陕西省肿瘤医院妇瘤科科普号

一、手术治疗手术是卵巢癌的最基本、最重要的治疗手段。早期卵巢癌单纯手术切除即可治愈，晚期卵巢癌手术可最大程度减少瘤灶，缓解症状，并为化疗奠定基础。另外，卵巢癌的手术无特殊限制，特别是初治患者，均应得到一次手术机会。已故的著名妇科肿瘤学家吴葆桢教授曾说“卵巢癌手术的最严重失误是放弃手术的努力”。因此，多数情况下4期卵巢癌评估后还是可以做手术的，这和其他癌症评估为晚期为手术禁忌的理念不太一样。手术除了降低肿瘤负荷还能获取肿瘤组织样本，通过对肿瘤样本进行病理、基因检测就可以更深入了解患者卵巢癌的个体化特征，有利于制定个体化的治疗方案。所以，一些卵巢癌患者发现自己晚期，就放弃手术，只接受化疗是一个很遗憾的误区。手术质量与疗效直接相关。其实，卵巢癌患者的预后，最主要的影响因子就是第一次手术后残余瘤灶的大小。所谓残余瘤，就是指手术完毕后没有切干净或者无法切干净的肿瘤。残留灶越小，治疗效果越好。晚期卵巢癌的癌细胞转移到腹腔内的一些脏器表面甚至超过了盆、腹腔。在晚期患者中，能把癌细胞彻底清除，做到残余肉眼不可见灶“”这个状态的，难度很大。因此晚期卵巢癌的手术常需要普外科甚至胸外科医师的参与，才能达到把肿瘤彻底清除的目的。所以，建议晚期卵巢癌患者一定要去肿瘤专科医院或者大型综合医院就诊，接受高质量的手术是疗效的首要保证。二、化疗手术把卵巢癌病灶百分百切除干净，一点瘤灶不剩，效果最好，但是实际上又不可能，因为癌细胞很小，即使肉眼看没有癌残留了，显微镜下看可能还有残留的。这些残留的病灶是日后祸起萧墙，再次复发的根源所在。因此对于晚期患者来说，手术无法切除的微小癌灶，这个时候就需要化疗来扫荡了。卵巢癌初始常用的化疗方案一般是铂类化疗药加上紫杉醇。一般，卵巢癌初始化疗一般都很有效，但治疗后很多还会复发，患者就需要再次手术和化疗。三、靶向治疗以前，卵巢癌病人在手术、化疗治疗结束后，基本上就是随访，定期复查，等着复发，复发之后再化疗，再复发，最终对化疗产生耐药。现在随着靶向治疗的进展，卵巢癌复发后有了新的选择。研究发现铂敏感复发的卵巢癌，在治疗后，使用PARPi抑制剂奥拉帕利维持治疗，奥拉帕利可使这部分的无疾病进展时间 (PFS，也就是再次复发的时间间隔)延长至2倍，疾病进展或死亡风险下降65%。可谓正真是复发性卵巢癌治疗的曙光。在去年2019年11月份奥拉帕利已被纳入医保，批准用于我国铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，无论其是否携带BRCA突变(突变的效果更好)。今年这部分患者(铂敏感复发患者在治疗后使用奥拉帕利维持治疗)已经开始获益。另外，如果经济条件可以，在卵巢癌第一次接受手术和化疗后，就开始服用PARPi抑制剂维持治疗，避免坐等复发的尴尬境地。目前中国国家药品监督管理局已正式批准其PARP抑制剂奥拉帕利用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。

卵巢癌极为凶险，今天给大家分享下卵巢癌的知识。卵巢和子宫形影不离，卵巢和子宫都是女性特有的，是孕育生命的器官。认识卵巢之前我们先来了解一下子宫。陕西省肿瘤医院妇瘤科吴涛子宫位于下腹部中间位置，是一个倒三角形。未孕女性的子宫大概是一个拳头的大小，自己无法触及，但是有非常好的伸缩性，在孕晚期，子宫几乎占据了整个腹腔，凸出体表。子宫有两个最重要的作用 孕育胎儿和产生月经。其他的时间，虽然子宫也会发生一些变化，但是基本处于闲置状态。卵巢正常女性有两个卵巢，分别位于子宫的左右两侧，正常育龄女性的卵巢的大小大概是4cmx3cmx1cm，比子宫的一半大一点，差不多接近本人的拇指大小，藏在腹腔深处。与双侧输卵管相邻。所以我们把两侧的卵巢和输卵管统称为“双附件”。卵巢，顾名思义，就是卵子的巢穴，产生卵子的场所。我们都知道卵子和精子结合形成受精卵，受精卵在子宫中发育成胚胎，十月怀胎，瓜熟蒂落，鲜活的生命便来到人间。每一个女性， 当你还是一个新生儿的时候体内已经有大概200万个卵母细胞了，注意是卵母细胞。这些卵母细胞正是卵子的前体。到了青春期，月经初潮，生殖内分泌系统发育成熟，这200万个卵母细胞就只剩下40万个了。这些卵母细胞储存在卵巢中，是我们卵子的原始库存。每次生理周期，都会有一批卵泡受到召集，开始发育。发育到一定程度的时候，有一个卵泡脱颖而出，它的个头明显比其他的卵泡要大，我们叫它优势卵泡。优势卵泡出现后，其他的小卵泡就退位让贤，而优势卵泡则继续发育，长大，成熟，破裂。随着成熟卵泡的破裂，里面的卵子排出卵巢，进入了腹腔，被输卵管拾起来进入输卵管。在那里，卵子与精子相遇后就会形成受精卵，孕育生命。女性有两个卵巢，为何一般每月只排一个卵？一般来说，左右两边的卵巢会轮流排卵。也就是说这个月左边的卵巢排卵的话，下个月一般则会轮到右边的卵巢排卵。通过上面的过程，我们可以知道，卵子可是实实在在的不可再生资源，库存有限，排一个少一个。我们每个人都会休息，但卵巢则是一年365天无休，除了定期排卵，还忙碌地分泌着性激素，相当于女性生殖系统的指挥官。健康的卵巢每天产生着性激素 包括雌激素，孕激素，雄激素等。是的，女性体内也会有雄激素，对女性的肌肉，骨骼，毛发，体能都有着重要影响。卵巢产生的这些性激素通过血液散布到我们身体的各个角落，作用在各个器官，使女性乳房饱满，皮肤细腻，头发有光泽。排卵和分泌激素可不是独立行为，各干各的，两者是紧密联系，精准调控的，在卵泡形成的不同阶段，性激素的水平是动态变化的，雌孕激素对子宫内膜的生长有调控作用。月经期间的内膜周期性增厚和脱落主要依靠雌激素和孕激素的周期性改变，月经的前半段雌激素逐渐增加，导致内膜不断增厚，直到排卵期的到来，排卵后，雌激素水平走低，这个时候因为卵泡在排卵后形成黄体，黄体分泌孕酮，维持内膜的厚度，为受精卵着床做准备，如果迟迟没着床，黄体一看这回又没戏了，就灰溜溜的萎缩了，体内的激素水平彻底崩盘，内膜开始脱落了，形成月经。年轻女性， 肥胖，雄激素增多，会抑制排卵，如果卵巢只形成很多小卵泡，但没有优势卵泡形成及排除，群龙无首的状态，就会导致不孕症的发生，另外，没有排卵，孕激素也会减少，过多的雌激素刺激子宫内膜疯狂生长，还容易导致子宫内膜的病变。这就是多囊卵巢综合症的表现。对卵巢功能有初步了解后，我们言归正传，谈谈卵巢癌。卵巢癌就是卵巢上长了癌细胞。人体很多脏器表面都有腹膜覆盖，但卵巢例外，卵巢表面无被覆腹膜，卵巢由表面的皮质和里面的髓质构成，皮质里有卵泡，黄体等组成，髓质有滋养卵巢的血管神经构成。所以，卵巢癌按照部位上分为，上皮来源的卵巢癌，和生殖细胞来源的卵巢癌，以及卵巢间质起源的卵巢癌，其中上皮性卵巢癌最多见，70%以上都是上皮性卵巢癌，多见于中老年人，而卵巢生殖细胞来源的癌，多见于青少年，下面主要讨论上皮性卵巢癌。沉默杀手—Silent Killer相比乳腺癌、宫颈癌，人们对于卵巢癌这个“肿瘤君”比较陌生。如今国家大力推行“两癌”筛查，乳腺癌和宫颈癌的治疗和排查已经相当先进，治愈率也很高，相反，卵巢癌，却危险的多得多。可以说在各种妇科癌症中，卵巢癌最为凶险。在全球，卵巢癌每年新发病例不到20万。但是，2015年我国国家癌症中心统计显示：我国的卵巢癌每年新发病例有将近5.3万，也就是说，卵巢癌占了全球新发病例的四分之一。另外，我国恶性肿瘤整体的治疗效果已经在不断上升，5年生存率已从10年前的30.9%提升到40.5%，将近提高了10%，而卵巢癌5年生存率仅提高0.4%，几乎无明显改善。卵巢癌具有两个“最”,三个“70%”的特点。卵巢癌，在女性生殖系统中最难诊断，也是妇科肿瘤中最恶性的疾病。70%患者发现卵巢癌时已是晚期(3 期/4期);70%左右的卵巢癌不能治愈，效果很不理想;约70%是上皮性卵巢癌,2年内70%患者复发，且面临多次复发。卵巢癌之所以难以诊断，主要是卵巢位于盆腔深处，非常隐蔽。早期卵巢发生癌变时，可以没有任何症状。另外，直至目前为止，也没有一种行之有效的方法可以排查出早期的卵巢癌。只有不到百分之二十的卵巢癌是在早期被查出来的。不像乳腺癌，很多时候都是患者自己在家自检便可以查出来，宫颈癌如果有同房后出血现象，去医院做个妇科检查，查HPV也很容易发现。绝经后的老年妇女发现阴道出血，有可能是子宫内膜癌。而大多数卵巢癌患者查出的时候，已经是中晚期了，因为卵巢表面无腹膜屏障，癌症特别容易播散至周围的肠管，肝脏表面等腹腔脏器。所以，对于卵巢癌，大家叫它silent killer(沉默的杀手)。那么哪些人容易得卵巢癌，是值得考虑的一件事。高危人群：(1)绝经后女女性卵巢癌高发阶段在40- -70岁,其中以45岁以上绝经前后的中年妇女最为多见。我们知道癌症就是由一个一个异常的癌细胞构成，其实只要我们活着，细胞就要分裂新生，无时无刻就面临着细胞分裂出错变异成癌细胞的可能，只是这种风险会随着年龄增长而不断累积，所以年龄是癌症的主要危险因素。(2) 遗传因素经常看见一家子有血缘关系的多个女性患有卵巢癌。卵巢癌的发病与易感基因有关的。约有10%的患者当中都存在BRCA1和BRCA2的基因突变。这也就是说，存在BRCA1和BRCA2突变的人，有极大的概率患有卵巢癌。目前基因检测昂贵，不是常规检查，所以不是每一个女性都需要做基因检测来看看自己是否会患有卵巢癌。但家里面有女性亲属患有过卵巢癌的朋友们，这需要重点排查，可以检测BRCA基因的情况。另外，家族有肠癌，子宫内膜癌的也需要警惕，Lynch综合征相关的女性容易发生遗传性卵巢癌。(3)未生育女性上面我们介绍了正常卵巢每月是要排卵的，排卵也是要付出一点代价的，排卵与卵巢癌的发生密切相关, 这是因为排卵过程中，卵巢表面会产生破口，在再生细胞分裂，修复卵巢的小破口过程中难免有异常修复, 出现细胞繁殖错误, 错误累积，产生致癌性。妊娠及哺乳期,卵巢不排卵, 处于暂时休息状态,避免了不间断的每月排卵, 这是一种保护作用,减少了卵巢癌的发生风险。有研究报道每次妊娠将减少10%的卵巢癌发生危险率, 故未婚、晚婚、不孕、不育、少育、使用促排卵药、不哺乳者发生卵巢癌的风险明显增加。也有研究报道做人流，也可能增加卵巢癌风险。不孕症妇女服用克罗米芬等促排卵药12个周期以上发生卵巢癌的风险增加2～3倍。因此，女性应适龄生育，并进行母乳喂养婴儿，可以在一定程度上预防卵巢癌的出现。性生活时最好少服用调经药及避孕药降低患癌风险。2019年上映姚晨主演的《送我上青云》 ，剧中主角盛男诊断为患卵巢癌，她是一位高知女性，从事高压力工作，吸烟，未婚未育，这些因素和患癌可能关系很大。自查我们说卵巢癌，尤其是早期卵巢癌，几乎没有典型症状，甚至有时候没有妇科症状比如月经紊乱，阴道出血等不适。但在卵巢癌发生进展过程中也会有蛛丝马迹可寻。(1) 消化道症状。说起腹胀、腹痛等症状，多数人认为是消化系统出了问题，几乎很少人会把它和卵巢癌联系在一起，但实际上却是卵巢癌最常见的表现。因为卵巢深居盆腔内部，用手按压腹部根本无法触摸到肿块，但随着瘤子不断增长，肿块会压迫肠子，腹水形成进而感觉腹部饱胀，纳差，并出现腹痛、腰围变粗等表现。经常可以遇到很多女性将腹胀当成消化道疾病治疗，看了内科，再看消化科，甚至是中医科，却很少想到去妇科检查，最后才发现是卵巢癌。我诊治的第一例卵巢癌，问病史就是这种情况，三个月不想吃饭，腹胀，结果去体检发现大量腹水，就诊消化科，进一步排查后怀疑卵巢癌才就诊我院。因此，如果是45岁以上的女性长时间感觉腹胀可要小心了，最好及时到妇科检查一下，以排除卵巢癌的可能。(2)下肢、外阴水肿卵巢癌增大，会压迫到盆腔静脉，血液也会不畅通，这样就阻碍了淋巴以及静脉回流。因为淋巴的不畅会导致到下肢、外阴出现水肿的情况。肿瘤压迫累及腰骶部神经、腹膜，会导致腰酸肚痛。瘤体太大，压迫膀胱还会产生尿频不适。治疗：(1) 手术手术是卵巢癌的最基本、最重要的治疗手段。早期卵巢癌单纯手术切除即可治愈，晚期卵巢癌手术可最大程度减少瘤灶，缓解症状，并为化疗奠定基础。另外卵巢癌的手术无特殊限制，特别是初治患者，均应得到一次手术机会。已故的著名妇科肿瘤学家吴葆桢教授曾说“卵巢癌手术的最严重失误是放弃手术的努力”。因此，多数情况下4期卵巢癌评估后还是可以做手术的，这和其他癌症评估为晚期为手术禁忌的理念不太一样。手术除了降低肿瘤负荷还能获取肿瘤组织样本，通过对肿瘤样本进行病理、基因检测就可以更深入了解患者卵巢癌的个体化特征，有利于制定个体化的治疗方案。所以，一些卵巢癌患者发现自己晚期，就放弃手术，只接受化疗是一个很遗憾的误区。手术质量与疗效直接相关。其实，卵巢癌患者的预后，最主要的影响因子就是第一次手术后残余瘤灶的大小。所谓残余瘤，就是指手术完毕后没有切干净或者无法切干净的肿瘤。残留灶越小，治疗效果越好。晚期卵巢癌的癌细胞转移到腹腔内的一些脏器表面甚至超过了盆、腹腔。在晚期患者中，能把癌细胞彻底清除，做到残余灶“肉眼不可见”这个状态的，难度很大。因此晚期卵巢癌的手术常需要普外科甚至胸外科医师的参与，才能达到把肿瘤彻底清除的目的。所以，建议晚期卵巢癌患者一定要去肿瘤专科医院或者大型综合医院就诊，接受高质量的手术是疗效的首要保证。化疗手术把卵巢癌病灶百分百切除干净，一点瘤灶不剩，效果最好，但是实际上又不可能，因为癌细胞很小，即使肉眼看没有癌残留了，显微镜下看可能还有残留的。这些残留的病灶是日后祸起萧墙，再次复发的根源所在。因此对于晚期患者来说，手术无法切除的微小癌灶，这个时候就需要化疗来扫荡了，卵巢癌初始常用的化疗方案一般是铂类化疗药加上紫杉醇。一般，卵巢癌初始化疗一般都很有效，但治疗后很多还会复发，患者就需要再次手术和化疗。靶向治疗以前，卵巢癌病人在手术、化疗治疗结束后，基本上就是随访，定期复查，等着复发，复发之后再化疗，再复发，最终对化疗产生耐药。现在随着靶向治疗的进展，卵巢癌复发后有了新的选择。研究发现铂敏感复发的卵巢癌，在治疗后，使用PARPi抑制剂奥拉帕利维持治疗，奥拉帕利可使这部分的无疾病进展时间 (PFS，也就是再次复发的时间间隔)延长至2倍，疾病进展或死亡风险下降65%。可谓正真是复发性卵巢癌治疗的曙光。在去年2019年11月份奥拉帕利已被纳入医保，批准用于我国铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，无论其是否携带BRCA突变(突变的效果更好)。今年这部分患者(铂敏感复发患者在治疗后使用奥拉帕利维持治疗)已经开始获益。另外，如果经济条件可以，在卵巢癌第一次接受手术和化疗后，就开始服用PARPi抑制剂维持治疗，避免坐等复发的尴尬境地。目前中国国家药品监督管理局已正式批准其PARP抑制剂奥拉帕利用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。建议：卵巢癌发病隐匿，建议早期体检，早期发现，获得最好的治疗效果。40岁以后，女性可以每两年去正规医院妇科肿瘤医生进行一次检查，高危人群应一年做一次检查。检查的内容包括：请专业的妇科医生进行盆腔内诊检查，结合B超和肿瘤标志物CA125/HE4检查。有卵巢癌家族史的人群，建议检测BRCA基因状态。如果不幸罹患卵巢癌，也不能灰心，放弃，建议一定要去肿瘤专科医院或者大型综合医院就诊，充分评估病情，接受规范合适的治疗，会取得理想的效果。参考资料：[1] Ledermann JA. Ann Oncol. 2016 Apr;27 Suppl 1:i40-i44.[2] Cancer Statistics in China, 2015[3]https://m.sohu.com/a/357348458_120051954/[4] NCCN Guidelines Version 1.2018 Ovarian Cancer

前言陕西省肿瘤医院妇瘤科吴涛宫颈癌是女性常见恶性肿瘤，绝大部分发生于发展中国家，中国宫颈癌高发也不例外，约占世界宫颈癌新发病例总数的28%，按绝对患病人口来算，很可能世界第一。虽然宫颈癌发病人数较多，幸好预后还不错，早期宫颈癌的5年生存率能接近90%，即使是中晚期宫颈癌，规范治疗后效果也还好。其治疗模式也很简单，早期手术治疗为主，根据术后病理结果，有复发高危因素者术后需补充放化疗；中晚期患者则以同步放化疗为主。令医生头疼，患者绝望的则是-----对复发性及转移性宫颈癌患者而言，初始治疗复发后，很多人已无法再手术，受到放射剂量限制也无法再放疗。化疗可能是摆在面前尴尬的“救命稻草”，之所以尴尬，因此，此时，我们把化疗定位为姑息治疗的手段，而非根治的目标。所以我们就不禁想象，宫颈癌靶向治疗如何呢？“靶向治疗”这个听着就充满希望的治疗手段，在肺癌，乳腺癌，结肠癌等肿瘤中应用的淋漓尽致，比如肺癌，甚至某种程度而言，肺癌已经不是按照病理分型治疗，而是按照基因突变的情况（EGFR, ALK, ROS1, RET, KRAS突变等等）分类而治，靶向治疗。在妇科肿瘤中，随着PARP抑制剂的应用，卵巢癌的靶向治疗，可谓“流光溢彩”，而宫颈癌靶向治疗，却只能是“黯然失色”。我们都知道，宫颈癌绝大多数是由于高危型HPV病毒持续感染进而诱发细胞癌变的过程，但是在宫颈癌在不断癌变进展的过程中，有没有哪个核心基因的突变“始作俑者”呢？目前还不知道。所以，宫颈癌的靶向治疗进展特别缓慢。以前的研究思路一直是，在做多靶点靶向药的临床试验时，加入宫颈癌病例，顺便看一下对宫颈癌有没有效果，如果有效，在专门针对宫颈癌，扩大样本量做进一步研究。很少是专门有新药一开始就研究对宫颈癌靶向治疗的，为什么嘞，从基因突变致癌的角度，主要还是宫颈癌的关键致病基因突变未知。好了，我们言归正传，下面一同踏上宫颈癌的靶向治疗研究之旅。一、抗血管生成------GOG 240GOG是美国妇科肿瘤学组的简写，这个组织专门开展了一系列关于妇科癌症的临床研究。240具体临床试验的代号。GOG 240试验主要是针对复发性或转移性宫颈癌患者进行的，比较贝伐珠单抗（VEGF为靶点的一种靶向药）联合传统化疗对于传统化疗，哪种疗效更好的研究。注意，这是一项有对照，随机、多中心的研究。简单理解就是，这种级别研究结果，是我们临床医生平时治疗决策重要参考的依据。这个研究中联合组227人，单独化疗组225人，结果显示，与单独化疗相比，联合用药组生存期显着延长（17个月Vs.13.3个月），其实也就是延长了不到4个月（这里的显著主要是指统计学里有差异）。客观缓解率也显著提高（45% vs 34%），提高10%。这是生存曲线，简单看就是哪条线在上面，它代表的患者预后就更好，两条线分的越开，两组患者的预后差别就越大，就越有意义。在这个生存曲线中，靶向治疗联合化疗组预后效果是更好的。宫颈癌的靶向治疗研究太匮乏了，这个研究结果显示虽然生存期的延长并不出色，但在2014年8月美国食品和药物管理局（FDA）批准了抗血管生成药物贝伐单抗治疗晚期宫颈癌，NCCN指南也推荐贝伐单抗联合化疗作为复发宫颈癌的首选治疗方案。从此，晚期宫颈癌靶向治疗的元年开启，贝伐珠单抗成为首个批准用于治疗宫颈癌的靶向药物。之所以想到通过抗血管生成来治疗肿瘤，也是有据可依的。目前认为，肿瘤长到2mm2时，差不多就头皮屑那么大，就需要独立的血供，而肿瘤的血管生成与瘤细胞分泌的VEGF(一种促进血管生成的因子)有关。宫颈癌也是和血管生成有关的，在宫颈癌病人做阴道镜时，可以发现宫颈肿瘤表面也很多增生的血管，做病理染色时，CD31（一种可标记微血管的指标）也表达很高。所以上面提到的贝伐单抗就是通过抑制VEGF，从而抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用的。其实，VEGF促进血管生成，必须要和它的受体VEGFR（R就是受体的意思）结合，就像锁和钥匙的关系一样，只有两者结合再一起，才能到达促进血管生成的目的。所以，很容易想到是不是把受体干掉，类似于锁坏了，有钥匙也开不开，肿瘤血管也就无法生成了? 答案是肯定的。阿帕替尼就是这样一类药物，作为抗血管生成小分子靶向药物，就是抑制VEGFR这个受体从而抑制肿瘤新生血管生成。在去年2019年SGO（美国妇科肿瘤学会年会，目前全球规模和影响力最大的妇科肿瘤会议，每年举行一次）年会上，我国研究人员报道，在40例复发或转移性宫颈癌患者中，接受阿帕替尼治疗后，疾病控制率（DCR，可以简单理解为控制肿瘤进展的一个指标）达65%，并且副反应可以耐受。这个结果给宫颈癌的靶向治疗带来了更多曙光。二．免疫治疗-----免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体--- KEYNOTE-158试验首先简单说一下，免疫检查点，其实就是指免疫系统（主要有T细胞和B细胞等免疫细胞构成，就像人体的“保安”一样，识别病变）中存在的一些抑制性信号通路（身体里各个系统都存在正向调节和负向调节的信号），比如PD-1/PD-L1 通路。在正常情况下，为了防止活化的T细胞攻击正常的人体细胞（可以简单理解为，T细胞太活跃，打自己人），免疫系统能够通过免疫检查点控制T细胞的活化进程 （抓捕异常活跃的“保安”），从而防止出现T细胞误伤的情况。对于人体来说，这是一种正常的程序。然而发生恶性肿瘤时，肿瘤细胞通过窃取这种程序，激活免疫检查点来抑制T细胞的免疫活性，从而肿瘤细胞产生免疫逃逸和生长（“保安”都被抑制了，导致身体的“保安”无法抓捕肿瘤细胞）。在发现了这一原理之后，科学家们就想到，希望通过阻断抑制性信号通路来杀灭癌细胞（激活更多“保安”抓捕肿瘤细胞）。具体到PD-1/PD-L1通路而言， PD-L1蛋白是PD-1的配体，两者可以结合，类似于我上文说的钥匙和锁的关系，一旦，PD-1和PD-L1结合，则启动免疫检查点，使癌细胞获得免疫逃逸，在人体内胡作非为。所以，阻止PD-L1和PD-1的结合的抑制剂，那么T细胞不就又可以正常的对癌细胞发起进攻了吗？于是PD-1抑制剂及PD-L1抑制剂就此诞生了。下面再说一下KEYNOTE-158试验，keynote是一个试验计划，主要就是针对肿瘤免疫治疗来的，而且不区分癌症种类。Keynote有一系列的临床试验，比如KEYNOTE-010，KEYNOTE-024等等。KEYNOTE-158是一项II期篮子研究（basket study， 就是跟“菜篮子”一样，纳入了各种癌症患者），评价帕博利珠单抗（pembrolizumab，一种抗PD-1单克隆抗体，俗称K药）的抗肿瘤活性，纳入了11个癌种的患者，其中包括了共有来自17个国家42个地区的98例复发性/转移性宫颈癌患者入组该研究。82例患者（83.7％）为PD-L1阳性肿瘤。结果显示，患者客观缓解率（可以简单理解为有效）为14.3%，91%的患者缓解持续时间6个月。正是基于这个研究结果，2018年6月, 美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗化疗期间或之后疾病进展的PD-L1（CPS 1）阳性的晚期宫颈癌患者。也是首个获批用于宫颈癌的免疫治疗药物。NCCN指南也对此作了一致的推荐。这个结果虽然不是特别理想，但是也为复发宫颈癌的治疗打开了一个新的思路。备注：截止目前，国内已上市的PD-1、PD-L1抑制剂有哪些？PD-1抑制剂：【帕博利珠单抗】-默沙东俗称K药【纳武利尤单抗】-百时美施贵宝俗称O药【特瑞普利单抗】-上海君实/苏州众合生物【信迪利单抗】-信达生物【注射用卡瑞利珠单抗】-苏州盛迪亚生物/恒瑞医药【替雷利珠单抗】-百济神州生物PD-L1抑制剂：【度伐利尤单抗注射液】-阿斯利康俗称I药。三、免疫治疗联合抗血管生成前面部分我们已经发现，虽然指南推荐的抗血管生成贝伐单抗和免疫治疗帕博利珠单抗对复发宫颈癌有效，但是有效率，比起在肺癌上的数据，还是不够理想的。有研究指出VEGF/VEGFR抗血管生成抑制剂，可以改善免疫效应细胞的浸润，理论上这两类药物可以“珠联璧合”疗效增益。那实际上是不是这样呢？最新在2020年3月28日，SGO官网公布了一项研究结果，探讨卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼（抗血管生成抑制剂）作为晚期宫颈癌二线或后线治疗的疗效及安全性。总共42例患者客观缓解率（ORR）为59.5%（25/42）；客观缓解率可以简单理解为用药后肿瘤缩小占的比例；疾病控制率（DCR）为88.1%；疾病控制率可以简单理解为肿瘤控制住没有变大（包括肿瘤消失，变小，不变）的比例。在亚组分析中，PD-L1阳性患者效果更好，PD-L1阳性患者 VS PD-L1阴性患者的ORR为69% VS 50%。图注：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗PD-L1阳性患者 VS PD-L1阴性宫颈癌患者的中位PFS（PD-L1组的曲线在上面，预后更好）这个研究的数据就可谓十分惊艳了，免疫治疗联合抗血管生成治疗效果，就客观缓解率而言达到了将近60%，既往各种药物治疗复发性宫颈癌，客观缓解率还没有超过30%。这个研究显示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期宫颈癌患者良好的抗肿瘤活性和可耐受的毒性，因为该是个II期研究，其更多的数据还有赖于扩大受试者人数，期待III期研究的数据。小结目前靶向治疗在肿瘤治疗中发挥了举足轻重的作用，在妇科肿瘤中，靶向治疗，方兴未艾，PARP酶抑制剂的出现，改变了卵巢癌的治疗模式，卵巢癌的靶向维持治疗使患者不在被动等待肿瘤复发，而是积极治疗，不断延长复发时间。复发宫颈癌是我们临床上诊疗的“痛点”，随着抗血管生成抑制剂，免疫治疗等治疗方法的出现，患者有了更多的选择，未来两者的联合用药可能是治疗的新方向，期望不断研究出更多靶点，有更多靶向药物出现，让更多复发性宫颈癌患者，在恐惧的边缘，带来更多生的希望。参考资料1.https://www.gog.org2.https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa13097483.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.18.012654.https://sgo.confex.com/sgo/2020/meetingapp.cgi/Day/2020-03-28 扩展链接：宫颈癌靶向治疗的时代来临了吗

宫颈癌的发生和发展是逐步的、区域性的、阶段性的，即“宫颈上皮内非典型增生（轻、中、重）－原位癌－早期浸润－浸润癌”的病理变化，CIN是发生在宫颈的癌前病变，是宫颈上皮发展进展为浸润癌的1个中间环节，其发展过程有3个倾向：1.自然消退或逆转；2.持续不变；3.进展为更高一级的CIN乃至浸润癌。

许多患者住院后，经过震惊、拒绝及痛苦地接受三个心理变化阶段后，希望迅速手术切除肿瘤，回归正常生活。然而肿瘤的治疗是一门科学，现在宫颈癌的治疗在不断地精准化，患者的5年生存率因着准确的分期和正确的治疗不断提高。因此，适不适合手术需要根据患者的病情而定，不能盲目追求手术治疗，否则适得其反。我在以前的文章中说过，一般早期宫颈癌选择手术治疗，但是如果临床分期是1B2期和2A2期，那么首选的治疗是同步放化疗，而不是手术切除。只有这样治疗，预后最好，5年生存率最高。切忌！！！ 常言道：隔行如隔山，业有专攻。妇科肿瘤医生不同于一般的妇产科医生，他们除了会精确的治疗肿瘤，还要会指导患者的长期随访及日常生活；他们对肿瘤患者治疗的追求不是简单的临床治愈，而是5年生存率、10年生存率及无病生存。肿瘤患者们，你们要了解肿瘤是慢性病，是像高血压、糖尿病、心脏病等属于慢性病范畴，因此不要惧怕，要用正确的心态对待疾病，祝你们早日康复，回归正常生活！

子宫颈囊肿到底是什么东西？现在很多医院的B超报告都要将子宫颈的良性改变——宫颈囊肿列出， 引起很多患者不必要的担忧，经常要费很多口舌来解释。子宫颈有两种上皮覆盖， 柱状上皮和鳞状上皮， 它们分别在子宫颈表面有着自己的地盘。 在女性生育期，随着激素水平的改变和妊娠，二者在子宫颈表面经常进行着拉锯战，你进我退， 往复发作。当鳞状上皮占领了原先柱状上皮的地盘后， 有部分能够分泌粘液的柱状上皮被压迫在鳞状上皮下，不屈的柱状上皮还要顽强地分泌一些粘液，这些粘液又不能排出体外，就会在宫颈表面形成大大小小的囊肿， 就是B超下所见的的宫颈囊肿， 医学上称之为纳氏腺囊肿。由于这是一个极其良性的改变， 且生过孩子的人几乎都有， 所以临床上我们一般不处理， 除非很大。 处理的措施很简单： 刺破囊肿， 让囊液流出来。有些小医院看见囊肿就建议患者接受治疗，有些甚至按个收费，其目的何在， 我不说， 你懂的。这时候要学会拒绝。

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☆什么样的宫颈癌适合手术？宫颈癌是否能行手术治疗是根据临床分期决定的。临床分期就是在患者就诊时，由有经验的妇科肿瘤临床医生进行妇科检查（包括妇科双合诊和三合诊）确定的，临床经验非常重要！！！当然也可以参考核磁共振的结果，但仅仅是参考。宫颈癌的治疗目前已经非常成熟和规范，有国际的治疗指南，也就是说国内规范的治疗可以达到国际水平。一般来说，二期A（包括二期A）的患者可以手术治疗，二期B以后的患者可以进行同步放化疗。☆宫颈原位癌、宫颈癌前病变是早期宫颈癌吗？宫颈癌前病变不属于癌症范畴，是良性病变，只是有转变为癌症的可能，经过药物或手术治疗是可以恢复正常的。而宫颈原位癌则属于癌症，是最早期的癌症，是恶性的，治疗不能逆转为良性病变，所以只能手术切除，但因为期别早，可以达到治愈的效果。☆有哪些手术方式？ ☆环状电切术（LEEP）和冷刀锥切术（CKC）的手术效果有差别吗？ ☆切口残端不规则，是否没切干净？ ☆术后是否要辅助治疗？☆术后要终身复查吗？查什么，频率多少？☆术后复发怎么办？

亲爱的姐妹：如果您不幸被诊断为妇科恶性肿瘤，如宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、外阴癌或阴道癌等，那么在您经历了严重的精神打击之后，您首先应该考虑的是如何选择医院。作为一名有30余年临床经验的专业妇科肿瘤医生，我的建议是：去三级甲等肿瘤医院治疗，因为术有专攻！但如果您条件不允许，那么至少在正式开始治疗前，携带您的病理切片和所有检查资料去专业肿瘤医院，请专业的妇科肿瘤医生对您的疾病作出一个全面的、正确地诊断和分期，并据此给出一个最科学、最合理的治疗方案。例如宫颈癌 早期应首选手术治疗，而中晚期则应该采取放化疗同步治疗；卵巢癌的治疗方法应是手术加化疗；子宫内膜癌则是手术加放疗；对于外阴癌，手术是最主要的治疗方法，而阴道癌则以放疗为主等等。只有这样，您才能最终战胜肿瘤。因为恶性肿瘤是一种特殊的全身性疾病，最初的治疗方案在肿瘤的治疗中至关重要！只有运用合理、正确的治疗方法，才能获得最好的疗效。在我的临床实践中，经常会遇到一些原本可以治愈的患者，由于不重视初始的诊断、分期和治疗方案的制定，从而丧失了治愈的机会，让人唏嘘不已！这就是我给您的忠告，希望对您的治疗有所帮助。

【热议】李雷：HPV是怎么一回事？彭澎大夫发布了一篇科普文章，《HPV有药可治吗？》（链接参见附注[1]）。作为普及文章，道理也是浅显明白。不想有人跳出来驳斥一番，坚持抗病毒治疗对于HPV感染有效，还要求彭大夫拿出数据来说明为什么HPV无药可治（链接参见附注[2]）。彭澎大夫坚定地再次强调，“HPV没有明确有效的治疗药物！”（链接参见附注[3]）。挑衅就是动力，无知仍需教育。我也无知，特地学习一番，想搞懂HPV是怎么一回事，草就以下一篇学习心得，努力用数据说话，尽量都标明出处1.HPV感染非常常见，通过性行为传播：人乳头瘤病毒（HPV）是通过性生活传播的病原体中最常见的类型，全世界HPV感染的流行率高达10%[5]。年轻女性感染率尤其高（美国20-24岁女性的感染率达45%），30岁以后感染率急剧下降[6]。因此大的医学指南都不推荐常规在30岁以下的女性中开展HPV检测。估计约一半的男性和女性终身都曾感染过一次HPV[7]。目前已经确认的传播方式是粘膜至皮肤、粘膜至粘膜的直接接触，包括阴道、肛门和口腔的性交，其他方式能否感染HPV，证据有限，不能睁眼说瞎话。有人说，在公交车上穿超短裙容易感染尖锐湿疣，这也是个笑话，而且是个很猥琐的笑话，已经被专业文献和严肃媒体批驳过。和人类免疫缺陷病毒（HIV）和2型单纯疱疹病毒（HSV-2）这些传播率较低的病原体相比，HPV的传染性很高。每次性交，从男性传染至女性的传播率高达0.4至0.8。每个男性性伴侣传播HPV16给女性的可能性达60%到80%。任何和性活动有关的因素，都是生殖道HPV感染的高危因素，包括性生活开始时年龄较小，性伴侣数量，最近的性伴侣变化，和另有性伴侣（包括男性和女性）的人性生活等[8]。HPV感染如此常见，且男性和女性都有，如果个个都去寻求治疗，医院还不给挤瘫了？那些兜售“HPV清除药物”的商家岂不笑疯了？2.绝大部分HPV感染可在较短时间内清除绝大部分（95%以上）生殖道HPV感染是良性的，可以自身清除，仅有一小部分女性会变为持续感染。绝大部分（80%以上）HPV感染可以在数月内清除（一般在6-9个月，平均8个月，很少有超过一年的），87%的HPV感染可以在12个月内清除[9]，95%的HPV感染可以在2年内清除[10-13]。HPV分型是决定是否持续感染的最重要的因素，年龄、性生活等因素没有显著影响。不同类型的HPV感染时程也有差别。高危病毒持续感染的时间（中位9.3个月）似乎要比低危HPV（中位8.4个月）长一些。HPV16最容易持续感染（中位12.4个月），但具体原因还不清楚，也许和机体免疫机制有关[14-17]。有人声称应用核苷类抗病毒药可以让85%的患者半年之内转阴，不知道有什么证据。即使是真的，也没有高明到哪里去。因为真正懂得HPV自然史的医生，不会在半年内反复去检查HPV。持续的高危类型的HPV感染，才会发生宫颈癌前病变（宫颈上皮内瘤变），然后才会发展为浸润性宫颈癌。这个过程很漫长，正规的筛查在这个漫长的发展过程中发现绝大部分（>99.7%）的病变[18, 19]，这也是发达国家宫颈癌发病率下降的原因之一。我们对高危HPV的持续感染也越来越重视，但是重在切实的预防和筛查[19]。因为目前没有什么治疗可以完全清除HPV感染。3.目前没有什么治疗可以完全清除HPV感染无论是高危类型的HPV还是低危类型的HPV，目前都没有有效的抗病毒治疗，只能治疗HPV导致的病变，比如说生殖道和肛门的疣，比如说癌前病变，比如说癌症。这一点已经得到大量的研究证明[20-22]。针对生殖道和肛门的疣状病变（比如尖锐湿疣），可以有很多对症的治疗方案（冷冻，激光，干扰素，抗病毒药物，免疫治疗等等、等等），但依然没有清除病毒的有效措施和药物[20-24]。可能有人会强调，这些研究都是外国的，不能代表中国人，国人有富有中国特色的体质。好吧，至今中国内地没有任何公开发表的文献表明有什么手术或药物可以清除HPV感染。来自台湾的研究也发现，局部用药对于HPV感染的清除速率并不比自然清除率更快一些[25]。台湾也是中国不可分割的一部分啊！基于这些认识，所有的稍微严肃一点的文章，都不会推荐应用什么手术或药物来治疗HPV感染，遑论庄严循证的学术指南。HPV的清除无药可治，这并不是一件什么特别令人沮丧的事情，这是所有病毒治疗的现状。我们目前无法医治任何一种人类病毒，比如肝炎病毒，比如艾滋病病毒（HIV），比如SARS。我们连感冒病毒都无法消灭。有人把宫颈的病毒感染和咽喉部病毒感染相比拟，也有道理。4.对于高危HPV感染导致的病变，强调HPV疫苗接种和正规筛查对于高危类型的HPV导致的癌前病变和癌症，首先推荐HPV疫苗接种[26-28]，其次强调规律、正规的筛查和诊疗[29-34]。这两个问题都很重要，重要极了，要说的话太多了，这篇小文容纳不了。目前上市的HPV疫苗，有针对两种、四种和九种亚型的HPV[35-37]。但是内地没有任何HPV疫苗上市，筛查和诊疗更是一片混乱，到处充斥着耸人听闻的无谓诊疗和过度诊疗。举国若狂，涛声依旧。5.HPV感染是常见现象，与道德无关很多人认为HPV感染就是“不洁性行为”的直接后果，因此更需要治！问题是，什么叫做“不洁性生活”呢？撇去这种看法对学科的无知，就是这副正义凛然的道德批判的嘴脸，也要令人发笑的。郎大夫一直教导我们：“HPV感染并不是性行为和性伴间‘忠诚’的绝对标志。”“疾病不是上帝对人的惩罚。尽管疾病的发生与人的行为有密切关系。无论何种疾病患者都应该得到同情、关爱和医治，至少，医生应该如此。”对HPV感染和宫颈癌的扭曲的道德观，恰是我们社会的阴暗面之一。6.这篇文章引用了32篇文献…………请问，还够不够？作者：李雷（北京协和医院妇产科）