刘化勇医生的科普号

乳腺癌是最为常见的女性肿瘤之一，中国乳腺癌发病率处于增长趋势，且年龄也较西方年轻化。大多数乳腺癌在手术后需要放疗、化疗、内分泌治疗或靶向治疗等综合治疗。早期乳腺癌保乳术后、有淋巴结转移的改良根治术后，患者都需要对乳腺、胸壁或区域淋巴结进行照射。术后放疗不但降低了乳腺癌的局部复发率，同时也对提高生存率作出了贡献。有的患者会问，乳腺癌术后放疗方案，有的只做15次，有的要做25次，两者之间有什么区别？1、什么是大分割治疗？乳腺癌传统放疗采用常规分割，即每次2.0Gy，每周放疗5次，总剂量50Gy，需要25次（5周）的照射才能完成。乳腺癌常规分割放疗方式历史悠久，但近几年逐渐受到挑战，大分割放疗模式的临床应用越来越多。大分割放疗是指单次照射剂量2.6-3.2Gy，照射次数减少到13-15次（3周内），总剂量39.0-43.5Gy。2016年美国NCCN指南建议，乳腺癌术后既可采用常规分割放疗，也可以采用大分割。大分割放疗给患者带来的便利显而易见：放疗周期缩短，患者往返医院或住院次数减少，投入的时间、花费和精力成本降低，患者更乐意接受。2、大分割治疗的疗效？与常规分割相比，大分割放疗在疗效方面是否有差别呢？长期临床研究证实，乳腺癌大分割放疗既保证疗效——不降低局部复发率及总生存率——同时也没有增加，甚至降低了副反应；英国随访10年研究结果表明，早期乳腺癌保乳术后大分割局部复发率4.3%，常规分割5.9%；中国医学科学院肿瘤医院对改良根治术后乳腺癌患者的局部淋巴区域及胸壁采用大分割放疗，随访5年结果也证实，大分割局部复发率8.3%，常规分割8.1%，二者疗效无差异3、大分割治疗的副作用如何？在副反应方面，大分割放疗与常规分割相比具有一定优势。临床定义≥3级的放疗副反应为严重副反应。乳腺癌放疗急性副反应包括皮肤溃破和乳房水肿。●无论保乳还是改良根治术后的急性反应，大分割为0-3%，常规分割为4.34-8%，显示出大分割的优势。●随访10年观察保乳患者对美容效果的满意度，大分割与常规分割也无显著差异，前者69.8%，后者71.3%。●晚期反应，如放疗15年后心脏病死亡风险，常规分割与大分割相当，分别为4.8%，4.2%因此乳腺癌无论保乳术还是非保乳的改良根治术后，都可采用大分割放疗。乳腺癌大分割放疗的疗效与常规分割放疗相当，治疗周期更短，为患者提供了便利，也有降低急性副反应的趋势。在制定具体治疗方案前，医生会对患者个体情况进行全面评估。

恶性肿瘤之所以一直是医学难以攻克的难题，在于其易出现局部复发及远处转移，这是无法根治的原因。但近年来，随着各种新药及不断改进的治疗方法的相继涌现，恶性肿瘤的5年生存率较前有了明显改善，带瘤生存、和平共处也逐渐被恶性肿瘤患者所接受。尤其是近来来如火如荼的免疫治疗，给黑暗中的恶性肿瘤患者带来了光明，带来了新生的希望。好大夫工作室肿瘤科曾辉好大夫工作室肿瘤科曾辉好大夫工作室肿瘤科曾辉但我们知道，恶性肿瘤的治疗是需要多种手段综合运用的，任何一种单一的治疗手段对肿瘤的疗效是有限的，即使是免疫治疗敏感的肿瘤如非小细胞肺癌有效率也就20%左右，故免疫治疗最大的挑战是扩大获益人群，精准的寻找适应症患者，寻找合适的搭档伙伴。免疫与靶向、免疫与化疗、免疫与放疗，各种尝试后，发现最终可能出现1+1大于2的组合是免疫与放疗。放射治疗是恶性肿瘤治疗的重要手段之一，大约80%的癌症患者在整个治疗过程中需要放射治疗的介入，研究发现，放疗与免疫治疗结合还有一定的“增敏”作用，那么到底两者如何协同呢？下面我们就免疫与放疗联用可以相得益彰进行简单的阐述。01、免疫与放疗相互协同?????放疗可以让肿瘤细胞持续坏死，持续释放肿瘤相关的抗原，从而刺激T细胞介导的免疫，增强T细胞介导的免疫应答，放疗引起的炎症可以重建免疫微环境，使更多的免疫细胞浸润，免疫微环境对免疫治疗的敏感性非常重要的。同时免疫治疗可以激活人体的免疫系统，持续的识别全身肿瘤细胞，故两者合用有协同作用。????说起放疗与免疫的协同作用，我们先来了解一下放疗的远隔效应，即放疗A病灶，B病灶也出现了缩小甚至消失。这一现象最早由EncouseBGolden等人通过一种称为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的细胞因子与放疗相联用，结果显示能导致超过20%的非小细胞肺癌和乳腺癌出现远隔反应。这项研究结果于2015年发表在《柳叶刀肿瘤学/LancetOncology》杂志上[1]。这一现象说明放疗不仅能局部直接杀死癌细胞，还能引起某种全身性的变化，这种变化，目前认为主要是对免疫系统的调节。放疗远隔效应的出现，在没有免疫治疗的年代，这种现象的发生率很低，但颠覆了大家对放疗的认识，就是放疗可以激活人体的免疫系统，而免疫治疗通过促进抗原呈递、减少肿瘤微环境中的免疫抑制因素而增强肿瘤特异性免疫效应，两者结合使用却可以进一步增强肿瘤特异性免疫效应。02、免疫治疗应该何时介入首先我们用一个通俗的比喻来形容免疫治疗，免疫治疗好比战斗中战士手中的盾牌，如果一个战士疲惫到连盾牌都拿不起，他是没有能力去抵抗敌人的。故免疫治疗不能成为晚期恶性肿瘤患者的最后一根救命的稻草，如果患者已经虚弱到没有能力拿起盾牌，是没有办法激活人体的免疫体系去杀死肿瘤细胞的。故主张如果患者有免疫治疗的适应症，免疫治疗应尽早介入。至于具体在放化疗后什么时候介入，目前尚没有定论。PACIFIC是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期试验，入组人群是不可手术切除的非小细胞肺癌患者（non-smallcelllungcancer，NSCLC）,以2：1的比例随机将患者分配至durvalumab组（n=476，静脉注射10mg/kg）或安慰剂组（n=237），放化疗后（1-42d）开始免疫巩固，每2周一次durvalumab，最长12个月，经过至少2周期同步放化疗后且疾病无进展。最终结果显示PFS肿瘤进展风险下降49%，中位PFS17.2VS5.6月,死亡风险下降32%,3年OS达57%vs43.5%,III级以上的放射性肺炎与对照组相比无统计学差异。亚组分析显示放疗结束2周内免疫巩固疗效优于2周以后,这一研究证明同步放化疗后辅助免疫治疗这一模式的巨大潜力，同时免疫治疗也被写进指南[2,3]。LUN14-179的实验设计和PACIFIC类似，结果也PACIFIC相似，不同的是LUN14-179免疫巩固为K药，K药的开始时间是同步放化疗结束28-56天。进一步的KEYNOTE-024研究证实了K药单药在PDL1≥50%患者的免疫优于化疗的绝对优势，KEYNOTE-042研究虽然则证实了在PDL1≥1%人群既可免疫获益[4-6]。放疗联合免疫治疗的最佳时机问题，不同的研究免疫治疗介入的时机不同，放化疗后免疫治疗是立即开始，还是4-6周之后再开始更安全有效？需要更多的研究来解答这个问题。个人认为需要个体化，根据患者放射性肺炎，全身身体状况等情况寻找合适的免疫治疗时机。03、放疗与免疫的常见联合手段3.1免疫与常规分割放疗联合?KEYNOTE001亚组分析结果显示既往接受过放疗（包括颅脑放疗和胸部放疗）的患者都要明显长于既往未接受过放疗的患者，其中位无进展生存期比和总生存比分别为（4.4个月VS2.1个月）和（10.7个月VS5.3个月）。从安全性来看≥3级治疗相关性肺毒性发生频率相似[7]，且上述的PACIFIC研究也提示放疗后免疫巩固无论是PFS还是OS都优于同步放化疗。这些结果提示我们常规分割放疗后使用免疫，优于单用免疫，考虑主因放疗后上调了PD-L1的表达，并增加肿瘤相关淋巴细胞的浸润，但这个上调的时间窗究竟有多久，目前认为放疗后一个月内，都是可以观察到PD-L1表达的上调的。3.2?免疫+SBRT（stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT）??关于免疫与SBRT联用，目前有很多研究表明免疫与SBRT能取得1+1大于2的结果，荷兰国家癌症中心的Theelen教授开展了一个多中心，随机2期临床试验研究。76名晚期NSCLC被随机分配到对照组（n=40）或实验组（n=36），无论PD-L1表达状态，实验组接受SBRT放疗联合K药，对照组接受K药治疗。实验组中，SBRT放疗是分3天连续进行，每天给予8Gy，总剂量是24Gy，在SBRT放疗后1周内，即开始使用K药，结果显示对于PD-L1表达阴性的患者，单独K药有效率只有4%，而SBRT+K药，有效率提高到了22%，在PD-L1阴性肿瘤患者中加入放疗的效益最大[8]。关于PD-L1的表达情况多少与SBRT合用获益最大化的问题，尚需进一步研究。总而言之，免疫治疗的出现，给肿瘤的治疗带来了全新的思路，但临床上也有更多的问题，需要进一步的相关研究来验证。比如EGFR（+）的患者免疫治疗是否获益，因PACIFIC研究纳入的EGFR（+）的人群较少，后续PACIFIC5研究纳入了部分驱动基因阳性的患者，我们期待这一研究能给大家带来答案，我们期待更多的免疫相关的临床研究来阐明放疗与免疫合用的最佳时机，最佳分割模式，并能选择最大获益人群。?参考文献[1].????????GoldenEB,ChhabraA,ChachouaA,etal.Localradiotherapyandgranulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactortogenerateabscopalresponsesinpatientswithmetastaticsolidtumours:aproof-of-principletrial[J].LancetOncol.2015;16(7):795-803.[2].????????AntoniaSJ,VillegasA,DanielD,etal.OverallSurvivalwithDurvalumabafterChemoradiotherapyinStageIIINSCLC[J].NEnglJMed.2018;379(24):2342-2350.[3].????????GrayJE,VillegasA,DanielD,etal.Three-YearOverallSurvivalwithDurvalumabafterChemoradiotherapyinStageIIINSCLC-UpdatefromPACIFIC[J].Journalofthoraciconcology:officialpublicationoftheInternationalAssociationfortheStudyofLungCancer.2020;15(2):288-293.[4].????????BrahmerJR,Rodríguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.Health-relatedquality-of-liferesultsforpembrolizumabversuschemotherapyinadvanced,PD-L1-positiveNSCLC(KEYNOTE-024):amulticentre,international,randomised,open-labelphase3trial[J].LancetOncol.2017;18(12):1600-1609.[5].????????MokTSK,WuY-L,KudabaI,etal.Pembrolizumabversuschemotherapyforpreviouslyuntreated,PD-L1-expressing,locallyadvancedormetastaticnon-small-celllungcancer(KEYNOTE-042):arandomised,open-label,controlled,phase3trial[J].Lancet.2019;393(10183):1819-1830.[6].????????AnoutiB,AlthouseS,DurmG,etal.PrognosticVariablesAssociatedWithImprovedOutcomesinPatientsWithStageIIINSCLCTreatedWithChemoradiationFollowedbyConsolidationPembrolizumab:ASubsetAnalysisofaPhaseIIStudyFromtheHoosierCancerResearchNetworkLUN14-179[J].ClinLungCancer.2020;21(3):288-293.[7].????????ShaverdianN,LisbergAE,BornazyanK,etal.Previousradiotherapyandtheclinicalactivityandtoxicityofpembrolizumabinthetreatmentofnon-small-celllungcancer:asecondaryanalysisoftheKEYNOTE-001phase1trial[J].LancetOncol.2017;18(7):895-903.[8].????????TheelenWSME,PeulenHMU,LalezariF,etal.EffectofPembrolizumabAfterStereotacticBodyRadiotherapyvsPembrolizumabAloneonTumorResponseinPatientsWithAdvancedNon-SmallCellLungCancer:ResultsofthePEMBRO-RTPhase2RandomizedClinicalTrial[J].JAMAOncol.2019.