复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科科普号

你知道吗？我们的肝脏也被称为“哑巴器官”，这个名字听起来有些奇怪，可却意味着它在默默承受疾病的侵袭时，往往无法发出明显的警告信号。因为肝脏内部没有神经纤维，在疾病早期阶段，尤其是肝癌早期，此时肝脏肿瘤不是很大，即使有病变也不会引起明显的疼痛感或者不适，也没有一些特殊的症状。只有当癌细胞侵入到包围肝脏的包膜或者其他器官时，才可能引发疼痛。这就导致很多患者在得知自己患有肝癌时，已经错过了最佳治疗时机。然而，肝癌并非不可预防和治疗。虽然肝脏自身不会说话，但并不代表它没有任何表现。只是这些表现往往需要我们用心去寻找，只要我们能够及时了解肝癌的身体信号并采取适当的防治措施，就有可能避免这一疾病的发生，或者改变肝癌患者的结局。下面就让我们一起来看看身体出现哪些信号，我们就要警惕肝癌呢？1.肝区疼痛肝脏是人体最大的内脏器官，位于腹部右上方，紧邻膈肌下方。具体来说，大部分肝脏位于右侧肋骨下方，小部分延伸到左侧。肝癌可能会导致肝区疼痛，常表现为肝区持续性或间断性隐痛、钝痛，可随着疾病进展而加重。主要原因是由于肿瘤的快速增长。当肿瘤体积增大，会对周围的肝组织产生压力，尤其是对包裹着肝脏的薄膜（被称为肝包膜）产生压迫和牵拉，这就可能引发疼痛。此外，如果肿瘤出现坏死，即部分组织死亡，那么坏死物质可能刺激到肝包膜，也能引发疼痛。在一些情况下，如果癌结节位于肝脏表面并且突然破裂出血，也会导致剧烈的肝区疼痛。但是，疼痛也可能发生在右肩，肝脏肿大可能会对横膈膜下的神经施加压力。其中一些神经连接到右肩，引发牵涉痛。2.消化道症状肝癌引起的消化道症状主要包括食欲下降、饭后上腹饱胀、暧气、消化不良、恶心等。其中，食欲减退和腹胀是最常见的消化道症状。随着病情的发展，进入中晚期以后，肝区疼痛症状严重，同时可伴随消化系统症状，例如腹胀、食欲减退、恶心呕吐、消化不良等情况。晚期患者，还可出现腹水、黄疸等状况。导致腹部膨隆、腹胀、皮肤黄染、大便颜色变浅、小便颜色加深。当患者肝脏功能进一步损害，可诱发上消化道出血、肝癌破裂出血、肝性脑病等并发症。3.发热多为持续性低热，体温多在37.5～38℃，少数人则可能高烧到39℃以上，但一般不会打寒颤，且使用抗生素治疗无效。这种情况多为癌性发热，原因在于肿瘤组织坏死后，像是开了个“恶作剧”的派对，把致热原邀请进了血液循环。另外，由于肝癌患者的抵抗力通常较弱，容易邀请上感染这个不速之客，也可能引发发热。这时候就需要医生根据血象和抗菌治疗效果来判断具体情况了。4.消瘦乏力肝脏是我们身体的“化工厂”，负责许多重要的代谢功能，包括对食物中营养的吸收和利用。当肝脏被癌细胞侵占时，这些功能可能会受到影响，导致营养无法正常吸收，从而引发消瘦。同时细胞的生长速度通常比正常细胞快，需要大量的能量来支持。因此，它们会“抢夺”身体中的营养物质，使得正常组织得不到足够的营养供应，进一步加剧了消瘦情况。同时，由于身体需要投入更多能量来与癌细胞作斗争，人也会感到乏力。5.出血肝癌患者可能会出现出血倾向的症状。这是由于肝癌细胞会破坏肝脏中的凝血因子合成，导致凝血功能下降，进而引起出血倾向。例如，鼻出血、牙龈出血等。6.下肢水肿肝癌伴腹水的患者，常有下肢水肿，轻者发生在踝部，严重者可蔓延至整个下肢。临床上曾见到有的患者下肢高度水肿，水液能从大腿皮肤渗出。轻度水肿亦可因血浆白蛋白过低所致。总的来说，肝脏虽然是“哑巴”，但我们却不能对它“视而不见”。上述许多肝癌症状同时也会在肝硬化等其他类型的肝脏疾病中发生，而这些疾病可能是良性的，因此正确及时的诊断至关重要。只有时刻关注自己的身体变化，并且积极采取健康的生活方式，我们才能让肝脏保持健康，远离肝癌的威胁。

从肝脏外科的角度讲，现在由于技术和器械的进步，可以说不存在不能切除的肝肿瘤。一般肝脏手术取决于三个条件：一是患者的一般状况，比如心脏、肺、肾脏等大的脏器功能；二是肝功能的情况；三是肿瘤的情况。由于转移性肝癌肝脏组织一般是正常的，理论上肝转移灶是可以切除的，可以通过局部切除，或者分期手术来进行。而转移性肝癌和治疗原发性肝癌不同的地方是：医生一定要根据原发病灶的情况，来判断肝脏手术能不能使患者的生存获益。比如结肠癌的肝转移，我们一定要积极外科治疗，积极争取能做根治性切除。如果能做根治性切除，患者5年生存率在50%以上，如果不做根治性手术，只做全身化疗，患者5年生存率只有10%以下。 但是有些肿瘤，比如胃癌的肝脏多发转移，是否切除转移灶，对于患者生存期的影响其实是差不多的。这种情况下我们做肝转移灶的手术，意义不大。再比如，同样是乳腺癌，同样发生了肝转移，什么情况下做手术，什么情况下不做手术，同样要根据原发乳腺癌具体的生物学特性来决定。如果是乳腺癌根治术后在很长时间的无瘤生存期以后，出现了肝脏单发转移，在这种情况下要进行积极的外科切除，这样患者能够获益。如果是三阴性乳腺癌在短时间后，出现了肝脏的转移，那我们认为转移灶的切除与否对总的生存时间并没有太大帮助，更应该考虑进行全身治疗。 总的来说，转移性肝癌的治疗与原发性肝癌不同的是一定要兼顾原发病灶，生物学特性，来进行综合判断，全身治疗和局部治疗要相结合。让病人真的获益，这是我们治疗原发性肝癌的原则。（复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科）

随着城市现代化程度提高，生活水平的提高，生活方式及饮食结构的改变，鸡鸭鱼肉等高热量，高脂肪，高蛋白食物摄入增多，及人口老龄化进程，结直肠癌已是我国最常见的恶性肿瘤之一，而肝脏是结直肠癌最易发生转移的器官。大多数人可能都认为，结直肠癌一旦发生肝转移，已经属于晚期，生存时间不多，已经没有手术意义了，真的是这样吗？1. 什么是结直肠癌肝转移？结直肠癌肝转移就是结直肠癌通过血液系统转移至肝脏并在肝脏种植生长。肝转移瘤虽然长在肝上，但肝转移癌不同于原发性肝癌，结直肠癌肝转移的细胞生物学行为与结直肠癌细胞一致的（这好比说，中国人移民到了美国，但还是华人血统）。2. 结直肠癌如果发生了肝转移会有症状嘛？ 大部分结直肠癌肝转移患者早期是没有什么特殊症状。其实大部分患者是因为肠道的相关症状进行就诊的，例如：便血、便秘、腹泻交替等肠道的症状，在检查肝脏的时候发现合并有肝转移的现象。还有一部分患者是在结直肠癌手术后定期复查随访过程中发现了肝脏转移病灶。但是晚期肝转移常常会合并有肝区的疼痛、肿块、黄疸等肝脏相关的症状。3. 结直肠癌为什么特别容易发生肝转移？从解剖学角度来讲，结直肠的血液主要通过门静脉直接汇入肝脏。因此，结直肠癌细胞脱离肠道后，第一站就来到肝脏，因此最容易发生肝转移。肝脏富含丰富的血窦，对于转移瘤的着床生长提供了必要条件。右侧特别是肝曲段结肠，毗邻肝脏，也可以直接浸润转移到肝内PART 2. 结直肠癌肝转移的检查4. 那些检查可以诊断结直肠癌肝转移？临床上，超声、CT 和MRI都是结直肠癌肝转移常用的诊断方法。超声检查是结直肠癌肝转移较为经济实用的诊断方法，临床上常用于初筛或常规术后随访。增强CT检查是目前结直肠癌肝转移诊断和术前分期的首选影像学检查。目前，MRI是诊断与评价结直肠癌肝转移最准确的方法，敏感性约为91.0%～97.0%。即使对于<10 mm的病变，仍具有很高的检出率。PART 3 结直肠癌肝转移的治疗5. 结直肠癌发生了肝转移就无法治愈了？传统的观念认为，结直肠癌一旦发生肝转移，已经属于晚期，生存时间不多，手术治疗已经不再有价值。其实，这是一个普遍存在的认识误区！结直肠癌肝转移的确为晚期肿瘤，但是结直肠癌与其它肿瘤不同，结直肠癌的肝转移是一种特殊状态，多数情况可能仅局限于肝脏，不伴有其它地方转移。通俗地说：出现了肝转移，只要手术能切除肝脏的转移，约一半的患者可以获得和没有肝转移类似的治疗效果。6. 结直肠癌肝转移的治疗方法有哪些？ 发现肝转移后，要根据肝内转移病灶的数量、大小、部位的不同、病人的一般身体状况等，而采取相应不同的治疗方法。目前，MDT（多学科讨论）是国际公认的肿瘤治疗模式，该治疗模式整合了医院的各个学科优势，每一位结直肠癌肝转移患者都应进行多学科讨论，综合应用手术切除、射频消融、介入、化疗、靶向、放疗、免疫治疗等综合治疗手段，使病人能够获得整体化、综合性的治疗方案，得到最佳的治疗效果。7. 结直肠癌肝转移手术切除有意义？ 目前，手术切除是国际公认的能治愈结直肠癌肝转移的标准方法。如果单纯姑息化疗或对症支持治疗，大部分患者存活不会超过1年，但如果可以通过手术切除肝转移病灶，配合化疗等综合治疗，大约有接近一半的患者能存活5年以上，而在肿瘤治疗中，我们认为存活5年就算达到了治愈标准。因此，碰到结直肠癌肝转移，务必要找外科大夫看看，如果能手术完整切除所有病灶的话，即有可以获得治愈的可能。8. 不能手术切除的肝转移灶应该怎么办？ 对于初始不可切除的结直肠癌肝转移，应通过多学科团队对结直肠癌肝转移患者进行全面评估，个性化制定治疗目标，。应用有效的化疗，以及分子靶向药物等综合治疗方式，最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积，使不可切除的肝转移灶转变为可以手术切除，从而使获得手术治愈的可能。9. 结直肠癌肝转移患者术后还应该注意那些事项呢？病人要经过专业医生全程管理，良好的医从性是影响治疗效果的重要因素。患者术后应该定期回医院规律随访复查，不可长期失访，否则肿瘤进展过快可能会导致错失治疗机会。饮食方面也是患者术后最关心的问题。要进食易消化的东西，不建议吃辛辣刺激高脂肪的食物。建议适当多吃一些新鲜的蔬菜水果或者是果汁，需要适当补充优质蛋白，像鱼肉、虾、鸡蛋这类食物。同时，要进行适当的运动，提高机体免疫力和抵抗力，保持积极乐观的心理状态，也有助于疾病的康复。

可以发生肝转移的肿瘤很多，最容易发生肝转移的肿瘤是消化道肿瘤、结直肠癌、胃癌和胰腺癌；其次是妇科肿瘤，比如卵巢癌；还有乳腺癌和肾癌等。我们临床如果发现转移性肝癌，首先想到的原发灶，就是结直肠癌。 一般来说，如果恶性肿瘤发生肝转移，我们认为那已经是相对比较晚期的肿瘤，但是有几种情况例外。比如，结直肠癌患者发生了肝转移，以前总会认为患者已经到了晚期。但现在的治疗手段很多，即便发生转移，还是要进行积极的治疗，甚至是使用外科手术切除的方式。胃癌单发的肝转移，乳腺癌根治术在较长时间的无瘤生存期后发生的单发肝转移，还有神经内分泌肿瘤的肝脏转移，我们都认为可以进行外科治疗。举个例子，发现结肠癌肝转移时，如果进行外科手术切除，肝转移灶的根治性切除，5年生存率可达到50%以上，但是如果不做肝转移灶的根治性切除，5年生存率在10%以下。 因此，转移性肝肿瘤，根据原发病灶的不同，肝转移的情况不同，我们要区别对待。有的情况下要积极进行外科治疗，有的情况下要以全身治疗为主。（复旦大学附属肿瘤医院）

近日，香港著名演员“达叔”吴孟达以及近年崛起的音乐怪才赵英俊，都因肝癌离世。 他们的离世令众人惋惜不已，同时再次向大家敲响了健康的警钟。 为何肝癌往往一查出来就是晚期？ 肝癌早期诊断有哪些方法？ 预防肝癌我们能做点什么？ 你对肝癌了解多少 常被“晚发现”的肝癌其实并不是一类大家陌生的疾病。 肝癌包括原发性肝癌和转移性肝癌。顾名思义，原发性肝癌就是肝脏自己产生的，而转移性肝癌就是其他部位肿瘤转移到肝上的。 前文所提到的两位演艺界知名人士所患的就是原发性肝癌。 原发性肝癌又可详细分为肝细胞来源的肝细胞癌和胆管细胞来源的肝内胆管细胞癌。 我国是肝细胞癌的发病大国，占据全球肝细胞癌新患病例数的一半以上。 在十余年前，肝细胞癌基本就是原发性肝癌的代名词。发病率高的根本原因就是乙肝患者较多，至少十分之一的人群是乙肝病毒携带者。 同时，我国也是“酒文化”大国，在潇洒的推杯换盏中，也加速了乙肝病毒对于人体的侵蚀。说得通俗一点，可以理解为“乙肝配酒，说走就走”。 在80年代乙肝疫苗的大规模普及之后，乙肝病毒携带率大幅下降。伴随而来的就是近年来肝细胞癌发病的逐步下降。 在门诊中，我们能够明显感觉到肝细胞癌患者的减少。 原发性肝癌中另一种类型肝内胆管细胞癌比例近年来则缓慢上升。这一类过去的“小众”肿瘤其实恶性程度更高、发展速度较快、远期生存更低。目前在临床实践中成为了诊治重点。 为何往往一发现就是晚期 肝癌往往一发现就是晚期，因此被称为“沉默的杀手”。 肝癌的早期表现很不典型。患者临床表现为肝区不适、乏力、消瘦等症状，往往容易被忽视，一经发现，大多为中晚期。 首先，肝脏是一个实质性器官，缺乏痛觉神经，所以肝脏不大会感觉疼痛不适。只有当肿瘤不断生长，侵犯肝包膜或者周围器官时才引起疼痛不适，但是此时往往处于肿瘤晚期了。 其次，肝脏是人体再生与代偿能力最强的器官，所以肿瘤在肝脏上长得很大时，部分病人的肝功能往往还是正常的。这样病人就容易放松警惕，认为肝功能是正常的。实际上，此时肝肿瘤正在疯狂地生长。 发现时已是晚期了怎么办 近年来肝细胞癌治疗方面的突破层出不穷，各种新药的不断研发上市；以外科治疗为核心的综合治疗，包括介入、射频、靶向、免疫治疗等等，为肝细胞癌的治疗增加了许多可能性。 无法切除的肝细胞癌患者通过综合治疗转化为可切除，甚至有患者通过有效地综合治疗达到完全缓解。意思就是在片子上完全看不到肿瘤，肿瘤消失了。 只要患者不是因为长期的肝硬化导致身体一般情况的极大恶化或者肿瘤太过进展导致肝功能极差，能够有机会接受合适的治疗，是有机会获得长期生存的。 基于大规模国人肝内胆管细胞癌突变谱的成功绘制，肝内胆管细胞癌的治疗也在临床实践中寻找到了有效的联合治疗方案，治疗效果大大提高。 肝癌早期诊断有哪些方法 针对性的常规诊断是早期发现肝癌的关键。 以下情况需要高度怀疑肝癌：当肝功能检查发现甲胎蛋白（AFP）≥400μg/L时；或者AFP≥200μg/L，持续两个月以上；或者AFP持续升高。 超声造影、增强CT与磁共振成像（MRI）为最重要的影像检查方法，用于肝癌的常规诊断。 如果肝脏肿块大于两厘米，那么只要有1个影像学检查呈现典型的“快进快出”的影像学特征就可以确诊；如果肝脏肿块大于1厘米，那么只要有两个影像学检查呈现典型的“快进快出”的影像学特征就可以确诊；对于更小的肿块目前我们可以在磁共振中使用一种肝胆特异性造影剂来加以确诊。 需要指出的是，正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）不一定能诊断出早期肝癌，其更大的作用在于发现是否有转移病灶，所以肝癌的早期诊断不能依赖于PET-CT。 为什么高危人群要定期筛查 早预防、早筛查、早诊断、早治疗，是战胜肝癌的关键。 由于肝癌早期没有特异性的症状，因此对于肝癌高危人群的的门诊定期检查与随访显得尤为重要。 所谓高危人群是指有肝炎病毒感染（乙肝、丙肝病毒），长期饮酒，重度脂肪肝，有肝癌家族病史、合并糖尿病，以及年龄超过40岁以上的。 由于肝癌的隐匿性生长，高危人群至少每半年要进行定期检查。检查项目包括乙肝DNA定量、血常规、甲胎蛋白、肝功能以及腹部超声等，以期最大限度早期发现肝脏的恶性肿瘤。 早期肝癌一经确诊，建议尽早通过外科手术，以获得根治性治疗。早期肝癌仅接受外科切除即有可能获得治愈的机会。 小于3厘米的为小肝癌，切除后5年生存率甚至能够达到50%～60%。 另外，乙肝患者一定要定期检查乙肝DNA，遵医嘱服用抗病毒药。因为有规律的抗病毒治疗也是预防肝癌的重要组成部分。 肝癌是一个可防的癌症 肝癌是一个可以预防的癌症。日常生活中，预防肝癌可从以下几个方式入手。 01 接种乙肝疫苗 使用肝炎疫苗预防肝炎是预防肝癌的重要途径之一。2002年，中国将乙肝疫苗正式纳入免疫规划。 02 别长期大量饮用烈性白酒 这是因为乙醇转换为乙醛后，可促使肝脏发生肝硬化，进而进展为肝癌。 03 避免脂肪肝 由于脂肪肝也会导致肝癌，因此要控制饮食，控制高脂肪、高胆固醇、高油脂的食物的摄入，避免脂肪肝。同时，每天要保证适度的体育锻炼。 04 防止癌从口入，不吃霉变食物 发霉的食物含有黄曲霉素，而黄曲霉素是致癌的一个重要原因。 总而言之，对于无论是原发性还是转移性的各类肝癌来说，没有发生的，要尽量保证良好的生活习惯，预防其发生。而发生了，则尽量能够早期发现，早期治疗，以较小的代价获得良好的疗效。而发现时如果已经是晚期了，也不要灰心绝望，接受肿瘤专业诊治中心的规范化、精准化治疗，依然能够有治愈的希望。

做基因检测不就是为了寻找靶向药么，为啥接受PD-1抗体治疗前也要做基因检测，不会是为了骗钱，过度医疗吧？这是很多对免疫治疗一知半解的癌友，共同的疑惑。当然，有一小部分对PD-1抗体相关知识比较熟悉的“老司机”可能知道，TMB检测对预测PD-1抗体疗效至关重要（详见：精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！），因此使用PD-1抗体前最好先检测一下TMB。但是，这种认识也是不全面的。事实上，存在4大类不同的基因突变，可能与PD-1抗体使用的方方面面相关。今天，咚咚就给大家全面总结一下。PD-1敏感基因：携带这类基因突变，使用PD-1有神效截止目前，已经发现不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关，其中包括不少与DNA修复相关的基因，比如BRCA、ATM、P53、POLE、POLD、PRBM1、MSI相关基因等。MSI大家都比较熟悉了，新读者可以看这篇：什么？有些癌症是可以遗传的！POLE这个基因咚咚也做过详细的科普，详见：肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！PRBM1这个基因，大家可能比较陌生，再给大家讲一讲：2018年年初，著名的《科学》杂志正式发表了一篇重磅的研究论文。科学家们找来了35个接受PD-1抑制剂治疗的肾癌患者的标本，进行了详细的分析：PD-L1表达、用药剂量、肿瘤大小、治疗的经过等可能的影响因素，发现在治疗有效组和无效组，没啥区别。然后，他们又对这些患者的肿瘤组织进行了深度的外显子组测序，发现治疗有效组和无效组，PBRM1失活突变的比例，差别很大——治疗有效组82%的患者携带PBRM1失活突变，而无效组只有23%。接着，科学家又找了另外一个63人的队列，一模一样又做了一遍，结论如出一辙的：治疗有效组63%的患者携带PBRM1失活突变，而无效组只有21%的患者携带该突变。如果把两组数据，汇总在一起分析：携带PBRM1失活突变的肾癌患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！携带PBRM1失活突变患者的中位总生存期，也是野生型患者的数倍。事实上，PBRM1基因突变在肾透明细胞癌中并不少见：超过40%的肾癌病友都有基因突变。而其他肿瘤中，根据大规模基因组测序数据，PBRM1以及与之相关的SWI/SNF染色体重构复合物相关基因突变发生率在20%左右。因此，有一些潜在的可能获益的病友，只是绝大多数病友并未注意到这几个PD-1抗体敏感基因突变。PD-1低效基因：携带这类基因突变，使用PD-1疗效大打折扣这个世界上有好事，就是坏事。存在对PD-1抗体敏感，疗效神奇的好基因；自然，也有一些不好的消息。越来越多的研究提示：EGFR敏感突变、ALK敏感突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD-1抗体疗效大打折扣。EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，对PD-1抗体不敏感，这一点咚咚已经反反复复强调，这里不再进一步展开。参考：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展STK11这个基因，不少病友是陌生的，我们再展开科普一下。2017年的美国肿瘤学年会上公布的数据，研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗的效果：KRAS和STK11都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率只有9.1%；KRAS和TP53都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率高达33.3%。从这个对比中，我们发现STK11是给接受PD-1抗体治疗的患者拖后腿的“坏突变”。此外，JCO杂志报道过一组接受PD-1抗体和伊匹木单抗联合治疗的数据，7名携带STK11基因突变和4名携带PTEN基因突变的患者，无一例外对双免疫治疗无效。PD1耐药基因：携带这类基因突变，使用PD-1天然耐药携带PD-1敏感突变的患者，疗效超级棒；携带PD-1低效突变的患者，疗效大打折扣。但是，还有一类基因突变，更狠毒。携带诸如JAK、B2M等抗癌免疫反应链条里核心元件缺失突变的患者，那几乎注定对PD-1抗体是无效的。JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。今年年初，JCO上一篇研究PD-1抗体治疗经验的文章，给出了这样的数据：本次研究中，发现了1名JAK2缺失突变的病友，接受PD-1抑制剂治疗，的确是无效的。另外一篇《肿瘤探索》杂志上的案例：23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突变；16例错配修复缺陷的直肠癌患者中，1例有JAK1/2失活突变；两者虽然都有较高的突变负荷，但PD-1抗体治疗均无效。而去年的NEJM文章深入研究了4名对PD-1抗体耐药的患者，发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。PD-1爆发进展基因：携带这类基因突变的患者，使用PD1抗体可能疾病大爆发使用PD-1抗体后，不仅无效，反而帮了倒忙，导致疾病爆发进展。这方面，主要是法国的专家做了大量的工作。法国的R.Ferrara教授（也就是最早提出PD-1抗体有可能导致肿瘤爆发进展的教授之一）汇总了法国5大医学中心，从2012年11月到2017年3，接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。这批患者在接受PD-1抗体治疗前、治疗中以及治疗后都有足够的CT片子，可以计算出肿瘤生长的速度。R.Ferrara教授对肿瘤爆发进展的定义是：接受PD-1抗体治疗后，肿瘤生长的速度加快了至少50%。一共研究了242名患者，64%为男性，一半患者年龄大于65岁，51%为吸烟者，63%为肺腺癌，19%的患者有KRAS突变，2%的患者有EGFR突变，2%的患者有ALK重排突变。治疗的有效率为15%，中位总生存时间为13.4个月，64%的患者有肿瘤生长速度减慢，16%的患者（40名患者）用了PD-1抗体后，肿瘤生长速度增快超过了50%，符合爆发进展的标准。与没有爆发进展的病友相比，那40名被鉴定为“爆发进展”的病友，生存期明显缩短（3.4个月VS 17个月，p<0.001)。美国的A.K.Singavi教授对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全面的基因分析。不过这位教授采用的爆发进展的定义略有不同。A.K.Singavi教授对肿瘤爆发进展的定义是：1.接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展；2.肿瘤大小增大了50%；3.肿瘤生长速度增快了2倍以上他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析。结果发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1,FGF3,FGF4,FGF19）扩增，是最常见的基因变异。A.K.Singavi教授对他们医院做过基因分析的696名患者的资料进行了分析。他发现一共有26位（4%）患者携带MDM2/MDM4扩增、有26位（4%）患者携带EGFR基因扩增、有25位（4%）携带11号染色体13区扩增。这其中有10名患者接受过PD-1抗体治疗：o3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。o2名EGFR扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，1名出现了疾病爆发进展。o7名11号染色体13区扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，3名出现了疾病爆发进展。后面研究揭示，MDM2高倍扩增（大于7倍）才有快速进展风险。而且，这类患者使用联合方案，如化疗联合PD1抗体，靶向药物联合PD1抗体，可能会抑制肿瘤爆发进展。当然，目前爆发进展的具体机理我们还不清楚，而且对爆发进展的定义和真伪也存在争议，但是为了自己的安全，如果恰好携带这些突变的患者，使用PD-1抗体，还是要格外小心。这么多基因，要怎么检测呢？好消息是，目前大多数大型第三方检测公司推出的TMB检测，已经把上述所有基因一起囊括在里面。只要做了TMB检测，上述的4大类基因也就一网打尽了，这也是为何TMB检测那么贵的原因之一。癌友们需要做的是，在拿到TMB检测报告的时候，不要简简单单看一下TMB的数值就完事了，也要认真分析一下报告里提到的其他基因，看看有没有本文提及的4大类基因中的某一个：是坏基因，还是好基因？是爆发进展基因，还是PD1神效基因？——好好研究一下吧。

无助的患者VS恐怖的疾病“医生，我们是外地来的，当地医生说最多还有3个月，让回家，您看能不能帮忙想想办法，救救我们！”这是门诊的一句开场白，几乎天天都在发生！的确，当地医生说的没错，晚期胆道肿瘤预后极差，即便是相对早期有根治性手术机会的患者，术后最佳中位生存也仅有40个月，5年生存率25%左右。之前晚期患者综合治疗的有效率仅有30%左右，预后可想而知。中国大陆作为胆道肿瘤全球高发地区，发病率正在逐年上升，发病年龄正逐渐减低。究竟是一种什么样的疾病，会带来如此严重的后果！顾名思义，胆道肿瘤包括肝内胆管癌，肝门胆管癌，胆管下段癌和胆囊癌，预后一个比一个差。外科手术切除是治疗的基石，能否手术主要取决于肿瘤的解剖位置以及是否发生转移。不幸的是，仅有22%的患者初诊时有手术根治性切除机会，绝大多数患者初诊时会发生之前那一幕：PET-CT提示全身多发转移，主要是淋巴结；肝脏影像提示肿瘤包绕侵犯大血管；验血检查提示肝功能不好；患者黄染的眼睛绝望且无助的望着你。真的就没救了么？如果放在几年前，我们的患者可能会得到相同的答案，但是时至今日，随着以外科为主导的综合治疗理念形成，手术技术的成熟，病理及基因检测手段的丰富，靶向及免疫治疗药物的应用，我们会告诉您：不要放弃，坚定信心，配合治疗，还有希望！ 我们的简介复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科作为治疗肝胆肿瘤的外科中心，无论从治疗理念、治疗技术还是治疗效果始终处于国内领先，国际一流的行列。科室目前年手术量1600余台，微创手术占比近50%，是国内最大的肝胆肿瘤外科中心之一。作为肿瘤医院胆道肿瘤会诊中心，年收治各类胆道肿瘤患者约600余人，在规范化诊治的同时也建立了自己的特色。特别是在初始不可切除晚期胆道肿瘤的转化治疗方面取得了一定的突破，使相当一部分患者获得了手术机会。肝脏外科是上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗专业委员会主任委员单位，同时也是国际肝胆胰协会中国分会多学科诊治（MDT）专业委员会肝胆胰肿瘤诊疗协作组组长单位。肝脏外科致力于为每一位胆道肿瘤患者提供规范化、个体化、精准化的优质医疗服务。 我们做什么来看几个病例。 这位江苏患者2020年9月发现胆囊区巨大占位如图左，万幸的是PET-CT提示没有转移，不过因肿瘤过大剩余肝体积不足，仍然没有手术机会。我们建议患者先腹腔镜微创手术明确诊断后，进行综合治疗。经历了不到3个月治疗后，令人惊喜的事情发生了，患者复查片子提示肿瘤几乎消失不见如图右。随即我们完善术前检查，行胆囊癌根治术，因肿瘤退缩好，大大减低了手术风险。患者术后恢复良好，准备行辅助治疗，巩固疗效。 这位浙江患者2020年3月来院就诊，家属讲2月在当地医院因周围淋巴结转移无法切除，行剖腹探查+胆囊切除，病理为胆囊癌。此时患者因肝门区转移淋巴结压迫引起梗阻性黄疸如图上，总胆红素144，直接胆红素105。我们建议患者先行PTCD缓解梗黄同时进行综合治疗解除压迫梗阻。经历了5个月治疗后，我们对患者行胆囊癌根治术，术后病理证实综合治疗不仅解除了压迫梗阻，更是消灭了所有的转移淋巴结如图下。现患者在当地行辅助治疗，复查未见肿瘤复发征象。 这位内蒙患者2019年底来院就诊时PET-CT提示胆囊癌全身多发转移如图，肿瘤标志物均大于检测上限，左颈后可及3cm肿块，家属讲已在北京看过，建议放弃，想请我们救救他母亲。的确，当时患者情况不容乐观，已是胆囊癌晚期的不能再晚期。我们没有放弃这位患者，完善相关检查后，随即开始综合治疗。2个月后患者左颈后肿块明显消退，几乎摸不到；4个月后复查PET-CT除原发病灶外全身转移灶几乎消失；5个月后我们对患者行胆囊癌根治术。现患者术后辅助治疗中，肿瘤标志物持续阴性。 这位上海患者2019年3月来院就诊，诊断肝内胆管细胞癌，家属讲已经跑过上海几家大医院，因肿瘤包绕肝脏大血管，手术风险太大无法切除如图左。王鲁教授仔细看过片子后坚定自信的给患者讲：来我这吧，还有机会。患者随即开始综合治疗，2019年8月复查肿瘤较前明显缩小，但依然靠近大血管，手术难度很大如图右。王鲁教授再次仔细评估病情，虽难度大风险高，但还是要给患者一个机会，建议手术切除。2019年8月王鲁教授亲自为患者行扩大左半肝切除+尾叶切除+淋巴结清扫，手术成功。现患者术后辅助治疗中，一般情况良好。 我们建议什么以上四个病例只是我们所做工作的一小部分，还有一大批晚期胆道肿瘤患者在肿瘤医院肝脏外科治疗后重获新生。晚期患者的病情因人而异，并不是人人都能达到满意的治疗效果，人人都能有手术机会。早发现早治疗才是关键！特别是对于胆道及胆囊结石，原发性硬化性胆管炎，Caroli氏病，肝血吸虫感染，乙肝丙肝，肝硬化，肥胖及糖尿病患者来说，定期体检就摆到了一个相当重要的位置。每年一次的肝脏增强CT或MRI，肿瘤标志物CA19-9，CEA，肝肾功能，血常规，凝血功能，有了这些您也可以成为自己和家人的体检顾问。一般来讲，肝内胆管癌早期没有特异症状，不痛不痒，大多数患者都因体检发现。肝门胆管癌及胆管下段癌因肿瘤解剖位置容易造成胆道梗阻，引起梗阻性黄疸，一部分患者就诊时需先行胆道引流，待肝功能好转后再行手术或综合治疗。70%-90%胆囊癌患者有胆结石病史，一部分早期意外胆囊癌患者因腹腔镜胆囊切除术后病理发现确诊，晚期胆囊癌患者常发生全身多发淋巴结转移，颈部锁骨上有时可触及肿块。 我们知道什么以上四个病例也是各类晚期胆道肿瘤患者外科综合治疗难点的集中体现。有些患者因为肿瘤太大或数目太多而导致无法切除，因为我们知道肝脏是不能都切掉的，极限切除体积不能超过70%；有些患者因为肿瘤近处转移压迫引起梗阻性黄疸，肝功能不达标而导致无法切除，因为我们知道肝切除后肝功能会变差，术前肝功能不达标术后很容易肝衰竭；有些患者因为肿瘤全身多发转移而导致无法切除，因为我们知道即使把原发灶切干净，也不可能切掉分布在全身上下的众多转移淋巴结；有些患者因为肿瘤侵犯或包绕大血管而导致无法切除，因为我们知道肝脏需要血供，无论是供血血管还是流出血管是不能都断掉的。 我们不知道什么之前晚期胆道肿瘤患者疗效差，一方面因为胆道肿瘤本身生物学行为比起预后好的甲状腺癌，乳腺癌乃至胃癌肠癌等消化系统肿瘤要差很多，我们不知道确切的引起肿瘤容易转移容易复发的机制是什么；另一方面，单纯化疗无论从有效率还是预后提升作用都很有限，我们不知道还能联合什么药物能提升治疗有效率从而提升患者预后；在没有像如今这般完善的病理诊断和基因检测技术的日子里，我们不知道如何针对病人个体差异及治疗靶点行个体化精准治疗；在免疫治疗药物没有被研发出来的时代，我们不知道有一种药物是对一部分免疫治疗敏感患者有奇效。 我们想知道什么挑战晚期胆道肿瘤任重道远，需要医生、患者、制药企业、检测实验室乃至全社会齐心协力。我们想知道胆道肿瘤究竟为什么预后差，所以做了一系列基础研究并发表多篇SCI论文来阐明胆道肿瘤发生发展转移复发的相关机制；我们想知道综合治疗如何联合用药才能最大程度提升患者预后，所以开展了一系列三期临床试验来验证各种综合治疗效果；我们想知道如何对患者行个体化精准治疗，所以绘制出了中国人胆管癌基因图谱，揭示基因变异特征，提示靶向用药位点；我们想知道免疫治疗敏感患者及免疫治疗协同作用，所以有针对性的建议晚期患者使用化疗+靶向+免疫综合治疗方案。 您应该知道什么为了避免文章开头那一幕的出现，定期体检早诊早治固然重要。不过即便不幸的事情突然发生，您应该知道，晚期胆道肿瘤并非不治之症，虽然预后相对较差，但只要配合治疗，希望一直存在；您应该知道，确诊时能开掉自然最好，即便相对晚期暂时无法切除，通过综合治疗一部分患者也能获得手术机会，能否根治性切除是影响预后的最关键因素；您应该知道，即便治疗效果没那么好，达不到手术要求，仍有70%左右的患者病情得以控制，肿瘤不进展或不断缩小；您应该知道，无论早晚，面对这恐怖的疾病，复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科永远和最需要帮助的患者站在一起，是您值得信赖的选择！ 适逢辛丑年正月初一肝脏外科全体同仁预祝您牛年大吉，幸福安康！给您及家人拜年！ 文中部分数据引自Valle JW, Kelley RK, Nervi B, Oh DY, Zhu AX, Biliary tract cancer. Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):428-444.

PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命，引领癌症治疗的变革，为患者带来新的希望的新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。与传统疗法相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效具有持久性。比如，在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈，成为“超级幸存者”，这是免疫疗法带来的生命奇迹。全球肿瘤专家对免疫药物感到无比兴奋，有几个最大的原因：1：它有更广谱的抗癌效果（O药已经在全球获批治疗9个癌种，k药获批9个癌种）。2：它比化疗的整体副作用要小得多。3：它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈，这是免疫药物区别于其它所有药物最大的不同。PD-1/PD-L1目前，全球上市的免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抑制剂共5个，O药：Opdivo(Nivolumab)、K药：Keytruda(Pembrolizumab)、T药：Tecentriq(Atezolizumab)、I药：Imfinzi(Durvalumab)、B药：Bavencio(Avelumab)。近两日让癌友圈振奋的好消息是O药和K药都以正式运抵中国，并且O药在国内的价格也已全面公布，中国的患者终于迎来了真正的免疫治疗元年！全球肿瘤医生网医学部将药物用药信息总结如下，供癌症患者参考。药品名称生产商作用靶点适应症首次获批时间使用周期使用剂量剂型规格全球比价国内上市情况关于PD-1患者关心的六大问题一、副作用的处理PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。肺部问题（肺炎）：新发或恶化的咳嗽;胸痛;气短。肠道问题（结肠炎）：可能导致肠道内的炎症或穿孔。包括：腹泻或排便次数多于平常;便血和腹部严重（腹部）疼痛或压痛。肝病（肝炎）：皮肤或眼睛变黄;严重恶心或呕吐;腹部右侧的疼痛（腹部）;嗜睡;尿黄（茶色）;皮肤容易出血或瘀血;常有饥饿感。内分泌问题（特别是甲状腺，垂体，肾上腺和胰腺）：激素腺体不能正常工作，包括：持续头痛或不寻常的头痛;极度疲劳，体重增加或减少;眩晕或昏厥;情绪或行为的变化，如性行为减少，烦躁或健忘;脱发、感冒、便秘;声音改变、口渴或尿多。肾脏问题：包括肾炎和肾衰竭。包括：尿量减少;尿液中的血液、脚踝肿胀和食欲不振。皮肤问题：这些问题的迹象可能包括：皮疹、瘙痒、皮肤起泡和口腔或其他粘膜中的溃疡。大脑炎症（脑炎）：包括：头痛、发热、疲倦或虚弱混乱、记忆问题、嗜睡、幻觉、癫痫发作。其他器官的问题：视力的变化;严重或持续的肌肉或关节疼痛和严重的肌肉无力。严重的输液反应：发冷或寒战、瘙痒或皮疹、呼吸困难、头晕、发热。使用pd-1治疗，慎用异体干细胞移植并发症。这些并发症可能很严重，可能导致死亡。此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。二、PD-1抑制剂的疗效如何？在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。PD-1抑制剂有效率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！此外，通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群也可以提高治疗效果。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个：（1） 联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤；在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。（2） 联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。（3） 联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。（4） 联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。（5） 联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。（6） 联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。（7） 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。三、如何预测PD-1的效果？PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%-30%；究竟哪些患者能够最终获益，医学人员仍在不断研究，目前主要的评价指标有以下四个供临床医生参考：（1）PD-L1表达PD-1与PD-L1如同一对“情侣”，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”，从而不再对其进行攻击。研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。（2）MSI（微卫星）检测微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。研究表明，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）。所以，MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。（3）肿瘤基因突变负荷（TMB）检测肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大。在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，相差6倍！所以，TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。（4）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。四、如果PD-1起效，到底应该用多久？目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。五、PD-1耐药后应该怎么办？PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。 六、使用PD-1，患者需要注意哪些问题？首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等（有些患者可以首选靶向治疗）。其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。

1. 2年内的每3个月检测CEA、CA19-9等适当的肿瘤标记物、肝脏超声、病史询问和体格检查1次，2年后每6个月1次，共5年。2. 2年内每6个月胸、腹和盆腔增强CT，以后每6~12个月1次，共5年。3. 1年内结肠镜检查，术前未完成全结肠镜检查，术后3~6月检查；若有异常，1年后复查，否则第3年复查，以后每5年1次。（摘自《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》）

PD-1是目前免疫治疗抗癌明星，市场上最常见的有三种产品，分别是Keytruda（简称K药）、Opdivo（简称O药）、Tecentriq（简称T药）。今天我们就详细聊聊这三种药在产商、适应症、用法、不良反应方面到底有什么区别。