纳米技术是21世纪战略技术的制高点之一,作为纳米技术在医疗领域的重要应用,纳米药物被看作是制药业未来的“芯片”。国际监管机构的指导文件(ConsideringWhetheranFDA-RegulatedProductInvolvestheApplicationofNanotechnology)认为,不仅是具备纳米级尺寸、具备纳米级功能的药物也可能被认定为纳米级药物。当前上市的抗肿瘤纳米药物,包括阿霉素脂质体、伊立替康脂质体、白蛋白紫杉醇等,已成为乳腺癌、胰腺癌等多个领域前线或后线的标准疗法。什么是纳米多肽偶联药物?多肽-偶联药物(PDCs)是继抗体偶联药物(ADCs)之后下一代的靶向治疗,由靶向肽、连接子和细胞毒性药物三个重要成分组成(如图)。在体内运输多肽最大的挑战是它们的不稳定性。而将多肽转化为纳米颗粒是提升输送能力的突出方法。纳米多肽偶联药物(NMPDC),与传统的PDC和ADC相比具有以下优势:1.安全性好:NMPDC为通过稳定化学键连接的偶联药物,在血液循环过程中稳定性好,可大大降低由于在血液中提前释放毒素而产生的不良反应;2.渗透性高:小尺寸中性NMPDC更容易渗透到肿瘤深部并在肿瘤组织中富集;3.有效性好:NMPDC靶向肿瘤微环境,在肿瘤微环境中释放毒素,可充分利用旁观者效应杀伤肿瘤细胞,抑制肿瘤生长;4.NMPDC兼具PDC高渗透性和ADC长循环特性,理论上具有优良的抗肿瘤药效和安全性。(图片来自于网络)NMPDC,已成为抗癌治疗的新兴研究领域。国内试验中国医学科学院肿瘤医院正在进行一项纳米多肽偶联药物的临床试验。试验药物为BL0020,是多肽材料和喜树碱类毒素(拓扑异构酶I抑制剂)通过连接子偶联而成的NMPDC。由于小纳米尺寸,电中性的特点,BL0020更易进入并在肿瘤部位富集,并特异性释放毒素,递送效率大幅提升,毒性大幅下降。临床前研究显示,BL0020在胰腺癌、小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌以及软组织肉瘤等难治型恶性肿瘤模型中均显示出巨大治疗潜力。另外,BL0020中的活性物质为喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂,喜树碱类毒素具有广谱的抗肿瘤活性,目前已有多款拓扑异构酶I抑制剂(如伊立替康、拓扑替康)和基于拓扑异构酶I抑制剂的抗体偶联药物(ADC,如戈沙妥株单抗(Trodelvy)和德曲妥珠单抗(Enhertu))已在全球多个国家获批用于结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、胃或胃食管结合部腺癌的治疗。因此,在临床研究中,BL0020也将在包括但不限于小细胞肺癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌等多种实体瘤中探索疗效与安全性。各位患者如有需要,可咨询医科院肿瘤医院GCP中心俞大夫。
疗效好、副反应少一直是肿瘤治疗追求的目标。靶向治疗、免疫治疗也是基于此目标研发的相对“精准”或相对“温和”的治疗策略。比较遗憾的是,尽管整个肿瘤领域治疗进展可以用日新月异来形容,但在消化道肿瘤方面,靶向和免疫治疗突破有限,如胃癌,十余年前的老靶点HER2,似乎仍是靶向治疗的中流砥柱与“独苗”。然而,新靶点Claudin18.2的出现,有望改变这一现状。Claudin18.2,又叫CLDN18.2,是一种细胞旁紧密连接结构中的膜蛋白,具有维持屏障、细胞旁运输和信号转导等作用,在正常组织中较特异性的表达于胃黏膜上皮细胞,在胃癌的发生与发展中并未丢失,在胃癌、胰腺癌等消化系统恶性肿瘤中常异位激活并高表达,这使得CLDN18.2成为消化系统恶性肿瘤治疗的一个潜在靶点。更可喜的是,Claudin18.2阳性率在胃癌中约为55-75%,在胰腺癌中约为60-80%,其阳性率远大于HER2阳性胃癌人群(10-15%),如果被证实疗效,理论上将能惠及更多的消化道肿瘤患者、使更多的消化道肿瘤患者有“靶”可用。Zolbetuximab(以下简称“Z”)是靶向Claudin18.2单克隆抗体,也是Claudin18.2这一靶点领域进研究展最快的药物。Z药在胃癌的3期临床研究已完成,III期研究结果提示,在Claudin18.2阳性初治胃癌中,化疗联合Z药对比单纯化疗,患者的无进展生存期(10.61vs.8.67个月,P=0.0066)、总生存期均显著延长(18.23vs.15.54个月,P=0.0053)。嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(CAR-T)是近年来最火的癌症疗法之一。该疗法的技术原理是通过基因工程技术在T细胞装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体),并将T细胞激活,使T细胞这个免疫系统的“战士”变成带着GPS的“超级战士”,通过免疫更“精准”地消灭肿瘤细胞。Claudin18.2因为在正常细胞中较少表达,在一些消化道肿瘤高表达,这一选择性使其成为一个较好的“肿瘤导弹”,也正因为此,靶向Claudin18.2的CAR-T细胞治疗研究正在如火如荼地开展。在经治的Claudin18.2阳性消化道肿瘤中,最先一批进入临床的CAR-T细胞有效率达到48.6%,疾病控制达到73%。在胃癌中,有效率和疾病控制率分别为57.1%和75%。对于已经经过多线治疗、或标准治疗失败或不耐受的患者来说,这已经是相当好的数据了,更近一步的生存数据也值得期待。中国医学科学院肿瘤医院目前也有多项Claudin18.2的靶向、免疫治疗在开展,包括但不限于Claudin18.2的CAR-T细胞治疗等,有需要的患者可以进行咨询。
上皮内瘤变、原位癌包括浸润性癌是肿瘤病理报告中经常出现的一些专业名词,那么三者究竟有什么区别呢?上皮内瘤变是描述上皮异型增生的术语。按异型增生的程度,可分为低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变。低级别上皮内瘤变包括轻中度异型增生。高级别上皮内瘤变包括重度异型增生和原位癌(carcinomainsitu,CIS)。重度异型增生和原位癌放在一起的原因也是因为二者在临床中有时不好区分。原位癌(CIS)是指异型增生的细胞在形态和生物学特性上与癌细胞相同,常累及上皮的全层,但没有突破基底膜向下浸润,原发灶的原位癌常用Tis表示。如果肿瘤突破基底膜向深处、向间质浸润,就成了浸润性癌,此时的原发肿瘤分期就会变成T1-T4,也就是说,只要出现T分期出现≥1的数字,都是临床上说的浸润性癌了。看到这里,不知道大家明白了没有,上皮内瘤变≠原位癌,它是一个大于原位癌的概念。从严重程度上来说:低级别上皮内瘤变轻于高级别上皮内瘤变(此分类中包括原位癌)轻于浸润性癌除原位癌以外的上皮内瘤变,可以理解为一个癌前状态,有可能发展为癌。从治疗上来讲,对于大多数上消化道空腔肿瘤(包括食管癌、胃癌、十二指肠癌),低级别和高级别上皮内瘤变是可以进行内镜下切除的。但是如果发展为浸润性癌,仅有部分的T1肿瘤,才能进行内镜下切除,其余均需要进行外科(胸外、腹外、胃肠外或基本外,各地科室名称及主治范围略有差异)干预。以上希望对各位患者朋友们有所帮助。
直播时间:2022年12月12日19:29主讲人:俞悦主治医师中国医学科学院肿瘤医院临床试验中心问题及答案:问题:肺鳞癌三期中央型纵膈淋巴结转移无脑转移无骨转移咳嗽胸痛目前紫杉酮加顺铂有好治疗方法吗视频解答:点击这里查看详情>>>
小肠是上端接幽门、下端接盲肠(包括十二指肠、空肠、回肠)的一段5-7米的空腔消化器官。小肠恶性肿瘤仅占所有胃肠道来源恶性肿瘤的3%,依据2022年第2版NCCN小肠癌指南,小肠癌的男女发病率分别为2.6/100000和2.0/100000,是国际范围内公认的罕见肿瘤。在所有病理类型中,腺癌是最常见的小肠癌类型,约占所有病例的30-40%。其余依次为神经内分泌瘤,胃肠间质瘤和淋巴瘤。从发病部位上来看,约55-82%的肿瘤原发于十二指肠,11-25%肿瘤原发于空肠、7-17%原发于回肠。肠梗阻是小肠癌最常见的并发症,发生率约为所有病例的22%到57.9%。完全肠梗阻的表现为停止排气排便,恶心、呕吐,腹胀等。如肿瘤压迫胆管,还可能有皮肤发黄、胆红素升高等黄疸表现。对于此类梗阻,手术改道和支架植入是常用的对症治疗方法。大约32%的患者在诊断小肠癌时已为IV期疾病,IV期小肠癌从初治起的中位生存时间仅为13-20个月。极低的发病率使得关于小肠癌药物治疗的探索鲜见,当前临床最常用的治疗方案大多来源于结直肠癌的外推。因此,对于小肠癌,参与临床试验,也是NCCN等国际指南鼓励的一种选择(图1)。对于初治的IV期小肠癌来说,目前的指南推荐的优选方案和结直肠癌相同,包括FOLFOX(奥沙利铂,亚叶酸钙,氟尿嘧啶)和CAPEOX方案(奥沙利铂+卡培他滨)等,再此基础上可依据患者的一般状况和基础病决定是否联合贝伐珠单抗。入组患者数不超过35例的小样本的II期临床研究显示,此类标准治疗的有效率在37%-50%之间。然而,在标准治疗失败后,药物的选择和相应的循证医学证据极为有限。在初始治疗进展后,文献报道的接受帕博利珠单抗、白蛋白紫杉醇、FOLFIRI(伊立替康、亚叶酸钙、氟尿嘧啶)等方案的再次治疗的有效率在8-30%左右。尽管在实践中,小肠癌的治疗方案多参照结直肠癌的方案执行,但是分子病理的研究提示,小肠癌和结直肠癌可能是完全不同的实体。发表在顶级刊物JAMAOncology的研究纳入了接近7000例的肠癌患者,结果发现一些在结直肠癌中常见的分子改变,如APC突变和失活(75.9%),在小肠癌中并没有那么常见(26.8%);即使一些在两类肠癌中突变率相似的基因,如BRAF基因(突变率分别为小肠癌7.6%和结直肠的9.1%),其常见的突变位点也不同。此外,一些有药可用的靶点突变/分子改变,如ERBB2/HER2点突变(8.2%),微卫星不稳定(7.6%)和高肿瘤突变负荷(9.5%)在小肠癌中相对富集,也使得以基因检测为代表的分子检测,在小肠癌中具有一定意义。医科院肿瘤医院作为国家癌症中心,致力服务于包括罕见肿瘤在内的所有恶性肿瘤患者。本中心当前正在开展一项针对小肠腺癌(包括十二指肠癌、回肠、空肠癌)的口服药物研究,希望通过激活凋亡信号通路,诱导肿瘤细胞凋亡,为小肠癌患者提供多一种治疗选择。如果愿意进一步了解,可以联系电话15726698593,微信ykyzlyyyy。
在临床工作中,常常遇到患者这样的困惑:我得了肿瘤,已经非常着急了,为什么不能先给我治疗,还要做这么多检查?今天,稍稍对这个问题做一些解答。肿瘤的治疗策略,需要依据很多指标综合制定。除了患者的个人因素外,分期和病理亚型是两个最重要的肿瘤指标。就拿肺癌来说,光看到胸部CT出现肺占位伴或不伴淋巴结转移是远远不够的。还需要头颅增强MRI、颈胸腹增强CT±骨扫描,或头颅增强MRI+PET-CT的检查组合评估分期。这是因为,不同分期的肺癌治疗策略不同。早期肺癌一般首选手术,局部晚期肺癌首选新辅助化疗+手术或同步放化疗,局部晚期不可切与晚期肺癌首选药物治疗。也就是说,分期决定初始治疗手段与治疗策略。除了分期外,肺癌还需要明确腺癌、鳞癌、小细胞肺癌等病理亚型,因为不同病理亚型的敏感药物不同。对于肺腺癌,还需要加做基因检测明确分子病理亚型,因为分子病理亚型和靶向药的疗效息息相关。也就是说,病理亚型决定药物选择,分子病理亚型决定靶向药物选择。因此,对于初治的患者,可能确实会多花一点时间在具体诊断上,患者和家属们着急的心情完全可以理解,但是作为医生,也非常不希望患者因为着急用错药,花了钱,疗效不一定好还要经受不良反应。再顺便解答个小疑问:为什么肿瘤患者一定要做增强MRI或增强CT(造影剂过敏患者除外)?简单地说,因为增强影像能更好地区分血管与淋巴结等,所以其能更准确地评估肿瘤分期,帮助患者做最合适的治疗选择。
延续上次的内容,本次我们来谈一谈:5什么样的患者可以参与抗肿瘤临床试验?一般每个抗肿瘤临床试验均会有超过20条入选标准及排除标准,其中有一些各试验基本一致的共同要求,例如,(1)患者生活基本可以自理,平时能有50%以上时间下床活动不受限(骨转移疼痛引起的制动可除外)。(2)没有不可控的胸腹水(专门的胸腹水临床试验除外)(3)没有急性并发症,如完全梗阻、穿孔、出血。(4)其他基础疾病控制可,如高血压控制在什么水平内,冠心病多久无发作。(5)实验室检查基本正常范围内,包括但不限于血常规、肝肾功水平等。(6)除骨转移临床试验外,存在影像学证实的可测量病灶(淋巴结短径大于1.5cm,其余病灶短径大于1cm)(7)没有传染病或传染病处于非活动期,如乙肝丙肝病毒无复制(8)如有脑转移需为无症状脑转移或转移灶经过治疗后稳定在一段时期内(专门的脑转移临床试验除外)。此处常有患者有疑问:怎么听起来临床试验比常规诊疗对患者的一般状况要求还要多?一定程度上是的,因为临床试验毕竟是新药,在提供希望的同时,也需要保证可能出现的不良反应在患者的可承受范围内。接下来3个,将会是门诊中碰到的具体问题了:6.我现在正在接受A治疗,还没复查(或复查提示治疗有效),但我听说了试验药B的初期结果(或国外数据)很好,可以停用A参加B药临床试验吗?抱歉不可以。临床试验是针对初治(即尚未进行药物治疗)或上个治疗方案无效或不能耐受的患者。即临床试验与常规诊疗一样,遵循原则“效不更方”。如果正在用的治疗方案(如此处A方案)能使瘤子缩小或稳定,且没有不能忍受的不良反应,医学上都认为患者能从A治疗中获益,不会轻易更换方案。此处提醒大家,千万不要因为试验药是新药,就默认为新药会更有效,目前市面上最有效的肿瘤药物也没有达到有效率100%,能遇上有效的药物依然需要将药物“用尽”的。换句话说,如果问题中的患者参加了B药临床试验但结果B药没效,他/她岂不是相当于放弃了一个有效的治疗方案选了一个没效的方案?诡异的一点是,肿瘤也会随着时间不断的进化。用完B药以后再换回曾经有效的A药,此时A药有可能失效了。所以参与临床试验,需要在A药治疗前、或影像学复查提示A药无效、或不能耐受A药的不良反应时再进行。7.我现在正在接受A治疗,还没复查(或复查提示治疗有效),但我已经快没钱了,可以停用A参加B药临床试验吗?抱歉不可以。尽管如上篇文章所说,临床试验有“经济减负”的功能,但与上条回答相似,在任何情况下都需要遵循医疗界“效不更方”的原则。也就是,临床试验本质上考虑的还是医学问题,是科学性的问题。解决经济问题只是其副产品。该患者如果想参与临床试验,依然需要在A药治疗前、或影像学复查提示A药无效、或不能耐受A药的不良反应时加入。8.我的家属已经昏迷了,当地大夫说没什么好办法了,能来参加临床试验吗?抱歉不可以。参照问题5的问答。临床试验对患者一般状况有要求。此处更重要的一点是,临床试验需要符合自愿等一系列伦理原则。换句话说,家属认为患者已经昏迷没感觉,能代表患者真的没有思维没有意识感受不到舒适与不舒适吗?昏迷会不会只是患者因为疾病没法“表达”的状态,而他的“感受”部分依然是完整的?如果是,此时家属的意愿能代表患者的意愿吗?9在哪里可以参加临床试验呢?在肿瘤方面,全国各大三甲肿瘤医院基本都有在研的临床试验。当然,作为肿瘤防控的国家队,医科院肿瘤医院(以下简称“医肿”)在临床试验方面也具有一定的优势。医肿于1960年,开展了新中国第一项抗肿瘤药物临床试验(N-甲酰溶肉瘤素),从而开启了中国抗肿瘤临床试验的元年。1983年成为国内第一个获评的抗肿瘤药物临床药理基地;1996年成立了中国第一个肿瘤临床研究的专业伦理委员会;1997年,成为国内第一批国家级新药临床研究中心。2020年,医肿临床试验中心开设国内首个“临床试验门诊”(医院APP可预约),每个工作日上午,由专职研究医生在医院内科4诊室固定出诊。旨在为患者提供实时全面的临床试验信息。仅2021年一年,全院即新增临床试验筛查人数1,875人,新增入组患者1342人,如果患者朋友们需要,欢迎来门诊交流,所有的研究医生也会尽力为大家提供帮助。
患者朋友们,大家好,作为专职临床研究医生,在临床工作中经常会收到肿瘤患者们对于临床试验的各种疑问,因此,我们特将这些问题进行了总结,希望能解答一些大家对于临床试验的困惑。1. 临床试验是干什么?大家能检索到的:指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物的疗效与安全性。简单的来说,临床试验是新药作用于人的科学研究。那么问题来了,也经常会有患者问2. 这临床试验不是拿患者当小白鼠吗?当然不是。药物在进入临床试验(即用药于人)阶段前,已经进行了非常多的临床前研究了。临床前研究包括细胞试验及动物试验,动物试验又包括非啮齿类动物试验及啮齿类动物试验。这其中的每一步又有许多必须进行的研究步骤与研究内容。只有必做数据完善、最终结果证明药物在不同种类动物中是安全有效、经科学推断在人身上是潜在有效且安全性可控的才能获得监管部门批准进行临床研究。事实上,相当一部分药物在临床前研究阶段就会终止研发。能进入临床试验阶段的,已经是经过层层筛选的优胜者了。综上,参与临床试验的患者(即受试者)并不是临床试验的小白鼠,而是小白鼠后的好几个阶段了。如果真的是小白鼠,医科院肿瘤医院也不会像现在这样,每年有接近2000名患者参与临床试验了。所以下面的问题是3. 参与临床试验有哪些好处呢?首先需要明确的一点是,临床试验是所有上市药物的必经之路。也就是说,市面上所有肿瘤药物,包括在多个肿瘤中展示出良好疗效的免疫治疗(PD-1/PD-L1抑制剂)、各个明星靶向药与传统化疗药,都是经临床试验证实其疗效与安全性后才能获批上市,惠及社会面患者的。这一点,任何药物绝无例外。也正因为这个属性,临床试验汇聚了当今最新、最前沿但尚未销售的疗法。所以,临床试验在一定程度上可以①雪中送炭:帮助无药可用的患者获得延长生存的机会。在临床试验认知度高的一些国家,如美国,已经用尽市面上潜在有效药物的肿瘤患者,经常会通过参加一个又一个临床试验来寻求生存延长的机会。②锦上添花:帮助现有标准治疗进一步提高疗效。例如,化疗曾经是IV期肺鳞癌患者的一线标准治疗。临床试验证实,PD-1/PD-L1抑制剂(免疫治疗)的加入能在既往基础上进一步延长生存。因此,PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的治疗策略也成了肺鳞癌新的一线标准治疗。最早参与联合治疗临床试验的患者是同时期患者中,中位生存期最长的一批。③经济减负。大多数临床试验是用药与检查全免费的,因此,参与临床试验多数情况下可以大大减轻肿瘤患者及相应家庭的经济负担。当然,参与临床试验并非仅有益处,那么4. 临床试验有哪些风险呢?必须指出的是,尽管临床试验都是新药与新疗法,但并非先进的都是有效的,仍有相当一部分药物或疗法折戟临床研究阶段。因此,临床试验受试者一定要做治疗无效的心理准备。当然,治疗无效也并非临床试验特有的风险,是与常规诊疗一样,需要面对的共同问题。其次,新药与新疗法代表一定程度上的“未知”。因此,部分临床试验患者可能会出现预期之外的不良反应,这也是临床试验必须由有经验有资质的研究中心、研究者或专职研究医药护进行的原因。那么,什么样的患者可以参与临床试验呢[见“临床试验:已知与未知的那些事(下)”]?
泌尿系鳞癌是一组原发于泌尿系的罕见肿瘤。研究显示肾鳞状细胞癌仅占肾恶性肿瘤的0.5%~1%(肾恶性肿瘤占全部新发恶性肿瘤的2.2%),膀胱鳞状细胞癌仅占膀胱恶性肿瘤总数的5%(膀胱恶性肿瘤占全部新发恶性肿瘤的约3%),输尿管鳞状细胞癌仅占输尿管肿瘤的5%。泌尿系鳞癌发病在男女比例上以男性居多,约为3:1。早期泌尿系鳞癌以手术切除为主。对于中晚期泌尿系鳞癌,目前尚无标准治疗方式,临床实践中,泌尿系鳞癌大多参照尿路上皮癌的化疗方案进行诊治,有效性及安全性数据有限(最大宗药物诊疗的队列研究纳入患者数不足15人)。不管是肾鳞癌,膀胱鳞癌,还是输尿管鳞癌,参加临床试验均是美国NCCN指南的优选的治疗策略(如下图)。基因检测辅助的精准医疗及近年取得突破性进展的免疫治疗为这类罕见肿瘤的诊治提供了新思路。已有报道显示,部分泌尿系鳞癌可能携带特定靶向药物的作用靶点、免疫治疗对于泌尿系鳞癌可能有效。既往文献中,包含83例膀胱鳞癌患者的标志物分析提示,51.8%的患者携带PIK3CA突变,7.2%的患者携带FGFR3突变,6%的患者携带HER2突变,1%的患者携带MET变异[1]。1例52岁的肾盂鳞癌患者接受吉西他滨加卡铂联合PD-1单抗、序贯PD-1单抗单药维持的治疗后,获得了13个月的无疾病进展生存期,且目前仍在持续随访中[2]。另一项研究中,7例分期为T2-4aN0M0,以鳞癌为主要分化类型的膀胱癌患者接受了Pembrolizumab单药的新辅助治疗,其中6例(87%)获得了pT≤1的降期,1例(13%)获得病理完全缓解(pT0N0M0,镜下无瘤)[3]。1例63岁的膀胱鳞癌患者通过接受13个周期的Pembrolizumab治疗,在用药1年后获得了临床完全缓解(影像学显示无瘤)[4]。遗憾的是,大多数泌尿系肿瘤临床试验仅招募肾透明细胞癌及尿路上皮癌患者。这使得发病率极低的泌尿系鳞癌,在缺乏标准治疗的基础上亦很难得到新药治疗的机会,同时最先进的药物也难以在泌尿系鳞癌中获得相应适应征。对此,我中心特开展针对罕见肿瘤的精准医疗研究,招募包括泌尿系鳞癌在内的、发病率低于2.5/10000的罕见肿瘤患者,为患者进行免费基因检测,根据基因检测结果进行针对性治疗,希望为广大的患者寻找新方法。参考文献[1]NecchiA,MadisonR,RaggiD,etal.ComprehensiveAssessmentofImmuno-oncologyBiomarkersinAdenocarcinoma,UrothelialCarcinoma,andSquamous-cellCarcinomaoftheBladder[J].EuropeanUrology,2020,77(4).[2]宋坤,周裕文,陈烨,等.肾鳞状细胞癌诊疗现状及免疫治疗新思考[J].肿瘤预防与治疗,2021,34(3):5.[3]AnA,DrA,AgB,etal.UpdatedResultsofPURE-01withPreliminaryActivityofNeoadjuvantPembrolizumabinPatientswithMuscle-invasiveBladderCarcinomawithVariantHistologies-ScienceDirect[J].EuropeanUrology,2020,77(4):439-446.[4]KaoC,McnamaraM,AlleyC,etal.ACompleteResponseAfterPseudo-progression:PembrolizumabforMetastaticSquamousCellCarcinoma(SCC)oftheBladder[J].ClinicalGenitourinaryCancer,2019,17(3).