石华孟医生的科普号

Malhi等在Bipolar Disord.的一篇社论中呼吁，锂盐在心境障碍患者中应得到更广泛的应用。这一观点与本文作者两年前的观点一致。锂盐被广泛视为双相障碍维持治疗的一线药物，同时具有抗自杀、免疫调节及神经保护效应。然而，锂盐的临床使用显著不足，一方面与其他心境稳定剂陆续上市及积极开展营销有关；另一方面，锂盐常被视为一种「有毒的药物」，而且不仅其他科医生这样想，主流精神医学界也存在这一观念，主要针对的是甲状腺毒性、肾毒性及认知副作用。作为资深心境稳定剂，锂盐长期治疗的临床经验超出其他心境稳定剂很多倍。双相障碍患者中，有三分之一属于「锂盐高度有效者」，锂盐单药治疗即可完全预防心境事件复发。这些患者往往具有一系列特征，如发作期与发作间期泾渭分明，发作间期处于缓解状态，没有或几乎没有精神科共病等。其他与锂盐疗效出色相关的临床特征包括情感增盛型人格（hyperthymic personality），起病较晚，以及较早使用锂盐预防复发。存在自杀风险的双相障碍患者很有必要考虑锂盐治疗，因为锂盐是心境稳定剂中预防自杀效果最好的。甲状腺毒性？本文作者开展的研究显示，使用锂盐者的促甲状腺激素（TSH）水平及甲状腺体积均显著高于未使用锂盐者。然而，两组患者在病程中发生甲状腺功能减退症的比例相差无几（24% vs. 18%），提示双相障碍本身可能就是甲减的高危因素。一旦发生甲减，左甲状腺素疗效良好；并且，目前未发现锂盐长期治疗与抗甲状腺抗体之间的相关性。肾毒性？锂盐导致间质性肾病的风险也引发了广泛的顾虑。肾毒性可发生于锂盐治疗10-20年后，导致肌酐水平升高及肾小球滤过率（GFR）下降。临床常见的做法是停用锂盐，换用另一种心境稳定剂。然而，停用锂盐时应谨慎，尤其是那些疗效很好的患者，因为其他心境稳定剂的疗效真的可能不及锂盐。对于大部分患者而言，完全停用锂盐后复发风险很高，日后治疗的难度也会升高。因此，当患者发生锂盐相关肾病时，建议密切监测肾功能变化，如有需要则降低锂盐剂量。对于锂盐治疗高度有效的患者，即便仅保留非常低的剂量也可能很有效。认知损害？一些医生还认为，锂盐会导致认知损害。这个想法与研究结果恰恰相反，即锂盐其实可以增强学习及记忆功能。本文作者开展的研究显示，锂盐预防治疗的效果决定了患者的认知功能状态——神经心理测验中，锂盐治疗无效者的认知表现显著劣于其他锂盐治疗组及健康对照；另一方面，锂盐高度有效者的表现优于其他锂盐治疗组，无异于健康对照。确保血锂水平适宜，避免过量中毒，可以在很大程度上避免锂盐对认知（也包括其他系统）的不良效应。与锂盐「金婚」的患者2016年，本文作者团队曾介绍了五名患者长期使用锂盐后的躯体转归情况——这五名患者包括两名男性患者及三名女性患者，目前年龄64-79岁，接受锂盐治疗均已超过40年，疗效相当理想。这些患者的病程均呈现显著的发作性特征，发作间期处于缓解状态，发作期与缓解期界线分明，且均未共病焦虑障碍、物质滥用等精神障碍。四名患者的血锂水平维持在0.60-0.65mmol/l，另一名维持在0.7-0.8mmol/l。两名男性患者均出现了慢性肾脏病的症状，但均无显著进展，维持在较平稳的状态。一名女性患者罹患桥本甲状腺炎，使用甲状腺素治疗。所有患者的认知功能均与健康同龄人相当，直到55-65岁时仍处于活跃的工作状态，可以胜任家庭与社会角色。这些患者普遍在病程早期即启动锂盐治疗，其中三名患者在病程头两年内即开始使用锂盐。近日，其中一名患者前来复诊。该患者已使用锂盐成功治疗长达五十年之久，可视为锂盐高度有效者的「样板」。如上文所述，该患者属于情感增盛型人格，且在病程早期即开始使用锂盐。长期使用锂盐并未对其总体健康状况造成影响，甚至消除或很大程度上减少了该患者口唇疱疹的复发。事实上，锂盐的抗病毒效应也可能与其改善双相障碍及阿尔茨海默病患者认知功能的效应有关。文献索引：Rybakowski, J.K. (2020), Lithium the benefits of long‐term treatment. Bipolar Disorders. Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1111/bdi.13033

精神分裂症的认知功能康复策略精神分裂症是一种病因未明的终身性疾病，认知功能缺陷是继阳性症状、阴性症状之外的第三类核心症状。精神分裂症患者的认知康复策略探索已经成为当前精神病学领域研究的热点。现就精神分裂症的认知康复的策略进行综述。上海市精神卫生中心精神科石华孟认知功能是中枢神经系统的基本功能，指中枢神经系统感知、思维、记忆、学习及整合信息输出为言行等方面能力的总称。精神分裂症患者的认知功能障碍分为基本认知功能损害（如感知觉、注意、记忆、空间能力等）和高级认知功能损害（如情绪认知、归因方式、抽象思维能力、语言等）。认知功能是预测疾病发展、治疗反应和功能水平的敏感指标，也是精神分裂症患者社会和职业康复的制约因素。一、外源性药物精神分裂症患者可通过补充某些药物改善其认知功能，包括抗精神病药物、认知增强剂、营养补充剂等。1、抗精神病药物：不同新型抗精神病药物改善认知的机制及领域不同：如氯氮平与纹状体的多巴胺D2受体的亲和力较低，长期使用可改善词语学习和流畅性等；利培酮通过对5-HT2A递质的调节而改善情景记忆、言语流畅性、执行功能和视觉启动速度等；奥氮平对脑内多巴胺及5-HT受体有高度选择性，极少与纹状体多巴胺D2受体结合，可改善患者执行功能和注意力等；喹硫平可能与快速D2受体解离，减少了潜在的前额叶系统的不良反应，在信息加工速度和警觉性方面等具有优势。研究显示，新型抗精神病药物对认知功能改善与患者精神病性症状好转、锥体外系等药物不良反应小有关，改善认知的效能及机制需进一步研究。2、认知增强剂：临床上常用的主要包括以下几类：多巴胺受体激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、5-HT受体激动剂和谷氨酸能药物。（1）多巴胺受体激动剂如安非他酮。研究表明该类药物增加了皮层多巴胺释放，可能改善精神分裂症认知功能。（2）乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏。机制可能是通过增加乙酰胆碱水平，刺激烟碱和毒蕈碱而改善认知。但关于多奈哌齐和利伐斯的明的研究并未发现药物能改善精神分裂症患者的认知，而加兰他敏较多奈哌齐和利伐斯的明对精神分裂症患者认知改善更有效。（3）5-HT受体激动剂如丁螺环酮、坦度螺酮。多种5-HT受体在认知相关的前额叶皮层和海马等区域高度表达，其中5-HT1A受体是精神分裂症患者认知损害的高效靶点，可调节多巴胺释放而起到改善认知作用。（4）谷氨酸作用涉及神经可塑性以及高级认知功能如记忆。谷氨酸受体包括海人藻酸受体（KAR）和氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体（AMPAR）、N-甲 基-D-天 冬 氨 酸 受 体（NMDAR）等，其中研究较多的NMDAR涉及前额叶皮层高层次处理过程和海马区域启动学习和记忆的形成过程。临床上相关药物包括NMDAR拮抗剂美金刚。（5）其他：-氨基丁酸能激动剂如氟马西尼、新型抗抑郁剂如阿戈美拉汀、呼吸兴奋剂如盐酸哌甲酯、觉醒促进剂如莫达非尼等，这些药物均有用于精神分裂症认知方面的相关研究，但改善疗效尚不确切，需进一步研究。3、营养补充剂：相关药物包括维生素、脂肪酸等。与外源性营养补充剂不同，日常生活中均衡饮食仍是必要的。目前补充外源性维生素改善精神分裂症认知的研究较少，还需要通过临床试验来验证补充维生素对认知改善的效果。二、行为干预行为干预包括有氧运动及锻炼、正念冥想、睡眠卫生、参与社交和认知刺激等方面。1、有氧运动及锻炼：有氧运动改善认知的机制可能是：（1）精神分裂症患者普遍存在脑室扩大、皮质萎缩、海马体积缩小等脑影像学改变，有氧运动及锻炼可通过神经可塑性原理增加患者海马体积和大脑灰质白质厚度改善认知；（2）有氧运动及锻炼刺激脑源性神经营养因子（BDNF）的分泌，BDNF参与大脑学习记忆过程，尤其是对海马及前额叶皮质神经元起再生修复及保护作用；（3）规律的运动增加了心肺功能，减少了精神分裂症患者身体健康相关问题（如肥胖、糖尿病）间接改善认知功能。作为一种成本低、效益高且简便易行的干预方式，有氧运动主要改善工作记忆、注意力，尤其对社会认知有效。但研究也指出只有在专业人士指导监督下认知才显著改善，且与运动的强度、持续的时间等因素呈正相关。未来应开展大规模的随机对照试验确定运动改善认知的效能及影响因素等，制定规范的运动方案指导患者认知康复。2、正念冥想和睡眠卫生：正念冥想是源于东方禅修的一种有意识、非评判的对当前状态进行注意的方法，强调全身心地活在当下，关注此时此刻的内心体验。正念冥想被证明可显著提高注意力、记忆力、改善执行功能及负性情绪从而达到改善认知的目的。目前国内外精神疾病方面正念冥想训练相关研究主要集中在改善焦虑、抑郁症状、提高幸福感及治疗依从性等方面，用于精神分裂症认知康复较少。睡眠卫生即改变影响睡眠的行为及环境等因素。睡眠与认知功能之间存在密切联系，多学科研究指出睡眠在促进认知功能，促进记忆的稳定、整合和巩固方面有显著作用。精神分裂症患者在疾病进展期普遍存在较为严重的睡眠障碍，随着病情的缓解、适应性增加以及抗精神病药物的镇静作用等，睡眠问题被弱化。3、参与社交：精神分裂症认知康复最终目的是促使患者回归社会。由于精神分裂症患者社会认知障碍、社会常识缺乏、人际关系问题突出，因此在注重基本认知功能康复的同时需改善社会认知，培养患者的社交能力。4认知刺激：认知刺激主要指认知训练（CT），即基于神经科学的理论，通过特别设计的可控的学习事件改善认知功能。训练方式包括：（1）纸笔式；（2）电脑管理式；（3）行为指导练习等。纸笔式认知训练如手册式认知矫正治疗（CRT）。因手册式CRT训练内容有限、效率低、准确性不高，现已不常用。计算机认知矫正治疗（CCRT）是在手册式CRT基础上发展起来的，依据神经可塑性原理和计算机技术，通过一系列高度结构化、特异性的认知矫正任务训练来提高患者认知功能的新型康复技术。与手册式CRT相比，CCRT具有简洁、便于操作、节省人力物力等优点，广泛应用于精神科临床治疗及社区康复。①近年神经科学和精神健康政策报告表明新型神经技术（如电子游戏）可作为改善精神分裂症患者认知潜在的技术。精神分裂症患者自知力缺乏、依从性低，但电子游戏主题的变化、分值和奖励机制等均对动机产生影响，具有高度创造性，主要训练大脑决策能力、执行能力、注意力、反应时间、空间认知能力等，可以通过激活大脑奖赏区域给患者带来愉悦感，提供多方面的技能训练。国外研究表明电子游戏对大脑的影响远超出手指协调和反应时间的改善，具有改善精神分裂症患者日常生活功能的潜能。②国内陆颖等初步探讨了俄罗斯方块等几款小游戏联合训练对慢性精神分裂症患者认知功能的影响，认为计算机游戏能改善慢性精神分裂症患者的认知和社会功能。其他类型电子游戏的影响仍需探索。③虚拟现实（VR）技术是近些年发展起来的一门新技术，主要以计算机技术为核心，将头盔显示器、数据手套等高科技设备生成视、听、触感等方面实时互动的数字化环境，具有沉浸式、交互式、想象力的特点。国外已有相关研究将VR技术应用于精神分裂症患者认知功能的诊治及康复，且较传统康复技术显示出了明显优势，未来国内精神领域也可做相关方面的试验研究。行为指导练习包括劳动技能训练、艺术行为训练、职业康复训练等，国内外相关研究也证实行为指导练习对精神分裂症的认知改善有效。三、物理治疗1、重复经颅磁刺激（rTMS）重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种非侵入性神经调制技术，广泛应用于临床。机制与神经元塑性、皮质兴奋性、脑功能代谢活动、局部脑功能以及不同脑区的功能连接等相关。rTMS对精神分裂症患者认知损害的疗效尚未完全确定，推测可能与刺激参数、刺激位点、疗程等因素有关。目前大部分研究认为rTMS刺激左侧额叶（尤其是前额叶背外侧皮质区）较其他区域效果更好；最佳治疗周期尚未确定，较多研究认为4～6周的规律刺激更能产生阳性结果；不同的刺激参数对精神分裂症患者认知功能改善也不尽相同。后续可进一步探索，为患者制定个性化的刺激方案。2、经颅直流电刺激（tDCS）经颅直流电刺激（tDCS）因价格相对低廉、安全良好而易于患者接受。机制是调节静息膜电位改变皮层兴奋性等。目前关于tDCS的刺激部位、强度等参数尚无统一标准。常将阳极置于患者左侧背外侧前额叶区，阴极置于右侧眶上缘区或者左侧颞顶交界处，常用参数电流强度2 mA，每次刺激20 min，持续1～3周。相关研究证实对总体认知功能有效。3、低强度聚焦超声波（LIFU）与高强度聚焦超声波诱导不可逆细胞凋亡不同，LIFU被证实能可逆地调节特定区域脑功能，增强或抑制神经元的活动而不造成脑损伤，可作为rTMS和tDCS的替代调节方式。LIFU调节脑功能的机制与改变细胞膜离子通道的状态，诱导细胞膜周期性震荡产生声学崩解效应改变神经活动有关。这种替代方式应用于精神分裂症认知方面的研究鲜见报道，预计未来有巨大的临床潜力。综上所述，精神分裂症患者认知功能损害是一种慢性积累过程，对其进行了半个世纪的研究之后改善的效果仍欠佳，尚无一种在短期内有效改善精神分裂症患者认知功能的方法。未来需进一步探索精神分裂症的发病机制、研发新颖方式、规范医务工作者的治疗技术，为精神分裂症患者制定出实用性强的康复策略。

首发精神病性障碍的分期和早期干预精神科诊断可以指导后续的治疗选择，诊断分期可以让治疗更有成效，抢占治疗先机。而疾病的分期越晚，临床治愈的可能性越低。上海市精神卫生中心精神科石华孟这里，想起我们医院前辈曾反复强调，精神分裂症发病的最初2年，治疗十分关键，错过了时机，预后就差了。与此类似的，对诊断存疑者也有“治疗从严”的理念。这里能看到，多年以后前辈们的经验仍光彩依旧，契合当今疾病分期诊疗和早期干预的理念。疾病分期与预后对精神病性障碍的疾病分期最初停留在纯临床层面（如，症状轻微vs.严重、病程长短以及临床分型等），依托生物标志物研究进展有了更先进的临床病理学视角。疾病分期的概念适用于那些可能迁延不愈、功能进行性恶化和/或死亡的疾病。虽然无论早期还是晚期，临床治愈、病情相对稳定、进展恶化的结局均可能发生。然而，在疾病早期开展治疗往往有更好的转归，分期越晚，临床治愈的可能性就越低，这反映出分期与预后的内在关联。恶性肿瘤的分期与转归就是一个最具体的体现。疾病分期为早期干预提供了框架，在病情恶化前未雨绸缪，目标是降低患者进展至下一阶段的风险。同时，疾病的早期治疗必须比晚期治疗更安全。随着疾病的进展，疾病分期却有望带来更有大局观及长远眼光的临床行动。精神病性障碍的分期从临床角度出发，精神病性障碍患者可能急性起病，症状也可能由正常的信念及知觉强化而来，逐渐“升级”为幻觉妄想，即精神病性障碍的阳性症状。常见的情况是患者首先出现波动性的焦虑及抑郁，微妙的主观体验及行为改变，在这一背景下逐步发展为典型的精神病性障碍。患者的前期表现缺乏特异性，处于一种多能分化的状态，但需要接受治疗，而其他综合征及功能损害也已经不远，可视为1期。一旦阳性症状凸显满足相应诊断标准，即视为首发精神病（FEP），即2期。从1期到2期的界限并非泾渭分明，而更是谱系障碍的过渡。3-4期临床诊断明确，采用以抗精神病药为主的系统治疗，关注功能康复，这是业内共识，本文不再讨论。下文主要讨论1期、2期的干预。 精神病性障碍的分期干预一、精神病性障碍1期的早期干预1期的干预重点应该是早期识别，积极的社会心理干预，以及稳妥的物理、药物治疗探索。作者虽指出如下很有价值的原则，但有一些问题仍需讨论：◆ 对功能下降、退缩及精神痛苦的年轻人，应提高阈下/1期/临床高危的警惕；◆ 持续提供基于需要的社会心理干预，配合共病焦虑、抑郁、物质滥用的治疗；◆ 避免将抗精神病药作为一线治疗，可将其留给社会心理干预无效或病情较前恶化，或进展出持续、严重的精神病性症状的患者。①.1期有哪些好的干预方法？国内外研究发现，符合1期的精神病高危综合征（clinical high risk，CHR）人群，在2年内转化到2期的风险大约为30%。也就意味着约三分之二的个体可能并不进展，因此过早使用抗精神病药物可能存在过度治疗。现有研究对于抗精神病药物用于高危人群的疗效都是短期的随访研究，长期获益与风险尚缺乏证据。如果应用，建议小剂量。除了抗精神病药物以外，抗抑郁药也是治疗高危人群的用药选择之一。随访研究发现，相比于抗精神病药，抗抑郁药干预的高危患者转化率更低，但是目前都是小样本的研究，需研究验证。除药物以外，国际上其他早期干预手段主要有两类: 一类为心理治疗，主要包括认知行为治疗、认知增强治疗、社会认知及交互训练、元认知训练等；另一种为ω-3 不饱和脂肪酸（PUFAs），其发挥药理活性的主要机制在于抑制炎症反应。这两类干预方式均在过去十年内的研究中显示出较强的治疗潜力。②.如何识别出1期转化成2期的高危人群，如果能预测这种高危，可否适当提前使用抗精神病药物？区分临床高危人群是否会发展为首发精神病是预防治疗的先决条件。然而，仅仅依靠最初的临床基线评估还不可能对精神病发作做出个体化预测。研究发现，通过依次使用临床评估、脑电图、结构磁共振成像和血液标记物等指标构建预测模型，可以获得更高的阳性预测率。而关于早期治疗，目前的加拿大精神分裂症指南、英国国家健康学会（NICE）以及欧洲精神病协会（EPA）推荐心理治疗，特别是认知行为治疗作为早期干预的首选手段。只有当心理干预无效，并且患者的精神病性症状进行性加重时，推荐CHR患者中辅以小剂量的第二代抗精神病药进行治疗。③.采用更安全、小剂量的药物，能否更早一些？最新的meta分析研究报道，接受心理治疗的患者的转化风险为24.9%，接受非特定精神治疗（病例管理）的患者其转化风险为32.8%（P<0.001）。而服用抗精神病药物的患者的转化风险为22.9%，相对应的未服药的患者转化风险为36.5%（p<0.001）。似乎更早的药物干预，疾病能有更好的转归。但到底什么时候可以开始治疗、用药，目前还没有明显的界限，可能更多是根据患者的功能损害、症状加重和痛苦程度来决定。二、早发精神病性的早期干预首发精神病（FEP），即2期。FEP是一把异质性的大伞，包括一系列ICD/DSM疾病分类学诊断，包括急性而短暂的精神病性障碍、精神分裂症、分裂情感性障碍及伴有精神病性症状的心境障碍等。作者指出，绝不可一见幻觉妄想就诊断精神分裂症。临床上依据幻觉妄想下诊断，反之，查不到幻觉妄想就不敢诊断精神分裂症的现象均不少见。对于2期干预，作者概括为：● 尽可能缩短DUP（duration of untreated psychosis），为临床治愈提供最佳机会；● 多专业、多学科团队整合式开展FEP干预；●FEP早期宜使用很低剂量的抗精神病药，尽可能减少不良反应提高依从性；针对焦虑和失眠，相较于抗精神病药来说，更建议短期使用苯二氮卓类药物；● 如果未能在3~6个月内达到临床治愈，可首先试用长效针剂。如果仍未治愈，则给予和添加氯氮平治疗。非常赞同作者以下两点，觉得还是有必要强调：1、缩短DUP 提高临床治愈率 研究几乎一致性指出，FEP拖不得，长DUP则预后欠佳。至于药物治疗何时介入也没有很具体的时间点，这和轻度认知功能损害（MCI）转化成痴呆的干预时机问题有异曲同工之处，却也有些不同。抗精神病药的效能要远高于促认知药物，FEP早期药物干预应该比MCI更能让患者获益；2、整合多学科团队开展FEP干预 综合干预应该是FEP早期干预的重点，也是薄弱环节。心理干预模式应充分考虑其个体化差异，根据患者病情特点、功能水平、家庭支持、需求等方面的差异，选用适合不同个体的模块和干预方式，主要包括健康教育、技能训练、个体化心理干预等综合模块。研究提示，早期使用抗精神病药可能具有潜在的神经毒性、长期用药也存在代谢等风险。因此，应关注早期物理治疗的可行性，以非侵入性脑刺激技术如以重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）为代表的治疗方案，具有无创、副作用小、依从性好的独特优势。值得商榷的问题：1、使用很低剂量药物干预能否保证疗效？如果说1期的药物治疗保守些还能接受，那么作者提出的FEP早期宜使用很低剂量的抗精神病药恐怕就难以推广了。首先，很低剂量相当于常规治疗剂量的多少？概念比较模糊。其次，这个剂量能否保证临床疗效和临床治愈才是更大的问题。抗精神病药均存在量效关系，剂量过低疗效不佳，和临床治愈的目标明显脱节。虽然能理解作者对FEP出现药物不良反应和耐受性的担心，但剂量过低显然无法保证疗效，既然已开始药物治疗，为依从性牺牲疗效显得顾虑太多，剂量过低，常会使患者处于“夹生饭”境地，初次治疗对疗效的妥协，常会带来病情迁延、功能退化的后果。而选择合适的药物，采用足以控制症状的低剂量药物，同时监测不良反应保证依从性（如照料者监督、服药记录和血药浓度监测等）是否更为合适。2、FEP阶段共病焦虑、失眠优先使用苯二氮卓类药物？FEP阶段共病焦虑、失眠比较常见，需要干预。既然FEP已使用抗精神病药，那么选择具有镇静作用的药物单药治疗，即便低剂量也能有效解决睡眠问题，不必使用苯二氮卓类药物。至于焦虑，如果是继发于精神病性症状，积极抗精神病药治疗应能获益。这样也避免了苯二氮卓类的不良反应和多重用药。当然，对于原发性焦虑症状，急性期可使用苯二氮卓类药物，如有必要，可尽快过渡到如5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等治疗。同时，急性期激越症状也可使用劳拉西泮针剂等合并抗精神病药治疗，应注意及时减量、停药。3、用药是否有些激进？长效针剂能有效改善因依从性差导致的病情不愈或复发。在FEP经过3~6个月治疗未能达临床治愈就使用长效针剂，是不是该分析一下原因再行决策？是药物选择不当、剂量不足还是依从性问题值得讨论，尤其应重视剂量不足的问题。同理，氯氮平使用前也应仔细评估，权衡利弊，FEP阶段就使用氯氮平，步子是否有点大？整体上看，作者对1期阶段的药物干预较为保守，这体现作者对治疗安全性、对患者无害的考量，给大部分可能不会发展到FEP的1期对象开具抗精神病药，总觉得有些下不去手，需要慎重评估利弊。即便到了2期作者也倾向于保守，只是到了长效针剂或者氯氮平的使用，感觉又有些激进，治疗过于从严了。同时这个临床决策本身较为复杂，影响决策的因素众多，方案仁者见仁，很多时候也取决于医生个人的理念和认识。FEP阶段药物治疗不能过于保守，所谓“治疗从严”有其道理。我们都能理解，1期和2期的药物干预策略明显不同。比较困难的是1期发展到FEP阶段之间并无明确的分界点，治疗时机的把握不易。精神分裂症等精神障碍的诊断目前缺乏可靠的生物标记物，仍依赖病史的挖掘和深入的精神检查，这也是精神科的精髓。将经典的诊断体系与辅助工具相结合，做到临床精准诊断，据此制定规范化治疗方案，并在系统的随访体系中进行验证。补充内容FEP包含：分裂情感性精神障碍（SAP） SAP是精神科常见的一种过渡诊断。ICD-10研究用标准有关SAP强调2点：首先是发作性病程；其次，具有典型精神病性症状（精神分裂症诊断标准中的a~d）其中1~2条，但病程仅强调2周（精神分裂症诊断需要1个月）。发作性病程本身暗示SAP的情感性特质，但有随访研究又称SAP发展成精神分裂症更多？急性而短暂的精神病性障碍 临床上常常简称“急短”，这个故事就多了。记得前些年受某些事件的影响，大家开玩笑争着要这个疾病的诊断证明吗？“急短”属于一组发病急、病程短暂的精神病性障碍。不同程度存在意识障碍，表现幻觉、妄想和与之相关的紧张、恐惧，可有攻击、逃避行为，发作后对过程呈完全性或部分性遗忘。部分患者自然缓解，甚至在药物起效前就快速缓解，也只有看到这个结局才能体现短暂的特征。ICD-10规定病程>1个月诊断更改为精神分裂症。上述两个诊断常是过渡性的，诊断也比较难，应进行随访，当医生看见最后的结局时，是什么就比较肯定了。参考文献

精神病未治疗时间（DUP）指精神病患者自起病至开始治疗的时间间隔。人们早在三十多年前就已经发现，首发精神病患者DUP较长与症状及功能转归更差显著相关。因此，让患者尽早接受到规范的抗精神病治疗至关重要。近期，多项研究从多个角度进一步验证了上述观点——治疗精神病坚决不能拖。以下简要介绍三项高分（最新影响因子＞10）研究，研究详情可查看文献索引。一、Lancet Psychiatry：首发精神病治疗拖延显著损害疗效，且发病后的数周内最关键首发精神病（FEP）DUP更长可预测转归更差，但两者相关性的轨迹有待澄清，以更好地指导早期干预。一项发表于今年7月Lancet Psychiatry（最新影响因子 16.209）的纵向分析及建模研究中，英国曼彻斯特大学Richard J Drake等围绕DUP与症状转归的相关性提出了若干假设，并进行了验证。研究者对两项纵向FEP队列研究，即NEDEN研究（n=948，14-35岁）和Outlook研究（n=332，16-35岁）的信息进行了分析。结果显示，两个队列的最佳拟合模型为对数模型，DUP与症状严重度之间存在曲线关系——DUP更长可显著预测日后抗精神病药疗效更差，但这一效应随着DUP的进一步延长而逐渐减弱；换言之，发病早期对于保护后续疗效最为关键。NEDEN及Outlook队列中，DUP延长10倍（如10天100天）分别可预测PANSS减分幅度下降7.339分和3.846分，这一幅度与抗精神病药和安慰剂的疗效差异相当。对于所有症状维度，DUP延长均与疗效更差显著相关。然而，除了NEDEN队列的抑郁症状外，DUP更长的患者症状并未更重。研究者指出，DUP更长与所有症状维度治疗反应更差显著相关；并且，随着DUP的延长，治疗反应起初下降最快，之后逐渐放缓，强调了让FEP患者快速接受到综合干预的重要性，尤其是起病后的最初几周内。二、JAMA Psychiatry：对于国内精神分裂症患者，长期未治疗与认知表现更差显著相关认知损害是精神分裂症的核心特征之一，但长期未治疗的精神分裂症患者的认知损害轨迹尚不明确。一项7月8日在线发表于JAMA Psychiatry（最新影响因子 17.471）的病例对照研究中，美国哈佛医学院William S. Stone及其合作者针对中国农村社区197名慢性未治疗的精神分裂症患者及220名无精神障碍对照展开了研究。患者样本中，男性占51.3%，平均年龄52.1 [SD 11.8] 岁，中位 [四分位距] DUP 22.9 [14.9-32.8] 年。分析显示，患者组在研究所关注的全部认知指标上的表现均显著更差；DUP更长与MCCB中评估执行功能不同方面的三个指标，即简易视觉空间记忆测验修订版（ = 0.20; P = .04）、简明精神分裂症认知评估测验符号编码分测验（ = 0.35; P < .001）及神经心理学成套测验迷宫分测验（ = 0.24; P = .01）表现更差显著相关；中位22.9年的DUP分别与上述三个指标估分下降34%（95% CI, 10%-52%）、43%（95% CI,28%-55%）、57%（95% CI,31%-73%）显著相关。研究者指出，长期未治疗的精神分裂症患者存在特定认知功能维度的显著损害，且可能在发病很长时间后仍持续进展。早年的神经发育紊乱，以及后期的神经退行性病变，均可能在其中扮演着角色，有待进一步研究。三、Mol Psychiatry：DUP通过影响白质完整性损害抗精神病药疗效越来越多的证据显示，DUP延长与临床转归不佳相关，但机制有待澄清。一项今年5月在线发表于Mol Psychiatry.（最新影响因子 12.384）的研究中，美国阿拉巴马大学Nina Vanessa Kraguljac入组了66名未用药的首发精神病患者及45名匹配对照，对DUP与临床转归相关性背后的生物学机制进行了探讨。两组受试者首先接受了磁共振DWI检查，以采集白质完整性数据，随后患者组接受了为期16周的利培酮治疗。分析显示，未用药患者的全脑白质各向异性（FA）及轴向扩散系数（AD）均显著低于对照，提示白质完整性更低，且患者组中FA更低与DUP更长（r = -0.32; p = 0.03）及利培酮疗效更差（r = 0.40; p = 0.01）显著相关。重要的是，研究发现FA存在显著的介导效应（indirect effect: -2.70; p = 0.03），提示研究中DUP通过影响白质完整性对抗精神病药的疗效产生了不利影响。本项研究提示，DUP可能通过生物学机制对精神病性障碍的自然病史产生很基础的影响，并进一步强调了首发精神病早期干预的重要性。

儿童双相情感障碍——一个棘手的问题「临床争论 」最近的交流与Parry等人(Parry, Allison& Bastiampillai,2018)对Van Meter等人(Van-Meter,Moreira& Youngstrom, 2011)发表的meta分析的重新审查有关，该分析估计儿童双相情感障碍的全球患病率约为1.8%。这项研究被广泛引用，并被作为证据，证明了有争议的儿童双相障碍诊断的有效性，这种诊断并不是美国独有的现象。Parry等人纳入荟萃分析的研究有以下特征：(a)主要涉及的是青少年，而不是青春期前的孩子；(b)尽管存在重大分歧，但结合了家长和青年数据；(c)招募、评估方法、诊断标准和时间范围具有高度异质性，并不适合进行荟萃分析；(d)缺乏纵向观察证实诊断的稳定性和有效性。Parry等人通过对这些研究的再检查得出结论，美国儿童双相情感障碍的发病率很低(约为0%-1%)，在美国以外的国家更低，12岁以下儿童很少见。Van Meter, Moreira & Youngstrom(2018)对此进行了反驳。此外，他们认为，自从他们的荟萃分析发表以来，其他流行病学研究估计了类似的儿童双相情感障碍的发病率。当然，这个论证是循环的，因为你会得到你想要的。也就是说，结构化访谈来源于DSM-III的诊断标准。在DSM-III之前，在注意力缺陷多动障碍(ADHD)或运动亢进的背景下，类似于那些儿童躁狂症的症状，如慢性易怒、情感风暴和不受抑制的冲动行为，被认为是这种病症的一部分——而不是单独的共病性情绪障碍。然而，从DSM-III开始，这些症状被转移到ADHD的指标中，然后完全从诊断标准中消失了。随后，出现了儿童双相情感障碍和后来严重的心境障碍的诊断，并设计了结构化访谈来探讨这些症状。此外，第一批报告可能有躁狂样症状的研究招募了来自三级精神病医学诊所的青春期前儿童(Wozniak等人，1995年)。几乎所有这些孩子都患有慢性疾病，并符合ADHD或其他形式的神经发育障碍的标准。毫不奇怪，主要的躁狂类症状包括了那些之前被定义为神经发育障碍诊断的一部分的症状。因此，关键的问题不在于青春期前儿童是否存在这些症状，而在于这些症状与双相情感障碍有任何关系吗?对双相父母的子代进行的多项前瞻性纵向高风险研究的证据清楚地表明，最早可诊断的躁狂或轻躁狂性外显症状通常出现在青春期或成年早期，在青春期之前极其罕见或完全不存在(Duffy, Vandeleur, Heffer & Preisig, 2017)。考虑到双相情感障碍的高遗传可能性，双相父母的孩子表现出最早的双相情感障碍的发病风险最高，特别是来自具有高度易感性且遗传学信息丰富的家庭的孩子。然而，除了BIOS的研究之外，世界各地的纵向高危子代研究都没有观察到被提议的儿童双相情感障碍表型，这就提示，这不是双相情感障碍的有效早期发病形式。青春期前儿童的纵向随访研究进一步阐明了这一问题。此类研究证实，患有神经发育障碍(即社交和语言交流障碍)的儿童，在成年后发展为精神病障碍的风险更高，这些儿童的抑郁症状轨迹似乎受到精神分裂症和多动症的遗传风险因素的影响(Rice et al.，2018)。青春期前多动症儿童的纵向研究表明，成年期患多动症、抑郁症和药物使用障碍的风险较高，但双相情感障碍则没有。最后，对被诊断为儿童双相情感障碍的青春期前儿童进行的纵向研究显示，他们有持续性的神经发育障碍和慢性易怒、情感风暴和冲动、抑郁的症状，在某些情况下还有精神病症状，但成人双相情感障碍则没有。纵向研究强调，精神病理学是一个不断变化的目标，在儿童期逐渐发展为明确的精神病学诊断，并在成年后迅速发展。此外，症状跨越了诊断界限，仅凭症状是不够的，没有其他信息数据，如家族史、背景和突发病程，就无法做出有效的稳定诊断。发展的观点为描绘新发疾病的特征轨迹和区分疾病轨迹提供了非常有用的有利视角。有证据表明，双相情感障碍患儿在发病前具有正常或天才的学术功能和完整的大脑结构和功能。经典的双相情感障碍遵循一个高度复发(间歇性和缓解性)的过程，其中快速循环是罕见的。儿童临床前因，如果存在，通常表现为内在障碍或睡眠问题。儿童双相障碍的诊断是一个难题。青春期前儿童存在慢性情绪不稳定、易怒、冲动和情感风暴的症状，但几乎完全存在于已确定的神经发育障碍的背景下。如果我们决定将这些症状重新定义为双相情感障碍等共病症的变体，则这些症状将存在，我们会将其计入新的诊断。此外，评分者使用设计的结构化访谈来评估这些症状的可靠性很高。但是，诊断的有效性是一个完全不同的问题。最棘手的问题是，没有任何来自高风险或临床纵向研究或影像学或遗传学研究的证据支持这种儿童双相情感障碍表型与成人双相情感障碍有关。相反，提出的儿童双相情感障碍表型似乎确定了一个亚群，他们具有与神经发育障碍相关的症状，如慢性易怒，情绪失调和冲动。不断发展的精神病学诊断的方法，要考虑到新出现的精神疾病的原型发展轨迹，考虑到目前的症状，临床病程和家族史。理想的情况是，使用多种模式进行综合临床评估。我们应该努力描述疾病从起源到发展和紧急临床过程到稳定的成人诊断的发展轨迹。通过这种方式，我们将能够改善早期的准确识别并绘制与疾病发作相关的生物标记和风险过程。

精神分裂症能否痊愈？我们还需要做什么？精神分裂症患者的转归及结局呈现高度的异质性。长期看来，约一半的精神分裂症患者可实现康复或获得显著改善，提示该病的临床治愈及痊愈率可能远高于人们先前的预期。精神分裂症的痊愈包括两大维度，即客观痊愈及主观痊愈：前者包括症状严重度及功能水平，后者包括生活质量、患者个人的信心及希望、求助的意愿、对他人的依赖以及不再被症状所支配。其中一个维度的改善可带动另一个维度的改善。为实现精神分裂症患者的痊愈，功能转归应成为优先考虑的干预靶点。针对治疗应答、治愈及功能恢复的量化评估具有重要意义。若干因素可预测或影响精神分裂症的病程及转归，包括人口学因素（如起病年龄及性别），临床及治疗特征（如阴性及认知症状、物质滥用、病前功能水平、病程、精神病未治疗时间[DUP]等），以及社会经济学因素（如病耻感）。只有采取整合多维度的干预措施，将药物治疗、社会心理康复及外界环境的改善有机结合，才能有效改善精神分裂症患者的转归，帮助更多的患者实现康复。精神分裂症是一种慢性致残性精神障碍，很多患者在人生的大部分领域未能实现预期的目标。大约75%的精神分裂症患者会面临首次发作——缓解——复发的轨迹，即便采用有效的药物治疗及具有循证学证据的社会心理干预，真正满足痊愈（recovery）标准的患者比例不到七分之一。早期，人们认为精神分裂症属于进行性恶化的疾病。Kraepelin之所以将精神分裂症命名为「早发性痴呆」（dementia praecox），正是由于认为精神分裂症患者的功能丧失是进行性且不可逆的，正如痴呆等大部分退行性疾病。若上述观点是正确的，那么可以想象，绝大部分精神分裂症患者将持续存在各种症状，功能严重受损，无法独立工作和生活。然而，大量研究及临床观察显示，精神分裂症患者的转归并不总是悲观的：尽管有患者需要反复住院治疗，但也有一部分患者实现了真正意义上的痊愈。汇总各项研究，长期看来，约一半的患者可达到痊愈或实现病情的显著改善。然而，如何实现痊愈则有必要进行探讨。精神分裂症的治疗目标过去几十年间，人们逐渐发现，仅仅聚焦于精神分裂症的症状改善并不能带来真正意义上的治疗成功，无法覆盖到患者生活中的很多方面，也不足以帮助其获得理想的工作表现及人际关系。此后，越来越多的因素被视为治疗成功的指征，如生活质量、职业功能、家庭生活、休闲时光、财务能力及躯体健康等。从这一角度出发，社会心理功能，即患者作为一名家庭成员和/或职场人士实现其社会角色的能力，已成为至关重要的治疗转归指标。精神分裂症治愈工作组（The Remission in Schizophrenia Working Group）曾单纯基于核心症状的严重程度，对精神分裂症的治愈进行了定义：「精神分裂症的核心症状显著减轻且维持至少6个月，临床评定量表提示核心症状的严重度为轻度或以下，已不影响患者的行为；此时精神分裂症的诊断已不再成立。」从控制症状的角度而言，上述定义无疑具有可操作性，也的确是临床所追求的目标之一。问题在于，这一标准未能覆盖到患者的日常体验、认知表现及抑郁症状等重要维度，而患者行使个人及职业功能的状况如何，能否重新融入社会，也未能加以体现。 痊愈的定义及标准临床实践中，判断一名精神分裂症患者是否痊愈，往往过度依赖于症状；这一观点建立在症状与功能水平具有强相关性的基础之上。然而，决定精神分裂症转归的若干维度，如症状及社会心理功能，其内在相关性的强度并不高。例如，阳性症状往往是治疗的首要靶点，但此类症状仅能解释患者社会心理功能差异的一小部分，而阴性症状、认知症状、抑郁焦虑症状等所扮演的关键角色已经得到了众多研究的支持。近年来，复原力（resilience）、内化的病耻感等也吸引了越来越多的注意。因此，在定义精神分裂症的痊愈时，不能仅仅围绕其中某一维度（如症状），而应整合多个维度的状况，且应同时获得医生、患者、患者家属及研究者的一致认可。哪些维度的权重更高？尽管尚存争议，但很多人认为，社会心理功能的恢复比无症状更重要；换言之，若患者仍存在一定程度的阳性症状，如轻度的多疑或幻听，但社会心理功能已恢复至较理想的水平，相比于以牺牲社会功能的代价换取症状的全面消失，前者距离痊愈或许更近一步。目前，研究者在定义痊愈时往往同时要求症状缓解及功能恢复。例如，Liberman等指出，患者需要在随访24个月时保持良好的社交及职业功能，而对核心症状的要求相对宽松——简明精神科评定量表（BPRS）阳性症状条目的评分在4分（中度）以下。有研究者要求，除症状显著缓解外，患者的功能大体评定量表（GAF）总分需要在65分以上。一方面，有研究者呼吁对痊愈的定义进行统一，并强调进行量化评估；另一方面，近年来也有人指出，患者的痊愈进程各不相同，不宜采用「一刀切」的标准，而应进行个体化的定义。Resnick等建议，精神分裂症的康复应包括两大维度，其中一个反映了与疾病相关的客观问题的减少，即客观痊愈；另一个反映患者主观生活体验的改善，即主观痊愈。具体而言，前者包括症状严重度及功能水平，而后者则包括生活质量（QoL）、患者个人的信心及希望、求助的意愿、对他人的依赖以及不再被症状所支配。两个维度互相影响，其中一个维度的改善可带动另一个维度的改善。痊愈的结构与一般人的直觉相符，横断面观察研究显示，相比于存在症状者，症状缓解者的生活质量更好，个人及社会表现更佳，提示症状控制在实现痊愈中的重要性。近期的一项荟萃分析显示，临床治愈与痊愈之间存在轻到中度的相关性；值得注意的是，精神病性症状与痊愈的相关性不及情感症状。作者强调，临床中应尤其关注情感症状对痊愈的影响。另一项观察性研究中，高功能精神分裂症患者的症状严重度更轻，生活质量及治疗依从性更高。意大利精神病研究网络将精神分裂症患者分为三类：▲ 临床转归最好者。▲临床转归居中者，特征包括自知力较好，抑郁及病耻感较重，自尊程度及个人力量最低，但情绪应对能力最高。▲ 临床转归最差者。第一组和第三组分别体现了最好及最差的康复情况，而第二组的情况则颇为复杂，除症状改善程度居中外，同时包含了有利于及不利于痊愈的一面。研究者指出，患者是复杂的统一体，医生有必要设计个体化的康复方案，旨在改善患者的自知力及应对能力，减轻耻感，以及确定康复方案的风格。痊愈的预测因素研究者已发现了若干可预测及影响精神分裂症病程的因素，如起病年龄、性别、病前功能水平、阴性及认知症状、病程（DOI）、精神病未治疗时间（DUP）、物质使用、病耻感等。例如，起病年龄早、病前功能水平低、DOI和/或DUP较长、合并物质滥用的患者痊愈的几率较低。值得一提的是，神经认知功能与功能转归显著相关，可解释真实世界功能25%-50%的方差。有研究者将影响患者真实世界功能的因素归为三类：▲ 与疾病相关的因素，如认知、社会认知、症状及功能容量。▲与患者资源相关的因素，如复原力及治疗参与度。▲与患者生存环境相关的因素，如内化的病耻感及社会支持。众多因素之间具有内在联系，而不同因素在网络中的位置及干预价值也有所不同。该研究显示，复原力、病耻感及治疗参与度介导了症状、认知与真实世界功能的相关性，这也揭示了帮助精神分裂症患者实现痊愈的潜在干预靶点。促进痊愈的措施首先，抗精神病药仍是精神分裂症治疗的基石，但此类手段也存在显著的局限性，尤其是阴性及认知症状治疗不足，而这些症状对患者的功能康复影响甚大。围绕抗精神病药维持治疗的争议尚存，但一般认为，维持治疗可降低复发及再入院风险。更重要的是，抗精神病药可为患者带来一段时间的病情稳定期，为开展其他治疗铺平道路，如社会心理干预，进而提高痊愈的几率。大量证据显示，社会心理干预可改善精神分裂症的诸多转归指标。例如：▲ 认知矫正治疗有助于改善患者的认知损害；▲社交技能训练可提高患者多个维度的社交技能及减轻阴性症状；▲心理教育有助于改善用药依从性及减少复发；▲认知行为治疗可降低部分阳性症状的严重度。针对不同患者，可采用包含不同组分的个体化社会心理干预，以改善患者的神经认知功能、社会认知、阴性症状及功能容量，进而促进痊愈。此外，康复治疗应以患者为主导，鼓励自我决策及赋权。尽管有必要进一步探讨各种治疗的协同作用，但就目前而言，社会心理康复应被视为精神分裂症标准治疗的一部分。RAISE-ETP是一项以痊愈为导向的为期2年的真实世界纵向随访研究，针对一组首发精神病（FEP）患者开展了整合式的治疗，旨在比较实验性多模块治疗干预（NAVIGATE）相比于标准社区治疗对患者生活质量、治愈率、痊愈率的影响，以及两者的成本效益比。具体而言，NAVIGATE包括家庭心理教育、个体复原力训练、支持性就业及教育、个体化药物治疗及共同治疗决策等组分。结果显示，相比于标准治疗，NAVIGATE组受试者的临床及功能改善更为显著，且这一效应在DUP较短的患者中尤为明显，提示治疗时机的重要性。结论由于缺乏共识性的痊愈定义，目前针对精神分裂症患者痊愈比例的数据并不一致，为13.5%至50%不等。尽管痊愈的转归指标及维度可能受到文化的影响，但研发共同的标准仍有必要。功能转归应优先加以考虑，而理解患者的需要及价值体系是实现全面康复的第一步。除了良好的躯体及精神健康状况外，社会参与、就业、病耻感等对精神分裂症患者同样构成了挑战。鉴于以上情况，只有采取整合多维度的干预措施，同时开展药物治疗、社会心理干预及调整外部环境，才能有效改善精神分裂症患者的转归，帮助更多的患者实现痊愈。

2019年强迫症药物治疗流程更新：哈佛南岸计划之精神药理学规范（PAPHSS）| 指南共识强迫症（OCD）是一种常见的慢性精神障碍，严重损害患者的社会功能及生活质量，全球终生患病率为1.6%，男女无显著差异。强迫症的求治行为常存在延迟，对转归造成不利影响，而有效的药物治疗可以改善患者的生活质量。强迫症的常用治疗手段包括认知行为治疗（可作为一线治疗，尤其是存在突出强迫行为者）、药物治疗及两者联用。选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）为强迫症的一线治疗药物，但仅有40%-60%的患者治疗有效，进而可能需要增效治疗手段。在这一背景下，基于循证学证据制定强迫症药物治疗流程，对临床具有重要的指导意义。背景介绍2012年，哈佛南岸计划之精神药理学规范（PAPHSS）首次发布强迫症药物治疗流程。鉴于近年来新的循证学证据不断出现，PAPHSS工作组再次检索相关文献，聚焦于2012年后发表的可能支持或改变原治疗推荐的新研究及新综述，并最终形成2019版强迫症药物治疗流程，全文发表于11月Psychiatry Research。与PAPHSS近期更新的双相抑郁药物治疗流程类似，新版强迫症药物治疗流程同样以治疗节点（Node）为基础，共包括7个节点，主要推荐如下：▲ SSRI（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林）为强迫症的一线治疗药物。应首先使用通常意义上的抗抑郁剂量，此后如有需要再使用高剂量。▲ 血药浓度检测有助于评估治疗不依从及快代谢现象，并进行相应的处理。▲ 如果试用第二种一线SSRI（或氯米帕明）疗效仍不足，可考虑联用第二代抗精神病药（SGA）、某些新颖的增效药物（如美金刚）或经颅磁刺激增效治疗（TMS）。▲ 对于难治性患者，治疗手段包括脑深部电刺激（DBS）及内囊毁损术。治疗流程图（点击图片可放大）治疗节点节点1：确诊强迫症自DSM-IV问世以来，强迫症诊断标准的变化微乎其微，而绝大部分针对强迫症药物治疗的研究都在DSM-IV时代（1994-2013年）开展。因此可以推测，这些研究的发现也可应用于满足DSM-5诊断标准的强迫症患者。确诊强迫症后，还需考虑共病及其他一些重要情况，详见下文（节点7之后）。节点2：开始SSRI（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林）治疗确诊强迫症后，下一步即应开始SSRI治疗，包括氟西汀、氟伏沙明或舍曲林，治疗8-12周。这三种药物均已获得美国食品药物监督管理局（FDA）批准治疗强迫症，被视为一线药物。具体而言：▲ 氟西汀：20、40、60mg/d在12-13周终点时均有效，但高剂量疗效更优。下文将详细讨论这一问题。▲ 氟伏沙明：100-300mg/d有效。氟伏沙明是美国首个获批治疗强迫症的SSRI，因而常被认为在治疗强迫症方面优于其他SSRI，但事实上并无疗效更优的证据。该药可抑制CYP1A2、2C9、C219及3A4，药物相互作用需重视。▲ 舍曲林：50、100、200mg针对强迫症状同等有效。一项为期80周的长期研究的双盲期内，舍曲林相比于安慰剂可有效预防因复发/疗效不足停药（9% vs. 24%）及症状急性恶化（12% vs. 35%）。▲ 帕罗西汀：同样获得FDA批准用于治疗强迫症，但并不推荐作为一线药物，原因在于副作用较多，包括体重增加、镇静及便秘。药物相互作用、停药症状及妊娠安全性也需留意。▲ 西酞普兰及艾司西酞普兰：未获得FDA批准治疗强迫症，但其实有效。两种药物均存在QTc间期延长的顾虑，建议避免用于治疗强迫症，因为患者常需要使用较高剂量。简言之，舍曲林、氟西汀及氟伏沙明可作为治疗强迫症的一线SSRI。然而，此类药物也有很多副作用，最令人困扰的可能是性功能障碍，且这一副作用常不能随时间推移而改善。有必要评估强迫症状的改善是药物带来的，还是与其他原因相关：证据显示，安慰剂治疗强迫症的有效率可达46%。一些证据显示，针对强迫症患者，使用较治疗抑郁时更高的剂量（以及治疗更长时间）有望得到更好的疗效。然而早在二十多年前，强迫症专家共识工作组已推荐首先使用适中的剂量，并且只在评估后增加剂量。这一建议目前看来仍是合理的。Tollefson等开展的研究中，氟西汀20、40、60mg/d在治疗最初的3周内与安慰剂疗效几乎旗鼓相当；第5周，所有剂量的疗效均开始优于安慰剂；大约第7周时，60mg的疗效开始略优于40mg。因此可以建议，为避免不必要的加量及相关不良反应，若疗效不足，医生应等待至少7周后再在中等剂量的基础上加量。使用中等剂量的SSRI治疗后，患者可能出现三种转归：疗效理想，仅部分有效，无效：▲ 如果疗效理想，则维持治疗至少1-2年，随后可考虑减停药物，以评估病情改善是否来自安慰剂效应。过早停药可能导致症状复发风险的升高。▲ 如果仅部分有效或无效，下一步可考虑检测血药浓度，以评估是否存在治疗不依从或快代谢。7%的白种人和3%的其他种族个体可能是某些SSRI的超快代谢者，此时基因检测有指导意义。治疗强迫症时，SSRI尚无血药窗，但实验室可提供与具体剂量相对应的常见血药浓度范围，供临床参考。确定患者对治疗依从后，下一步可考虑加量（若可耐受）至FDA推荐治疗强迫症的最高剂量，如氟西汀80mg/d，氟伏沙明300mg/d，舍曲林200mg/d，治疗8-12周，并再次检测血药浓度。一项meta分析显示，相比于低剂量，高剂量及中剂量SSRI改善强迫症状的疗效分别仅提高9%和7%，因此对于加量后疗效的期待应更现实，并与潜在风险相权衡。其他抗抑郁药？安非他酮、曲唑酮、文拉法辛及度洛西汀均有治疗强迫症的研究证据，但尚不足以支持其在治疗流程中优先考虑。▲ 米氮平：属于双重神经递质抗抑郁药，性功能副作用较SSRI及SNRI少，且镇静效应有助于治疗焦虑和失眠。有证据显示，尽管不能改善SSRI针对强迫症状的最终疗效，但该药似乎可以加快SSRI的起效速度。考虑到SSRI起效之慢，米氮平的这一特点可能很受欢迎，但需要付出体重增加等副作用的代价。目前尚不能推荐常规联用米氮平治疗强迫症，但临床中或可向患者解释利弊及背后的证据，供患者评估。节点3：尝试使用另一种一线SSRI，或氯米帕明若患者使用第一种SSRI疗效不足，下一步推荐尝试另一种一线SSRI（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林），或三环类抗抑郁药氯米帕明。氯米帕明可有效治疗强迫症，并且是美国第一种获批治疗强迫症的药物（氟伏沙明为第一种SSRI）。有meta分析显示，氯米帕明治疗强迫症的疗效略优于SSRI，但药物间的直接比较未发现显著差异；此外，早期研究可能纳入了一些对氯米帕明反应奇佳的患者。为更快起效，氯米帕明还曾静脉给药，这一操作主要见于欧洲。鉴于氯米帕明的副作用较SSRI更多，尤其是癫痫发作、心脏毒性、体重增加、抗胆碱能副作用、特别严重的性功能障碍、过量致死等，故总体倾向于先换用SSRI。然而，第一种SSRI治疗失败后，多少患者使用第二种SSRI治疗有效，包括与其他治疗策略（如增效治疗）相比孰优孰劣，目前尚缺乏来自对照研究的证据；强迫症专家共识工作组估计，这一比例为40%。SSRI对神经递质活动的影响或多或少存在差异，如一些抑郁症患者更换SSRI后可能有效，且联用增效药物（如第二代抗精神病药）治疗强迫症的副作用可能超过换用另一种SSRI。与第一种SSRI治疗时类似，第二种SSRI的治疗转归包括疗效理想、仅部分有效、无效；此时仍应检测血药浓度。然而与节点2不同的是，此时可考虑超量使用SSRI：证据显示，舍曲林200mg/d治疗无效的患者有可能从更高剂量的治疗中获益，但这些研究未提供加量前的舍曲林血药浓度。如果常用剂量耐受性良好，加量似乎是合理的；考虑到节点4中使用第二代抗精神病药增效可能造成一系列安全性问题，而获益却相对有限，节点3中患者超量使用SSRI似乎是安全且可能有效的选择。其他抗抑郁药？▲ 文拉法辛：证据显示，文拉法辛的疗效与第二种SSRI相当，但该药副作用更多，如高血压（尤其是高剂量时）及消化道不适，过量致死风险也更高。节点4：联用第二代抗精神病药增效治疗如果第二种SSRI治疗仅部分有效，此时可考虑换用第三种SSRI或氯米帕明，或联用其他药物增效。最后一种手段研究最多，并获得了一些阳性结果，尤其是第二代抗精神病药中的阿立哌唑及利培酮。联用抗精神病药后，约三分之一的患者症状显著改善。短期获益方面，利培酮（0.5mg/d）及阿立哌唑（10mg/d或可能更低）证据最多。一项纳入5项小规模研究的meta分析中，相比于安慰剂，低剂量利培酮增效组患者的YBOCS总分平均下降3.9分，优势具有统计学意义，获得显著改善的需治数（NNT）为4.65。针对两项研究的汇总分析显示，阿立哌唑增效组与安慰剂的YBOCS减分差为6.3分，具有统计学及临床意义。然而，第二代抗精神病药增效治疗组中，有50%的患者体重指数增加超过10%，而安慰剂组的这一比例仅为15.2%；前一组受试者的空腹血糖也更高。这些风险需要加以考虑。此外，增效治疗的获益似乎在第4周即进入平台期；如果使用阿立哌唑或利培酮增效抗强迫，使用时间不应超过4周，且不同时使用其他干预手段，以确定其疗效。如果4周时判定有效，则应进一步讨论长期使用抗精神病药的潜在风险，以及规律监测体重、血糖、血脂的必要性。还有一项单盲研究头对头比较了利培酮及阿立哌唑增效抗强迫的效果，结果显示利培酮的有效率高于阿立哌唑。研究中，使用高剂量舍曲林、氟西汀或帕罗西汀治疗12周后强迫症状改善不显著（YBOCS减分＜35%）的患者使用阿立哌唑（15mg/d）或利培酮（3mg/d）增效治疗。8周后，两组患者的YBOCS总分均显著改善，利培酮组有效（YBOCS减分≥35%）率更高（72.2% vs. 50%），但长期不良反应也更严重，包括体重增加、镇静、锥体外系反应，以及高催乳素血症相关问题（如停经和性功能障碍）。值得注意的是，大部分有关第二代抗精神病药增效抗强迫的治疗仅为期8-12周，而强迫症本身呈慢性、复发-缓解的模式，这一点需要考虑。例如，一项长期开放标签研究结果并不支持在SSRI基础上联用第二代抗精神病药增效抗强迫的有效性。联用其他抗精神病药及氯米帕明？一项研究中，在SSRI的基础上联用喹硫平增效抗强迫，疗效事实上反而不及联用安慰剂。其他研究者也未发现联用喹硫平及奥氮平有效的证据。一些医生报告称联用氯米帕明有效，但证据并不支持这一印象。一些研究显示，氟哌啶醇增效抗强迫可能有效，但由于迟发性运动障碍等长期副作用而不推荐使用。节点5：联用新颖的增效药物主要包括美金刚、利鲁唑、托吡酯、N-乙酰半胱氨酸、拉莫三嗪、氯胺酮等，其中美金刚似乎尤其有潜力。由于证据有限，这些药物在治疗流程中的优先级位居第二代抗精神病药之后，但也有上升至节点4的希望。将这些药物与抗精神病药同时加以介绍可能是合理的——除氯胺酮（可能也包括托吡酯）之外，大部分此类药物的副作用均较第二代抗精神病药更少。考虑到这些药物的证据尚有限，相关研究证据详见原文（见文末文献索引），本文略。节点6：无创物理治疗若第二代抗精神病药及其他增效药物无效，下一步可考虑经颅磁刺激（TMS）。该治疗的优先级也可提升至节点5，因为相比于进一步增加药物数量，一些患者可能更倾向于接受物理治疗。近期一项纳入了15项随机对照研究的meta分析中，研究者比较了TMS与伪刺激增效抗强迫的效果；大部分研究中，TMS的作用位点为背外侧前额叶皮质。结果显示，活性治疗组患者的强迫症状改善优于伪刺激组，但这一优势的临床意义存疑（YBOCS减分差仅为2.94分）。另据媒体报道，Brainsway旗下「Deep」TMS系统向FDA提交了新的研究数据：该研究共纳入了100名强迫症患者，活性治疗组患者的有效（YBOCS较基线减分≥30%）率为38%，而伪刺激组仅为11%。2018年，FDA批准该系统上市，每次治疗持续25分钟，每周5次，一个疗程为6周，治疗花费超过1万美元。值得注意的是，该研究在每次治疗前设置了一个很短的环节——要求受试者想象自己的强迫思维及行为，相当于将认知进程与磁刺激结合在了一起。上文提到的meta分析中，15项研究中无一设置此环节，提示其可能与更好的疗效有关。目前尚不清楚这一昂贵的治疗手段在本治疗流程中是否拥有位置，以及是否需要长期使用以维持疗效。若强迫症患者共病严重的、抗抑郁药治疗无效的抑郁，可考虑电休克治疗。节点7：神经外科手术最后，脑深部电刺激（DBS）及外科手术可有效治疗严重的难治性强迫症，但目前仍处于实验阶段。一项纳入了31项研究的meta分析显示，接受DBS治疗后，患者的YBOCS总分下降了45.1%，60%的患者达到了治疗有效标准（YBOCS总分下降≥35%）。其中，治疗有效者的起病年龄显著大于无效者（17.1±7.9岁 vs. 13.7±6.9岁），且报告性/宗教相关强迫症状的比例更高（33% vs. 0%）。大部分治疗有效者的生活质量也显著改善。相比而言，DBS的副作用较神经外科手术少。一项双盲随机对照研究探讨了伽马刀内囊前肢毁损术针对难治性强迫症患者的疗效。术后12个月，活性治疗组的8名患者中有2人达到有效标准，定义为YBOCS总分下降≥35%且临床总体印象-改善量表（CGI-I）评分为「改善」或「显著改善」，而伪治疗组的8名患者无一达到这一标准。术后24个月，活性治疗组中又有3名患者达到有效标准。此外，4名首先接受伪治疗、后接受活性治疗的患者中，有2人在24个月内达到有效标准。因此，12名接受活性治疗的患者中，共7人治疗有效（58.3%）。开放标签研究中，这一术式针对严重难治性强迫症患者的有效率在55%以上。长期随访（术后平均10.9年）中，内囊毁损术也有效减轻了患者的强迫症状，但不良反应风险很高，包括执行功能受损、淡漠及脱抑制，尤其是那些放射剂量较高或接受多次外科操作的患者。（点击图片可放大）【共病及其他重要情况】结语本治疗流程对现有证据进行了系统的总结，旨在为强迫症的临床管理提供指导。本流程强调了SSRI足量足疗程治疗的重要性，包括在联用增效药物或开展物理治疗前检测血药浓度，以避免过早开展这些证据相对较少且更容易出现副作用的治疗。然而，强迫症的治疗仍是临床一大难题，其病理生理学、遗传学及神经生物学有待进一步探讨，以改进未来的治疗流程。

精分患者如何选药？基于荟萃分析数据的个体化治疗方案决策网状荟萃分析（Network meta-analyses，NMAs）可以通过不同药物之间的比较，让精神科医生了解不同药物的疗效和导致各种不良反应风险的高低，以便于作出选择。精神科医生当前面临的一大挑战是将这些数据真正转化到患者的个体化诊疗方案决策中。这就要求临床医生要兼顾患者发生其他并发症的风险及患者自身对药物的选择倾向。来自斯坦福大学的研究者建立一种模型框架，这个模型整合了2013年柳叶刀杂志关于15种抗精神病药的相关数据如疗效及各种不良反应发生风险，结合患者自身病情特点及不同并发症的发病风险、患者自身的选择倾向，决定适合每位患者的抗精神病药物。为了更好地模拟实际情况，研究者根据人口统计学，从精神分裂症流行病学协作调查项目（CPES）随机抽取了美国境内1000名精神分裂症患者的个人资料，包括年龄、性别、种族、PANSS评分、先前住院史、体重、泌乳素水平、QTc水平等。并且依据先前离散选择试验（DCE）中的精分患者选择倾向统计数据为这些模拟就诊者产生患者的选择倾向。研究者首先基于1000位模拟患者的信息，对每一位患者进行各种药物的推延，测定不同药物给患者带来的质量调整生命年（QALYs）。结果显示，氨磺必利较其他药物能让患者获得更多的质量调整生命年，其次是氯氮平。图1.不同药物给患者带来QALYs的收益比较进一步研究发现，基于不同的方法，患者的获益有所差异，其中基于个体化治疗方案（红色），得到的QALYs略高于其他组，其次是基于模型计算选择的最适合本人群的药物（氨磺必利，绿色），基于疗效的选择（蓝色）获得QALYs的最低。图2.不同选择方案对QALYs的影响结合患者的不良反应发生风险及自身治疗观念的倾向性，研究者使用模型对最适合患者的药物进行分配，其中比例最高的为氨磺必利（下图红色，41％）。图3.基于个体化诊疗对患者用药的选择通过对计算机分配结果进行统计，得到各药物适应人群的特点。其中选用氨磺必利的患者，其基线PANSS评分较氯氮平组低，患者在要求药物具有较强疗效的同时希望能避免较为严重的不良反应，而氨磺必利的疗效仅次于氯氮平，各项不良反应也相对轻微，因此最适合此类患者。表1.选择各种药物的患者特点通过本研究，研究者将个体化诊疗中的三种关键关键指标（药物疗效、患者各项风险及患者自身偏好）量化并进行模拟输出，提示结合患者风险和自身偏好的个体化诊疗选药方案可以有效提高患者的满意度和生活质量。

失眠是全球重大的公共卫生问题，显著损害患者的功能水平及生活质量，升高共病及意外事故的风险。在这一背景下，基于循证学证据评估及治疗失眠具有重要意义。一项新近发表于精神科顶级期刊《世界精神病学》的综述中，加州大学旧金山分校（UCSF）的研究者通过回顾近年来的新证据，围绕失眠的管理展开了讨论。以下介绍药物治疗部分：随机双盲安慰剂对照研究中，很多药物针对失眠的疗效得到了验证，但也有一些常用药物在至少一项研究中结果为阴性。以下对所有相关药物（苯二氮类药物、「Z药」、褪黑素受体激动剂、选择性组胺H1受体拮抗剂、食欲素拮抗剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药、非选择性抗组胺药）的疗效及安全性证据进行回顾，以指导临床决策：苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物（以下简称「苯二氮卓」）是一组具有相似化学结构的化合物。此类药物属于GABA-A受体正性变构调节剂，可结合GABA-A受体复合物的特定位点并改变其结构，增强GABA与这些受体结合时的抑制性生理作用，进而产生一系列剂量依赖性临床效应，包括镇静、抗焦虑、抗癫痫及肌松。针对年轻失眠患者开展的双盲安慰剂对照研究显示，三唑仑、氟西泮、替马西泮、夸西泮及艾司唑仑既可改善入睡，也可改善睡眠维持。针对老年失眠患者，三唑仑及氟西泮仍同时具有上述两种效应，而替马西泮仅可改善睡眠维持。长期以来，针对苯二氮卓及广义助眠药的一种常见观点是：如果长期每晚使用，此类药物会不可避免地发生疗效耐受（如疗效随着时间的推移而越来越差）及依赖（如停药时发生戒断症状）。然而事实上，评估上述观点的证据并不多。新证据显示，耐受及依赖在长期治疗中并非必然发生，也非长期使用助眠药物的一般特征。然而，此类长期证据仅限于部分助眠药物，且确有一部分人发生了依赖；上述局限性在苯二氮卓上体现得尤为突出，此类药物的研究时长往往偏短。例如，每晚给予苯二氮卓的研究中，持续时间最长的也仅有8周，该研究未观察到受试者对替马西泮产生依赖。三项针对三唑仑的研究以及一项针对氟西泮的研究为时仅2-4周，这些研究也未发现依赖的证据。苯二氮卓的不良反应呈剂量依赖性，反映了此类药物针对中枢神经系统的广泛抑制效应，包括镇静、精神运动性损害及滥用潜力。对于共病焦虑或疼痛的患者，苯二氮卓的抗焦虑及肌松效应有望带来获益。现有助眠药物中，苯二氮卓相对适用于治疗入睡困难。此类药物为数不多的相对禁忌证包括既往多重物质滥用史，或对苯二氮卓滥用存在特异性的易感因素。「Z药」Z药的作用机制与苯二氮卓类似，但不具有后者的化学结构。证据显示，此类药物的作用可能局限于特定亚类的GABA-A受体，因此其临床效应可能没有苯二氮卓那样广谱。双盲安慰剂对照研究显示，扎来普隆可改善年轻及老年失眠患者的入睡，而唑吡坦缓释剂型、佐匹克隆及艾司佐匹克隆则可同时改善年轻及老年失眠患者的入睡及睡眠维持。唑吡坦普通剂型可同时改善年轻患者的入睡及睡眠维持，但仅能改善老年患者的入睡。相比于苯二氮卓，Z药长期治疗的数据更多。每晚给药、为期一年的研究显示，艾司佐匹克隆及唑吡坦的助眠疗效可长期维持，且无依赖证据；另一项为期6个月的研究中，唑吡坦缓释剂型非每晚给药之下也未发生依赖现象。Z药的潜在不良反应与苯二氮卓相同。由于效应谱相对较窄，某些Z药在改善焦虑或疼痛方面可能没有苯二氮卓有效，如唑吡坦普通剂型。然而，艾司佐匹克隆及唑吡坦缓释剂型对于失眠患者伴发的疼痛、焦虑及抑郁也有效。相比于其他一些助眠药，Z药在改善睡眠方面可能更有效。与苯二氮卓类似，用于存在物质滥用倾向的个体时，Z药也可能造成问题。褪黑素受体激动剂目前有两种褪黑素受体激动剂用于治疗失眠，分别为褪黑素及雷美替胺（ramelteon）。很多失眠患者正在服用褪黑素。生理状况下，褪黑素由松果体在夜间分泌，主要与MT1及MT2受体结合，但上述效应改善睡眠的具体机制仍不清楚。褪黑素治疗失眠时未发现明确的量效关系。另有一些证据显示，一天内的不同时间，褪黑素的睡眠改善效应可能存在差异，且起效可能需要3-4小时。大量研究评估了不同剂量、不同给药频率、不同剂型（速释及缓释）褪黑素针对睡眠问题的疗效。现有证据显示，褪黑素针对睡眠时相推迟综合征疗效明确；安全性相当理想；对失眠患者的入睡困难具有轻度的改善效应（但是否具有临床意义仍不明确）。还有初步证据支持使用褪黑素治疗神经发育障碍患儿的睡眠问题，也验证了褪黑素出色的安全性。褪黑素最常见的不良反应为头痛，日间反应变慢及镇静也可能发生。褪黑素无滥用潜力，适用于那些存在滥用倾向的个体。褪黑素可调节生殖功能，高剂量理论上可能损害生育能力，因此一般建议备孕人群勿使用褪黑素。与褪黑素类似，雷美替胺也是一种MT1及MT2受体激动剂，但与这些受体的亲和力远高于褪黑素。双盲安慰剂对照研究显示，雷美替胺可改善年轻及老年失眠患者的入睡困难，且基于多导睡眠图指标的研究结果较基于患者自我报告时一致性更高。每晚给予雷美替胺连续6个月，未发现依赖现象。雷美替胺的不良反应总体较温和，最常见的包括头痛、镇静、疲乏及恶心。雷美替胺无显著滥用潜力，适用于存在滥用风险的入睡困难型失眠患者，但目前尚无研究评估该药针对这一特殊人群的疗效。鉴于其安全性良好，雷美替胺也可考虑用于那些仅存在入睡困难的一般人群。选择性H1受体拮抗剂唯一一种经过系统研究的高度选择性组胺H1受体拮抗剂为多塞平，剂量为3-6mg。多塞平最初作为抗抑郁药被研发，用于抗抑郁时的剂量为75-150mg/d；然而事实上，该药最强的药理学效应是组胺H1受体拮抗。因此，随着剂量的下降，该药也逐渐变为特异性更强的H1受体拮抗剂。双盲安慰剂对照研究显示，无论针对年轻还是老年失眠患者，无论基于患者自我报告还是多导睡眠图指标，多塞平均可显著改善患者的睡眠维持。值得注意的是，多塞平的疗效在夜间接近结束时达到最强，且不增加晨间功能损害。因此，该药似乎尤其适合那些夜晚结束前醒来且无法再次入睡的患者。每晚给予多塞平为期3个月，未观察到依赖现象。使用助眠剂量的多塞平时，年轻患者最常见的不良反应为日间镇静；然而，老年患者使用多塞平3mg，没有一种不良反应的发生率显著高于安慰剂。因此，晨间早醒的老年患者可能尤其适合使用多塞平。考虑到多塞平的强效H1受体拮抗效应，该药也可考虑用于失眠伴过敏症状的患者。此外，由于无滥用潜力，多塞平还可用于存在药物滥用风险的睡眠维持困难患者，但目前尚无针对这一人群的相关数据。食欲素受体拮抗剂食欲素（orexins）包括两种近年来发现的由外侧下丘脑神经元表达的神经肽，具有促觉醒/唤起的生理作用。食欲素受体拮抗剂可阻断由食欲素介导的唤起，进而发挥促眠效应。苏沃雷生（suvorexant）可同时阻断食欲素A和食欲素B受体。双盲安慰剂对照研究显示，无论年轻还是老年失眠患者，苏沃雷生10-40mg均可显著改善入睡及睡眠维持（包括夜间的后三分之一）。其中，一项每晚给药、为期一年的安慰剂对照研究显示，苏沃雷生的疗效可长期维持，且停药后未出现显著的反跳性失眠。苏沃雷生最重要的不良反应是日间镇静。现有研究显示，苏沃雷生具有一定的滥用潜力，与唑吡坦大致相当，因此最好避免用于有药物滥用风险的患者。苏沃雷生是唯一一种对夜间后三分之一有疗效且不显著增加日间镇静、同时对入睡困难也有确切疗效的药物。因此，该药可用于同时存在入睡困难及晨间早醒的患者。抗抑郁药一些药物最初作为抗抑郁药被研发，但目前也常用于治疗失眠。这些药物可通过阻断某些促觉醒神经递质的受体发挥助眠效应，包括去甲肾上腺素、组胺、乙酰胆碱及5-羟色胺。最常用于治疗失眠的抗抑郁药包括曲唑酮50-150mg、多塞平10-75mg、米氮平15mg及阿米替林10-100mg。其中，只有多塞平25-50mg在至少一项双盲安慰剂对照研究中获得了阳性证据，且该研究样本量较小（N=47）。曲唑酮虽然被广泛用于治疗失眠，然而事实上，该药尚无一项针对失眠患者的随机双盲安慰剂对照研究的阳性证据。一项此类研究探讨了曲唑酮用于年轻失眠患者的疗效，但未发现该药相比于安慰剂的显著优势。然而，这一结果不能解读为最终定论，因为该研究仅评估了曲唑酮的一种剂量（50mg），而临床中曲唑酮的常用剂量为50-150mg。目前已有关于米氮平S-异构体——S-米氮平的疗效及不良反应数据，该药目前尚不能处方。与多塞平类似，S-米氮平是一种选择性H1受体拮抗剂；研究者也评估了该药远低于抗抑郁剂量时的助眠疗效，此时认为该药仅H1受体拮抗效应尚具有临床意义。随机双盲安慰剂对照研究显示，S-米氮平的表现与多塞平类似，针对睡眠维持困难疗效确切，但针对入睡困难的疗效相对较弱。这些抗抑郁药的副作用差异很大。这些药物均可造成日间镇静，且其中大部分还可导致直立性低血压。三环类抗抑郁药多塞平（25-50mg）及阿米替林可导致口干、便秘、视物模糊、尿潴留、认知损害、心律不齐及食欲/体重增加。米氮平最重要的不良反应为镇静及食欲/体重增加。曲唑酮最重要的不良反应包括镇静及直立性低血压，还可诱发阴茎异常勃起。这些抗抑郁药均无显著滥用潜力，故可考虑用于存在物质滥用倾向的患者。由于作用谱较宽，对于常规治疗效果不佳或共病心境、焦虑、疼痛问题的失眠患者，此类药物也可一用。多塞平及阿米替林应慎用于存在认知损害、尿道梗阻或青光眼的患者。因可能诱发心境转躁，所有此类抗抑郁药用于双相抑郁患者时均可能造成不良后果。抗精神病药抗精神病药主要用于治疗精神病性障碍，目前偶被用于治疗失眠，此时剂量通常低于治疗精神病性障碍时。这些药物可广泛阻断促觉醒神经递质受体，包括多巴胺、组胺、5-羟色胺、胆碱及肾上腺素能受体，进而改善失眠。目前临床中最常用于治疗失眠的抗精神病药包括喹硫平25-250mg及奥氮平2.5-20mg。然而，针对抗精神病药治疗失眠的疗效，目前尚无一项严谨的随机双盲安慰剂对照研究成功加以验证。针对喹硫平，目前有一些小规模研究的证据。例如，一项针对20名康复期酒精使用障碍共病睡眠紊乱患者的研究显示，相比于安慰剂，喹硫平可改善患者入睡后的觉醒时间。一项随机双盲安慰剂对照研究共纳入了13名原发性失眠患者，结果显示喹硫平25mg有助于改善睡眠潜伏期及总睡眠时长，但相比于安慰剂的优势均未达到统计学意义。这些抗精神病药的主要不良反应包括镇静、直立性低血压、口干、心动过速、食欲/体重增加、激越、头晕、便秘及静坐不能。迟发性运动障碍虽然更少见，但其风险值得关注。痴呆患者使用抗精神病药时，脑血管事件风险的升高也应纳入考虑。此类药物无滥用潜力，故可考虑用于存在滥用倾向的患者。然而，最适合使用这些药物的仍是共病失眠的精神病性障碍或双相障碍患者。针对痴呆、低血压或存在心肌梗死、闭角型青光眼、便秘或尿潴留风险的患者使用此类药物应谨慎。非选择性抗组胺药常用于治疗失眠的非选择性抗组胺药包括苯海拉明和多西拉明，它们也是很多非处方助眠产品的活性成分。除了H1受体拮抗效应之外，这两种药物同时具有M1毒蕈碱型胆碱能受体拮抗效应，且这一效应具有临床意义。支持这些药物抗失眠疗效的证据非常有限。一项纳入20名老年原发性失眠患者的安慰剂交叉对照研究中，苯海拉明50mg仅可改善患者自我报告的觉醒次数，对睡眠质量、总睡眠时长及入睡潜伏期均无显著改善效应。另一项纳入184名失眠患者的平行组研究中，相比于安慰剂，苯海拉明联合缬草及蛇麻子可有效改善患者自我报告的睡眠效率，但对患者自我报告及基于多导睡眠图的入睡潜伏期、总睡眠时长及基于多导睡眠图的睡眠效率均无显著影响。非选择性抗组胺药最重要的不良反应包括镇静、头晕、精神运动性损害、认知损害、口干、视物模糊、便秘、尿潴留及体重增加。苯海拉明相对少见的不良反应包括激越及失眠，而多西拉明则有诱发昏迷及横纹肌溶解的个案报告。此类药物无显著滥用潜力，理论上可考虑用于存在物质滥用倾向的患者。此类药物最适用于那些过敏或上呼吸道感染背景下发生失眠的个体，且宜避免用于闭角型青光眼、胃肠动力低下、尿潴留、哮喘及慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。抗惊厥药一些最初用于治疗癫痫的药物有时也被用于失眠的管理，包括加巴喷丁及普瑞巴林。这些药物可与N型电压门控钙离子通道α2δ亚单位结合，减少谷氨酸及去甲肾上腺素的释放，进而发挥助眠作用。目前尚无随机双盲安慰剂对照研究对此类药物治疗失眠的疗效加以评估。两项随机双盲安慰剂对照研究中，研究者让受试者提前5小时就寝（5小时睡眠时相提前模型），并评估了加巴喷丁250-500mg针对此类睡眠紊乱的疗效。结果显示，与安慰剂相比，加巴喷丁显著改善了基于患者自我报告及多导睡眠图的入睡后觉醒时间及总睡眠时长，但对入睡潜伏期无显著影响。此外，针对疼痛、不宁腿综合征、广泛性焦虑障碍及癫痫患者，加巴喷丁及普瑞巴林针对睡眠紊乱的疗效也有报告。加巴喷丁最重要的副作用为镇静、头晕、共济失调及复视，而普瑞巴林最重要的副作用包括镇静、头晕、口干、认知损害及食欲增加。普瑞巴林似乎具有一定的滥用潜力，而加巴喷丁似乎不存在这一问题。这些药物可考虑用于疼痛、部分性癫痫发作或不宁腿综合征伴发失眠的患者。一些证据支持普瑞巴林治疗酒精使用障碍患者的失眠。这两种药物均应避免用于肾功能不全患者。文献索引：Krystal AD, Prather AA, Ashbrook LH. The assessment and management of insomnia: an update. World Psychiatry. 2019 Oct;18(3):337-352.

双相障碍诊断延迟的现象十分普遍。数据显示，约70%的双相障碍患者自首次就诊至获得正确诊断之间的延迟长达8年左右。本项研究显示，近年来临床医生及时诊断出双相障碍的能力似乎较前提高。无论是首次典型心境事件发作到正确诊断的间隔，首次就诊至正确诊断的间隔，还是首次就诊至接受心境稳定剂治疗的间隔，均呈现显著的缩短趋势。医患应对此抱有希望和信心。长期以来，双相障碍的诊断延迟（DD）在全球范围内都是很普遍的现象。一系列研究显示，约70%的双相障碍患者首次就诊（FC）至获得正确诊断之间的延迟长达8年左右。造成这一现象的原因既有疾病本身的因素，也有医生、患者及大环境的因素。近年来，一些有助于双相障碍早期诊断的临床标志物被发现，而一些精神科教育项目也提高了临床医生早期识别该病的能力。从理论角度出发，双相障碍诊断延迟的状况似乎正在改善。然而，针对上述变化对于临床医师及时诊断双相障碍能力的影响，此前尚无研究加以探讨。研究简介日前，来自南美洲的一组研究者开展了一项研究，旨在评估和比较不同年代下双相障碍患者诊断延迟的严重程度。本项研究9月6日在线发表于国际双相障碍学会（ISBD）官方期刊Bipolar Disorders。简言之，2015年至2017年间，研究共纳入了来自阿根廷、智利、巴拉圭四个精神专科治疗中心的180余名双相障碍患者。通过半结构化访谈，研究者获取了这些受试者的以下信息：感知到症状发作（PSO）的年龄，首次典型心境事件发作（FE）时的年龄，首次就诊时的年龄，首次就诊时的医生类型（如全科医生、精神科医生、心理医生），确诊日期，当时考虑到的其他诊断，就诊过的医生数量，获得诊断之前看过的医生总数，首次使用心境稳定剂之前所用过的药物类型等。通过使用Cox比例风险回归模型，研究者试图探讨以下问题：将年龄因素纳入模型后，双相障碍诊断延迟的状况是否呈现随时间变化的趋势。具体数据分析方法详见原文。研究结果患者平均年龄为38.8岁（SD 12.2, IQR 17），出生于1950-1980年、1981-1990年、1991-2000年者分别为93人、65人、29人；117人罹患双相 I 型，70人罹患双相 II 型；52.4%的患者曾有过精神病性症状，平均出现过5.8次（SD 3.5）及5.2次（SD 3.2）次躁狂发作。诊断延迟情况将首次就诊至诊断为双相障碍的间隔定义为诊断延迟，则所有患者的平均诊断延迟时间为7.6年（SD: 8.9, IQR: 10.5）。总体而言，双相 II 型患者的诊断延迟时间较双相 I 型长6年左右（t = 9.58, P < .001）。137名患者（72.8%）曾得到双相障碍之外的诊断，最常见的诊断包括抑郁症（68.4%）、人格障碍（16.9%）及精神分裂症（12.5%）；绝大部分（94.1%）的双相障碍诊断最终由精神科医生做出。被诊断为双相障碍时，双相 II 型及 I 型患者分别已经看过4.1名及3.4名医生（t = 11.5, P < .001）。时间趋势将获得双相障碍诊断时的年龄纳入模型后发现，随着年龄的增加，及时被诊断为双相障碍的风险比（HR）呈下降趋势（HR: 0.92, 95% CI = 0.91 - 0.94, 每增加十年的HR = 0.43），提示年龄每增加十岁，被及时诊断为双相障碍的可能性即下降57%。调整一系列变量对上述结果的趋势无显著影响。表1 不同年龄段患者的双相障碍诊断延迟情况；FE：首次典型心境事件发作；BD：诊断为双相障碍；TMS：接受心境稳定剂治疗；FC：首次就诊（SzmulewiczA, et al. 2019）换言之，年轻患者被及时诊断为双相障碍的可能性更高。结论本项研究显示，随着年代的推移，临床医生及时诊断出双相障碍的能力呈升高趋势。无论是首次典型心境事件发作到正确诊断的间隔，首次就诊至正确诊断的间隔，还是首次就诊至接受心境稳定剂治疗的间隔，均存在显著的出生队列效应，即便调整患者临床表现的差异后同样如此。此外，患者自首次感知到症状至首次就诊的间隔也有缩短趋势，但这一指标高度依赖于患者本人及大环境，其缩短相比于医疗方面的进步不明显。本项研究也存在局限性。例如，有两个研究中心为心境障碍专科治疗中心；年龄较大的患者回忆中的不确定性较高；「 诊断延迟」与「 分类学延迟」（如抑郁发作后十年才首次出现躁狂发作）并不完全等同。然而，现有数据显示，双相障碍诊断延迟的现象似乎正在向好的方向发展，医患应对此抱有希望和信心。