俞悦医生的科普号

对于FGFR突变，可能相当一部分肿瘤患者已经不陌生了，Erdafinib(厄达替尼)/Pemigatinib(培米替尼)等FGFR抑制剂的临床试验结果显示在相应基因改变的实体瘤患者中有效率可以达40%+。是带有FGFR突变的患者的重大利好。那么问题来了，如果这些已经取得较好结果的FGFR抑制剂，暂时还没有上市，或已经上市但价格负担不起怎么办呢?医科院肿瘤医院GCP中心现在有这么一项临床试验，试验药物ABSK061是Erdafinib(厄达替尼)/Pemigatinib(培米替尼)的同类药。ABSK061是FGFR2/3强效选择性抑制剂，理论上能规避FGFR1抑制剂带来的高磷血症的风险。在已经入组近50例患者中，初步看到了不错的疗效。当然，如我们前续介绍，临床试验的一个功能就是减轻患者经济负担，可以让患者免费用药免费做治疗相关的检查临床试验：已知与未知的那些事（上）临床试验：已知与未知的那些事（下）。ABSK1061计划在HER2阴性胃癌、鳞状细胞肺癌、子宫内膜癌、头颈鳞癌、HR+HER2乳腺癌、和其他各类实体瘤中开展广泛的临床试验。欢迎基因检测提示携带FGFR2/FGFR3改变的患者咨询。

在门诊有一段很有意思的对话，问某个患者：术后化疗了吗?患者答：术后没化疗，就吃了一点替吉奥……看来，此处又有必要解释一下了。1.     首先，并非只要静脉用的才是化疗药。化疗药，在狭义情况下，是我们认为的细胞毒药物，可能存在静脉和口服等多种给药方式，常用的静脉化疗药物包括铂类、紫杉醇、阿霉素类、氟尿嘧啶类，拓扑异构酶抑制剂（伊立替康等）等。而刚刚患者提到口服药，替吉奥，还有已经在消化道和乳腺肿瘤中取得广泛适应症的卡培他滨等，都是口服的化疗的。2.     同样，口服的抗肿瘤药也并非仅仅口服化疗药一种。口服的抗肿瘤药同样包括口服化疗药，口服靶向药，口服免疫药等。如上述，替吉奥、卡培他滨是口服的化疗药，大名鼎鼎的奥希替尼、吡咯替尼，仑伐替尼，索托拉西布等，是口服的针对不同靶点的靶向药所以清楚了吗，口服是指药物的给药方式，化疗、靶向、免疫是指药物的机制，给药方式和机制之间并没有什么一一对应的关系。口服药可能是化疗药、靶向药、免疫药。化疗药、靶向药、免疫药也有可能是静脉药或口服药（当然也有可能是咱们之前提及的皮下注射、瘤内注射药，见瘤内注射药物治疗，浅表肿瘤和部分胸膜间肿瘤的治疗选择）。3.     抗肿瘤的口服药一定比静脉药弱吗？显然，不是这样。多个抗肿瘤的口服药，比如之前提到的奥希替尼、吡咯替尼、索托拉西布等，均是在I期试验中就显示出了良好疗效，他们作为单药，都是在临床试验中，打败了单药或联合的静脉用药，成为上市后相应瘤种的标准/优选治疗的。同样，替吉奥和卡培他滨等，也在消化道和乳腺癌中取得了联合或单用的适应证。4，新型口服药的临床试验GCP中心也在进行多种抗肿瘤口服药的临床试验，包括新型的口服药物。其中一个药物是跨国药企的拜耳公司（知名的索拉非尼，瑞戈非尼，拉罗替尼，达罗他胺的研发公司）研发的DGKζ抑制剂（口服免疫药），其临床试验已经在美国，英国，西班牙，比利时，韩国，中国，日本等多个国家开展临床试验，欢迎标准治疗失败肺癌、尿路上皮癌、肾癌、乳腺癌等，和其他常见和罕见肿瘤患者朋友们咨询。当然，还有我们之前反复提及的内容，药物的疗效不能一概而论，同样不良反应不能也不能一概而论，即我们不能简单地认为口服抗肿瘤药疗效弱于静脉药，也不能简单的认为口服药不良反应一定更轻。关于口服抗肿瘤药的内容，可以和各位朋友们线下门诊或线上分享。

上次咱们介绍了肿瘤的局部治疗与全身/系统治疗（可见肿瘤（实体瘤）的局部治疗与全身/系统治疗是什么？），这次我们和大家分享一个相对比较新的肿瘤治疗方式：瘤内注射药物治疗一．什么是瘤内注射药物治疗？顾名思义，瘤内注射药物治疗就是通过直接把抗肿瘤药物打到肿瘤内，来进行治疗的一种方式。二．瘤内注射是什么治疗？看似瘤内注射属于局部治疗，但实际上瘤内注射是一种全身/系统治疗方式。为什么？因为，瘤内注射药物从机理上来讲，可能发挥“远隔效应”，即在特定肿瘤部位注射药物，引起本部位抗肿瘤效应的同时，可能观察到远隔的其他部位的肿瘤缩小。这种效应是如何实现的呢？例如，我们在A部位注射肿瘤药物，这个部位的肿瘤崩解坏死，释放肿瘤抗原，这个肿瘤抗原被提呈给机体的初始T淋巴细胞，此时T细胞受到了抗原的刺激，其受体进行了相应的转化，成为了可识别特异性抗原的T细胞。这些能够识别特异性抗原的T细胞在通过循环进入其他部位，如B部位的肿瘤环境后，可以识别B部位肿瘤细胞表面的抗原，直接杀伤肿瘤细胞或释放多种炎症因子活化免疫微环境。整个过程，有两个关键，即，注射部位A部位肿瘤崩解，释放抗原促使T细胞”认识“”肿瘤，第二步，利用T细胞可以系统游走的特性，发挥多部位的抗肿瘤效应所以这就是为什么我们在肿瘤治疗时，尽管仅在A部位用药，却也有可能观察到B、C、D等其他部位肿瘤缩小的原因。目前瘤内注射抗肿瘤药物已经在多种转移性肿瘤中进行了广泛的临床研究探索。我们中心也开展一款蛋白酶体抑制剂，同时也是长效免疫细胞死亡诱导剂的瘤内注射药物的临床研究，此药物在兄弟中心入组的首例患者（乳腺癌患者）中，也观察到用药部位外肿瘤的缩小，感兴趣的患者朋友们也可以咨询。三．什么样的肿瘤患者适合瘤内注射？首先，因为瘤内注射存在一定的可及性的问题，即注射部位必需“够得到”，所以一般瘤内注射治疗适合浅表部位有肿瘤或部分胸膜间有肿瘤的患者，这些患者如果前序系统的抗肿瘤药物治疗疗效不佳，可以尝试通过瘤内注射的方式，提高局部药物浓度，发挥上述抗肿瘤治疗疗效。当然，瘤内注射药物和咱们之前提及的所有肿瘤常规治疗与临床试验治疗一样，同样可能面临有效和无效的结果，这一点，恐怕是当前所有肿瘤治疗不可避免的问题。以上供感兴趣的患者朋友们参考

临床上遇到了胸腺瘤的患者咨询，今天就和大家聊一聊胸腺瘤与胸腺癌。一．胸腺瘤与胸腺癌的发病率？胸腺瘤与胸腺癌都是原发在前纵膈的罕见肿瘤（具体位置如图），有多罕见，美国NCCN指南给出的数据是胸腺瘤每年10万人里面约有1.5人发病（即发病率为1.5/10万人年），而胸腺癌更低。什么概念，这两种疾病甚至比我们之前讨论的小肠肿瘤（小肠癌（十二指肠癌、空肠癌、回肠癌）科普）还要罕见。二．胸腺瘤与胸腺癌应该怎么看？国际指南胸腺瘤与胸腺癌有相对较复杂的就诊方式，对于没有医学背景的朋友们可能比较难以理解。一般认为，对于一个局限期的胸腺瘤与胸腺癌，首选手术切除(即胸外科就诊)，如果是局部进展期，胸外科医生判断手术相对困难，可以考虑放疗科就诊行同步放化疗，或肿瘤内科就诊先行化疗后缩瘤后再手术（关于手术、放疗、内科治疗等可参考），手术后再根据情况评估是否补充治疗。如果首诊时全身多发转移，患者就可以考虑直接肿瘤内科就诊进行全身/系统治疗了（关于局部治疗与全身/系统治疗的区别，可见肿瘤（实体瘤）的局部治疗与全身/系统治疗是什么？），特别注意，刚刚带下划线的科室很重要哦，这是咱们患者朋友在不知道疾病分期下的首诊科室推荐，即如果一个患者不知道自己疑诊的这个前胸肿物是什么东西，可以首先去看胸外科，胸外科会根据检查结果评估是直接手术，还是推荐其他科室治疗。 三、胸腺瘤与胸腺癌什么区别？是胸腺瘤是良性而胸腺癌是恶性的吗？并不是，首先，胸腺癌一定是恶性，但胸腺瘤未必是良性，相当一部分的胸腺瘤同样会出现转移，即同样也是恶性肿瘤。两者的具体差别主要为：1.     镜下的形态不同。病理是恶性肿瘤诊断的金标准，同样也是胸腺瘤和胸腺癌诊断与鉴别诊断的金标准（此部分非常”专”，没必要展开）。2.     生物学行为，整体上来说，有良有恶的胸腺瘤的整体生存还是比胸腺癌要好，尽管两者I期患者的五年生存率在均逼近100%，但是后续分期的生存还是有一些差异，具体如下再此也提醒各位，患者朋友们很爱咨询医生生存期的问题，但是医生能给出的生存期基本上都是一些大数据的中位情况，其一不能代表您的家人一定生存多久，作为家属，最差最好的心理准备都需要做。其二医学确实也在动态发展，所以生存期有动态变化，也是可能的。3.     临床表现上，两个肿瘤除了都有可能出现一些压迫症状外，胸腺瘤还有可能出现一种常见的相对特异的伴发症：重症肌无力。重症肌无力，常表现为：（1）眼皮下垂、视力模糊、复视、斜视、眼球转动不灵活。（2）表情淡漠、苦笑面容、讲话大舌头、构音困难，常伴鼻音。（3）咀嚼无力、饮水呛咳、吞咽困难。（4）颈软、抬头困难，转颈、耸肩无力。（5）抬臂、梳头、上楼梯、下蹲等，其诊断需要结合临床表现、体征、肌电图和特异性抗体水平等。而胸腺癌，则非常非常少伴重症肌无力的症状。四．转移性胸腺瘤和胸腺癌治疗有什么不同？这其实是胸腺瘤和胸腺癌的第四个区别。转移性胸腺瘤与胸腺癌的治疗目前还是以传统的化疗方案。对于初治的患者来说，NCCN国际指南推荐的优选方案分别为胸腺瘤CAP方案，胸腺癌为卡铂+紫杉醇方案，其他一线标可选的方案包括CAP联合强的松，ADOC方案，PE方案等。对于二线治疗（即转移性疾病的第二个治疗方案），胸腺癌优先的治疗方案包括考虑抗血管生成TKI如仑伐替尼等，以及PD-1单抗帕博利珠单抗，胸腺瘤可以考虑奥曲肽（如生长抑素受体阳性），两者可选的包括吉西他滨±卡培他滨等，依维莫司等。当然，对于数据较少罕见肿瘤来说，参与临床试验也是此时的一种治疗选择（可加微信ykyzlyyyy咨询）。 五.PD-1/PD-L1单抗治疗胸腺瘤和胸腺癌的效果怎么样？为什么我们很少听到胸腺瘤患者用在其他瘤种里所向披靡的PD-1/PD-L1单抗？这是因为胸腺瘤自身免疫功能的属性，会导致有超过70%的患者出现3-4级的免疫相关不良反应，因此传统的PD-1/PD-L1单抗并不推荐用于胸腺瘤。对于胸腺癌，帕博利珠单抗单药有效率大概在20-15%之间，虽然严重不良反应比例没有那么高，但也需要警惕免疫性心肌炎等高风险问题的发生。 以上供各位参考

局部治疗与全身/系统治疗是肿瘤科医生经常提起的专业名词，它们是什么意思，分别有哪些场景呢局部治疗：顾名思义，是治疗方式重点作用于某一特定部位。局部治疗包括我们常说的放疗，手术，肝动脉介入治疗等，适合肿瘤侵及范围比较局限，如只有原发灶和局域淋巴结可见肿瘤（比如，乳腺癌，影像学仅见少量腋窝淋巴结转移，肺癌仅见肺内淋巴结转移）的情形，此时，局部治疗是有效的根治手段。系统/全身治疗：即药物理论上可以通过（吸收入）血液循环作用于全身各处，如口服药物、皮下注射、静脉治疗药物等。是不可切除/IV期肿瘤的主要治疗手段。对于不可切除/IV期肿瘤，常规情况下，局部治疗不再适用，因为如果肿瘤已经出现了超过局部范围的全身多发转移，说明肿瘤理论上已经通过血管或淋巴管游走全身各处，单纯应用局部治疗控制某一处，不能够达到整体控制肿瘤的目的，还有可能会让患者承受额外的不良反应。那么，局部治疗什么时候可以考虑在不可切除/转移性IV期肿瘤中应用呢？答案是当这部分患者出现病灶导致的症状不能缓解时。比如各类肿瘤因骨转移产生的疼痛，此时放疗是有效率最高的缓解疼痛的方法；再比如，特定部位脑转移导致的头痛、呕吐，此时可以考虑手术切除缓解症状；特别注意，此时的局部治疗和最开始提及的局部治疗根本目的不同，并不是为了根治肿瘤，而是为了姑息性的减瘤改善症状。同样，系统/全身治疗也并非仅仅在不可切除/转移性IV期肿瘤中应用。因为良好的效果，医生会根据情况在特定局部进展期肿瘤中优先应用系统/全身治疗以缩小肿瘤，帮助患者争取根治或更完整切除的机会。同样，部分经过局部治疗达到无瘤状态的特定瘤种患者，也有证据表明术后系统/全身治疗能够消除血液/淋巴管中肉眼不可见的微转移灶，达到延缓复发/延长生存的目的。当然，近年来也有了一些新的抗肿瘤治疗方式，如瘤内注射治疗，后续再和大家分享。‘以下是局部治疗与全身/系统治疗的内容与主要应用场景总结

最近很多患者朋友来咨询临床试验时，会说，我可不可以不入I期试验，先优选入III期试验呢？今天我们就来聊一聊这个问题：肿瘤临床试验的I期和III期到底有什么区别？I期：首先I期临床试验确实是临床试验的早期阶段。肿瘤的I期试验大多数情况下可以入多种瘤种，即病种相对不受限。此外，I期试验不会进行试验组与对照组的分组，大家都是试验药。III期：III期临床试验是药物上市前的最后阶段，一定是聚焦特定瘤种特定亚型（如EGFR敏感突变肺癌，三阴乳腺癌）的研究。III期的优势在于前期积累的数据相对比较多，当然III期试验也一定会同时有试验组和对照组，这种分组是随机的，非人为可以控制的，不可能所有患者均分在试验组（对照组也是标准治疗，患者朋友们并没有“损失”）。有一点需要和各位患者朋友分享的是，试验的分期并不代表哪种分期的试验更好。1.I期试验和III期试验基本都是药物上市的必经阶段。现在大名鼎鼎的肺癌治疗药物EGFRTKI奥希替尼与HER2阳性治疗药物吡咯替尼，均是在I期低剂量组就观察到抗肿瘤治疗的疗效的2.此外，相当多的罕见肿瘤，如各类的尿路的鳞癌，之前和大家聊过的脐尿管癌，以及肉瘤，间皮瘤等，因为发病率极低，基本上是不会有III期试验的。3.对于一个经过很多很多种类药物治疗，换过很多治疗方案的转移性患者来说，很难入组III期试验，因为III期试验大多数情况下会有同类药排除的要求，以及治疗线数（可以简单理解为第几个用药方案）的要求。大家在选试验，试验也有自己的选择。以上供大家分享讨论。

纳米技术是21世纪战略技术的制高点之一，作为纳米技术在医疗领域的重要应用，纳米药物被看作是制药业未来的“芯片”。国际监管机构的指导文件（ConsideringWhetheranFDA-RegulatedProductInvolvestheApplicationofNanotechnology）认为，不仅是具备纳米级尺寸、具备纳米级功能的药物也可能被认定为纳米级药物。当前上市的抗肿瘤纳米药物，包括阿霉素脂质体、伊立替康脂质体、白蛋白紫杉醇等，已成为乳腺癌、胰腺癌等多个领域前线或后线的标准疗法。什么是纳米多肽偶联药物？多肽-偶联药物（PDCs）是继抗体偶联药物（ADCs）之后下一代的靶向治疗，由靶向肽、连接子和细胞毒性药物三个重要成分组成（如图）。在体内运输多肽最大的挑战是它们的不稳定性。而将多肽转化为纳米颗粒是提升输送能力的突出方法。纳米多肽偶联药物（NMPDC），与传统的PDC和ADC相比具有以下优势：1.安全性好：NMPDC为通过稳定化学键连接的偶联药物，在血液循环过程中稳定性好，可大大降低由于在血液中提前释放毒素而产生的不良反应；2.渗透性高：小尺寸中性NMPDC更容易渗透到肿瘤深部并在肿瘤组织中富集；3.有效性好：NMPDC靶向肿瘤微环境，在肿瘤微环境中释放毒素，可充分利用旁观者效应杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长；4.NMPDC兼具PDC高渗透性和ADC长循环特性，理论上具有优良的抗肿瘤药效和安全性。(图片来自于网络)NMPDC，已成为抗癌治疗的新兴研究领域。国内试验中国医学科学院肿瘤医院正在进行一项纳米多肽偶联药物的临床试验。试验药物为BL0020，是多肽材料和喜树碱类毒素（拓扑异构酶I抑制剂）通过连接子偶联而成的NMPDC。由于小纳米尺寸，电中性的特点，BL0020更易进入并在肿瘤部位富集，并特异性释放毒素，递送效率大幅提升，毒性大幅下降。临床前研究显示，BL0020在胰腺癌、小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌以及软组织肉瘤等难治型恶性肿瘤模型中均显示出巨大治疗潜力。另外，BL0020中的活性物质为喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂，喜树碱类毒素具有广谱的抗肿瘤活性，目前已有多款拓扑异构酶I抑制剂（如伊立替康、拓扑替康）和基于拓扑异构酶I抑制剂的抗体偶联药物（ADC，如戈沙妥株单抗（Trodelvy）和德曲妥珠单抗（Enhertu））已在全球多个国家获批用于结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、胃或胃食管结合部腺癌的治疗。因此，在临床研究中，BL0020也将在包括但不限于小细胞肺癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌等多种实体瘤中探索疗效与安全性。各位患者如有需要，可咨询医科院肿瘤医院GCP中心俞大夫。

疗效好、副反应少一直是肿瘤治疗追求的目标。靶向治疗、免疫治疗也是基于此目标研发的相对“精准”或相对“温和”的治疗策略。比较遗憾的是，尽管整个肿瘤领域治疗进展可以用日新月异来形容，但在消化道肿瘤方面，靶向和免疫治疗突破有限，如胃癌，十余年前的老靶点HER2，似乎仍是靶向治疗的中流砥柱与“独苗”。然而，新靶点Claudin18.2的出现，有望改变这一现状。Claudin18.2,又叫CLDN18.2，是一种细胞旁紧密连接结构中的膜蛋白,具有维持屏障、细胞旁运输和信号转导等作用,在正常组织中较特异性的表达于胃黏膜上皮细胞,在胃癌的发生与发展中并未丢失,在胃癌、胰腺癌等消化系统恶性肿瘤中常异位激活并高表达,这使得CLDN18.2成为消化系统恶性肿瘤治疗的一个潜在靶点。更可喜的是，Claudin18.2阳性率在胃癌中约为55-75%，在胰腺癌中约为60-80%，其阳性率远大于HER2阳性胃癌人群（10-15%），如果被证实疗效，理论上将能惠及更多的消化道肿瘤患者、使更多的消化道肿瘤患者有“靶”可用。Zolbetuximab（以下简称“Z”）是靶向Claudin18.2单克隆抗体，也是Claudin18.2这一靶点领域进研究展最快的药物。Z药在胃癌的3期临床研究已完成，III期研究结果提示，在Claudin18.2阳性初治胃癌中，化疗联合Z药对比单纯化疗，患者的无进展生存期（10.61vs.8.67个月，P=0.0066）、总生存期均显著延长（18.23vs.15.54个月，P=0.0053）。嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T）是近年来最火的癌症疗法之一。该疗法的技术原理是通过基因工程技术在T细胞装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），并将T细胞激活，使T细胞这个免疫系统的“战士”变成带着GPS的“超级战士”，通过免疫更“精准”地消灭肿瘤细胞。Claudin18.2因为在正常细胞中较少表达，在一些消化道肿瘤高表达，这一选择性使其成为一个较好的“肿瘤导弹”，也正因为此，靶向Claudin18.2的CAR-T细胞治疗研究正在如火如荼地开展。在经治的Claudin18.2阳性消化道肿瘤中，最先一批进入临床的CAR-T细胞有效率达到48.6%，疾病控制达到73%。在胃癌中，有效率和疾病控制率分别为57.1%和75%。对于已经经过多线治疗、或标准治疗失败或不耐受的患者来说，这已经是相当好的数据了，更近一步的生存数据也值得期待。中国医学科学院肿瘤医院目前也有多项Claudin18.2的靶向、免疫治疗在开展，包括但不限于Claudin18.2的CAR-T细胞治疗等，有需要的患者可以进行咨询。

上皮内瘤变、原位癌包括浸润性癌是肿瘤病理报告中经常出现的一些专业名词，那么三者究竟有什么区别呢？上皮内瘤变是描述上皮异型增生的术语。按异型增生的程度，可分为低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变。低级别上皮内瘤变包括轻中度异型增生。高级别上皮内瘤变包括重度异型增生和原位癌（carcinomainsitu,CIS）。重度异型增生和原位癌放在一起的原因也是因为二者在临床中有时不好区分。原位癌（CIS）是指异型增生的细胞在形态和生物学特性上与癌细胞相同，常累及上皮的全层，但没有突破基底膜向下浸润，原发灶的原位癌常用Tis表示。如果肿瘤突破基底膜向深处、向间质浸润，就成了浸润性癌，此时的原发肿瘤分期就会变成T1-T4，也就是说，只要出现T分期出现≥1的数字，都是临床上说的浸润性癌了。看到这里，不知道大家明白了没有，上皮内瘤变≠原位癌，它是一个大于原位癌的概念。从严重程度上来说：低级别上皮内瘤变轻于高级别上皮内瘤变（此分类中包括原位癌）轻于浸润性癌除原位癌以外的上皮内瘤变，可以理解为一个癌前状态，有可能发展为癌。从治疗上来讲，对于大多数上消化道空腔肿瘤（包括食管癌、胃癌、十二指肠癌），低级别和高级别上皮内瘤变是可以进行内镜下切除的。但是如果发展为浸润性癌，仅有部分的T1肿瘤，才能进行内镜下切除，其余均需要进行外科（胸外、腹外、胃肠外或基本外，各地科室名称及主治范围略有差异）干预。以上希望对各位患者朋友们有所帮助。

直播时间：2022年12月12日19:29主讲人：俞悦主治医师中国医学科学院肿瘤医院临床试验中心问题及答案：问题：肺鳞癌三期中央型纵膈淋巴结转移无脑转移无骨转移咳嗽胸痛目前紫杉酮加顺铂有好治疗方法吗视频解答：点击这里查看详情>>>