癌,术后不用化疗。十、磨玻璃影需要放化疗吗?多数磨玻璃影患者术后病理提示是早期肺癌,并不需要化疗和放疗。只有极少数的混合性GGO如果病灶直径很大,或者合并淋巴结转移才需要化疗。十一、磨玻璃影需要靶向治疗吗?目前研究还没有证实靶向治疗对于磨玻璃影患者有好处,除非有病灶因为肺功能低下而无法切除。我们常规建议患者术后做基因检测,将来,万一复发了,可以考虑靶向治疗,给患者留条后路。十二、磨玻璃影术后如何复查磨玻璃影的术后复查跟常规肺癌类似,只是不用频繁做骨扫描及头颅磁共振。十三、大老虎与小猫咪总结一下,肺磨玻璃影,如果是弥漫性的,一般不是恶性的,如果是局灶性的要当心一点,特别小的,只需要随访随访,平时注意增强体质,如果病灶变大变实了,也不用太紧张,也多数是早期肺癌,目前微创手术能够根治它。take it easy!过去提到癌症,总认为它是大老虎,其实很多GGO早期肺癌只是一个小猫咪,它病灶小,生长慢,危害没有想象中的那么大,现在的医学都能帮助你,早期微创手术能根治,开完刀4-5天就可以回家了,千万不要被它吓倒了,祝您早日康复。十五、最后,曹燕飞医生那么博学,去哪里能找他看病呢?元芳,曹燕飞医生每周二全天专家门诊,其余时间可直接到陕西省人民医院新住院大楼胸外科病房就诊
肺癌是目前致死率第一位的肿瘤[1]。究其原因,许多病人在诊断已发生转移是其中一重要因素。若能在早期即进行诊断,必定能降低肺癌的死亡率[2]。而肿瘤的最初起病可能就只表现为肺部的结节,临床医生或患者本身稍一疏忽,可能便会延迟肺癌的诊断。在临床中,我们不难发现,体检发现的肺部小结节并不少见,但这样的肺部结节是否是肺癌?如何对肺部结节进行评估?这是临床上的难点也是重点[2]。最新的第三版ACCP指南,单独分出一部分来详述肺部结节的评估,由此为临床应用提供很大帮助[3]。目前国内外公认的肺部结节的定义是:小的、成灶的、圆形、实质或混合性的影像学不透明影[4]。其中一部分为孤立性肺结节:单一的、边界清楚的、影像不透明的、直径小于或等于3cm、周围完全由含气肺组织所包绕的病变,没有肺不张、肺门增大或胸腔积液表现的肺部结节[5]。直径大于3cm的肺部局灶性改变被称为肺部团块,并且被认为是支气管源性的肿瘤可能大,因讨论的较多,这里略去不谈[6]。另外,因弥漫性的肺部结节或大于10个的肺部结节通常伴随着症状,并提示着肺外恶性疾病的转移或急性感染或炎症,因此也不再进一步讨论[3, 7]。此篇主要讨论的是无症状的肺部结节的评估。ACCP指南所提出的肺部结节的评估全部是针对无法确定良恶性的结节[3]。因为直径小于等于8mm的结节恶性程度相对较低,因此将这部分结节从肺部结节中单独分类出来。另外就性质而言,实质性结节和亚实质性结节也分类开来,亚实质性结节进一步被分为纯磨玻璃样影或部分实质混合。在评估病人的肺部结节时,应将重点放在结节的大小、形态及恶性疾病的危险因素和是否合适进行后续治疗这些方面。当胸部X平片或胸部CT提示可见性的不明性质的结节时,应首先回顾该病人的既往影像学资料[8]。如果影像学提示不明性质的实质性结节稳定2年以上,则不需做进一步的诊断检查。若该结节为胸部X平片所发现,则需要作进一步的胸部CT检查,以帮助明确结节性质[9]。根据先前所述的肺部结节分类,对大于8mm的实质性结节,临床医生应对结节的检测前恶性概率进行评价,或者通过临床判断进行定性分析,或者通过经过认证的模型进行定量分析[3, 10]。当评估认为大于8mm的实质性结节的恶性概率低(5%-65%)时,可进行功能影像检查,推荐PET,来定义结节的性质。而对恶性概率较高(>65%)的大于8mm的实质性结节而言,可利用PET进行恶性结节的治疗前分期,但不能通过功能影像分析结节特征,此时需要临床医生对后续的不同诊断策略的获益和风险进行权衡,并且要注重患者的本身意愿[9]。后续的处理策略主要包括三个部分:CT扫描监测、非手术性的活检及外科诊断[3, 4, 11]。对于大于8mm的实质性结节而言,CT扫描监测将应用于以下情况:1.临床恶性概率很低(<5%)时;2.临床恶性概率低(30%-40%以下),并且功能影像阴性(如,PET上代谢不高或动态增强CT上增强不超过15个hounsfield单位)提示检测后恶性概率很低时;3.细针活检无法诊断并且PET上代谢不高时;4.向患者全面告知病情后患者自己选择该项非侵入性处理方案时。以上情况下,CT扫描监测应选用非增强的低剂量扫描,频率在3到6个月,9到12个月及18到24个月时[12]。当结节在监测扫描时提示具有明显的恶性增长时,除非特殊紧急,否则需要考虑行非手术性的活检和/或外科手术切除以帮助诊断[13, 14]。对大于8mm的实质性结节而言,当出现1.临床的检测前恶性概率和影像学检查结果不一致时;2. 低到中度的恶性概率(约10%-60%);3.怀疑是需要特殊治疗的良性疾病;4.全面告知病情的患者需要术前明确恶性,特别是手术并发症风险高时需要考虑行非手术性的活检。活检方式根据结节的大小、位置、与气道的关系,患者的并发症风险及专家意见[3, 10]。而手术诊断用于大于8mm的实质性结节主要是以下几个方面:1.临床的恶性概率很高(>65%);2.PET提示结节代谢增高或者其他功能影像提示强阳性;3.非手术的活检结果怀疑为恶性;4.病人需要进行明确诊断。而手术诊断方法主要推荐是含诊断性楔形切除的胸腔镜。当切除小的或者深的结节时,可能要考虑进行高级的定位方式或者开胸切除术[15]。当实质性结节直径小于8mm时,如前所述,这种结节的恶性程度相对较低,若病人未提示具有肺癌的发病风险,建议患者行非增强的低剂量CT扫描监测,具体频率和间隔时间应根据结节大小而定:小于4mm的结节无需进行随访,但应告知患者CT扫描可能的获益及风险;4-6mm的结节应12个月后重新评估,若无变化,无需进一步随访;6-8mm的结节在6到12个月内不定时扫描,如无变化,18到24个月再继续随访扫描。若病人存在一个以上的肺癌发病风险,非增强的低剂量CT扫描监测的随访时间与无风险病人不同,但仍根据结节大小而定:小于4mm的结节在12个月后重新评估,若无变化,无需进一步随访;4-6mm的结节在6到12个月内不定时扫描,如无变化,18到24个月再继续随访扫描;6-8mm的结节在3到6个月内随访, 9-12个月再继续随访,如无变化,24个月时再次随访。有多个实质性小结节的患者,CT扫描的随访时间应根据最大的结节大小而定[4, 10, 16-18]。而另一类性质的结节,即非实质性结节,分为纯磨玻璃样影和部分磨玻璃样部分实质结节。CT提示纯磨玻璃样影,若直径小于5mm,则不需进行进一步的检查评估。当直径大于5mm时,应选择每年进行CT扫描监测至少3年。部分实质(大于50%的磨玻璃样)结节直径小于8mm时,应选择非增强的薄层CT扫描,在3、12、24个月时进行扫描,后续每年进行一次CT扫描,至少1-3年。对非实质性结节而言,CT扫描应选择非增强的薄层扫描。当非实质性结节增长或发展至实质结节,通常提示恶性可能,应考虑进行进一步的评估检查或手术切除。直径大于10mm的非实质性结节,应进行3个月的早期随访,若结节持续存在,考虑后续性非手术性活检或者手术诊断[2, 4, 19]。部分实质结节直径大于10mm时,建议前3个月重复CT扫描,若结节持续存在,进行PET检查、非手术性的活检和/或手术切除的后续评估手段。当部分实质结节内部的实质部分直径小于8mm时,不推荐行PET分析病变性质。而直径大于15mm的部分实质结节则直接进行后续的PET检查、非手术性的活检和/或手术诊断等检查[20, 21]。除以上所述结节分类,若患者存在一个主要的结节及一个以上的其他小结节,除非有组织病理确诊为转移,否则应每个结节都单独分析评估,而且后续治疗不能拖延。这种具有一个以上肺结节的肺癌病人的分类和合适治疗方案很难确定,需要进行多学科综合分析[3, 4]。肺部结节在临床上越来越常见,并且对于临床医生而言是个棘手的问题。肺部结节直径大于8mm时,应首先回顾以往影像学资料,评估恶性概率,进行能够更好分析结节性质的影像学检查,评估众多后续处理策略的风险和获益,选择后续进行CT扫描监测或非手术性活检或手术诊断。直径小于8mm的实质性结节,通常恶性可能不大,难以活检,手术风险大,并且PET扫描阳性率不高,只有CT扫描监测是最合适的选择,随访时间根据结节大小而定。亚实质性结节通常是恶性前表现或恶性可能,需要更长周期的监测结节的生长及性质的改变。对实质性和亚实质性结节而言,后续的处理策略的选择均根据风险和获益的权衡所决定,由此也提出发现有效帮助诊断和提示预后的非侵入性生物标志物的必要性和临床应用前景。参考文献1.Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. 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Chest:亚肺叶切除可成功治疗“以磨玻璃样阴影为主”的IA期肺腺癌2013-08-24 13:20来源:丁香园作者:sd3212字体大小:图注:以磨玻璃样阴影为主要表现的临床T1b期肺腺癌患者不同术式的三年OS率比较肺楔形切除术、肺段切除术均为100%,而接受肺叶切除者为95.9%。肺段切除和肺楔形切除均属于亚肺叶切除术,近年来常被用于早期肺癌的治疗。为了描述以磨玻璃样阴影(GGO)为主要表现的临床IA期肺腺癌的特征,并评估此类患者经亚肺叶切除治疗后的预后状况,来自日本广岛大学肿瘤外科的盛人冈田(Morihito Okada)及其同事进行了一项研究,研究结果在线发表于2013年8月8日的《CHEST》杂志上。研究结果表明,“以GGO为主”的IA期肺腺癌是一类恶性程度较低、预后较好的肿瘤。对于此类T1a及T1b患者,可分别采用肺楔形切除术及肺段切除术成功治疗。该研究是一项多中心临床研究,主要研究对象为610例临床IA期的肺腺癌患者。所有患者均接受并完成了肿瘤切除手术,并且均于术前进行了高分辨率CT和18F-氟脱氧葡萄糖PET / CT检查。研究者将“以GGO为主”的肿瘤定义为:肿瘤的磨玻璃样阴影成分占比>50%。在该研究中,经术前检查共有239例患者(39.2%)符合该定义的标准。研究发现,“以GGO为主”的肺腺癌侵袭性较小,很少发生淋巴道转移、血行转移、胸膜浸润及淋巴结转移。患者接受肺叶、肺段或肺楔形切除术后三年无复发存活率(RFS)分别为96.4%、96.1%和98.7%,组间比较无显著性差异。其中T1b期肺腺癌患者,接受肺叶、肺段或肺楔形切除术后三年RFS也相似,分别为93.7%、92.9%和100%。84例(2.4%)T1b期肺腺癌患者中,有2例出现淋巴结转移。多变量Cox回归分析显示,肿瘤大小、FDG-PET/CT检查最大标准化摄取值、手术过程对“以GGO为主”的肺腺癌患者无复发存活率无影响。该研究结果表明,“以GGO为主”的IA期肺腺癌是一类恶性程度较低的肿瘤,具有较好的预后。对于此类型T1a及T1b患者,可分别采用肺楔形切除术、肺段切除术成功治疗
1. 心态:经过外科手术等治疗措施,食管癌、贲门癌是完全有可能治愈的,因此您对自己的病情和治疗期间的副反应要有正确的认识,务必保持乐观开朗的情绪,坚信自己一定能够战胜疾病。只有调整心态,树立信心,积极配合治疗,才能调动身体内部的抗病机制,消极悲观对康复是非常不利的。2. 饮食:出院后可继续半流质饮食,如藕粉、蒸蛋、麦片粥、大米粥、烂糊面等,逐渐由稀变稠,术后一个月左右可过渡到软食乃至正常饮食。注意少食多餐,根据需要每天可进餐5-8顿,进食时要细嚼慢咽。不要忌口,各种食物只要是清淡、新鲜、富于营养、易于消化的都可以吃,不吃辛辣刺激的食物,禁烟酒。3. 体位:不要躺着进食,饭后不要马上平卧,可适当散步约30分钟后再睡觉,睡觉时可将上半身垫高30度,尽量朝向手术的一侧睡觉。4. 不适:如果您有返酸、易饱胀、呛咳等不适感,您不必紧张,因为切除了贲门,加上胃肠排空功能减弱,所以胃肠内的食物和胃液有时会返流到食管引起不适,经过上述的饮食和体位的调整措施后,一般可以缓解,如仍不能缓解,您可以服用一些药物如奥美拉唑、吗叮林等加以控制。如果您有腹泻症状,往往与手术后胃肠功能紊乱有关,除了注意食物要清洁以外,应避免进食油腻食物,以免加重腹泻症状,经过饮食调理后,如仍不能控制腹泻,可服用一些止泻药物。如果您感觉手术伤口有针刺样疼痛和麻木感,与手术时切断了胸壁的神经有关,您要耐心,数月后,这种不适感才会慢慢消退。5. 随访:您应坚持长期定期随访。术后两年内每三月复查一次,之后每半年复查一次,至第五年后可延长至每年复查一次。医生会给您复查胸片、胸部CT、腹部B超等,根据需要还可能行全身骨扫描、磁共振等其它检查。如果您还有任何其它问题,随时欢迎您来咨询。6. 化疗:如果您需要接受术后化疗,一般于术后3~4周开始。常用的化疗方案为:NS 500ml+CF 200-400mg ivgtt d1-5,NS 500ml+5-Fu 500-750mg ivgtt d1-5,NS 500ml+DDP 40mg ivgtt d1-3(或NS 500ml+草酸铂200mg d1)。化疗前半小时可注射止吐药物如枢丹、欧贝等减少胃肠道反应。此方案每月重复1次,视情况可能需要2-6次。每次化疗前应验血查白细胞和肝、肾功能,若白细胞小于3500或肝肾功能异常,则应暂时中止化疗。7. 放疗:如果医生告诉您需要接受放疗,您应听从放疗科医生的安排,每日坚持放疗,一般于术后3~4周开始,疗程大约需要2-6周时间。8. 中药:您可以在放、化疗的同时服用中药,包括中成药和中草药。建议您在有经验的中医师的指导下用药,不要随便服用一些所谓的秘方或偏方,以免毒副作用的危害。请您注意,所谓中药没有副作用的说法是完全错误的。必要时,您也可以在医生的指导下应用一些免疫调节药物和生物制品如干扰素等,以增强您机体内的抗癌机制。9. 滋补:您可以服用一些保健品来加快恢复,提高免疫力,减轻放、化疗的毒副作用。但请您注意,目前保健品市场较为混乱,请您不要轻信一些不法厂商的不实宣传,警惕上当受骗。如果您需要服用某些保健品,最好事先征求一下医生的意见。10. 工作:因手术创伤较大,术后常辅以化疗或放疗,需要一段时间的休养和恢复,待这些治疗结束,再休息2~3个月,可视体质情况逐步恢复工作,一般可以胜任除较重体力劳动以外的任何工作。
日常工作中医生常常被患者家属问这样的问题“我父亲患肺癌并已手术切除,他到底能活多长时间?”实际上,这种问题很难回答。患者及其家属必须明确和面对癌症“不确定性”这一巨大特点,这种不确定性是指没人能确切地告诉患者在未来的几年你会怎么样,医生也无法告诉你谁的治疗是真正成功的,谁的癌症一定会复发。当谈到预后时医生常用的语言是5年生存率,一定请记住统计资料只是一个基于大宗病例的平均数而已,医生收集的各类肺癌有关预后的统计资料,只是对你所患疾病和治疗结果的大概估 计。这并不意味着你能够活5年,只代表研究资料中在被诊断为肺癌5年后仍然活着的那部分比例。医生在任何研究中都追踪治疗后5年的情况,这是因为许多肿瘤如果5年后不复发再复发的可能性就很小了,但肺癌与其他肿瘤不同也常于5年后复发,对肺癌的统计与随访仍以5年作标准。总之,统计资料无法预测任何一个个体的具体情况,你的肿瘤是独一无二,因为没有两个病例是完全一样的,对治疗的反应也是千差万别,相同的肿瘤在不同人的身上生长速率和结果也是不尽相同的。统计资料也不能详细地告诉你不同治疗对预后的影响。手术、化疗、放疗可能会延长生命并改善症状,当你适应治疗时,疗效就会好一些。但还有许多因素影响着你的治疗和预后,当然生存率的统计分析是与患者治疗时所处的分期密切相关的,目前只能说发现越早治疗成功的机会就越大。外科治疗的是相对较早期的肺癌,严格 掌握手术指征,完整切除肿瘤效果应该较好。但临床上也可见到较早期的癌术后短期复发和较晚期癌术后生存较长的例子。与其他肿瘤一样肺癌的预后与治疗时的分期和病理类型密切相关,小细胞与非小细胞肺癌的预后大相径庭。肺癌是最难治的肿瘤之一,且发现时多已较晚期,因此是 目前预后最差的肿瘤之一。晚期非小细胞肺癌患者预后较差:1.脑转移 孤立性脑转移与多发转移灶预后相差较大,积极治疗的多发转移患者平均生存10-12个月。2.脑膜转移 脑膜转移由于有效治疗手段少,平均生存期仅有3个月左右3.骨转移、肝转移或胸膜转移 如果是多发转移预后较差,平均生存期10个月左右4.全身多发转移患者,除非靶向治疗效果较显著,既往此类患者积极治疗后,平均生存期在10个月左右此外,患者发病时,本身体质状况也决定了其预后。
多数磨玻璃结节是比较典型的病例,多数纯磨玻璃结节的特点的是,病灶成形,边缘光整。有些少见的磨玻璃结节肺癌,可以表现为各种非典型特征,大家一定要当心,不要漏诊。首先,我们看看典型磨玻璃结节长什么样?2.带有小空泡的GGO3.GGO空洞 它的特点是空洞的外周是薄壁,薄壁是淡淡的磨玻璃影,有时不典型,容易漏诊。仔细看下图的空洞,周边都是磨玻璃成分仔细看这个病例,它的磨玻璃晕边。4.形态不规则的结节周围伴有磨玻璃晕边5.密度较淡较大的磨玻璃结节有时候,密度很淡的磨玻璃结节容易被误诊为炎症,一定要当心,这种结节虽然范围很大,很淡,但病灶有明显成形的轮廓,边界较清晰,而炎症往往是边界比较模糊的。6.伴有分叶状的磨玻璃结节7.多发的磨玻璃结节 有时候,某些患者,可以同时出现较多的磨玻璃结节,以下图片来自于一个患者。8.血管在其中穿行的磨玻璃结节 元芳,有时候,有些磨玻璃结节长在靠近肺门血管结构周围,由于周围的血管支气管的遮挡,容易漏诊,需要仔细鉴别。当然,总有些病人,问我,这个结节旁边有个血管,要不要紧,是不是容易转移。其实,不必过于担心,这种情况下一般对于预后影响不大,这些结节本身还不具备转移的能力,只是恰巧长到血管周围,不必过于担心。
国际抗癌联盟(Unionfor International Cancer Control,UICC) 第8版肺癌TNM分期标准将于2017年1月1日开始颁布实施,此次分期包含了1999~2010 年期间94708例肺癌患者,来自16个国家的 35 个数据库。此版本的修订审核比历届版本更严格,数据分析工作由华盛顿癌症研究和生物分析组织完成,我们通过图表对其进行汇总如下。8版与7版相比,有以下变化:T(1)将T1分为T1a(≤1cm),T1b(>1至≤2cm),T1c(>2至≤3cm);(2)T2分为T2a(>3≤4cm)和T2b(>4至≤5cm);(3)重新分类大于5cm且小于或等于7cm的肿瘤分为T3;(4)重新分类超过7cm或更大的肿瘤分为T4;(5)支气管受累距隆突小于2cm,但不侵犯隆突,和伴有肺不张/肺炎则归类为T2;(6)侵犯膈肌分为T4;(7)删除纵隔胸膜浸润这一T分期术语。N继续使用原N分期方法。但提出了转移淋巴结的位置:nN(单站与多站),存在和不存跳跃式淋巴结转移,pN1a,pN2a1,PN2a1,pN2a2和pN2b可能对预后的评价更为精确。M将M1分为M1a,M1b和M1c:(1)M1a局限于胸腔内,包括胸膜播散(恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节)以及对侧肺叶出现癌结节归为M1a;(2)远处器官单发转移灶为M1b;(3)多个或单个器官多处转移为M1c。TNM(1)IA起分为IA1,IA2,IA3;(2)T1a,bN1由IIA期改为IIB期;(3)T3N1由II期改IIIA期;(4)T3N2由IIIA期改为IIIB期;(5)T3-4N3更新为IIIC期;(6)M1a和M1b更新为IVa,M1c更新为IVb。T、N、M分期定义8版TNM分期8版TNM分期与5年生存率TNM分期图示全文出处:Detterbeck FC, Boffa DJ, Kim AW, TanoueLT, The 8th Edition Lung Cancer Stage Classification, CHEST (2016), doi:10.1016/j.chest.2016.10.010.