郑大五附院神经内科科普号

一、概述重症肌无力是最常见的原发性神经肌肉传递障碍性疾病，常见原因为获得性自身免疫异常，少见原因为遗传性神经肌肉接头异常。可发生于各种年龄，常隐袭起病。临床表现为骨骼肌无力，无力可局限于某一部位的骨骼肉，也可累及全身的骨骼肌。肌肉无力具有波动性及易疲劳性特点，表现为晨轻暮重及活动后加重，休息后或应用抗胆碱酯酶药后肌无力好转。 如肌无力累及呼吸肌而出现呼吸困难，称为危象。根据危象的发生原因常分为二种：①肌无力危象：最常见，因抗胆碱酯酶药剂量不足引起。②胆碱能危象：由抗胆碱酯酶药过量引起。除肌无力加重外，还有肌束颤动及毒蕈碱样反应（瞳孔缩小、心动过缓、流延、多汗、腹痛、腹泻等）。重症肌无力常伴有其它疾病，尤其是免疫介导性疾病。其中较常见的疾病有糖尿病、甲状腺病、非胸腺肿瘤及风湿性关节炎。二、诊断 根据骨骼肌无力，肌无力具有波动性及肌肉易疲劳性，疲劳试验阳性，其诊断一般无困难。不典型患者可用下列检查进一步确诊。①抗胆碱酯酶药物试验（腾喜龙试验或新斯的明试验）：主要适用于有眼肌无力者，但有假阳性。②乙酰胆碱受体抗体检测：此抗体增高可确定重症肌无力，但正常水平不能排除重症肌无力。70%的单纯眼肌型及90%的全身型为阳性。③重复神经刺激：无特异性且阳性率也不高，仅有大约50%的全身性患者为阳性。单纯眼肌型及轻度全身型常为阴性。④单纤维肌电图：敏感性最高，几乎所有的重症肌无力患者均可检测到颤抖(jitter)，但有假阳性。如无力肌肉的单纤维肌电图正常，则可排除重症肌无力。 三、发病机制 重症肌无力的发病机制是体内产生了乙酰胆碱受体抗体，在补体的参与下和乙酰胆碱受体发生免疫应答，大量的乙酰胆碱受体被破坏，导致突触后膜传递障碍而产生肌无力。属于自身抗体介导的免疫疾病。虽然重症肌无力的发生主要与体液免疫有关，但T淋巴细胞在疾病的发生中也起了关键作用。 四、治疗目前尚基本上没有关于重症肌无力内科或外科治疗的控制性临床试验。因此，所以推荐的方案都是经验性的，所选择的治疗方法应根据每个病人的病程及对每一种治疗的可能反应。治疗目标应根据病情、病人年龄及性别而个体化。因症状的波动性，故对每一种治疗方法的反应难以估计。即使没有特别的治疗，部分病人也可获得自发缓解，尤其是在疾病的早期及儿童。如重症肌无力患者在病情改善一段时间后又出现无力则预示疾病进展，需重新评价当前的治疗，并寻找潜在的系统性疾病及胸腺瘤。 （一）胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱能突触处的乙酰胆碱的水解，使神经肌肉接头处的乙酰胆碱积聚增多和作用延长。胆碱酯酶抑制剂可使部分病人明显改善，另有部分没有改善或稍有改善。需注意的是胆碱酯酶抑制剂很少能使肌力恢复到正常。胆碱酯酶抑制剂的优缺点及作用见表1。表1 胆碱酯酶抑制剂---------------------------------------------------------------------优点：大多数病人可得到症状改善无慢性副反应医生熟悉缺点：仅产生暂时性改善需密切观察容易过量或不足副反应发生率高（甚至在治疗水平）完全缓解少疗效常随时间降低重要用途：诊断试验多数病人的早期症状治疗部分病人可获得满意的长期治疗可作为大多数病人的附加治疗-------------------------------------------------------------------最常用的胆碱酯酶抑制剂为溴化吡啶斯的明及溴化新斯的明，因前者胃肠副反应发生率低，故更常选用。吡啶斯的明在成人的初始口服剂量为30-60mg，4-8小时一次，最大剂量可达到120mg，q3-4h。相对应的新斯的明剂量为7.5-15mg。在婴儿和儿童，吡啶斯的明的初始口服剂量为1mg/kg，新斯的明为0.3mg/kg。吡啶斯的明糖浆(60mg/5ml)适合于儿童及因吞咽障碍而安有鼻饲管者；吡啶斯的明控释片适用于早晨无力较重不能吞咽者（夜晚睡觉时应用），因控释片的吸收是无规律的，可能导致过量或不足，故不应在白天应用。有时，即使在夜间也宜在既定时间将病人叫醒服用常规片。不能口服的重症肌无力患者可使用吡啶斯的明或新斯的明喷剂。几种胆碱酯酶抑制剂的剂量等同关系见表2。表2 胆碱酯酶抑制剂的等量关系--------------------------------------------------------------------------- 用法及剂量(mg) ------------------------------------------------ 口服 肌肉 静脉 糖浆---------------------------------------------------------------------------溴化吡啶斯的明 60 2.0 0.7 60mg/5ml溴化新斯的明 15 — — —甲基硫酸新斯的明 — 1.5 0.5 —Mestinon Timespan 90-180 — — —氯化酶抑宁 5 — — —---------------------------------------------------------------------------注：此剂量等同值仅为大体等同值，每个病人的确切剂量应根据临床反应而定。重症肌无力患者在应用胆碱酯酶抑制剂时没有固定的剂量及服用时间，每天的剂量也可能不同，在有感染、月经期、情绪紧张及气温增高时也应调整剂量。不同的肌肉对药物的反应也不相同，某些肌肉改善，某些肌肉无变化，甚至有些肌肉无力加重。药物的用法应调整到使最无力的肌肉产生最佳的反应。有口咽肌无力者需药物在进餐时使肌肉达到最佳力量。理想的是使每一剂量的效果持续到下一次剂量，且在任何时间没有明显的剂量不足或过量，但在实际中是不可能的。通过增加剂量或缩短用药间隔会导致在药物峰值时出现过量。因此，治疗目标应保持足够低的剂量使药物能在30-45分钟后起效并维持到下一次给药，这样可减少胆碱能无力的发生。在胆碱酯酶抑制剂治疗过程中应用藤喜龙来判断患者能否对更大剂量产生反应的做法是危险的，其急性过量可导致呼吸肌的胆碱能无力。胆碱酯酶抑制剂的副反应来自乙酰胆碱对平滑肌及自主腺体上的毒蕈碱受体作用和对骨骼肌上的烟碱受体作用。在治疗剂量内很少有中枢神经系统副反应。常见的副反应为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹痛、稀便或腹泻。有吞咽或呼吸障碍者，气管及口腔分泌物增多是一个严重问题。出现毒蕈碱副反应提示烟碱副反应（无力）也会发生。胃肠道副反应可被盐酸洛哌丁胺、溴化普鲁苯辛、胃长宁、盐酸苯乙哌啶加阿托品所抑制，须注意这些药物剂量过大也可产生无力。溴中毒是重症肌无力患者应用大量的溴化吡啶斯的明后出现的一种罕见的副反应，表现为急性精神异常。溴中毒的诊断可通过直接测定血清中的溴水平来明确。部分病人可能对溴过敏，在中等剂量就可出现皮疹。 （二）胸腺切除目前推荐大多数重症肌无力患者进行胸腺切除。估计还可存活10年以上或疑有胸腺瘤的重症肌无力患者均可在胸腺切除后获得有益的效果。胸腺切除的优点有：大多数患者能获得长时间的症状改善，没有慢性副反应，可去除胸腺瘤。胸腺切除的缺点有：存在手术并发症及手术死亡率，一般需较长时间才可获得改善，罕有完全缓解。术前的无力程度与术后改善时间或改善程度并无相关关系。胸腺切除后的最佳反应常见于术后2-5年，但每个人的反应难以预测，有胸腺瘤者可能对胸腺切除无反应，而无胸腺瘤者又可能对胸腺切除有反应。在疾病早期的年轻人行胸腺切除后可获得较好的效果，有报道病程达30年者也可获得改善。根据国外的报道，60岁以后发病者胸腺切除后很少有改善。一般来说，单纯眼肌型重症肌无力不推荐胸腺切除，但也有少数眼肌型患者于胸腺切除后获得戏剧性改善，尤其是近期发病的年轻患者。较好的胸腺切除方法为经胸手术，切开胸骨，暴露前纵膈，切除胸腺。经颈及内窥镜手术虽然其术后并发症较少，但暴露不足，不利于整个胸腺的切除。根据国外的统计，如病人先行血浆交换或免疫抑制准备，再配合熟练的术后处理，经胸胸腺切除的手术并发症是非常低的。第一次胸腺切除后病情有明显缓解，但胸腺未完全切除，以后病情复发，可进行第二次胸腺切除，部分病人仍可获得明显改善。血清乙酰胆碱受体抗体阴性者也可在胸腺切除后得到改善。重症肌无力患者胸腺切除后75%的患者有效，14%无变化，11%恶化；女性、50岁以下及非胸腺瘤患者胸腺切除后的预后较好。（三）皮质类固醇皮质类固醇在重症肌无力的主要作用包括：①作为首发治疗方法：皮质类固醇对大多数患者可产生快速而完全的缓解，并可对随后的胸腺切除提供较大的安全性。②胸腺切除或其它免疫抑制治疗无效者，皮质类固醇可作为二线治疗。皮质类固醇治疗的优点有：大多数患者可获得快速改善，75%以上的患者可获得完全或明显缓解（大剂量皮质类固醇每日疗法），可预知起反应时间，治疗方法相对简单，可减少胸腺切除的死亡率及并发症。皮质类固醇治疗的缺点有：皮质类固醇副反应，治疗早期可能发生无力加重，需长期治疗。75%以上的患者应用强的松后其症状可得到明显或完全缓解，其余的大多数患者可获得部分缓解。皮质类固醇治疗的病情缓解大多出现在头6-8周，但肌力可在随后的数月内进一步改善，直到完全缓解。最近出现的症状改善最明显，病情的严重性并不影响其症状的改善。胸腺瘤患者不论是在肿瘤切除前还是在切除后均对强的松反应较好。强的松开始治疗时的剂量为每天1.5-2.0mg/kg，出现肯定性改善（常在2周内）后改为隔日疗法，然后逐渐减量（减量时间为数月）到可维持疗效的最低剂量，维持剂量一般为隔日20mg以下。减量速度需个体化。如患者对强的松有快速而完全的反应，则每月减强的松20mg（隔日剂量），减到隔日60mg后，每月减10mg，减到20mg后，每3个月减5mg，最终减到10mg隔日一次。如在减量过程中再度出现无力，则需增加强的松剂量或加用另一种免疫抑制剂。对强的松反应较好的大多数患者可通过小剂量（隔日5-10mg）来维持肌力，但如完全停用强的松，又可出现无力。因此，当强的松减到隔日5-10mg时便不能进一步减量，除非应用了其它的免疫抑制剂。关于强的松的治疗时间，目前尚无一致意见。有人主张强的松治疗好转2年后可停药，但也有人发现停药后可出现无力复发。我们建议用小剂量强的松长期维持治疗。大约有1/3的患者在开始强的松治疗时会出现短暂的无力加重，常发生于开始治疗的7-10天内，一般持续6天。由于大剂量的强的松可加重无力，因此需住院治疗。无力加重时可用胆碱酯酶抑制剂治疗。有吞咽或呼吸无力的患者，在强的松开始治疗前进行血浆交换可防止或减轻类固醇引起的病情恶化，并可缩短患者对类固醇的反应时间。一旦强的松治疗后开始出现症状改善，一般不会再有强的松引起的病情恶化。如强的松从小剂量开始，可减少病情恶化的发生，但患者这种治疗方法的反应难以预测，且仍可发生病情恶化。大剂量强的松治疗方案可用于全身型重症肌无力及单纯眼肌型重症肌无力。对眼肌型重症肌无力可采用强的松小剂量递增法，即从每日5-10mg开始，每3-4周增加5mg，直到症状改善，然后维持此剂量，获得最大改善后开始减量（减量方法同大剂量递减法），4-6个月将强的松减到隔日5-10mg。大多数眼肌型重症肌无力患者可通过强的松治疗获得完全缓解，早期免疫治疗可减少眼肌型发展为全身型的发生率。皮质类固醇治疗的主要缺点是其副反应。约有一半的治疗患者发生肾上腺皮质功能亢进（柯兴氏综合征），如大剂量每日疗法连续应用超过1个月，其副反应的程度和发生率会进一步增加。强的松减量后，大多数副反应也开始逐渐消退，在强的松隔日剂量为20mg以下时，其副反应轻微。如患者使用低盐低脂饮食，并补充钙，其副反应可减小。绝经后的妇女还应补充维生素D。有消化道溃疡或胃炎症状者需加用H2受体拮抗剂。有活动性结核且未治疗者不应给予强的松。 （四）免疫抑制剂免疫抑制剂用于：①作为晚发性重症肌无力患者或禁忌用皮质类固醇的患者的首选治疗。②对皮质类固醇或胸腺切除无反应的患者作为二线治疗。③与强的松联合应用来增强效果或使强的松能快速减量。免疫抑制剂治疗的优点是在大多数患者可产生明显而持续的改善，其缺点是需较长时间才能产生改善及严重的副反应。有几种免疫抑制剂对重症肌无力有效。硫唑嘌呤可改善大多数患者的症状，但起效需4-8月。从每天50mg开始，每7天增加将每天的剂量增加50mg，直到每天150-200mg。一旦出现改善，只要不停药，其症状改善就可维持。如停药或剂量低于正常水平，则2-3月后症状会复发。对皮质类固醇无反应的病人可能对硫唑嘌呤有反应；反过来，对硫唑嘌呤无反应的病人又可能对皮质类固醇起反应。硫唑嘌呤与强的松联用在部分病人的效果优于单一用药。因硫唑嘌呤起效慢，故重症肌无力在一开始治疗时便可与强的松联合应用，硫唑嘌呤起效后可开始减少强的松剂量。部分病人在硫唑嘌呤治疗2周内可发生严重的过敏反应，伴有流感样症状，并可能有皮疹，这时需停药。如出现轻度的剂量依赖性副反应，只需减小剂量。胃肠道反应可通过分次餐后服用或减量而减轻。在硫唑嘌呤治疗中随时都有可能发生白细胞减少，甚至全血细胞减少。因此，在治疗的第1个月应每周监测一次血细胞计数，然后每月监测一次，1年后每3-6月监测一次。如外周血白细胞低于3500×109/L，则需暂时减量，待白细胞数量升到3500×109/L以上再逐渐加量；如白细胞低于1000×109/L，需暂时停药。血清转氨酶可轻度增高，如超过正常上限的2倍，需停药，待转氨酶恢复正常后再自小剂量开始治疗。有硫唑嘌呤引起胰腺炎的报道。因硫唑嘌呤有潜在的致基因突变作用，故孕妇应禁用。环磷酰胺主要抑制依赖T淋巴细胞的免疫反应，有时对重症肌无力有益。开始剂量为每天5-6mg/kg（分2次，间隔12小时）。开始治疗或治疗有改变后应每月监测血清中的环磷酰胺及肌酐水平，直到血清环磷酰胺浓度达到75-150ng/ml，且血清肌酐水平为治疗前的150%以下，然后每2-3月监测血清肌酐一次。一般需数月时间才能获得最佳剂量。与强的松(10-20mg隔日一次)合用可增强疗效。大多数患者于治疗后1-2月开始改善，6个月以上改善才能达到高峰。疗效达到高峰后将剂量逐渐减小到能维持疗效的最小量。半数以上患者的症状可于1年后消失。环磷酰胺的严重副反应为肾毒性和高血压，如注意监测，均可避免或得到及时处理。脱发是应用环磷酰胺者均有的副反应，较少发生的副反应有白细胞减少、恶心、呕吐、厌食及皮肤指甲脱色。需注意有许多药物可干扰环磷酰胺的代谢（表3）威胁生命的感染是应用免疫抑制剂的患者的一个严重危险；不过，此危险仅限于胸腺瘤患者。其发生恶性肿瘤的长期危险尚不清楚，目前还没有关于重症肌无力患者应用免疫抑制剂后恶性肿瘤发生率增加的报道。表3 与环磷酰胺合用时需注意的药物与环磷酰胺合用可引起肾损害的药物 抗生素：庆大霉素、托勃拉霉素、万古霉素、甲氧苄氨嘧啶(TMP)、环丙沙星 抗真菌药：两性霉素B、酮康唑 抗病毒药：无环鸟苷 抗溃疡药：西咪替丁、雷尼替丁 非甾体类：二氯芬酸、布洛芬、炎痛喜康、消炎痛 化疗药：美法伦、依托泊甙 心血管药：卡托普利（开博通）、乙酰唑胺、速尿、达舒平可升高血液中环磷酰胺水平的药物 抗生素：红霉素 抗真菌药：酮康唑、氟康唑、Iatroconazole 胃肠道药：胃复安、西咪替丁 心血管药：硫氮卓酮、尼卡地平、异博定 激素：达那唑、口服避孕药、甲基强的松龙 其它：溴隐亭可降低血液中环磷酰胺水平的药物 抗生素：利福平、亚胺培南、萘夫西林、甲氧苄氨嘧啶 抗惊厥药：苯妥因、苯巴比妥、卡马西平血药浓度可被环磷酰胺增高的药物 类固醇：强的松 强心剂：地高辛与环磷酰胺合用可引起的其它反应 降胆固醇药：洛伐他丁可引起肌肉损害 心血管药物：血管紧张素转换酶抑制剂可引起血清钾增高 环胞菌素对重症肌无力的效果也相当好，96%的患者得到临床改善。获得最佳的临床改善时间平均为7月。主要副反应为血清肌酸激酶增高（发生率28%）及恶性肿瘤（发生率11%）。 有报道发现，新的免疫抑制剂Mycophenolate Mofetil(每日1-2g/kg)对严重的顽固性重症肌无力有效。 （五）血浆交换血浆交换（血浆置换）的优点是大多数患者可产生快速改善且没有慢性副反应；缺点是价格贵，需联合其它治疗才能获得长时间的改善。主要用于因各种原因所致的突然加重的肌无力的短期治疗、手术前需快速肌力、其它免疫治疗的起始治疗及对其它治疗均无效者。是否需要进行血浆交换及血浆交换频率依每个患者的临床反应而定。几乎所有的获得性重症肌无力患者都可于血浆交换后获得暂时性改善。典型的血浆交换方法为一次交换2-3升血浆，一周3次。第1次血浆交换后48小时内症状开始改善，但一般需5-6次交换才能获得最佳改善，也可早到第1次交换后或晚到第14次交换后才出现最大改善。改善持续数周或数月后消失，对血浆交换有效的患者以后再用仍有效。但反复血浆交换其效果无累加作用。免疫吸附性血浆置换（采用TR350吸附柱）比双过滤性血浆置换更能有效地去除抗乙酰胆碱受体抗体，但两种血浆置换的效果相同。血浆交换的副反应有：心律失常、恶心、头痛、寒战、视力模糊及脚肿。在特殊情况下发生的其它反应有：①动静脉短路或血管内有植入物者可发生血栓形成、血栓性静脉炎及亚急性细菌性心内膜炎；②免疫球蛋白水平低下者可出现流感样表现；③正在用环磷酰胺治疗者可发生严重的细菌及巨细胞病毒感染。（六）静脉内免疫球蛋白静脉内免疫球蛋白治疗的优缺点及主要适应症与血浆交换相同，不能血浆交换者可选择此治疗。其可能的作用机制包括下调乙酰胆碱受体抗体及引入抗特异型抗体。静脉内免疫球蛋白治疗的用法为按总剂量2g/kg分2-5天输入，目前推荐2天用法以减少副反应。50-100%的患者有改善，常于1周内开始改善，持续数周或数月。每月一次(0.4g/kg)可用于重症肌无力的维持治疗。静脉内免疫球蛋白治疗的常见副反应为头痛、寒战和发热，其发生与输注速度有关。如在每次输注前给予对乙酰氨基酚或阿斯匹林加苯海那明可减轻这些副反应。严重而罕见的副反应有脱发、无菌性脑膜炎、白细胞减少及视网膜坏死。有肾功能损害者可能肾功能衰竭。血管性头痛常较严重，并可影响静脉内免疫球蛋白的应用，其处理方法是在输注免疫球蛋白前及刚输完后静脉给予双氢麦角胺。在开始静脉内免疫球蛋白治疗前应了解每个患者的免疫球蛋白水平。有IgA缺乏者如输入IgA会发生过敏反应，故禁忌应用免疫球蛋白。非A、非B肝炎可通过输注免疫球蛋白而传染，HIV能否通过输注免疫球蛋白传染尚不知道。（七）其它治疗有少数患者因对其它所有的免疫治疗均无效而应用了脾切除、脾放射或全身放射，其效果尚不明确。氨基吡啶可促进中枢及周围突触的递质释放。4-氨基吡啶对获得性重症肌无力、先天性肌无力及Lambert-Eaton肌无力综合征可产生明显的改善作用，甚至有时是戏剧性的改善，如与吡啶斯的明合用其效果更佳。但由于4-氨基吡啶可产生意识模糊及癫痫发作的副反应，因而限制了应用。3,4-二氨基吡啶具有同样的周围作用而中枢毒性较小，但来源困难。先天性肌无力患者及单用胆碱酯酶抑制剂无效的重症肌无力患者应用麻黄素也有用。（八）伴随疾病的治疗伴随疾病及其治疗对肌无力症状有重要影响。甲状腺功能亢进或低下都会加重无力，应积极治疗。并发的感染也可加重重症肌无力，并可危及免疫抑制患者的生命，需立即处理。具有神经肌肉阻滞作用的药物应谨慎使用（表5），其中包括许多抗生素及β阻滞剂。禁用D-青霉胺。 表5 禁用或慎用药物1.绝对禁用药物：D-青霉胺2.慎用药物：(1)神经肌肉阻滞剂：琥珀胆碱，D-筒箭毒碱(2)奎宁，奎尼丁，普鲁卡因酰胺(3)氨基糖甙类抗生素：特别是庆大霉素、卡那霉素、新霉素及链霉素(4)β阻滞剂：心得安，噻吗洛尔马来酸盐眼液(5)钙通道阻滞剂(6)镁盐：包括含有高浓度镁离子的泻药及抗酸剂(7)碘化对比剂推荐所有的重症肌无力患者每年进行流感免疫，并推荐在进行强的松及其它免疫抑制治疗前给予肺炎双球菌免疫。免疫功能低下患者应给予无活性的脊髓灰质炎疫苗。（九）重症肌无力患者治疗方案1.眼肌型：大多数患者开始治疗时选用胆碱酯酶抑制剂，如效果不满意，加用强的松（小剂量递增法或大剂量法）。相对近期发病且对胆碱酯酶抑制剂反应不佳的年轻患者可考虑胸腺切除，可减少转变为全身型的发生率。2.全身型（发病年龄在60岁前）：所有患者均应胸腺切除，有口咽肌或呼吸肌无力者应在手术前给予大剂量强的松或血浆交换，有助于减少手术危险。如胸腺切除后无力仍存在或无力复发，或手术后12个月无连续性改善，推荐大剂量强的松加免疫抑制剂（硫唑嘌呤或环胞霉素）。3.全身型（发病年龄在60岁后）：预计寿命及合并疾病是决定治疗方案的重要因素。起始治疗常选用胆碱酯酶抑制剂，如效果不满意，加用硫唑嘌呤，如效果仍不佳，再加用大剂量强的松或用环胞菌素替代硫唑嘌呤。如需快速起效，首选的治疗是单用大剂量强的松或再配合血浆交换。如单用强的松的效果不佳或强的松减量后出现无力，可加用硫唑嘌呤。4.胸腺瘤：有胸腺瘤者均是胸腺切除的适应症，但在手术前需先给予大剂量强的松或再配合血浆交换，直到获得最大改善。如肿瘤未能完全切除或肿瘤已扩散至胸腺囊外，术后还应放射治疗。其后的药物治疗与无胸腺瘤患者相同。胸腺肿瘤较小的年老患者且身体状况差可选用药物治疗，同时监测肿瘤大小变化。5.青少年重症肌无力（发病年龄在20岁以下）：大约50%的青春期前患者其血清抗乙酰胆碱受体抗体为阴性（血清阴性），罕见有胸腺瘤。对这个年龄段的患者制定治疗方案比较困难，一方面是其自发缓解率高，另一方面是在发病后1年内胸腺切除的效果较好。推荐的治疗方案为：先单用胆碱酯酶抑制剂，如无效，则胸腺切除。胸腺切除对今后的免疫发育并无有害影响。青春期后起病的患者其治疗方法与成人相同。6.血清阴性的重症肌无力：获得性重症肌无力患者中有1/4病人血清抗乙酰胆碱受体抗体检测为阴性。这些患者多为男性，病情较轻，多为眼肌型，常有胸腺萎缩，少有胸腺瘤及胸腺增生。儿童起病的血清阴性的重症肌无力须考虑遗传性肌无力。血清阴性的获得性重症肌无力的治疗与血清阳性患者相同。血清阴性并不意味对免疫抑制、血浆交换或胸腺切除的效果会降低。（十）特殊情况的处理 1.危象：肌无力危象是疾病本身导致的呼吸衰竭，并常有肯定的诱发因素（如感染、手术或免疫抑制剂减量过快）；胆碱能危象是胆碱酯酶抑制剂过量所导致的呼吸衰竭。任何原因引起的呼吸衰竭都属急诊，需立即插管，给以辅助呼吸。在理论上，判断危象是因胆碱酯酶抑制剂过多或过少引起应比较容易，但在现实中其鉴别比较困难。腾喜龙试验虽可鉴别，但如患者未插管及辅助呼吸，则有危险性。患者发生危象后应立即进入监护室(ICU)，停用所有的胆碱酯酶抑制剂，维持呼吸道通畅。然后，胆碱酯酶抑制剂自小剂量开始，缓慢地增加到需要剂量。辅助呼吸选用容量控制模式，潮气量400-500ml。当患者的自主呼吸能启动呼吸机后改为同步呼吸模式。吸入的空气湿度至少为80%，温度为37℃。呼吸肌麻痹改善后逐渐停用呼吸机，开始每次停2-3分钟，如患者能耐受，则逐渐增加时间。当吸气压>-20cmH2O、呼气压>35-40cmH2O、潮气量>5ml/kg(肺活量>1000ml)时可考虑拔管，但如患者有疲劳、气短症状，即使达到上述指标也应推迟拔管。3.麻醉：手术应激及使用的药物都可能加重肌无力。局部麻醉及硬膜外麻醉较吸入麻醉好。应尽量少用神经肌肉阻滞药物，小剂量的非去极化药物就可导致明显而持续时间较长的神经肌肉阻滞，是术后辅助呼吸时间延长。4.妊娠：重症肌无力妇女在妊娠期间其症状可改善、加重或无变化。第一次妊娠常在妊娠早期（头3个月）出现病情加重，再次妊娠则常在妊娠后期（后3个月）及产后出现病情恶化。很少因为重症肌无力而需要流产。由于胆碱酯酶抑制剂可产生子宫收缩，因此在妊娠期间应禁用，细胞毒性药物在妊娠期间也应禁用，一般也不推荐应用皮质类固醇（目前尚无妊娠母亲因应用大剂量皮质类固醇对所生子女产生严重后果的报道）。其生产和分娩一般不受影响，剖腹产术仅适用于有产科适应症者，并最好采用局麻。硫酸镁有神经肌肉阻滞作用，在子痫前期应禁用，可用巴比妥。母亲和新生儿的血清抗乙酰胆碱受体抗体浓度相同。如胎动减少，提示存在宫内肌无力，可考虑应用血浆交换或静脉内免疫球蛋白治疗。母乳喂养不受限制。5.暂时性新生儿肌无力：如母亲有免疫介导的重症肌无力，10-20%的新生儿有暂时性重症肌无力。新生儿的病情轻重与母亲的病情轻重之间没有关系。病儿表现为在出生后头3天出现肌张力低下和喂奶障碍。症状持续时间常在2周内，但少数可持续12周，以后也不会复发。新生儿的抗体的半衰期为2-3周，5个月后便不能检测出，其时间过程与临床无力的持续时间一致。所有重症肌无力母亲的婴儿进行有无暂时性新生儿重症肌无力的评估，其诊断靠腾喜龙试验或重复电刺激。患儿如有吞咽或呼吸受累，可给以胆碱酯酶抑制剂治疗。如呼吸无力较重，可进行血浆交换。6.D-青霉胺引起的重症肌无力：D-青霉胺可治疗风湿性关节炎、肝豆状核变性及胱氨酸尿症，但连续应用D-青霉胺数月后可发生肌无力综合征。D-青霉胺引起的肌无力常较轻且常局限于眼肌。其诊断依靠对胆碱酯酶抑制剂的反应、特征性的肌电图异常及血清乙酰胆碱受体抗体浓度增高。D-青霉胺引起的肌无力常于停药后1年出现缓解，胆碱酯酶抑制剂可减轻症状。如停用D-青霉胺后肌无力症状仍持续存在，则按获得性重症肌无力来治疗。主要参考文献1.Budde 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