邱占东医生的科普号

多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是一种以中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。MS好发于青壮年，平均发病年龄30岁，女性更为多见，具有高复发率、高致残率的特点，是造成青壮年神经系统功能残障、丧失劳动能力的主要原因。全球范围内约有280万人患病，我国有4万余人罹患该病。根据《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018版）》、《2018ECTRIMS-EAN多发性硬化药物治疗指南》推荐意见，确诊MS后，应尽早启动疾病修饰治疗（Disease Modifying Therapy, DMT），以控制疾病进展。截止目前，欧美已经有1 8种疾病修饰药物（Disease Modifying Drugs, DMD）经食品及药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准应用于临床。 在我国，临床神经免疫学尚处于发展阶段，特别是 DMD治疗领域与欧美国家存在很大差距。2018年以前，国内患者缓解期最常用的治疗药物是干扰素β（IFN-β）、广谱免疫抑制剂等，但囿于经济等因素，绝大多数MS患者缓解期面临无药可用的窘境。2018年以来，特立氟胺、芬戈莫德及西尼莫德已陆续获批进入中国市场，使众多MS患者受益。2021年4月，富马酸二甲酯也已获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗复发型MS患者；5月14日，氨吡啶缓释片也获批用于改善MS合并步行障碍成年患者的步行能力。现对已获批并应用于临床的三种药物简要介绍： 特立氟胺（奥巴捷）于2012年获得美国FDA批准用于复发缓解型MS，2018年获得国内MS诊断和治疗中国专家共识应用于复发缓解型MS和有复发的继发进展型MS；2019年11月已成功通过国家谈判进入医保目录。 芬戈莫德于2010年获得美国FDA批准用于一线治疗成人复发缓解型MS，2017年FDA扩展适应症可用于儿童复发性MS（≥10岁），2019年7月在中国批准为复发性MS的一线药物，同时获批10岁以上儿童复发性MS的治疗。2020年12月成功通过国家谈判进入医保目录。 西尼莫德于2019年3月获得美国FDA批准用于治疗复发性MS，于2020年5月7日以国家一类新药通过优先审评审批上市，用于治疗成人复发性MS，包括临床孤立综合征、复发-缓解型和活动性继发进展型MS。西尼莫德是全球首个且唯一一个对有进展的复发性MS患者有显著疗效证据的DMD。2020年12月成功通过国家谈判进入医保目录。 DMD虽已陆续进入中国市场并应用于临床，笔者在临床工作中仍然发现相当多的患者对上述药物毫不知晓，本可避免的复发及残疾进展给患者及其家庭带来沉重负担，让人深感痛心。撰文宣传必要且迫切，此文目的是让更多的MS患者知晓我们已有药可用，且多数省市医保已可报销。让我们共同努力，让多发性硬化不再“硬”气！

作为一名神经科医生，特别是神经免疫专业领域的医生，出门诊时经常会遇到各年龄段的患者带着核磁共振片子和报告，忧心忡忡的来就诊。年龄偏大者会问：“医生，我这报告上写的脑白质脱髓鞘，这是怎么回事儿？”,“脑白质是什么呀？我会不会变傻呀？”，“我不会就要痴呆了吧？”；年龄偏小者会问：“我在某度上搜了一下，说是脱髓鞘会出现走路不稳、肢体麻木、大小便障碍，听起来好可怕，搞的我都几天没睡好了”，“网上说还需要用激素治疗，可激素那么多副作用，我不想用，我该怎么办啊？”新冠疫情前某次出神经内科脱髓鞘病门诊，接诊一个39岁女性的场景仍历历在目。这个患者抱着儿子，领着闺女，满面愁容、情绪低落、无助而又焦虑。患者：邱医生，我两个月前体检，头核磁发现了脑白质脱髓鞘，网上说这个病可严重了，还会反复发作，越来越重，可我的两个孩子还小，我的儿子才两岁，我要是躺下了他们可怎么办？我这两个月吃不下睡不好，请邱医生救救我吧！确实，目前临床报告和诊断中越来越多见到“脱髓鞘疾病”、“脱髓鞘病变”、“脑白质脱髓鞘”等说法，患者及家属往往十分恐惧、困惑，常用的搜索引擎又无法很清晰地解决大家的疑虑，甚至会被某些说法所误导，越来越忐忑、焦虑。今天我就从患者的角度出发，谈谈关于脱髓鞘您想知道的那些事儿。我们先了解一下神经的结构，我们的大脑是由神经元和支持细胞（少突胶质细胞、星形胶质细胞及小胶质细胞）构成的。神经元由胞体和突起构成，突起包括树突和轴突（或称轴索）两类，轴突起到传递信息的作用，其表面包裹着的就是由少突胶质细胞折叠缠绕形成的髓鞘（图1），髓鞘有利于神经冲动快速传导，同时起到绝缘、保护等作用，如果把神经纤维看做一条电线中的金属丝，髓鞘就类似于外层的橡胶皮，可以维持神经信号正常传导，实现正常的神经功能。而脱髓鞘实质上是一种病理学概念，是指神经髓鞘破坏或脱失的现象。脱髓鞘疾病就是以神经元髓鞘脱失破坏为主要或始发病变的一类神经系统疾病，病因不同，临床表现各异。缺血、感染、中毒、代谢异常、免疫介导的炎性、退行性变、外伤等均可能导致髓鞘脱失。按病变部位分类则可分为中枢和周围神经系统脱髓鞘疾病，按疾病发病类型还可分为遗传性和获得性脱髓鞘疾病。因涉及更为专业的知识，这里不再对以上分类过多着笔。第一，放松心态，请带着您的影像资料及时就诊咨询。大多数“脱髓鞘”是指由于脑小血管或微血管循环障碍所致的慢性缺血，以中老年人为主。随着生活节奏的加快和工作压力的增加，劳累及不良生活方式成为常态，越来越多年轻人的头核磁报告中也可见到“脱髓鞘”字眼。这些患者可能会出现头晕、头痛等轻度不适，但也可能无任何异常表现，仅在体检时发现。一旦碰到了，请勿恐慌焦虑，让神经科医师评估判断是最为稳妥的选择。同时也提醒我们，平时要关注血压、血糖、血脂等，采取健康的生活方式。如有必要，完善血生化、糖化血红蛋白、血管超声检查等，酌情加用药物治疗。但相当多的情况是仅有单个或数个散在的点状异常信号，并无脑血管病危险因素（血压、血脂、血糖正常，不吸烟、不喝酒、不肥胖等），建议随访即可，无需特殊干预。回到文初的场景，该女性头核磁仅有两个点状异常信号，且无三高（高血压、糖尿病、高脂血症），无不良嗜好，生活规律，饮食健康，点状异常信号可能已经存在数年，向其解释“脱髓鞘”的含义，决非罕见的难治性疾病，因此并不需要干预，继续保持健康的生活方式即可。听完我的解释，这个俩娃妈妈心中的阴霾也一扫而空，喜笑颜开的抱着儿子走了。第二，万一碰到罕见的脱髓鞘疾病该怎么办？答案仍然是及时就诊咨询。极少部分患者的“脱髓鞘”并不是上述提及的慢性缺血，而是由免疫异常、特殊感染引起，患者相对较为年轻，常伴有显著症状。如多发性硬化患者可能会出现肢体活动受限或感觉异常、视力障碍、大小便障碍、性功能下降、共济失调、认知下降等，多数呈复发-缓解病程，需要免疫修饰治疗；视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者，临床症状更为严重，可出现视力急剧下降、截瘫、顽固性呃逆、嗜睡等。此外，一氧化碳中毒、汞中毒、酒精/烟草中毒、维生素B12缺乏、肾上腺脑白质营养不良等中毒、代谢、遗传性疾病也可引起脱髓鞘的病理改变。这一类疾病发病率极低，归属于罕见病行列，需要特殊的诊断及治疗手段，普通人罹患概率可能比买彩票还要低，因而影像报告中出现“脱髓鞘”字眼且自身又无异常症状时，无需过于担忧，更不要先行“诊断”。第三，无论是非特异性脱髓鞘还是罕见的脱髓鞘疾病，均应及时就诊咨询。如果发现核磁报告中提到“脱髓鞘”或出现了肢体麻木、力弱等异常症状，既不能因为一些搜索引擎给出的结果到或口口相传的信息而焦虑、低沉、影响生活，也一定不要存在侥幸心理、忽略其可能的警示性，或因讳疾忌医而不去医院就诊咨询。总之，如果检查报告中出现了“脱髓鞘”，请及时就诊咨询（第四次说了）！让我们摆正心态，不要谈“脱”色变，勇敢正视及面对，共同防“脱”治“脱”！文：邱占东，杨佳

缺血性脑卒中占脑卒中的80%，具有高发病率、高复发率、高致残率和高死亡率的特点，是导致人类死亡和长期残疾的最重要原因之一。中国是全球脑卒中危险因素暴露水平较高的国家之一，发病率持续增长，并呈现出年轻化趋势。我国人群的卒中终生发病风险为39.9%，位居世界首位。脑卒中已成为导致我国患者死亡和残疾的最重要原因之一，给患者个人、家庭和社会带来巨大的负担。缺血性卒中可能导致失语、失明、偏瘫等，甚至可以威胁生命，但其实很多时候，我们是可以捕捉到一些预警信号，以提前预防卒中的。这里我们就谈一谈卒中最容易被忽视的一过性预警信号。缺血性卒中的预警信号常常突然、一过性出现，很容易被忽视，一般24小时内完全消失，甚至有的只持续数分钟，我们称之为短暂性脑缺血发作，俗称“小卒中”。虽然看起来似乎没有造成什么危害，但其实短暂性脑缺血发作后1个月内约30%患者会发生脑卒中，在半年内发生脑卒中比例约50%，一旦发生中风，治疗难度明显加大，患者伤残或死亡的比例会大大提高。有很多患者在就医之前已经反复出现一过性的预警症状，但因为自行恢复了，所以都没有重视和治疗，等再次发作无法恢复了才想到就医，结果已经发生了脑梗死，最终留下了后遗症，非常让人痛心、遗憾。为什么会发生一过性的预警信号呢？从机制上讲，这些症状是由于脑缺血后神经受到影响，无法控制和维持正常功能，但一过性脑缺血后，血供又幸运地恢复了，所以症状又消失了，没有发生真正的脑梗死。如血管原来就存在局部狭窄、容易发生堵塞，当突然有血栓堵塞住狭窄部位时会出现脑缺血，而在血流动力学的作用下，血栓又被冲走了，使血管再通、血流和神经功能恢复；另外，当血管痉挛而后又很快恢复时，也可能出现一过性症状。那么，卒中的一过性预警信号都有哪些呢？最常见的包括一过性的肢体麻木无力、言语障碍、口角歪斜、视物异常、行走不稳、记忆丧失等，还可出现眩晕、吞咽困难、跌倒发作、失用、舞蹈症、精神障碍、意识障碍等。下面举例详细讲解一下几个代表性的症状：（1）肢体麻木无力：肢体麻木，是肢体突然对外界的刺激,如对疼痛、冷热等感觉减弱或消失了，有的患者会感觉“木木”的，有的甚至连被针扎都感觉不到很痛；肢体无力，可能表现为上肢或下肢的力量比以前变差，比如拿不稳物品甚至抬不起胳膊，或无法独立行走甚至站不起来了。这里有人可能会有疑问，那么如何与压迫或运动后导致的麻木无力相鉴别呢？其实是明显不一样的。压迫或运动后的麻木或无力是有明显的诱因的，而且压迫导致的麻木一般是受压的肢体出现，运动则一般会同时影响双侧肢体；而卒中的一过性预警信号一般发生于单侧肢体，这是由于一侧脑血管的问题一般影响单侧血供，进而影响单侧肢体。（2）言语障碍：这里为了方便大家理解，我们把言语障碍分为失语和构音障碍分别介绍。①失语不仅仅是不能说话，还包括说不好、能说却听不懂、无法给平时熟知的物品命名等。有的患者能发出清晰的声音、能听懂，却无法表达出正常、完整的言语；有的患者能说出完整、清晰的语句，却理解不了别人说的话；有的患者则主要表现为无法叫出熟悉物品的名字。②言语障碍则可以被理解为口齿不清，患者能说却说得含糊不清，仿佛嘴里含着东西，让人难以理解。（3）口角歪斜，一般被患者自我感知到或照镜子发现，或被家人朋友发现。做表情动作时非常明显，可伴随一侧口角流涎、说话不清、吹口哨漏气等。患者常常出现脸部发僵，无法控制地吃饭时漏饭粒、漱口时漏水，有的患者还可能同时出现伸舌不居中，影响吞咽和发音。（4）视物异常：脑缺血可造成多种视物异常，如双眼黑蒙、单眼视物模糊或视野缺损、双眼视物时出现复视等，这是由于供血不足导致视觉神经功能异常或控制眼球活动的肌肉功能受损，出现这些症状时，人们常常会想到到眼科就诊，殊不知却有可能是脑梗死的预警信号，需要到神经内科及时就诊。（5）行走不稳。有些患者自诉肢体是有力气的、视力也是正常的，没喝酒却像喝醉了，怎么都无法走直线，总是摇晃、容易摔倒，有时还伴随无法完成如系扣子、写字这类精细动作，说话的语调和速度也出现了改变。这很可能是由于前庭-脑干-小脑系统缺血，出现共济失调导致的平衡障碍和动作笨拙，需要进一步检查和治疗。（6）记忆丧失。有的患者出现了一种特殊的表现：一段时间内的记忆丧失了，但之前、之后的记忆是正常的，就像常说的“断片儿”了，一段时间内完全无法接受新的信息。其实病人发病的时候可以完成日常的复杂活动，如吃饭、穿衣服、走路、打电话等，但无法形成记忆；可能几个小时发作过后病人完全恢复记忆能力，但唯独想不起发作期的经历，形成了一个“记忆空洞”。我们讲这种情况称之为“短暂性全面遗忘”，这也是脑卒中的一种一过性预警信号。这些症状突然出现，一段时间后自行消失，它们既可以单独出现，也可以同时或相继出现，持续时间可长可短，甚至稍纵即逝，但一旦发生，都可能是中风的预警先兆。它们在告诉我们，血管可能出了问题，一定要高度重视、尽快就医。医生会根据患者情况，完善头颅影像学（如CT、MRI）及血管检查等，并遵照相关指南使用药物防控。因而，一旦出现可疑的警示症状，绝不能放松警惕，否则可能发展为急性脑梗死，留下后遗症，影响本人及家庭的生活质量。一过性脑缺血就像是灌溉农田的管道狭窄了造成供水减少，供水区域的稻苗处于缺水、濒临枯死的边缘，如果供水很快有所恢复，稻苗可以重获新生，但虽侥幸逃脱，却说明管道已经出现了问题，不加以干预就可能出现严重后果——脑梗死。所以大家一定要关注：当出现功能异常，如一过性肢体麻木或活动障碍、言语障碍、面部不对称、口角歪斜、平衡障碍、失忆等，即使是短暂的、可恢复的，也可能是脑梗死的预警信号，一定要到正规医院及时就医，以免延误病情、留下终生遗憾。文：邱占东，杨佳

抗二肽基肽酶样蛋白‐6（dipeptidyl‐peptidase‐likeprotein6，DPPX）抗体脑炎是一种由血清和（或）脑脊液中DPPX抗体介导的慢性或亚急性进展性自身免疫性脑炎，由Boronat等[1]于2013年首次报告。临床表现复杂多样，胃肠功能障碍(主要为腹泻)、认知‐精神障碍和中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）过度兴奋为本病的典型表现，可伴发淋巴瘤，影像学多无特异性改变，免疫治疗有效但容易复发[2]。目前全球约有60例左右报道，以美国梅奥诊所的病例数最多[3]，我国共有12例报道（中国大陆11例，台湾省1例），其中1例为抗NMDAR抗体并抗DPPX抗体双阳性脑炎[4]。通常亚急性或隐袭起病，病情进行性加重，起病后8个月达高峰[2]。Mayo2014年的一项研究纳入了20例患者，中位发病年龄为53岁（范围13~75岁），其中男性患者12例，占60.0%[3]；2017年的一项研究纳入39例患者，中位发病年龄为52岁（范围13~76岁），其中男性27例，占69.2%[2]；两项研究均显示男性患者多于女性。临床表现复杂多样，严重腹泻和(或)明显体重下降为最常见前驱症状，67%的患者出现了体重减轻/胃肠道症状、认知‐精神障碍（认知障碍：主要表现为记忆力下降、定向力和执行力障碍；精神障碍：主要表现为幻觉、抑郁和偏执妄想，部分表现为易激惹或缄默）和CNS过度兴奋（包括过度惊骇、肌阵挛、肌强直、震颤、癫痫发作等）三联征[2]。除上述三联征外，约近一半的患者表现为小脑性共济失调，可见步态不稳、构音障碍等症状。累及球部可出现呼吸困难和吞咽困难[3]。因脑干、小脑受累，患者可出现多种眼球异常运动，以眼球震颤最为常见，其次为复视，少数出现斜视性眼阵挛、视野缺损及视物模糊[3,5]。此外，既往文献报道1例患者以神经源性瘙痒为主要症状，皮肤局部治疗无效，而免疫治疗获得缓解[6]。神经源性瘙痒可能与DPPX抗体导致脊髓背角神经元兴奋性增高、进而对触觉和热刺激的敏感性增强有关。部分患者可有感觉迟钝、感觉过敏(触摸痛)和感觉异常[2,7]。失眠最为常见，其次为嗜睡、日间过度睡眠，其他特殊睡眠障碍表现形式还包括周期性肢体抖动睡眠、睡眠呼吸暂停低通气、快速动眼期睡眠障碍等[3]。目前关于DPPX抗体相关脑炎的诊断尚无统一标准。符合以下几个特征，可考虑诊断本病：①隐袭性或亚急性起病，严重腹泻和（或）体重下降、认知‐精神障碍和CNS过度兴奋为主要表现；②血清和(或)脑脊液DPPX抗体阳性；③排除其他可能疾病；④免疫治疗有效。具体诊断标准可以参考《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的自身免疫性脑炎确诊标准。在抗DPPX抗体脑炎的各项辅助检查中，血清或脑脊液DPPX抗体阳性最具诊断价值。本病需与抗NMDAR脑炎[8,9]、抗IgLON家族蛋白5（IgLONfamilymember5）抗体相关脑病[10]、Whipple病、僵人综合征（stiff‐personsyndrome，SPS）、莫旺综合征（Morvansyndrome）、感染性脑炎、神经系统变性疾病、中毒和代谢性脑病及其他类型自身免疫性脑炎相鉴别。目前抗DPPX脑炎尚无标准治疗方案和管理策略，通常参考其他常见的自身免疫性脑炎的临床治疗策略，主要包括免疫治疗、抗肿瘤治疗、长期治疗和对症治疗。一线免疫治疗包括大剂量皮质类固醇（甲泼尼龙1000mg静脉给药，持续3-5天，随后逐渐减量）、静脉注射免疫球蛋白（0.4g/kg/天，持续5天）和血浆置换。二线治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤。激素联合静脉注射免疫球蛋白和(或)血浆置换是目前已取得临床共识的治疗方案。对合并肿瘤的治疗同样重要，针对非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病可根据血液科经验实施相应化疗方案。由于激素和利妥昔单抗治疗可能掩盖肿瘤症状，故免疫抑制治疗之前和随访期间行必要的诊断性检查排除肿瘤尤为重要[6]。DPPX抗体相关脑炎易复发，多在免疫治疗药物逐渐减量期间出现[1,2,5]，故在此过程中需要密切关注病情有无波动、加重和复发，并注意加强随访。该病对免疫治疗有反应。HARA等人的研究结果显示，免疫治疗后约60%的患者有中等或明显改善，23%患者出现复发，17%死亡[2]。低滴度抗体和不伴发肿瘤的患者可能有良好的预后[11]。[1]BORONATA,GELFANDJM,GRESA-ARRIBASN,etal.Encephalitisandantibodiestodipeptidyl-peptidase-likeprotein-6,asubunitofKv4.2potassiumchannels[J].AnnNeurol,2013,73(1):120-8.[2]HARAM,ARIÑOH,PETIT-PEDROLM,etal.DPPXantibody-associatedencephalitis:Mainsyndromeandantibodyeffects[J].Neurology,2017,88(14):1340-8.[3]TOBINWO,LENNONVA,KOMOROWSKIL,etal.DPPXpotassiumchannelantibody:frequency,clinicalaccompaniments,andoutcomesin20patients[J].Neurology,2014,83(20):1797-803.[4]田胜,郑合情,刘盼,etal.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体、二肽基肽酶样蛋白抗体双重阳性脑炎一例[J].中华神经科杂志,2021,54(03):255-7.[5]MICIELIJA,NEWMANNJ,KASECS,etal.TeachingVideoNeuroImages:Opsoclonusinanti-DPPXencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2298.[6]WIJNTJESJ,BECHAKRAM,SCHREURSMWJ,etal.Pruritusinanti-DPPXencephalitis[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2018,5(3):e455.[7]BALINTB,JARIUSS,NAGELS,etal.Progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus:anewvariantwithDPPXantibodies[J].Neurology,2014,82(17):1521-8.[8]DALMAUJ,ARMANGUÉT,PLANAGUMÀJ,etal.Anupdateonanti-NMDAreceptorencephalitisforneurologistsandpsychiatrists:mechanismsandmodels[J].TheLancetNeurology,2019,18(11):1045-57.[9]BACCHIS,FRANKEK,WEWEGAMAD,etal.Magneticresonanceimagingandpositronemissiontomographyinanti-NMDAreceptorencephalitis:Asystematicreview[J].JClinNeurosci,2018,52:54-9.[10]HEIDBREDERA,PHILIPPK.Anti-IgLON5Disease[J].CurrTreatOptionsNeurol,2018,20(8):29.[11]ZHOUQ,ZHUX,MENGH,etal.Anti-dipeptidyl-peptidase-likeprotein6encephalitis,ararecauseofreversiblerapidprogressivedementiaandinsomnia[J].Journalofneuroimmunology,2020,339:577114.

“医生，患有多发性硬化/视神经脊髓炎能打疫苗吗？社区总是催促我接种新冠疫苗，还说不接种影响出行呢！如果不能接种，邱医生您给出个证明吧！”疫情早期，因为循证医学证据不充分，我们给出的建议是尽量避免接种疫苗(但无力出具证明)。回过头来看，这个建议也应该与时俱进了。新冠爆发至今已两年余，神经免疫疾病与疫苗接种之间的相关性研究也越来越深入，该共识基于此背景发布，由此可知，疾病不同时期、不同的治疗药物都会影响疫苗接种后适应性免疫反应、中和抗体的产生，进而对接种人群、时机做出具体指导。诚然，共识也并非金科玉律，只能代表当前认知，但仍能对多发性硬化/视神经脊髓炎谱病患者的疫苗接种提供指导性意见。下载并认真阅读后，与大家分享。

早在19世纪，由Devic描述了一组视神经和脊髓相继严重受累的病例，命名德维克病（Devicdisease），又名视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica,NMO）。2004年Lennon等研究并证实水通道蛋白4（aquaporin-4,AQP4）高度聚集于脊髓灰质、中脑导水管脑室周围的星形胶质细胞足突中，AQP4抗体直接参与了NMOSD的发病。对AQP4抗体的深入研究发现，某些局限形式的脱髓鞘疾病，如单发或复发性视神经炎（opticneuritis,ON）、单发或复发性长节段横贯性脊髓炎（longitudinallyextensivetransversemyelitis,LETM）、伴有风湿免疫疾病或相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM等，与NMO具有相同或类似的发病机制。Wingerchuk等2007年把上述临床表型命名为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders,NMOSD）。2015年，国际NMO诊断小组将经典的NMO及局限形式的NMOSD整合为广义概念的NMOSD，并以AQP4-IgG作为分层，制定了诊断标准。简要来说，视神经脊髓炎归属于视神经脊髓炎谱系疾病，后者涵盖前者，当前已被临床医生广泛应用。NMOSD多急性起病，临床症状重于其他炎性脱髓鞘疾病，可迅速导致患者失明、瘫痪、尿便障碍等，如不能及时诊治，上述症状往往难以恢复。为什么NMOSD破坏力这么大呢？首先从血脑屏障的构成谈起，星形胶质细胞足突与毛细血管内皮细胞、基膜共同构成血脑屏障（图1左）。血脑屏障能机械性阻止多种物质，如毒素、某些非脂溶性药物、炎性细胞等进入脑内，但由于内皮细胞上还存在不同类型的转运器，可使大部分营养物质和代谢产物顺利通过，以维持神经系统内环境的相对稳定。而AQP4位于星形胶质细胞足突上，在一定病理状态下，AQP4受到AQP4抗体的攻击，足突降解进而血脑屏障破坏，活化的巨噬细胞与嗜酸性粒细胞和中性粒细胞产生细胞因子、氧自由基等造成血管和实质的损伤，最终导致包括轴索和少突胶质细胞在内的白质和灰质的损伤（图1右）。这就是NMOSD患者症状重，未经免疫治疗或延迟治疗难以恢复的病理机制。临床工作中，相当多的患者以视力下降为首发表现，首先就诊于眼科，而基层医院眼科往往忽略血清AQP4抗体的检测，造成一分部AQP4抗体阳性者不能早期识别，仅诊断为视神经炎，未规律进行序贯治疗，导致疾病复发。一部分以呃逆、顽固性呕吐起病的患者首先就诊于消化科，经完善检查排除消化系统疾病后或病人出现视力下降、肢体麻木无力等其他神经系统功能障碍后，方才就诊于神经内科。而这一过程往往耗费数日或数月，病人可能遗留较为严重的后遗症。此种类型危害性最大，呃逆、顽固性呕吐患者消化科就诊治疗而无缓解时，一定要转换思路、考虑该病的可能。此外，一小部分以脊髓炎为首发表现的患者脊髓受累节段较短（＜3个椎体节段），并非典型的长节段脊髓病变（≥3个椎体节段）。部分医生仅因影像学不符合常见LETM而忽略AQP4抗体的检测，从而导致误诊、治疗不完善。NMOSD急性期经激素、丙种球蛋白或血浆置换治疗后，症状可以获得程度不等的缓解，其中一部分患者考虑到免疫抑制药物副作用或经济负担未进行规律的序贯治疗（免疫抑制治疗）来预防疾病的复发，还有一部分患者服用免疫抑制剂一段时间后自觉症状稳定而自行停药。那么，上述两种情况会增加疾病复发风险吗？韩国一项研究评估了AQP4阳性的NMOSD停止免疫抑制治疗的结局，17例患者均维持无复发状态3年以上方才停药，其中14例（82％）停药后6个月（4-34）复发，3例为严重复发；14例中12例应用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯，平均复发时间为停药后4个月，另外2例应用利妥昔单抗的患者，分别在停药后85个月及54个月复发[1]。另外一项分析了AQP4/MOG抗体阴性的长节段横贯性脊髓炎患者免疫抑制治疗与远期复发风险和结局的相关性，结果显示双阴性的LETM远期预后差，复发率高，早期免疫抑制治疗可使患者获益（图2）[2]。从《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）》[3]（以下简称《指南》）中关于序贯治疗的表述（图3）可以看出，AQP4抗体阳性以及AQP4抗体未知或阴性、复发病程的NMOSD患者，确诊后尽早启动治疗，并坚持长程治疗，但《指南》并未明确“长程”为多久。有文献指出，对于血清AQP4抗体阳性的NMOSD患者，免疫抑制治疗通常持续至少5年[4]。考虑到该病后果往往严重，一些专家提出可终生治疗；也有专家建议，免疫治疗的疗程应根据复发频次和残疾严重程度酌情调整。譬如，抗体阳性的NMOSD若平稳数年，可考虑低剂量激素或低剂量低频率的利妥昔单抗治疗；抗体阴性的NMOSD若之前恢复良好且平稳数年后，可考虑停药[5]。治疗药物分为单克隆抗体药物及免疫抑制剂两大类，国际上已有3种单克隆抗体药物被美国FDA或欧盟正式批准用于治疗NMOSD，包括补体抑制剂、IL-6受体阻断剂及B淋巴细胞耗竭剂，分别为依库珠单抗、萨特丽珠单抗、伊纳利珠单抗，其中萨特丽珠单抗已被中国国家药物监督管理局批准用于治疗12周岁以上AQP4抗体阳性的NMOSD患者，但目前尚未正式应用于临床。目前我国应用最多的是超说明书适应证的利妥昔单抗，也有少部分患者接受托珠单抗治疗。此外，免疫抑制剂被广泛应用于临床，按照询证证据级别及国内药物可及性，依次为吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、他克莫司及环磷酰胺，具体使用方法及注意事项参见《指南》。[1]KIMSH,JANGH,PARKNY,etal.DiscontinuationofImmunosuppressiveTherapyinPatientsWithNeuromyelitisOpticaSpectrumDisorderWithAquaporin-4Antibodies[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2021,8(2):[2]MAILLARTE,DURAND-DUBIEFF,LOUAPREC,etal.OutcomeandriskofrecurrenceinalargecohortofidiopathiclongitudinallyextensivetransversemyelitiswithoutAQP4/MOGantibodies[J].JNeuroinflammation,2020,17(1):128.[3]黄德晖,吴卫平,胡学强.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(06):423-36.[4]CARROLLWM,FUJIHARAK.Neuromyelitisoptica[J].CurrTreatOptionsNeurol,2010,12(3):244-55.[5]SELLNERJ,BOGGILDM,CLANETM,etal.EFNSguidelinesondiagnosisandmanagementofneuromyelitisoptica[J].Europeanjournalofneurology,2010,17(8):1019-32.

要想知道什么是自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE），就要先知道什么是脑炎。脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍，其病理改变以灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。2013年国际脑炎联盟共识提出的脑炎诊断标准，含主要及次要标准，根据次要标准的条数，分别诊断为“可能”、“很可能”或“确诊”脑炎（表1）。按基本病因，脑炎主要分为直接感染性、感染后性及非感染性三大类，其中感染后性及非感染性脑炎中的自身免疫性脑炎占全部临床拟诊脑炎患者的20%左右。自身免疫性脑炎泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，与抗神经元细胞表面抗原/突触抗原抗体相关。经典的副肿瘤性脑炎综合征，亦由免疫介导，该病常与抗神经元内抗原抗体（也称肿瘤神经抗体）相关，可归于自身免疫性脑炎之列。我们今天着重讲述由抗神经元细胞表面抗原/突触抗原抗体介导的自身免疫性脑炎。在发现神经元表面抗体之前，感染是脑炎最常见的已知原因。然而，在过去的20年里，针对脑炎患者神经胶质蛋白胞外结构域的多种自身抗体的发现改变了这种平衡。美国加州脑炎项目发现，在30岁以下的人群中，NMDAR抗体脑炎比任何单独的感染性脑炎更常见[1]。另有报道显示，自身免疫性病因至少与病毒性脑炎一样常见，在本研究的第二个10年期间，自身免疫性脑炎的发病率上升，可能归因于对这些疾病的认识日益加深和诊断、检测能力的提升[2]。在我国，因相关知识普及不足，相当一部分患者因首先表现为精神行为异常而被家属当做精神疾病直接送至精神机构诊治，盘桓数月后方才回到正确的诊治轨道。任何年龄均可发病，抗体不同发病年龄亦可有显著不同，患病人群无明显性别差异。急性或亚急性起病，可有复发。部分患者有前驱症状，如抗NMDAR脑炎常有发热、头痛等症状，或发生于单纯疱疹病毒性脑炎之后。临床表现多样，多数患者出现近记忆力减退、精神行为异常、意识水平下降、癫痫和局灶性神经功能缺损。亦可有不自主运动，睡眠障碍如失眠、异常睡眠活动和行为、睡眠呼吸暂停和过度睡眠，自主神经功能障碍如血压异常、心动过速和通气不足，胃肠症状如腹泻、胃瘫和便秘，周围神经兴奋性增高等。这组疾病与抗神经元细胞表面抗原/突触抗原抗体有关[3]。靶抗原通常在突触传递和可塑性方面起关键作用。下表详细列出了目前已报道的相关抗体（表2）。（一）对症治疗：癫痫发作时对于药物反应较差，可选用广谱抗癫痫药物，例如苯二氮类、丙戊酸钠、拉莫三嗪、拉考沙胺或托吡酯，使用左乙拉西坦时须注意其精神症状不良反应。针对精神症状可选用奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等药物，但需要注意药物对意识水平的影响及其锥体外系的不良反应等。（二）免疫治疗：证据表明，早期免疫治疗可改善疗效，因此对自身免疫性脑炎治疗不应延误。以抗NMDAR脑炎为例，延迟诊断和治疗会使预后更差，复发风险更高[4]。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或免疫吸附等方法。急性期患者应接受甲泼尼龙静脉滴注，并静脉注射免疫球蛋白或甲泼尼龙+血浆置换。避免静脉注射免疫球蛋白后立即进行血浆置换。如激素有效，可逐渐口服激素减量，同时选择吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤长期维持。如患者在一线免疫治疗10-14天后仍无好转，应接受二线治疗，起效快的二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉注射环磷酰胺，如效果不佳可试用托珠单抗。有研究对难治性抗NMDAR脑炎患者应用蛋白酶体抑制剂硼替佐米，部分患者取得了长期的、稳定的临床改善[5-7]。与血浆置换相比，免疫吸附可以更有针对性去除蛋白质，并避免血浆置换造成的感染或过敏反应风险以及对凝血的影响。血浆置换后，所有凝血因子均显著降低50%-70%，而免疫吸附后，单个凝血因子没有或仅有中度降低。文献报道免疫吸附不良反应为非特异性的，通常与静脉输液有关。（三）外科及针对肿瘤治疗：抗NMDAR脑炎患者合并卵巢畸胎瘤应尽快手术切除；如合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合治疗。患者治疗反应和复发率因抗体不同而各不相同。15%-24%的抗NMDAR脑炎患者会复发，有时在数年后复发[8-10]。多达1/3的抗LGI1脑炎患者会复发，多是在起病后6个月内；一项研究显示，复发中位时间为出现首发症状后35个月[11]；许多患者可获得显著恢复，但仍然存在认知缺陷和残疾，且MRI显示有海马萎缩的证据[12,13]。无疾病复发的情况下，长期癫痫的风险似乎较低[14]。增强自信心，提高治疗依从性是获得长期缓解或治愈、降低远期复发风险的法宝。[1]GABLEMS,SHERIFFH,DALMAUJ,etal.ThefrequencyofautoimmuneN-methyl-D-aspartatereceptorencephalitissurpassesthatofindividualviraletiologiesinyoungindividualsenrolledintheCaliforniaEncephalitisProject[J].ClinInfectDis,2012,54(7):899-904.[2]DUBEYD,PITTOCKSJ,KELLYCR,etal.Autoimmuneencephalitisepidemiologyandacomparisontoinfectiousencephalitis[J].AnnNeurol,2018,83(1):166-77.[3]DALMAUJ,GRAUSF.Antibody-MediatedEncephalitis[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,2018,378(9):840-51.[4]TITULAERMJ,MCCRACKENL,GABILONDOI,etal.Treatmentandprognosticfactorsforlong-termoutcomeinpatientswithanti-NMDAreceptorencephalitis:anobservationalcohortstudy[J].TheLancetNeurology,2013,12(2):157-65.[5]ZHANGXT,WANGCJ,WANGBJ,etal.Theshort-termefficacyofcombinedtreatmentstargetingBcellandplasmacellinsevereandrefractoryAnti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitis:Twocasereports[J].CNSNeurosciTher,2019,25(1):151-3.[6]BEHRENDTV,KROGIASC,REINACHER-SCHICKA,etal.BortezomibTreatmentforPatientsWithAnti-N-Methyl-d-AspartateReceptorEncephalitis[J].JAMANeurol,2016,73(10):1251-3.[7]TURNBULLMT,SIEGELJL,BECKERTL,etal.EarlyBortezomibTherapyforRefractoryAnti-NMDAReceptorEncephalitis[J].FrontNeurol,2020,11(188.[8]DALMAUJ,GLEICHMANAJ,HUGHESEG,etal.Anti-NMDA-receptorencephalitis:caseseriesandanalysisoftheeffectsofantibodies[J].TheLancetNeurology,2008,7(12):1091-8.[9]FLORANCENR,DAVISRL,LAMC,etal.Anti-N-methyl-D-aspartatereceptor(NMDAR)encephalitisinchildrenandadolescents[J].AnnNeurol,2009,66(1):11-8.[10]GABILONDOI,SAIZA,GALÁNL,etal.Analysisofrelapsesinanti-NMDARencephalitis[J].Neurology,2011,77(10):996-9.[11]VANSONDERENA,THIJSRD,COENDERSEC,etal.Anti-LGI1encephalitis:Clinicalsyndromeandlong-termfollow-up[J].Neurology,2016,87(14):1449-56.[12]ARIÑOH,ARMANGUÉT,PETIT-PEDROLM,etal.Anti-LGI1-associatedcognitiveimpairment:Presentationandlong-termoutcome[J].Neurology,2016,87(8):759-65.[13]FINKEC,PRÜSSH,HEINEJ,etal.EvaluationofCognitiveDeficitsandStructuralHippocampalDamageinEncephalitisWithLeucine-Rich,Glioma-Inactivated1Antibodies[J].JAMANeurol,2017,74(1):50-9.[14]DEBRUIJNM,VANSONDERENA,VANCOEVORDEN-HAMEETEMH,etal.Evaluationofseizuretreatmentinanti-LGI1,anti-NMDAR,andanti-GABA(B)Rencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2185-e96.（图.文：邱占东，杨佳)

在专科门诊或好大夫平台，总会碰到来自MOG抗体相关疾病（MOGAD）患儿的爸爸/妈妈的咨询，笔者非儿科医生，因病房也曾收治过MOGAD患儿，加之认真研读过不少相关文章，有一些浅薄的经验及体会，故就患儿父母最关心的几个问题试着进行汇总、解答，以期提供帮助。 一、儿童MOGAD流行病学特征是什么？常见临床表现有哪些？MOGAD在儿童较成人常见，男女比例为1:1-2。MOGAD似乎没有明显的种族差异性。10岁以下男女发病率相似，在青少年和成人，女性发病率略高[1]。荷兰最近的一项研究报告称，每年平均每10万名儿童中有0.31人患病，相比之下，每10万名成年人中有0.13人患病[2]。儿童MOGAD主要临床表现包括急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、视神经炎（ON）、横贯性脊髓炎（TM）、视神经炎合并横贯性脊髓炎（ON+TM）及其他类型[3]。 ADEM是儿童（＜18岁）MOGAD最常见的症状，成人仅5%出现。在儿童中，40-50%的MOGAD病例中可见典型的ADEM MRI表现[4]。MOGAD视神经发炎表现为单侧或双侧视力障碍，包括视力丧失、中央暗点或视野缩小和色觉受损，并常伴有眼运动疼痛[5]，儿科MOGAD-ON主要是13至18岁的青少年[6, 7]。一项回顾性研究包括54例MOG-TM患者，其中16例儿科患者(30%)，其中孤立性TM占54%、ADEM的脊髓受累占17%，ON占6%；几乎所有患者发病时都有显著功能缺损，包括运动和感觉缺陷；无论发病时疾病的严重程度如何，大多数MOG-TM患者表现出良好的运动恢复[8]。具有视神经脊髓炎谱系疾病样表型（NMOSD-like）的儿童患者中，MOG抗体阳性者约占56%，较AQP4抗体阳性的NMOSD更为普遍[9]。 此外，新发现表型或非典型临床表型也陆续见诸报道，包括脑炎、重叠综合征和癫痫、脑白质营养不良样表型、中枢及外周联合脱髓鞘[10, 11]及尚不能分类的临床表型[12]。不到10%的儿童MOGAD患者（典型者＜7岁）可表现为白质脑病样表型，核磁表现为大的融合显著强化的白质病变，随着时间推移出现显著的脑萎缩[13]。 二、儿童MOGAD急性期及缓解期治疗如何抉择？目前国内尚无儿童MOGAD诊断与治疗相关共识或指南，笔者根据欧洲儿童MOGAD联合共识试做简要概述[14]。 急性期治疗：首选甲强龙冲击，剂量为20-30mg/kg/d（max. 1g/d），依据疾病负担及治疗反应，持续3-5天。3天后无改善或5天后改善不充分，可加用丙种球蛋白或行血浆置换。也可先使用丙球，1-2g/kg（max. 1g/kg/d），持续1-5天，如无充分改善，可再行血浆置换。之后口服醋酸泼尼松，起始剂量为1-2mg/kg/d（max. 60mg/d），以起始量维持4周，再逐渐减量至0.5mg/kg/d或更少。强的松剂量＜0.5 mg/kg/d及停药后应密切监测，因为在这一时期经常出现复发。 维持期治疗：对于首次发病且急性期治疗反应良好的患者，密切观察（首次发病且及急性期治疗1-3个月后恢复较差者不在此列，应积极开始维持治疗）。对于复发者，开始维持期治疗：吗替麦考酚酯/硫唑嘌呤，加用低剂量激素3-6个月；或利妥昔单抗；或丙种球蛋白。如再次复发，除急性期治疗药物外，可选择利妥昔单抗或丙种球蛋白。如再复发，可联用利妥昔单抗及丙种球蛋白。如再复发，可联合应用利妥昔单抗、丙种球蛋白及低剂量激素。如疾病稳定两年以上且无复发，考虑降级治疗，直至停药。 三、儿童MOGAD容易复发吗？预后如何？5年内成人MOGAD复发率为40%左右，儿童复发风险较低，约为30%，多数为单相型[15]。部分复发患者表现为ADEM继发1次或多次ON (ADEM-ON)、多相弥散性脑脊髓炎(MDEM)、复发性ON (RON)或复发性视神经脊髓炎(NMOSD)样综合征[3, 7, 15-17]。 复发的严重性及预后与年龄相关，儿童患者症状更重，但恢复更快更完全[18]。9岁以下的儿童患者更容易出现严重的脑部症状，在传统影像上表现出更多的病灶负荷，但是他们比年长儿童和成人恢复更快，这种情况并非特异性，在儿童和成人MS患者中也有类似发现[19]。相比青少年和成人，幼儿更容易有脑部受累，50%的复发且脑部受累的儿童认知功能受影响[16]。上文提到的白质脑病样表型患儿预后欠佳，伴有持续的认知和运动残障[13]。总之，儿童MOGAD的预后似与临床表型相关，单相病程及非白质脑病样患者预后良好[20]。 四、随访过程中MOG抗体阳性的意义大吗？早期研究表明高MOG抗体滴度可预测临床复发事件[7]，但是近来的数据显示患者可能多年血清学阳性但并未复发，也可能有患者MOG-IgG转阴但是仍然复发[15]。即使纵向长期测定抗体滴度，也不能明确显示其与功能障碍结局相关[21]。 总结①儿童MOGAD发病率高于成年人，以ADEM和ON为主要表现；②急性期及缓解期治疗有迹可循；③复发率低于成人，常见表型预后良好；④随访过程中MOG抗体阳性意义并不显著。 声明：上文根据笔者有限的临床经验及总结相关文献所写，可能具备一定的临床参考意义，不具指导意义，不合理或错漏之处敬请指正。 参考文献： [1] JURYNCZYK M, MESSINA S, WOODHALL M R, et al. 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依托于神经免疫领域的快速发展，越来越多的多发性硬化（multiplesclerosis,MS）疾病修饰治疗药物被批准应用于临床。笔者曾就中国当前可选择的药物撰文（多发性硬化当前可选择的治疗药物—中国患者已不再无药可用，发表于2021.07.28好大夫平台），数月过去，又有新药获批国内上市，现再次简单梳理总结，让MS患者知晓我们可选择的手段更多，也更加高效。2018年以前，国内MS患者缓解期最常用的疾病修饰治疗药物是干扰素β（IFN-β）、广谱免疫抑制剂等，但囿于经济、依从性及副作用较多等因素，绝大多数患者无力承担费用或拒绝使用，导致本可避免的复发及残疾进展持续进行。相比而言，欧美国家相关药物达18种之多，差距可谓巨大（图1）。2018年以来，特立氟胺、芬戈莫德及西尼莫德已陆续获批进入中国市场，并已纳入医保，使众多MS患者受益。2021年4月15日，富马酸二甲酯也已获国家药品监督管理局批准用于治疗成人复发型MS患者（目前尚未进入医保支付范围，谈判中）；5月14日，氨吡啶缓释片也获批用于改善MS合并步行障碍成年患者的步行能力（已于近期通过国谈纳入医保支付范围）。更为可喜的是，12月20日，早期高效的奥法妥木单抗也已获国家药品监督管理局批准用于治疗成人复发型多MS！笔者已对特立氟胺、西尼莫德、芬戈莫德进行简要梳理，现对富马酸二甲酯、奥法妥木单抗及氨吡啶缓释片进行简要介绍：富马酸二甲酯肠溶胶囊用于治疗成人复发型MS，包括临床孤立综合征、复发缓解型和活动性继发进展型MS。其终末半衰期仅为1个小时，无需延长洗脱期，便于孕龄期患者灵活制定妊娠计划。起始方便只需检验血常规即可，无需基因筛查，安全性好。氨吡啶缓释片于2021年12月3日进入国家医保目录，是目前全球唯一获批用于改善MS相关步行障碍的药物。可单药或者联合疾病修饰治疗药物使用，适用于不同类型的合并步行障碍的MS患者。使用方便，用药后2-4周即可知道是否应答。奥法妥木单抗（Ofatumumab）是一种全人源IgG1单克隆抗体，可与B细胞表面的CD20分子大小外环结合，选择性清除B淋巴细胞而发挥作用，目前获批用于成人复发型MS，包括临床孤立孤立综合征，复发缓解型MS和活动性继发进展型MS。其采用皮下注射方式，除首月注射三次外以后每月注射一次，使用方便。从当前已经发表研究来看，效果十分显著，属于早期高效药物。做为一名同MS斗争的医生，笔者同患者朋友一样，十分欣喜，也十分期待！笔者撰写并更新此文旨在提升MS患者对上述药物的知晓率，以期尽早应用，避免复发及残疾进展导致的沉重负担。让我们共同携手，让多发性硬化不再“硬”气！