潘静医生的科普号

内容来自：北京博仁医院在日常的生活中，包围着我们的除了看不见摸不着的空气，还有数以亿计的细菌、病毒。这些“坏家伙”无时无刻不在想着伺机入侵我们的身体，大搞破坏。当然，我们也不是那么软弱可欺，为了抵挡这些随时入侵的敌人，我们身体里有支时刻在战斗的“免疫细胞军团”，守护着我们的健康。今天我们就来认识一下这个军团的主要成员——可爱的免疫细胞们。什么是免疫细胞？免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞。免疫细胞可以分为多种，在人体中各种免疫细胞担任着重要的角色。包括淋巴细胞，即T细胞，B细胞，NK细胞，以及树突细胞，单核吞噬细胞，中性粒细胞，嗜碱粒细胞，嗜酸粒细胞等。它们不仅够抵抗、消灭外来入侵的细菌、病毒，同时也能清除自身衰老、癌变的细胞。在人体中，不同免疫细胞担任的角色也有所不同。中性粒细胞——健康巡查兵作为“免疫细胞军团”中位于一线的士兵，中性粒细胞是人体中数量最多的白细胞，它们在血管、组织内四处游走，是人体健康的巡查兵。一旦发现入侵的敌人，中性粒细胞会发挥“吃货”特性（吞噬作用），并凭借人海战术，将入侵的敌人慢慢全部吃掉。不过，中性粒细胞战斗起来也能很疯狂，在杀敌过程中也会杀死健康得细胞。鉴于这一点，它们会在五天后自杀，舍生取义。中性粒细胞追杀细菌巨噬细胞——人体的清道夫由血液中的单核细胞穿出血管分化形成的巨噬细胞，可以说是“以一敌百”的战斗高手。与喜欢人海战术的中性粒细胞不同，一个吞噬细胞可以抵御100个入侵者，它们把入侵者全部吞下并困在膜内，之后入侵者会被酶分解而死亡。对人体而言，巨噬细胞可以说是清道夫般的存在，它们一直在为我们的身体做清洁工作。吞噬细胞不仅能够吞掉那些随着呼吸进入肺里面的细小尘埃，还会吞掉人体衰老死去的细胞。巨噬细胞吞噬细菌孢子T淋巴细胞——免疫细胞军团头号杀手T淋巴细胞不但可以直接杀伤直接杀伤入侵的敌人（与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞），还可以呼唤其他的免疫细胞共同御敌（T淋巴细胞可以释放淋巴因子，使免疫效应扩大和增强）可以称得上是“免疫细胞军团”的头号杀手。来源于骨髓的T淋巴细胞们，在刚出生不久的就会被送到胸腺，在胸腺经过困难复杂的训练。最终，只有极少一部分成熟的T细胞完成，彼时的它们带着各自不同的装备各奔东西（经血流分布至外周免疫器官），去发挥细胞免疫及免疫调节等功能。T细胞是相当复杂的一个群体。它们不断在体内更新，在同一时间可以存在不同发育阶段或功能的亚群，按照功能和表面标志不同可以分成很多种类：细胞毒T细胞（CTL，CytotoxicTcell）: 消灭受感染的细胞。这些细胞的功能就像一个“杀手”或细胞毒素，因为它们可以对产生特殊抗原反应的目标细胞进行杀灭。辅助T细胞（Th，HelperTcell）:在免疫反应中扮演中间过程的角色：它可以增生扩散来激活其它类型的产生直接免疫反应的免疫细胞。调节T细胞（Treg，Regulatory Tcell）：负责调节机体免疫反应。通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的重要作用。记忆T细胞(TM，MemoryTcell)：在再次免疫应答中起重要作用。T淋巴细胞B淋巴细胞——精准导弹库B淋巴细胞是体内唯一能产生抗体的细胞，这些抗体具有特异性，能够对一些入侵者（抗原）进行精准打击。外周血中，B细胞约占淋巴细胞总数的10%-15%。当有外来入侵者（B淋巴细胞受抗原刺激）时，在T细胞的协助下，B细胞活化、增殖并分化成为合成和分泌各类免疫球蛋白的浆细胞。B细胞在体内存活的时间较短，仅数天至数周，但其记忆细胞在体内可长期存在。一旦同一敌人再次入侵，体内的记忆细胞会快速做出反应，实现精准打击。B淋巴细胞NK细胞——人体抗癌的第一道防线存在于外周血和脾脏的NK细胞（自然杀伤细胞），能够抑制细菌、病毒的入侵，清除体内癌变、病变及衰老的细胞，具有延缓机体衰老的功能。比如NK细胞可以识别T细胞上的丨型干扰素，并清除异常的T细胞。不仅如此，与其他抗肿瘤的免疫细胞相比，NK细胞发挥杀灭肿瘤的启动时间最快。它的激活只需要接受癌细胞的一些分子作用就可以立即发挥作用，投入战斗。而不是像T细胞，需要经过免疫系统的肿瘤抗原加工提呈才知道谁是敌人，所以NK细胞也被称为人体抗癌的第一道防线。NK细胞追杀癌细胞

国际血液学领域权威期刊《Blood》发表博仁团队最新研究成果2019年11月14日，国际血液学领域高水平期刊Blood杂志在线发表了一篇来自中国题为《Sequential CD19-22 CART therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》的研究，高博医疗集团北京博仁医院潘静主任为第一作者及通讯作者，童春容主任、冯晓明、张鸿声作为共同通讯作者 。该项研究是全球公开发表的第一个儿童序贯CART治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的文章。此项研究采用CD19-和CD22-CART细胞序贯回输治疗了20例r/r B-ALL患儿，达到一年无病生存（LFS）和总体生存率（OS）分别为79.5%和92.3%的卓越疗效，不仅远高于单靶标CD19-或CD22-CART的疗效，而且比其它序贯或“鸡尾酒疗法”的表现更为优异。这项研究为CART细胞治疗后高复发的难题提供了解决办法，也是国际上CART细胞治疗白血病方面的突破性进展。Blood是全球规模最大的血液学组织美国血液学会 (ASH) 的官方期刊，自1946年创刊至今已有73年历史，在全球血液学领域享有极高的学术地位，是血液领域最具核心影响力的期刊之一，影响因子为16.562。国际领先水平的长期治疗效果， 为白血病治疗开辟新方向2017年，美国FDA批准了两种靶向CD19的CART细胞疗法上市。接受针对CD19 靶点CART细胞治疗的r/r B-ALL，有高达90%的患者可获短期完全缓解（CR）。但是据发表在NEJM上的数据显示，接受CD19-CART的患者五年OS不到20%，有至少半数患者会在治疗后一年内复发，这主要是因为肿瘤细胞会以多种方式逃避CART细胞的追杀，例如下调肿瘤细胞的CD19抗原表达或产生突变造成CD19抗原的丢失，从而导致肿瘤细胞逃逸而出现复发。针对这一CART细胞治疗后高复发的难题，国内外临床都在探索新方法，目前公认比较有效的方案是CART桥接异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）, 使更多患者达到长期缓解。然而，Allo-HSCT本身具有一定的难度和风险，况且很多患者由于多种原因达不到Allo-HSCT的要求。潘静主任所在的科研团队由高博医疗集团北京博仁医院科研院长童春容主任带领，童主任早在2016年便意识到CD19-CART细胞治疗后复发的问题，把目光转移到和CD19这个靶点相似的CD22靶点上，随后，又针对CD22-CART后复发问题继续探索解决方案，采用CD19-和CD22-CART序贯治疗的策略。本次该团队发表在Blood上的临床研究，着眼于CD22-CART复发机制的探索，为CART细胞治疗后通过非Allo-HSCT方法使患者获得长期缓解、最终治愈白血病的目标开拓了一个新方向。团队对CD22-CART的复发机制进行研究后发现，第一次回输CD22-CART细胞后，会出现CD22部分下调，而复发后二次回输CD22-CART细胞时，患者仍然可以获得CR。然而再度复发后，患者的CD22表达并未再下调，而是其体内无法检测到CART细胞以及B细胞的恢复。因此，CART细胞的持续存在是患者能够获得持续CR的重要因素。潘静研究团队假设以不同抗原为靶点的第二个CART产品的序贯给药时间足够晚但在复发的可能性之前则可能延长CART细胞的持续性以改善长期预后，并对r/r B-ALL儿童患者进行了CD19-22CART细胞序贯疗法的I期临床试验 (ClinicalTrials#: ChiCTR-OIB-17013670, protocol in Supplemental Method) 。本试验入选20名患儿，年龄1-16岁（中位年龄，6岁），其中14例（70%）血液学复发（HR）和6例（30%）难治性FCM-MRD+。所有患者在输注CD19-CART细胞（周期1）之前接受了淋巴消耗性化疗，当外周血（周期2）中的FCM检测不到CD19-CART细胞时，随后输注CD22-CART细胞，两次输注的中位间隔为1.65个月（范围1.1至5.2个月）。CD19-CART细胞输注的中位剂量为10（3.3-42.8）x10^5/kg，CD22-CART细胞输注的中位剂量为10（0.25-47.4）X10^5/kg。两种类型CART细胞的输注剂量之间没有显著差异。结果显示1年的LFS和OS分别为79.5%和92.3%。在谈到该项研究时，第一作者潘静主任讲到这项研究是全球公开发表的第一个儿童序贯CART治疗r/r B-ALL的文章，是基于既往CART治疗儿童r/r B-ALL研究的进一步深入探究。既往研究显示中心所用的单CD19-CART和CD22-CART的CR率是非常高的，但是如果后续不桥接Allo-HSCT，复发仍然是面临的一个重要问题。然而，Allo-HSCT本身具有难度和风险，很多患者由于一些原因达不到Allo-HSCT的要求。因此我们创新性地采用序贯两种CART治疗儿童r/r B-ALL，以期改善CART治疗后的复发问题。同以往的研究相比，本研究的创新点主要在于：采用主动序贯方案，确定序贯治疗的时机。基于本中心的研究数据，首先回输CD19-CART细胞，在CD19-CART还未出现阴性丢失复发，且CRS反应基本消失的时候序贯CD22-CART，此时流式检测CART细胞为阴性，但基因层面仍然能检测到CART细胞的存在，此为序贯回输的最佳时机。该主动序贯方案尽可能地延长了患者体内CART细胞的存在时间，有助于延长患者的无病生存。采用多靶点CART治疗。CD19-CART或CD22-CART治疗均对r/r B-ALL效果显著，但单一靶点的CART治疗复发率仍高，很难维持长期缓解。针对白血病细胞表达多靶点的患者，多靶点CART治疗的效果更显著。探索适合序贯治疗而非必须桥接Allo-HSCT的患者群。当然，并不是所有的患者都适合序贯治疗，例如，伴有高危因素如TP53突变或复杂染色体核型的患者很难通过序贯得到治愈。这也是我们未来研究的方向。我们希望通过大样本量的研究，可以确定一些影响CART预后的因素并据此可以对患者进行分层治疗，筛选出序贯CART治疗受益的个体。潘静主任讲到，目前学术界对于CART的研究趋于理性并逐渐深入。该项研究对于探索哪一部分患者最终通过CART治疗获益并可达到治愈，是否所有的患者CART缓解后都需要桥接Allo-HSCT具有重要的指导意义。未来，CART与其它疗法的联合，分层指导下的CART治疗是研究重点。博仁研究成果频登国际舞台，获全球学术界认可学术精神是高博医疗集团的基因， 博仁学术坚持为患者持续创新，立足中国，绽放全球。在CART细胞治疗的发展历程中，童春容主任和潘静医生团队一直走在国际前沿，临床及培养制备各团队紧密配合，在使用CD19-22 两种CART序贯治疗、经CART缓解后桥接Allo-HSCT以及Allo-HSCT后复发采用CD19-22 CART序贯治疗等方面均取得了优异的成绩，显著改善了r/r B-ALL的预后，取得较好的临床疗效，获得国际学术界的认可。2017年，潘静医生作为第一作者撰写的CD19-CART细胞治疗r/r B-ALL的论文，被国际权威血液病杂志Leukemia接收并发表，在杂志评述中提到此项研究为中国第一个公开发表的CART临床研究。2018年第23届欧洲血液年会（EHA）上，团队做了关于CD22-CART治疗的临床数据汇报，效果明显优于国际上其它相关报道，并同时入选EHA官方新闻发布会，成为媒体发布会上三个讲者之一，接受来自全球数十家媒体的现场采访和独家专访。在CD19-和CD22-CART序贯治疗这一领域，团队的成果于2018年12月在第60届ASH会议上展示，并在2019年第45届欧洲血液和骨髓移植学会年会 (EBMT 2019)上从逾千份摘要中被遴选为前六名的优秀论文摘要，刘双又主任代表团队在主席会场做大会发言并获选Best of EBMT的工作。团队张艳医生关于r/r B-ALL经CART达到CR后桥接Allo-HSCT的成果（非复发死亡率仅为1.9%，1年的OS和LFS分别为87.7%和73.0%）被选为发言并被《British Journal of Haematology》接受发表。2019年4月，博仁团队采用CD22-CART细胞治疗r/r B-ALL的临床研究结果再次发表在国际血液学权威杂志Leukemia上，以《CD22 CAR T-cell therapy in refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia》（CD22 CART细胞治疗难治复发性B型急性淋巴细胞白血病）为题，成为全球第二、中国第一个公开发表CD22-CART治疗r/r B-ALL临床研究数据的团队。之后在2019年6月份举行的24届欧洲血液年会（EHA）上，潘静医生两项CART相关研究成果获壁报展示。学术研究步履不停，未来，CART究竟能否治愈白血病？究竟哪一部分患者最终会从CART治疗受益？在处理CART的副作用时使用类固醇激素是否影响疗效？在2019年12月即将召开的ASH会议上，博仁团队将继续展示其系列研究结果。

大多数患儿和家长在长达数年的抗白战争路上历经千难困苦，好不容易熬到停药脱白之日，回归校园，第一难题就是学校入学时的疫苗接种证。因为绝大多数学校规定没有完成国家计划接种的孩子是无法入学的。面对这样的规定，家长们又开始犯难了：我是完成接种直接上学，还是去医院开诊断证明不打疫苗？家长问：打不打疫苗，对我家孩子有影响吗？答：国家规定计划接种的疫苗往往都是预防一些严重的传染病的，比如脊髓灰质炎，结核，乙肝等。所以如果不完成国家规定的机会接种疫苗，孩子们有可能暴露在感染的风险中。通俗而言，国家计划接种的疫苗，能打就打。家长问：孩子化疗和免疫治疗停药多久能打疫苗？答：一般来说，化疗的患儿免疫功能在停化疗药后3-6个月开始恢复，多数孩子停药1年就基本恢复正常。免疫治疗比较特殊，接受过美罗华治疗的孩子，多数在最后一次美罗华治疗后6个月的时候免疫功能恢复。CART治疗的患儿，免疫功能恢复的时间跟CART的持续左右时间有关，大多数在回输CART后一年多才开始恢复。所以对于需要打疫苗的孩子，需要在打疫苗之前查B细胞功能检测和T细胞功能检测，以确定孩子的免疫功能是否恢复。家长问：免疫功能恢复是否什么疫苗都可以打？答：疫苗分灭活疫苗和减毒活疫苗。通俗来说，就是“死疫苗”和“活疫苗”。对于B细胞功能恢复的孩子，我们往往从灭活疫苗开始打，不打减毒活疫苗。对于B细胞和T细胞功能全部恢复的孩子，我们可以先打灭活疫苗，没不良反应，再开始打减毒活疫苗。家长问：我孩子输了丙球，对打疫苗有什么影响吗？答：IVIG应用对疫苗有什么影响，医学界目前的研究关于麻疹疫苗的比较多。医用的静注人免疫丙种球蛋白（IVIG）都是通过社会上爱心人士献血的成分血二次提炼而来。正常人群都经过麻疹的人工免疫或自然感染，所以IVIG中含有一定量的麻疹抗体。但IVIG中水痘带状疱疹病毒的抗体水平，不同批次差异较大。也有报告指出规律输注丙球的患儿不能预防水痘带状疱疹病毒感染。所以对于既往接受大剂量（2g/kg）IVIG的患儿，建议推迟8-9个月进行含麻疹成分疫苗的接种。对于除麻疹成分疫苗以外的其他疫苗，可以正常接种。家长问：我孩子生病前接种疫苗了，停药后需要重新打吗？答：对于化疗和免疫治疗的患者，因免疫功能未被完全代替，我们不建议疫苗从头开始打。对于接受过移植的患者，因为免疫功能重新重建，被视为“未接种疫苗状态”，所以所有的疫苗需要重新接种。当然，对于乙肝这种可以评估疫苗效果的情况，查体内乙肝抗体可以直接指导患儿是否需要重新接种乙肝或者只打加强针。家长问：我家两个小孩，小的最近在打疫苗，大的是白血病，我需要大小隔离吗？答：对于口服类的减毒活疫苗，如肺炎链球菌疫苗，流感嗜血杆菌疫苗，脑膜炎链球菌疫苗等，往往被认为会有一定概率感染免疫抑制期的患儿。所以如果家里还有别的小朋友在进行疫苗接种，需要搞清楚接种的疫苗类型，再决定是否和患儿进行隔离。参考资料：[1]Rubin, L. G. , et al. "2013 IDSA Clinical Practice Guideline for Vaccination of the Immunocompromised Host." Clinical Infectious Diseases 58.3(2014):e44-e100.[2]Shearer, William T., et al. "Recommendations for live viral and bacterial vaccines in immunodeficient patients and their close contacts." The Journal of Allergy and Clinical Immunology 133.4 (2014): 961-966.[3]上海市疾病预防控制中心,杭州市疾病预防控制中心,苏州市疾病预防控制中心. "特殊健康状态儿童预防接种专家共识之三——原发性免疫缺陷病的预防接种." 中国实用儿科杂志.2018,33(10):740-742.[4]上海市疾病预防控制中心,杭州市疾病预防控制中心,苏州市疾病预防控制中心,中国儿童免疫与健康联盟“特殊健康状态儿童预防接种专家共识之十九——免疫抑制剂与预防接种.”中国实用儿科杂志.2019,34(5):335-336.[5]上海市疾病预防控制中心,杭州市疾病预防控制中心,苏州市疾病预防控制中心,中国儿童免疫与健康联盟“特殊健康状态儿童预防接种专家共识之二十——静脉注射免疫球蛋白使用者的预防接种.”中国实用儿科杂志.2019,34(5):336-337.[6]苏州市疾病预防控制中心,上海市疾病预防控制中心,杭州市疾病预防控制中心,中国儿童免疫与健康联盟. "特殊健康状态儿童预防接种专家共识之二十三——异体造血干细胞移植与预防接种." 中国实用儿科杂志.2019,34(7):538-540.潘静北京博仁医院副主任医师儿童血液病区主任从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗，儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验，目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病数百例，疗效在国际处于先进水平。CD19、CD22 CAR-T细胞治疗相关研究成果以第一作者发表于国际血液病权威期刊Leukemia和Leukemia & Lymphoma。多次在国内外学术会议(美国血液年会ASH,欧洲血液年会EHA,日本血液年会JSH)和期刊上发表学术论文和著作。

因为血睾屏障的存在，化疗药物无法进入睾丸，无法完全歼灭白血病细胞，因此睾丸白血病是仅次于中枢系统白血病的髓外复发根源。最近一个月，我看了好多B-ALL睾丸复发的病人，大家拿过来看门诊的报告大体相似，问的问题基本相同，面临的一些风险和隐患也差不多，所以我觉得有必要系统的总结下，把大家问的最多的几个问题列出来，给大家做个科普。01睾丸复发能做CAR-T治疗吗？壹-问答时间-我只是睾丸复发，骨髓是好的，能做CAR-T细胞治疗吗？答：大多数B-ALL的病人，都可以接受CAR-T细胞治疗的。这里有2个关键点，第一，CAR-T细胞治疗是否对睾丸复发的病人有效。从大量的临床数据证明，睾丸复发的病人，在接受CAR-T过程中，局部可以看到很明显的皮肤红肿，水肿，包块肿大等CAR-T反应的表现，同时随着反应时间的延长，这些表现可自行恢复，局部睾丸肿块也同时缩小，通过治疗前后的病理或流式对比可以证明睾丸复发的病灶可以被CAR-T细胞消除。第二，复发的肿瘤病灶是否有CAR-T细胞的靶点。CAR-T细胞治疗是靶向治疗，所以必须在治疗前做到有的放矢。因为现在全国各大临床中心采用的是CD19 CAR-T细胞治疗，对于只有睾丸复发的病人，通常会通过病理诊断去证明是否存在CD19的靶点，这个方法是可行的。我们中心除了病理的检查，还会用组织流式细胞学的方式去直接筛查肿瘤表面的标记，排除了整个病理标本上正常淋巴细胞浸润产生的干扰，更为精确。同时，在我们中心，在治疗前，我们会全面筛查所有CAR-T的潜在靶点，比如CD19，CD22，CD20，CD38等，制定全套的治疗方案，对于接受序贯CAR-T细胞治疗的病人，提前知道有几个靶点可以做。貮-问答时间-我在外院睾丸复发，当地做CD19 CAR-T细胞治疗后，两边睾丸不一样大，是因为效果不好吗？答：不一定。睾丸复发属于髓外复发，髓外复发的缓解时间一般要比骨髓缓解时间要长，所以对于CAR-T细胞治疗后15天的评估，我们一般采用B超监测为主，对于病灶的组织流式细胞学评估和PET-CT评估会放在血象恢复正常后，一般是回输后30天之后。有些病人做完CAR-T细胞治疗后，睾丸是恢复不到以前的大小的。如果PET-CT和睾丸组织流式细胞学，病理检查提示完全缓解，就不需要过分担心。另外，治疗后CAR-T细胞在体内的持续存在和B细胞功能持续缺乏，可以侧面证明CAR-T细胞的持续性作用还在，所以病人可以通过检测外周血CAR的DNA拷贝数和IgG，IgM，IgA的水平去评估疗效。叁-问答时间-我睾丸复发后，我的医生跟我说要么切睾丸，要么放疗，我能靠CAR-T细胞治疗保住孩子的睾丸吗？答：单纯CD19 CAR-T细胞治疗治愈的可能性不大，需要后续治疗。首先，必须说明的是，CAR-T细胞治疗是近5年内才出现的新型治疗，没有足够的大量临床数据论证其长期有效性，只能通过整体5年的数据去推测。单纯的CD19 CAR-T细胞治疗5年的复发率是非常高的，所以不建议单做CD19 CAR-T细胞治疗。对于CD19 CAR-T细胞治疗是否能代替手术和放疗，目前也没有足够的大量临床数据证实。本人经手的单纯睾丸复发的病人，要么是CD19 CAR-T细胞治疗+后续化疗，要么是序贯CAR-T细胞治疗能长期无病生存的，没有病人去切睾丸，但是绝大多数还是选择了局部放疗，降低复发率。所以这个问题的答案，需要长期的临床观察才能得出，至少现在没有一个百分百肯定的答案。02睾丸复发做CAR-T治疗后，还需要后续化疗或移植吗？壹-问答时间-我睾丸复发后在当地医院做CD19 CAR-T细胞治疗，已经缓解了，医生为什么还是让我继续化疗呢？我还需要吗？答：后续需要化疗或其他治疗。单独CD19 CAR-T细胞治疗后如果不采取其他方案治疗，复发率是很高的。美国单CD19 CAR-T细胞治疗的5年的无病生存率只有20%不到，在去年诺华公司CD19 CAR-T细胞治疗产品的真实世界研究中，CD19 CAR-T细胞治疗后的病人多数采用了包括移植在内的抗肿瘤方案治疗。18个月的无病生存率提高到66%。在没有CAR-T细胞治疗的时代，睾丸复发后，病人会根据具体病情决定治疗方案，如果不需要移植的患者，则需要采用复发方案的化疗。现在，对于单CD19 CAR-T细胞治疗后的患者，目前我们中心的治疗原则是先看是否有移植指征，如果没有移植指征，再看是否可以进行多靶点序贯CAR-T细胞治疗或者复发方案的化疗。总之，做完CD19 CAR-T细胞治疗后，我们还是会建议这样的病人进行后续治疗的。貮-问答时间-为什么我睾丸复发做完CD19 CAR-T细胞治疗缓解后，医生建议我移植；我病友跟我一样的病，医生却说他可以不用移植？到底医生用什么来判断是不是需要移植呢？答：要根据具体肿瘤的基因类型，复发时间和全身髓外病灶情况决定。病人睾丸复发的入院后，我们会做一系列评估才能回答患者是否有强烈的移植指征。一般来说，没有高危基因的，骨髓和其他髓外没有受累的，晚期复发（>36月）的病人，不移植的可能性大。首先我们会评估骨髓情况。如果骨髓受累，这样的复发属于骨髓和髓外的同时复发，是有移植的指征的。第二，我们会评估其他髓外的情况。如果是多处髓外复发的情况，那么也是有移植指征的。这一点很容易被忽视，因为很多髓外复发的病灶没有睾丸那么明显，病人自己也感觉不到。但是，如果不提前明确病灶在哪，一方面对病情没有一个明确的评估，另一方面，这样的髓外病灶，一旦忽略很容易复发，即使要移植，也是建议加做局部放疗去降低复发率的。所以，对于有睾丸等髓外复发的病人，我们在治疗前，都会强烈建议病人去做PET-CT，评估其他髓外病灶。下图就是一个单纯睾丸复发的病人，入院的时候孩子其他地方没有任何的不适，但是，我们通过PET-CT检查，才发现他两侧扁桃体都有受累及。这样的情况，如果不去评估，后续复发风险就会很高。第三，就是重新评估肿瘤的基因类型，这里包括融合基因和基因突变。对于MLL+、ph-like的病人，还有存在高危基因突变如TP53的病人，这样的病人哪怕再次缓解，后续复发概率也会很高，是有移植指征的。综上，对于单纯睾丸复发的病人，要么带着病理的白片过来，要么带着初发的骨髓玻璃片过来进行基因的检测，评估是否有移植的指征。另外，近年来儿童的遗传易感基因也越来越被重视，如果患儿本身存在T细胞功能的缺陷的遗传易感基因，他自己的免疫功能是无法长期维持他的免疫环境的，就像好不容易被夺回的城池，如果守城的士兵都是缺胳膊断腿的，迟早也会再被攻陷，这样的病人，是需要移植去替换缺陷的免疫功能细胞的，也不适合化疗及序贯CAR-T细胞治疗。叁-问答时间-如果我单纯睾丸复发，当地CAR-T细胞治疗缓解了，想选择序贯CAR-T细胞治疗，我需要做什么？答：需要看是否有序贯靶点，同时也可能存在无法评估的风险。首先，对于绝大多数的B-ALL，CD19的表达率是非常高的，所以绝大多数的B-ALL可以选择CD19 CAR-T细胞治疗。但是对于序贯CAR-T细胞治疗，就得看序贯的靶点是否存在了。CD22不是常规检测的一个免疫组化的标志，所以很多病人带着病理报告过来，我没办法直接告知病人是否能做序贯CAR-T细胞治疗，还需要病人带着做活检的石蜡包埋的病理组织，才能进一步确定。如果是部分表达的情况，是没有序贯CAR-T细胞治疗的指征的（如下图）其次就是之前复发的时候的骨髓和髓外情况没办法评估，这个是治疗的风险所在。就像上面我提到的一个睾丸复发的病人，如果没评估PET-CT，我们是无法得知他扁桃体还有浸润的。对于多处髓外复发的病人，即使序贯治疗复发率也非常高，强烈建议接受移植。还有就是，有些病人常规评估骨髓的是骨髓形态，MRD没有做，这个没办法知道骨髓是否残留冒了，这个也是影响治疗方向的一个因素。最后就是我上面所说的，如果可以，还是需要评估初发病的骨髓肿瘤的基因突变，如果没有骨髓涂片的标本，用睾丸病理的蜡块也可以尝试进行基因突变的检查，评估一下肿瘤是否有非常高危的基因突变，如果是有高危基因突变的存在的患者，也不建议序贯治疗的。03睾丸放疗后，会影响生长发育吗？壹-问答时间-如果睾丸放疗，我能只放一边，不放好的那边吗？答：最好两侧都放。B-ALL是个全身的疾病，一侧睾丸复发，很容易累及对侧，所以在放疗的选择上，建议患者双侧睾丸同时放疗，降低复发率。貮-问答时间-如果切除睾丸或放疗后，孩子生长发育怎么办？答：动态观察+儿童内分泌科随诊，总体不怎么影响孩子正常生活。我们对睾丸放疗后的孩子长期随诊发现，整体这群儿童没有明显的生长和生活差异，但激素水平有些是有一定的波动的，所以对于这样的孩子，长期随访过程中建议去儿童内分泌科随诊，进行相应的治疗。潘静医生谈CAR-T潘静副主任医师北京博仁医院儿童血液病区主任从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗，儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验，目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病数百例，疗效在国际处于先进水平。CD19、CD22 CAR-T细胞治疗相关研究成果以第一作者发表于国际血液病权威期刊Leukemia和Leukemia&Lymphoma。多次在国内外学术会议(美国血液年会ASH,欧洲血液年会EHA,日本血液年会JSH)和期刊上发表学术论文和著作。

随着国内外医学技术平台的成熟和CAR-T技术在病人群里的接受度逐年升高，越来越多的难治复发的B-ALL患者选择CAR-T细胞治疗。较高的缓解率给大多数患者带来了希望，但随之而来的忧虑也开始困扰着患者和家属。问：CAR-T治疗缓解后很快外周血检测不到CAR-T细胞，是不是很快要复发了？答：CAR-T细胞是一个非常聪明的细胞，在遇到肿瘤的时候，它自己会快速扩增，所以可以在短时间内数量增加1000多倍，在CAR-T反应期内也很容易在外周血用流式查到CAR-T细胞，多数是在10^7-10^9/L的数量级。多数病人在回输后15天复查骨髓的时候达到完全缓解，甚至MRD-.，意味着这时候肿瘤细胞的数量非常的少了。而CAR-T细胞是患者体内T细胞制备过来的，具有T细胞的特点，在没有攻击目标的时候，存活的时间很短，所以很快会被体内的清道夫清除。只有少数的CAR-T细胞会变成记忆性T细胞留在骨髓里，这时候的记忆性T细胞的数量会很少，往往低于流式细胞术的检测灵敏度，所以大多数病人的外周血在30-40天左右就用流式检测不到CAR-T细胞了。下图是抓到的骨髓吞噬细胞吞噬CAR-T细胞的场景：HE染色骨髓吞噬细胞胞体内吞噬了大量的淋巴细胞CD8免疫组化吞噬细胞内大量CD8+淋巴细胞提示是CAR-T但记忆性T细胞的功能还是持续存在的，骨髓会持续产生各个阶段的正常B细胞，正常B细胞不会丢失CD19, 一旦CD19+的细胞数目增多时，记忆性T细胞就会发挥作用，启动程序生产CAR-T细胞出来，攻击CD19+的细胞。这就是为什么做完CAR-T后会持续性的B细胞再生障碍。所以肿瘤细胞如果不丢失CD19, 只要有CAR-T的作用，就不会复发。问：CAR-T治疗后桥接移植还需要一段时间，我需要看什么指标知道我CAR-T一直在起作用？答：因为CAR-T细胞的特性，多数病人在回输后30-40天就不能再用流式细胞术监测CAR-T细胞的水平了。所以临床上更多的是用CAR的基因组拷贝数去评价CAR-T持续性。这是直接反应CAR-T存在的证据。但由于这个检测需要提供CAR-T的公司或医院专门做，不适用于病人回到当地的追踪，所以临床用另外2个反映CAR-T功能的指标去评估CAR-T持续性。外周血淋巴细胞亚群是各大三甲医院能查的一个免疫功能项目，其中有一项是CD3-CD19+的细胞群，有的地方直接标的是B细胞，这个指标的高低可以直接反应CAR-T的功能。因为CD3-CD19+(B)细胞是CAR-T攻击的靶细胞，所以CAR-T持续存在的前提下，这群细胞数会持续处于一个非常低的水平。B细胞再生障碍的定义也是通过外周血CD3-CD19+细胞数的水平定义出来的。我们医院外周血正常B细胞的水平是5%-18%（下图）,一般CAR-T持续存在的情况下，外周血正常B细胞会低于正常低值，多数会低于3%。《新英格兰医学杂志》上定义的B细胞再生障碍的标准是外周血B细胞数低于3%，同时发现B细胞过早恢复跟复发有直接的关系（下图）。CAR-T治疗6个月后的病人外周血的淋巴细胞亚群检测结果图B细胞再生障碍（图源：《新英格兰医学杂志》）另一个反映CAR-T持续的是B细胞的功能。成熟B细胞的主要功能是产生抗体（免疫球蛋白），但抗体水平的波动是有滞后性的。换句话说，只有足够的成熟B细胞数，持续一段时间，抗体的水平才会稳定。同时，抗体在体内存在一段时间，不会马上降下来。详细科普见我之前的文章《勤查免疫球蛋白，对CAR-T后的患者到底有多重要》所以在CAR-T治疗中，我们检测球蛋白的变化情况发现，从回输当日开始，到15天缓解，骨髓和外周血都没有B细胞的时候，外周血还是能检测相当高的球蛋白水平，IgG，IgA，IgM的水平都还没有明显下降；到回输后30天后，所有的球蛋白才会达到一个接近于0的水平。而当CAR-T消失后，外周血B细胞出现后1个月，球蛋白才会开始恢复，这就是所说的滞后性。所以，如果病人查各种球蛋白定量发现都已经恢复正常了，那某种程度上意味着B细胞早在一个月前就已经恢复了，CAR-T也早已经消失了。问：CAR-T治疗后多久CAR-T细胞消失预示着复发风险性高？答：首先这里说的CAR-T细胞消失指的是CAR基因组拷贝数测不到，外周血B细胞恢复。基于病例和临床经验的累积，对于CAR-T细胞在回输后3个月内就消失的病人，我们会高度警惕。这样的病人复发的风险会非常高。往往大夫会建议尽早进行移植或者其他治疗。对于5-9个月CAR-T细胞消失的病人，复发的风险也很高，临床大夫会建议病人接受其他抗肿瘤治疗或者移植。如果超过1年CAR-T还没消失，这种病人复发的风险就相对偏小。当然，也仍要视后续治疗情况而定，参照下一个问题。问：CAR-T治疗后还需要其他治疗吗？答：医生对CAR-T在血液肿瘤中的定位一直都在探索。对于目前全球的临床经验看出，如果单做CD19 CAR-T，1年内的复发率高达50-70%，5年内不复发的病人低于20%。显然，单独的CD19 CAR-T不能作为一个治愈白血病的手段。所以目前，在CD19 CAR-T后桥接移植或者其他抗肿瘤治疗，仍是病人需要选择的。去年关于CD19 CAR-T真实世界研究的报道中，在移植和其他抗肿瘤治疗的衔接下，1年半的不复发的概率提高到66%，复发的病人多数是没有接受后续抗肿瘤治疗的。所以对于做完CD19 CAR-T的病人，还是需要考虑后续治疗的。CD19CAR-T后不接受其他抗肿瘤治疗的生存情况真实世界CD19CAR-T后接受其他抗肿瘤治疗后的生存情况

前言：美国白血病患者Emily 在CAR-T治疗帮助下实现痊愈的真实案例，鼓舞着全球的患者与血液病医生，CAR-T治疗在全球获得了前所未有的关注与发展。中国的CAR-T细胞治疗走在全球前列，越来越被广大血液科大夫及患者熟知和认可。我所在的团队在国内较早开展CAR-T治疗，研究成果与治疗效果广受全球行业专家与患者的认可，越来越多的患者慕名而来，向我咨询病人的情况适不适合CAR-T细胞治疗。我想，作为一名长期奋战在CAR-T治疗和研究一线的医生，我有必要对白血病患者如何选择CAR-T细胞治疗做一个全面的科普。本文字数：2614字阅读时间：8分钟让我们先来了解一些基本概念，CAR-T,又叫嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）细胞，通过基因修饰使T淋巴细胞表达特定的CAR，该细胞可以特异性识别靶抗原，杀伤靶细胞。一定有患者会觉得这是天书，没关系，在这里，你只需要知道两件事：第一，CAR-T细胞治疗是细胞靶向治疗，相较于传统化放疗，能够实现对癌细胞更精准的打击；第二，CAR-T有两个关键要素：一是“细胞”，也就是免疫细胞T细胞，一是“靶”，也就是攻击的靶点。让我向你一一说明：T细胞：培育足够的精兵，上战场！每个人的身体里都有与生俱来的“警察”—— T细胞，它是每一个人体内的正常免疫细胞，一旦发现“坏人”（肿瘤细胞），就围上去消灭它。但很多时候，警察也会遇到问题，在肿瘤各种机制的蒙蔽下，T细胞很可能已无法识别体内的肿瘤细胞，更无法消灭它。为了发挥T细胞的作用，我们需要人为地在体外将一种只有肿瘤细胞身上有、但其他细胞和器官上很少出现的，具有高辨识度的特异性的靶子，让T细胞识别它、记住它，也就是找到针对这个特异性靶点对应的武器。这就是我们说的靶向治疗的原理。回到第一个问题，有了武器的警察，也就是CAR-T细胞，可以说是“精兵”，但敌人是强大的，没有足够数量的部队一样不能战胜敌人。因此，医生的重任是帮助病人培育出足够数量能够作战的精兵，所以，T细胞数目对打胜仗至关重要。那么，这么多这么珍贵的T细胞从哪里来？一般用病人血常规中的白细胞数去评估。但是，如果病人肿瘤负荷很高，外周血中往往有一定比例的肿瘤细胞——这样，即使患者的血常规满足条件，经过最终分选后，我们想要的T细胞数目也往往是不够的。因此，就有了对T细胞数量有保证的第二个指标，外周血的肿瘤比，对于外周血的肿瘤比例小于30%的病人，才有可能采出足够的T细胞。当外周血肿瘤比例高于30%时，医生会首先用化疗等方式帮助患者降低肿瘤负荷，达到标准后，择机进行细胞采集。军队的强大与否，除了看人数，还要看每一个士兵的状态，如果老弱病残士兵很多，那又如何在战场上杀敌呢？同样，对于T细胞而言，数目足够的同时，也要求T细胞的功能正常。在这场“征兵体检”中，医生会以末次化疗药物使用，作为是否可以做CAR-T细胞治疗的一个评估指标。化疗药不同于靶向治疗，在战场上是无差别攻击，好细胞和坏细胞一起杀。如果末次化疗药物使用时间距离过短，T细胞功能在被化疗药物损伤后，还没来得及恢复元气，自然活性太差，那何谈去完成后面的CAR-T治疗任务。一般要求至少间隔7天以上，但是对于肿瘤疯涨和反复化疗时间很长的病人，由于情况特殊，医生会酌情处理。选择靶点：在战场上找准敌人既然谈到靶向治疗，那就自然需要明白，能用的靶子是什么，才能做到有的放矢。所以对于每一个前来咨询的病人，我首先要求提供流式细胞学报告，最好是带着彩图——我需要从里面找到靶点，我们可以把它想象成敌人设立的碉堡，有的碉堡在明处，有的隐藏在深处。我们常见的攻击靶点，有CD19或CD22。急性B系淋巴细胞白血病的患者，绝大多数是CD19表达的（这里说的表达是全部细胞表达，即报告上写的CD19全表达）。这样的病人如果没有接触过CD19 CAR-T细胞治疗，我们一般建议做鼠源的CD19 CAR-T治疗。像我们团队的鼠源的CD19 CAR-T细胞治疗，病例数最大，使用历史最长，成功率也是最高的（90%以上）。但对于鼠源CD19 CAR-T细胞治疗失败的病人，或者是外院CD19 CAR-T治疗失败的病人，而且他们往往不知道，自己做的是什么，就很难办了。因为CAR-T细胞是人工改造的T细胞，不是我们身体里存在的，所以输进体内后，我们自己的身体也会像清除异己一样，尝试清除这些CAR-T细胞。如果我们不知道此前的情况，用了相同设计的CAR-T细胞再次回输，往往还没开始打肿瘤，就被自己身体的卫兵干掉了。所以一旦遇到CD19 CAR-T细胞治疗失败的病人，不管是本院还是外院，我们都会先进行一系列评估，并且选择另外一个不同的靶点，比如CD22和CD20（当然，这时候还是要先看病人复发时的流式细胞学报告）。如果是没有上述其他靶点，且肿瘤还是表达CD19的病人，那么复发后再次就诊是否选择人源的CD19 CAR-T细胞治疗就要非常小心。因为专利的原因，没有一个开展CAR-T治疗工作的团队会公布自己的序列，也就是武器的结构图，我们也就无从得知病人此前的治疗情况。万一这个武器的构造和我们团队的武器构造相似，那回输我们团队的CAR-T细胞，也没办法保证疗效。2018年后半年，随着技术的发展，双靶点CAR-T细胞治疗越来越多（多CD19+CD22）。一方面，我还是肯定这个双靶点的优越性。但，一旦无效或者复发，当这样的病人出现在我面前的时候，我真的非常惆怅。如我上面所说，靶点一般只能用一次，这种双靶点，一次性用了2个靶位，剩下能选择的真的是太少了。更何况，我们无法去知道病人在外院输的CAR-T细胞的靶位设计跟我们是不是一样，也就无法保证疗效。因为这样的病人越来越多，我们团队开始研发体外CAR-T治疗疗效评估体系，希望能通过该体系，事先知道病人输的CAR-T细胞是否和我们团队的相似，尽可能早地给予临床指导意见。B系淋巴细胞白血病患者首先获益 其他类型白血病的CAR-T细胞治疗正在研发急性B系淋巴细胞白血病患者，能通过CD19 CAR-T、CD22 CAR-T细胞治疗获得很好的疗效，但其他的白血病的CAR-T细胞治疗效果就没那么好了。对急性髓系白血病，特别是AML1-ETO阳性的病人，往往伴淋系表达，可能存在CD19表达。我们团队已用CD19 CAR-T细胞治疗成功治疗了4个这样的病人，均达到完全缓解。但没有以上成熟靶点的病人，CD123 CAR-T细胞治疗的疗效是需要去验证的，至少就现在全球报道的CD123 CAR-T细胞治疗的疗效都无法让人满意。此外，CD38 CAR-T治疗也需要临床论证，目前包括美国在内，也有一些临床试验在开展。综上，CAR-T这种细胞靶向治疗方法，需要考虑“细胞”——T细胞的数量和功能，以及“靶向”——找到最适合自己情况的靶点，才能起到最好的作战效果。潘静医生谈CAR-T潘静副主任医师北京博仁医院儿童血液病区主任北京博仁医院儿童血液病区 副主任医师。从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗，儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验，目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病数百例，疗效在国际处于先进水平。CD19、CD22 CAR-T治疗相关研究成果率先以第一作者发表于国际血液病权威期刊Leukemia和Leukemia & Lymphoma。多次在国内外学术会议(美国血液年会ASH,欧洲血液年会EHA,日本血液年会JSH)和期刊上发表学术论文和著作。扫码关注我的微信公众号，了解更多CAR-T科普

前几天查房，有个小姑娘在生妈妈的气，头埋在枕头里不肯出来，还赌气说，“妈妈你骗人！不是说好只来抽个血就走，怎么我还在住院？怎么我还要做骨腰穿？！”她撒娇的样子让查房的大家都忍俊不禁，不过，骨腰穿确实是病区小朋友“闻之变色”的一项操作，那么，为什么一定要做骨腰穿呢？——北京博仁医院八病区 凌卓君医生01白血病人，骨腰穿必须做平常我们所说的骨穿全称是骨髓穿刺术，是采取骨髓液的方式来检测各类血液病、感染等。骨髓就是一个造血“工厂”，骨髓及血液中的血细胞都是骨髓内的造血干细胞生产的，而白血病就是这些早期的原始、幼稚造血细胞发生了恶变。相较于血常规是在“下游”看血象，做骨穿就可以直接深入到“上游工厂”里去，直接评估骨髓中恶变的造血细胞的情况。在我们病区白血病患儿中做骨穿，是为了明确诊断、观察疗效、判断预后、及时发现病情变化，以方便为后续治疗提供指导依据。千万不要因为害怕而拒绝骨穿！！！只有通过骨穿，我们才能早期发现一些在血象中发现不了的变化，及时采取措施。听说过这样的案例，入院前对自己的病情状况有怀疑，但是又害怕，拖着不去做骨穿确定，四处问医生；但是没有诊断结果，医生也不可能给出确定的答复，病情进展得很快，治疗拖延了，多花了好多钱。02为什么儿童多选择“骨腰穿”？常见的骨穿部位有髂骨、胸骨、棘突。5岁以下儿童全身造血丰富，胸骨穿刺简易，但胸骨较薄，且其后方为心房和大血管，需严防胸骨穿通发生意外。而髂骨穿刺亦比较方便、简易，安全系数最高，我们病区绝大多数为儿童，不易配合，所以最常用的是髂骨穿刺。髂骨（qià gǔ），也就是当我们侧卧时候骨腰穿通常操作的后腰位置。03骨穿快问快答Q：抽这么多骨髓，会不会把骨髓都抽没了？这个就不用担心啦，人体造血功能其实是很强大的，化疗骨髓解除抑制后，造血细胞能迅速“生长”来造出更多血细胞，骨穿抽取的骨髓液也会有得到很好的补充，所以不用担心因为骨穿引起造血系统破坏导致造血不足。Q：骨穿是不是很疼，可以不可以打麻醉？因为骨表面骨膜神经丰富，直接穿刺疼痛明显，所以临床上，我们目前一般是予麻药多点浸润麻醉，也会在穿刺前30分钟可加用利多卡因乳膏减轻疼痛。Q：哪些因素会影响骨穿呢？患者情况不同，会影响骨穿是否顺利。比如说，患者体型可能影响定位，体胖者皮下脂肪层后，骨穿针长度有限，可能导致皮肤压痕。为减少这类压伤情况，目前寻求加长版骨穿针。Q：我好害怕，能不能叫爸爸妈妈都到病房来陪我？小朋友别怕，有我们在呢~因为穿刺过程是无菌的操作，所以在拆包、消毒、穿刺的过程中，我们希望尽量减少人员流动，这样才不会感染呢~Q：那医生大大能不能快点给我做完呢？骨穿并非越快越好哦~骨穿过程中，挺大一部分时间是操作前的准备过程，比如拆包消毒，如果只求快，那可能缩短会操作的过程，比如消毒，反而增加感染风险。还有，如果是为小朋友操作，不少时间都花在了安抚小朋友、让他们可以配合操作上面了。任何操作都有一个过程，操作有困难医生也会先向上级医生汇报和处置，家属无须太焦虑，如有情况我们都会及时告知的~Q：骨穿后要卧床休息多久呢？我下床会不会影响伤口？骨穿的麻药是局部小范围的，不会影响行走和其他活动；一般血小板凝血指标正常或接近正常情况下，穿刺按压5-10分钟即可下床活动。不过我们也遇到部分患者，可能会在穿刺后出现皮下淤青或者肿胀，这种情况建议要及时告知医生，好让我们作出相应处理。Q：骨穿后有哪些注意事项呢？72小时内不能沾水，且3天内及时更换敷料，同时观察穿刺点有无渗血、渗液情况，也减少穿刺口感染。术后2-3天穿刺部位可能出现轻度疼痛或不适感，不用太过紧张，症状会自行缓解。总结一下就是，骨穿很必要，小朋友也不用太过害怕~

前言：这几天碰到一个5岁小患者，真的是让我胆颤心惊。CAR-T治疗后两年，不管不顾免疫球蛋白，IgG和IgA几乎低到了0，发烧在家用红霉素治，还好我手快捞回来了。把这个案例发到群里，发现有不少家长不太明白免疫球蛋白为什么这么重要，所以赶紧写篇科普，跟大家讲讲清楚。白血病人，特别是做完CAR-T治疗的白血病人，一定要每个月复查一次球蛋白，低了就补啊！为什么呢？往下读吧！1.医生让我查的免疫球蛋白是什么？免疫球蛋白是B细胞释放的武器，用来攻击病毒，微生物等，保卫机体免受感染的。B细胞（图片来源：科普动漫《工作细胞》）根据用于不同部位和不同用途来分，B细胞产生的武器也是多种多样的，比如：IgM：短期杀伤效果武器，多见于病毒早期感染；IgG：长期杀伤效果的武器，多在病毒感染晚期出现，长期存在体内，起到长期监控防护的作用。对于不同部位，球蛋白的分布也不一样，在呼吸道和消化道黏膜表面，分泌型IgA(sIgA)多见，和皮肤一起构成抵御病原微生物的第一防线。另外，有一些是参与过敏反应的，比如IgE。这些免疫球蛋白的水平在不同的年龄、不同的机体状态是不一样的。我们可以分开查，去定量每一种免疫球蛋白的水平，这样可以知道自己到底少哪方面的球蛋白，这类项目在我们医院称为特定蛋白定量。更普遍的筛查方法是生化里球蛋白的水平，一般低于20g/L，都属于球蛋白偏低，化疗和CAR-T治疗都会让球蛋白偏低，是需要在恢复期定期监测的项目。图片来源：潘静2.为什么CAR-T治疗后需要长期监测免疫球蛋白？目前成熟的CAR-T细胞治疗主要针对B系肿瘤的，比如CD19和CD22，但是，这两种靶标同时也是正常B细胞表面的标志。在CAR-T治疗恢复期，大量激活的CAR-T细胞凋亡，从身体里消失。但是，人体自身的免疫细胞是有记忆功能的，如果体内再次出现相同的病原体抗原，记忆性T细胞就会激活，刺激针对该种病原体靶标的特异性杀伤T细胞去攻击病原体。这就好比侦查部队，在外界巡查，发现目标后，会立即通知总部，在短时间集齐大量的军队去消灭敌人。CAR-T细胞也是一样，在恢复期，记忆性T细胞会产生一种携带CAR的记忆性T细胞，以CD19为例，这种记忆性T细胞认识CD19这个靶标，体内一出现CD19这个抗原，记忆性T细胞就会激活去派士兵杀死它。记忆T细胞（图片来源：科普动漫《工作细胞》）所以，CAR-T细胞通过记忆性T细胞的协助，也有长期监控肿瘤的作用。不过与此同时，B细胞也遭殃了，所有的成熟B细胞表面都表达CD19，所以在CAR-T存在的情况下，B细胞长出来一个就会被杀一个。体内没有成熟的B细胞了，自然B细胞产生的武器免疫球蛋白也没有了。所以CAR-T治疗后长期监测免疫球蛋白，一个目的是反映CAR-T细胞的作用是否长期存在，第二个目的是看B细胞产生的免疫球蛋白的水平，评估病人出现凶险感染的可能性。3.免疫球蛋白太低，我会有什么风险？经常有病人家属问我，我孩子没啥事，也需要定期查免疫球蛋白吗？答案是：是的！免疫球蛋白低，就好比城堡失去了一部分防御机制，特别是机体对抗病毒的防御机制。没有接触病原体的时候，病人不会有任何不舒服；一旦感染，病原体就像攻城的敌人一样，可以长驱直入，感染迅速播散而无法控制。这就是前言中提到的小朋友，CAR-T治疗后两年，免疫球蛋白没有监测，发现发烧时已几乎为0（图源：潘静）我们见过长期免疫球蛋白低下的孩子，在当地感冒后第二天就进ICU的，也有在当地不管怎么控制感染也控制不住感染的，这样白血病虽没复发，感染却成为巨大的风险。所以这就是我们为什么要求病人定期需要监测免疫球蛋白，定期补充丙球的原因——让机体这个城池有一定的防御机制，保证病人的健康。4.为什么医生又说，希望免疫球蛋白可以低一段时间？对于复发难治的B急淋，其实我们医生比较希望看到免疫球蛋白能低一段时间的，因为这样可以侧面反映CAR-T细胞在体内的情况。2018年美国血液年会（ASH）上就对B细胞持续再生障碍和复发风险相关性得出了结论。CAR-T治疗3-6个月就失去B细胞再生障碍，预示着高复发风险；大多数在9-12个月后失去CAR-T细胞的患者，很少出现复发。我们自己长期随访的病人，也得出了同样的结论：目前CAR-T治疗后不桥接移植的患者，复发的病人都集中在一年以内，绝大多数病人是B细胞功能先恢复后，再出现的复发。对于持续缓解一年以上的病人，绝大多数病人仍然是B细胞再生障碍，最长的病人已经有两年多的时间了。这两群人是有明显的统计学差异的。所以我经常跟做完CAR-T治疗又不桥接移植的病人说，你们如果要坚持1年，B细胞功能不恢复，免疫球蛋白持续低下，你们复发的概率就小很多。5.既然这样，我做完CAR-T细胞治疗后多久免疫球蛋白恢复比较好？这个时间其实每一个病人都不一样。我们希望的是1年以后再恢复，这样病人的复发率就小很多。在我这里长期随访的病人中，有一些病人是在1年-1年半恢复的，但也有一些两年以上的病人还是持续B细胞再生障碍。所以这个监测时间需要更长。目前我们使用的CAR-T是基因工程的产品，所以不管再怎么人源化，对于机体而言，它也属于异物，最终机体会想办法把它排出去，对B细胞的抑制作用也会随着排出而逐渐解除。因此，长期B细胞不恢复的病人，其实也不用太焦虑，平时可以通过特定蛋白水平和球蛋白总数看B细胞恢复的情况，也可以通过大查的时候，看骨髓流式细胞学（残留监测）中的正常B细胞数是否产生来预估恢复的时间。6.我补的丙种球蛋白（“小茅台”）是可以解除免疫球蛋白低这个风险的吗？静注人血丙种球蛋白的成分主要是IgG，也是人体内起重要防御功能的一种球蛋白，所以细心的病人家属会发现补完丙球，再去查特定蛋白的时候，IgG就会升高。但对于IgM和IgA没有帮助。所以补丙球只能一定程度上降低感染的风险，减少凶险感染的可能。对于平时暴露在环境中的黏膜组织，因为IgA的水平很低（记得我们前面说，IgA主要在这些部位），所以很容易出现感染，对于这样的病人，需要加强呼吸道和消化道的预防。7.化疗的病人需要长期监测免疫球蛋白吗？其实在化疗过程中，病人也会出现免疫球蛋白低，但基本上B细胞在化疗停疗后恢复得比较快，多数人可以在6-9个月左右就恢复正常。而且，化疗病人即使免疫球蛋白低，也不会像CAR-T治疗后的病人那么低，所以并不需要那么勤查。但是，如果是出现了感染的化疗病人，建议优先查免疫球蛋白，如果过低，要及时补充免疫球蛋白，这样感染会更容易控制。8.我做完CAR-T细胞治疗后都上学了，学校要求打疫苗，我能打吗？我这里很多做完CAR-T细胞治疗的孩子都开始上学了。去了学校，学校就要求打疫苗，但是这些孩子什么时候能打疫苗，是看孩子的T、B细胞恢复的情况决定的。B细胞恢复的时间前面已经说过了，T细胞在这类病人里面没有特殊，基本上停药半年后就开始恢复。在打疫苗前，病人需要查T细胞亚群、NK细胞功能和特定蛋白定量去评估免疫功能是否恢复正常。如果恢复正常，可以先尝试灭活疫苗；没什么不舒服，再开始进行减毒活疫苗接种。小结：免疫球蛋白太低，可能有很高的感染风险；而对于CAR-T治疗后的复发难治型B急淋病人，免疫球蛋白建议过1年左右恢复为好，能够降低复发风险。但是对于病人来说，最重要做到的就是每个月都记得检查，并与医生保持沟通，如果出现了低的情况，及时补充。

来源：潘静团队 吴小圆护士长化疗，即化学药物治疗，是临床诊疗白血病的主要措施之一，但化疗是一把双刃剑，在治疗疾病的同时，也会对正常的组织细胞有损伤，因此做好白血病患者化疗期间的护理同样重要。了解白血病患者化疗期间的护理，首先我们要认识什么是白血病。白血病白血病是一种原因不明的起源于血液系统或者主要累及血液系统的恶性增殖性疾病；特征为骨髓及其他造血组织中白血病细胞异常增生，浸润各种组织，产生不同症状，外周血白细胞亦发生质和量的变化。白血病的临床表现发热：热型不定，主要为感染性发热，原因为正常粒细胞缺乏抵抗力下降导致感染；部分为肿瘤热，原因是肿瘤细胞释放大量致热因子出血：可为皮肤、粘膜甚至内脏出血，主要原因为血小板显著减低贫血：白血病细胞过度增殖抑制正常红系细胞分裂增殖所致髓外浸润：表现为淋巴结肿大、肝脾肿大、牙龈增生、脑膜白血病、睾丸白血病等。白血病的治疗措施化学治疗支持疗法骨髓移植免疫疗法今天向大家了解的是白血病患者化疗期间的护理，这里重点和大家介绍一下化学治疗。化学治疗化学治疗，即化学药物治疗，是一种利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，它是一种全身性治疗手段，对原发病灶、转移灶均有治疗作用。化学治疗的目的姑息性化疗：选择化疗方案时要权衡疗效与毒副作用的关系。本着减轻痛苦缓解并发，提高生存质量和延长生存期的目的。根治性化疗：尽可能的杀灭肿瘤细胞，并采用巩固和强化化疗，以期达到痊愈。根治性化疗的对象必须是对化疗敏感的肿瘤。辅助化疗：针对原发灶被手上切除或放疗后的化疗，也称为术后或放疗后化疗。目的是消灭术后或放疗后残存的肿瘤灶。新辅助化疗：是在手术前应用化疗使肿瘤缩小，同时还可消灭远处微小转移灶，减少复发及全身转移机会。白血病患者化疗期间的护理化疗是一把双刃剑，在治疗疾病的同时，也会对正常的细胞组织有损伤。白血病患者化疗期间常见的不良反应，主要表现在以下几方面：过敏反应表现：病人常出现荨麻疹，药疹，剥脱性皮炎，严重者会导致死亡护理原则1、对于过敏反应发生率较高的药物，用药前应作抗过敏预处理。2、对于局部有皮疹的患者，需要严密观察或治疗好转后继续用药。3、如有全身过敏表现，应立即停药，更换新的输液器，并根据病情变化遵医嘱适当应用激素，升压药或支气管扩张药。胃肠道反应恶心、呕吐表现：化疗时有些病人常出现频繁的恶心，呕吐，患者不想进食，甚至连喝水也要呕吐，症状比较严重者会出现脱水、营养不良。护理原则1、急性呕吐在化疗前给予预防性应用止吐药物。2、迟发性呕吐多在发生后予以治疗。3、预期性呕吐常规止吐药无效，可选用抗焦虑或抗抑郁药。4、患者呕吐后及时为其漱口，加强口腔护理，保持口腔清洁。5、遵医嘱严格记录出入量，如患者无法进食，按医嘱要求给予静脉补充。便秘表现：化疗患者因药物的原因，大便会容易干燥、硬结，两到三天持续没有大便，容易形成肛裂。护理原则：每天至少一次大便，保持肛周粘膜的完整性。1、大便太过干燥，发硬，可以多吃粗纤维蔬菜，口服乳果糖等软化大便药物。2、肛周护理是每次大便后用1：1000碘伏水坐浴（1ml碘伏加1000ml水），坐浴10-15分钟后干毛巾擦干，喷3M液体敷料后涂抹碘仿软膏预防肛周感染。如果一天无大便，每天至少坐浴一次。每次便后观察大便的性状，观察是否有肠粘膜脱落。及时报告责任护士以及主管医生。口腔炎的发生1、向患者介绍有关口腔卫生的护理常识，每天观察患者的情况。2、保持口腔卫生，应用软毛牙刷刷牙，选择非刺激性洁牙剂。3、禁烟酒，避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺激性食物。4、用5％碳酸氢钠溶液或口泰，在进食前后含漱，每次10-15ml，在口内保留1-2分钟，每天3-4次，可减轻对口腔粘膜刺激性低，降低感染发生的机会，有利于粘膜上皮修复。5、进食对口腔粘膜刺激性低，胃肠道易于消化吸收并富含维生素，高蛋白的流质饮食，以促进粘膜组织增生，加速溃疡愈合。口腔溃疡出血严重者可用相应药物治疗。6、可根据溃疡情况遵医嘱给予患者口腔紫外线照射及做口腔护理。7、护理后的口腔可视情况给予溃疡处外喷或涂抹生长因子类药物，或是涂抹碘甘油等自制类药物。身体的不适，沉重的经济压力，白血病患者及其家属往往承担着很大的心理压力。此外，化疗期间由于激素或者其他药物的作用，白血病患者常常会表现出持续性亢进，烦躁不安，严重者会拒绝任何治疗操作。或者情绪低落，嗜睡。所以，白血病患者化疗期间的心理护理同样很关键。心理护理1、受药物影响，有的患者会情绪大变，甚至会作出一些匪夷所思的事情，进而导致家属情绪也常常面临崩溃。这个时候，更多的是做好家属及陪护人员的心理工作。尤其是患者家属，要告知其不要太过焦虑及慌张，患者目前出现的状况只是暂时的，对于药物导致的情绪变化，大多数患者情绪会随着药物浓度的消退而恢复原有的精神面貌。要沉着应对，须知家属是患者最坚强的后盾。2、情绪反应太过强烈的患者，可以适当可以镇静药物治疗。

在CAR-T细胞治疗的临床咨询中，常有患者和家属充满担忧地问我，什么是CRS？这种副作用到底有多严重，会出现哪些症状？我们又能做好什么样的准备迎战它呢？今天，我希望用一个更通俗的方式，把大家关心的关于CRS的一切科普出来，不打无准备之仗。细胞因子：战斗中的副产物CRS全名叫CytokineReleasingSyndrome，即细胞因子释放综合征，也被称为细胞因子风暴，是CAR-T细胞开始攻击肿瘤引起的一系列免疫反应。细胞因子释放综合症，也被称为细胞因子风暴，是由T细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞之间的相互作用引起的就好比战场，我方跟敌人浴血奋战，好不热闹，战场上各种炮弹爆炸、烟雾缭绕，这些因为战斗产生的物质，就可以想象成CAR-T细胞和肿瘤细胞作战时产生的细胞因子。战争停止了，我们要进行战后重建，把这些物质清理出去。同样地，在人体内，这些细胞因子释放到血管里，通过循环系统走遍全身，产生一系列的症状；同时，人体采取防御机制，代谢掉这些原本不是大量存在的物质。需要说明的是，CAR-T细胞攻击肿瘤产生的细胞因子上升的速度，跟肿瘤的负荷有关。这就好比敌人越多，我们的军队就要越多，火力就要越大，自然战斗的场面就会越壮观。同样，肿瘤负荷越大，CAR-T细胞作用产生的细胞因子的速度也就越快，临床的症状就来的越快。一般骨髓全面复发的病人，CRS发生的时间是回输后3-5天，如果只是残留白血病的病人，CRS发生的时间通常靠后，一般是回输后7-10天。在骨髓的主战场上：战斗激烈；血象不涨那CAR-T细胞是怎么攻击肿瘤的？战场在哪？答案是：骨髓。当病人回输CAR-T细胞后，CAR-T细胞会通过血液来到骨髓，这里通常是大量的肿瘤存在的地方。CAR-T细胞通过接触肿瘤表面的标志（通常是CD19），认出了肿瘤是自己要攻击的目标，就开始通过激活自己体内的刺激信号，开始自我复制扩增，壮大自己的部队。同时，激活后的CAR-T细胞会直接把武器对准肿瘤表面的标志，甚至把自己和肿瘤连接在一起，就像用锚把两只船固定在一起。在骨髓中，CAR-T开始接触靶点，并开始攻击（图源：潘静医生手绘）随后，CAR-T细胞这条船上的各种小兵，也就是细胞因子（如白介素6(IL-6)，白介素10(IL-10)，白介素2（IL-2），肿瘤坏死因子g(IFNg)等），就会跑到肿瘤这条船上，开始攻击肿瘤。另外，有时候CAR-T细胞会叫外援帮忙——激活的巨噬细胞（Mφ），它就好比轰炸机，会扔出大量的武器（细胞因子）参与战斗。多方交战，战事很激烈，病人的临床表现就会更加明显。骨髓这个战场往往会因此寸草不生。而骨髓是产生白细胞，红细胞和血小板等细胞的主要工厂，所以在整个CAR-T细胞反应的过程中，工厂都是停工的状态，病人的血象往往都不涨，血小板和红细胞需要靠输注来维持。大部分血象恢复，需要到回输后40-60天之间。细胞因子进入血液：发热、想喝水、腹围体重上升处在细胞因子风暴中央的患者，可能会出现发烧、头晕、恶心等症状，也可能像大白一样腹围、体重上升（图源：潘静医生手绘）随着战争的时间拉长，产生的各种武器的残骸（各种细胞因子）遍地都是，人体开始需要把这些废物给排出去，这些细胞因子首先就会通过血管进去循环系统里。这些细胞因子很多都是致热源（让人发烧的物质），血液里的浓度高到一定程度时，人体就开始发烧，所以90%以上做CAR-T治疗的病人通常会发烧，同时伴随头晕，恶心等非特异的症状。大量细胞因子也会使得血压下降，病人为了维持自己的血压，开始想要喝水，同时腹围，体重开始上升。这时候，医生会用一些升压药维持血压，同时记录病人腹围和体重，并且叮嘱病人喝水一定少量多次。细胞因子进入全身：不同症状，不同警戒级别随后，大量的细胞因子通过血管进入各种脏器，产生一系列临床症状。病人和家属需要了解可能会出现哪些症状和指标，这样就能做到细心观察发现，并且及时沉着应对。细胞因子进入全身，引发一系列反应（图源：潘静医生手绘）1皮肤潮红能比发热更早提示CRS反应皮肤的血管如果渗透性增加，大量的血浆会进入皮肤间质中，病人会有一个很典型的表现，就是皮肤潮红，这个现象往往早于发热的出现，如果皮肤的血管渗漏很重，病人的颜面及全身都会出现不同程度的潮红和浮肿。当然，这个现象也是可逆的，临床大夫会对症处理。所以这是为什么细胞回输后医生经常去摸孩子的肚子的原因，可以看出是否在反应，往往比发热来得早哦2肝肾功能受影响部位：肝脏指标：转氨酶（ALT，AST）、胆红素（TBIL）；凝血因子（需要警戒）肝脏是人体解毒的主要器官，这个排毒工厂里的工人能力很强，但是当细胞因子和肿瘤碎片的解毒工作量大到一定程度时，肝脏就会出现损伤。临床反映肝脏损伤的指标是转氨酶（ALT，AST）和胆红素（TBIL）的升高。这种损伤往往是一过性的，临床护肝对症就能逐渐恢复。值得注意的是，当肝功能损害超过一定程度时，凝血因子（肝脏主要产生）的生产线就会暂时停止，病人会出现凝血功能障碍，通常发生在3级以上的CRS，这时候就需要积极的干预和处理了。部位：肾脏指标：小便量，肌酐（Crea）和尿素氮（BUN）通过肝脏解毒后的物质，往往需要通过肾脏排泄。同样，肾脏的工作量太大，也会影响肾功能。另外，肾脏会发生血容量不足，就像肾脏这个工厂的搬运工人人手不足，更加影响肾脏排泄的能力。3这些症状，一定要提高警惕！部位：肺症状：肺部CT全肺变白、胸水当肺组织的血管渗透性增加，出现的问题就需要高度引起重视了。会有渗出的组织液进入肺泡和胸腔，肺泡本是体内气体交换、充满气体的小气泡，在肺部CT上是黑色的。如果这些小气泡里都是水，自然会影响气体交换，严重时，会出现白肺和双侧胸水，肺部CT上会有全肺变白和胸水的表现。临床上病人会有吸氧的需求，严重时需要无创呼吸机支持。肺部CT图部位：心脏指标：心电图、心衰指标BNP心肺是紧密连接的，一旦肺部出现CRS的表现，肺部的血管压力就会增大，会直接增加心脏的负担，再加上发热，血容量不足等的综合影响，心脏的负担会更重。临床最常见的是心率过速，有时候心包也会因为渗出，出现积液，进一步增加心脏的负担，严重时，会出现心衰。部位：脑部指标：囟门鼓起（<1岁半）；头痛，呕吐，血压升高，情绪改变，意识障碍等所有的器官都会水肿，自然血供丰富的脑部也不例外。脑部出现的CRS我们会单独定义为CAR-T相关的神经毒性（CAR-T-cell-related neurotoxicity，CRE）。虽然成因不同，但是CRE有点像高原反应，都会表现为脑细胞水肿。我们有做过7个月大的病人的CAR-T治疗，因为病人的前囟（也就是头顶心靠前）没有闭合，在治疗过程中会可以看到病人的囟门鼓起来，压力很高，这是脑水肿的一个典型表现。虽然症状吓人，但是前囟没闭的病人在医生的眼里是更安全的，因为他颅内的压力得到了一定程度的释放（往外鼓），所以不会引起很重的临床症状。但是对于前囟闭合的病人（>1岁半），可以想象病人的脑组织被一个铁帽子罩着，但是帽子小了，挤压着脑组织。这时候一系列症状就出现了，轻的会有情绪改变，烦躁，头疼，激惹，重的会有意识障碍，甚至抽搐昏迷。最严重的是脑组织往下挤压，压迫生命中枢脑干，导致脑疝死亡。CRE在我们和全球各大中心的发生率是10-20%，发生时间往往在其他CRS发生症状之后。临床大夫会根据病人的头痛，呕吐，血压升高，及病理征的出现等早期表现及时干预，降低CRE相关死亡发生的概率。4髓外病人，要注意实质性肿块部位：睾丸、颌面等症状：局部组织水肿另外要说的是，CAR-T细胞是个很聪明的细胞，哪里有肿瘤，它就会出现在哪里，相应战场就在哪里。这一点在有髓外白血病的病人身上看的非常明显，比如有睾丸白血病的病人，身上实质性肿块的病人，CAR-T反应起来的时候，局部组织同样就会出现水肿的情况。这时候不需要害怕，交给有经验的医疗团队处理就行了。等反应结束，水肿的地方也能恢复正常。睾丸白血病颌面部实质性肿块小结总而言之，整个CAR-T细胞的这场战争需要2周左右的时间。经验丰富的医疗团队和家属的积极配合，是整个治疗平安度过的关键。而且，绝大部分病人在治疗后也不会有相关后遗症的出现，我们无需过分担忧，但是也要做好充分心理准备。在回输CAR-T细胞之前，赶快学习起来吧~潘静医生谈CAR-T潘静副主任医师北京博仁医院儿童血液病区主任从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗，儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验，目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病数百例，疗效在国际处于先进水平。CD19、CD22 CAR-T细胞治疗相关研究成果以第一作者发表于国际血液病权威期刊Leukemia和Leukemia & Lymphoma。多次在国内外学术会议(美国血液年会ASH,欧洲血液年会EHA,日本血液年会JSH)和期刊上发表学术论文和著作。扫码关注