王苗医生的科普号

无助的患者VS恐怖的疾病“医生，我们是外地来的，当地医生说最多还有3个月，让回家，您看能不能帮忙想想办法，救救我们！”这是门诊的一句开场白，几乎天天都在发生！的确，当地医生说的没错，晚期胆道肿瘤预后极差，即便是相对早期有根治性手术机会的患者，术后最佳中位生存也仅有40个月，5年生存率25%左右。之前晚期患者综合治疗的有效率仅有30%左右，预后可想而知。中国大陆作为胆道肿瘤全球高发地区，发病率正在逐年上升，发病年龄正逐渐减低。究竟是一种什么样的疾病，会带来如此严重的后果！顾名思义，胆道肿瘤包括肝内胆管癌，肝门胆管癌，胆管下段癌和胆囊癌，预后一个比一个差。外科手术切除是治疗的基石，能否手术主要取决于肿瘤的解剖位置以及是否发生转移。不幸的是，仅有22%的患者初诊时有手术根治性切除机会，绝大多数患者初诊时会发生之前那一幕：PET-CT提示全身多发转移，主要是淋巴结；肝脏影像提示肿瘤包绕侵犯大血管；验血检查提示肝功能不好；患者黄染的眼睛绝望且无助的望着你。真的就没救了么？如果放在几年前，我们的患者可能会得到相同的答案，但是时至今日，随着以外科为主导的综合治疗理念形成，手术技术的成熟，病理及基因检测手段的丰富，靶向及免疫治疗药物的应用，我们会告诉您：不要放弃，坚定信心，配合治疗，还有希望！ 我们的简介复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科作为治疗肝胆肿瘤的外科中心，无论从治疗理念、治疗技术还是治疗效果始终处于国内领先，国际一流的行列。科室目前年手术量1600余台，微创手术占比近50%，是国内最大的肝胆肿瘤外科中心之一。作为肿瘤医院胆道肿瘤会诊中心，年收治各类胆道肿瘤患者约600余人，在规范化诊治的同时也建立了自己的特色。特别是在初始不可切除晚期胆道肿瘤的转化治疗方面取得了一定的突破，使相当一部分患者获得了手术机会。肝脏外科是上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗专业委员会主任委员单位，同时也是国际肝胆胰协会中国分会多学科诊治（MDT）专业委员会肝胆胰肿瘤诊疗协作组组长单位。肝脏外科致力于为每一位胆道肿瘤患者提供规范化、个体化、精准化的优质医疗服务。 我们做什么来看几个病例。 这位江苏患者2020年9月发现胆囊区巨大占位如图左，万幸的是PET-CT提示没有转移，不过因肿瘤过大剩余肝体积不足，仍然没有手术机会。我们建议患者先腹腔镜微创手术明确诊断后，进行综合治疗。经历了不到3个月治疗后，令人惊喜的事情发生了，患者复查片子提示肿瘤几乎消失不见如图右。随即我们完善术前检查，行胆囊癌根治术，因肿瘤退缩好，大大减低了手术风险。患者术后恢复良好，准备行辅助治疗，巩固疗效。 这位浙江患者2020年3月来院就诊，家属讲2月在当地医院因周围淋巴结转移无法切除，行剖腹探查+胆囊切除，病理为胆囊癌。此时患者因肝门区转移淋巴结压迫引起梗阻性黄疸如图上，总胆红素144，直接胆红素105。我们建议患者先行PTCD缓解梗黄同时进行综合治疗解除压迫梗阻。经历了5个月治疗后，我们对患者行胆囊癌根治术，术后病理证实综合治疗不仅解除了压迫梗阻，更是消灭了所有的转移淋巴结如图下。现患者在当地行辅助治疗，复查未见肿瘤复发征象。 这位内蒙患者2019年底来院就诊时PET-CT提示胆囊癌全身多发转移如图，肿瘤标志物均大于检测上限，左颈后可及3cm肿块，家属讲已在北京看过，建议放弃，想请我们救救他母亲。的确，当时患者情况不容乐观，已是胆囊癌晚期的不能再晚期。我们没有放弃这位患者，完善相关检查后，随即开始综合治疗。2个月后患者左颈后肿块明显消退，几乎摸不到；4个月后复查PET-CT除原发病灶外全身转移灶几乎消失；5个月后我们对患者行胆囊癌根治术。现患者术后辅助治疗中，肿瘤标志物持续阴性。 这位上海患者2019年3月来院就诊，诊断肝内胆管细胞癌，家属讲已经跑过上海几家大医院，因肿瘤包绕肝脏大血管，手术风险太大无法切除如图左。王鲁教授仔细看过片子后坚定自信的给患者讲：来我这吧，还有机会。患者随即开始综合治疗，2019年8月复查肿瘤较前明显缩小，但依然靠近大血管，手术难度很大如图右。王鲁教授再次仔细评估病情，虽难度大风险高，但还是要给患者一个机会，建议手术切除。2019年8月王鲁教授亲自为患者行扩大左半肝切除+尾叶切除+淋巴结清扫，手术成功。现患者术后辅助治疗中，一般情况良好。 我们建议什么以上四个病例只是我们所做工作的一小部分，还有一大批晚期胆道肿瘤患者在肿瘤医院肝脏外科治疗后重获新生。晚期患者的病情因人而异，并不是人人都能达到满意的治疗效果，人人都能有手术机会。早发现早治疗才是关键！特别是对于胆道及胆囊结石，原发性硬化性胆管炎，Caroli氏病，肝血吸虫感染，乙肝丙肝，肝硬化，肥胖及糖尿病患者来说，定期体检就摆到了一个相当重要的位置。每年一次的肝脏增强CT或MRI，肿瘤标志物CA19-9，CEA，肝肾功能，血常规，凝血功能，有了这些您也可以成为自己和家人的体检顾问。一般来讲，肝内胆管癌早期没有特异症状，不痛不痒，大多数患者都因体检发现。肝门胆管癌及胆管下段癌因肿瘤解剖位置容易造成胆道梗阻，引起梗阻性黄疸，一部分患者就诊时需先行胆道引流，待肝功能好转后再行手术或综合治疗。70%-90%胆囊癌患者有胆结石病史，一部分早期意外胆囊癌患者因腹腔镜胆囊切除术后病理发现确诊，晚期胆囊癌患者常发生全身多发淋巴结转移，颈部锁骨上有时可触及肿块。 我们知道什么以上四个病例也是各类晚期胆道肿瘤患者外科综合治疗难点的集中体现。有些患者因为肿瘤太大或数目太多而导致无法切除，因为我们知道肝脏是不能都切掉的，极限切除体积不能超过70%；有些患者因为肿瘤近处转移压迫引起梗阻性黄疸，肝功能不达标而导致无法切除，因为我们知道肝切除后肝功能会变差，术前肝功能不达标术后很容易肝衰竭；有些患者因为肿瘤全身多发转移而导致无法切除，因为我们知道即使把原发灶切干净，也不可能切掉分布在全身上下的众多转移淋巴结；有些患者因为肿瘤侵犯或包绕大血管而导致无法切除，因为我们知道肝脏需要血供，无论是供血血管还是流出血管是不能都断掉的。 我们不知道什么之前晚期胆道肿瘤患者疗效差，一方面因为胆道肿瘤本身生物学行为比起预后好的甲状腺癌，乳腺癌乃至胃癌肠癌等消化系统肿瘤要差很多，我们不知道确切的引起肿瘤容易转移容易复发的机制是什么；另一方面，单纯化疗无论从有效率还是预后提升作用都很有限，我们不知道还能联合什么药物能提升治疗有效率从而提升患者预后；在没有像如今这般完善的病理诊断和基因检测技术的日子里，我们不知道如何针对病人个体差异及治疗靶点行个体化精准治疗；在免疫治疗药物没有被研发出来的时代，我们不知道有一种药物是对一部分免疫治疗敏感患者有奇效。 我们想知道什么挑战晚期胆道肿瘤任重道远，需要医生、患者、制药企业、检测实验室乃至全社会齐心协力。我们想知道胆道肿瘤究竟为什么预后差，所以做了一系列基础研究并发表多篇SCI论文来阐明胆道肿瘤发生发展转移复发的相关机制；我们想知道综合治疗如何联合用药才能最大程度提升患者预后，所以开展了一系列三期临床试验来验证各种综合治疗效果；我们想知道如何对患者行个体化精准治疗，所以绘制出了中国人胆管癌基因图谱，揭示基因变异特征，提示靶向用药位点；我们想知道免疫治疗敏感患者及免疫治疗协同作用，所以有针对性的建议晚期患者使用化疗+靶向+免疫综合治疗方案。 您应该知道什么为了避免文章开头那一幕的出现，定期体检早诊早治固然重要。不过即便不幸的事情突然发生，您应该知道，晚期胆道肿瘤并非不治之症，虽然预后相对较差，但只要配合治疗，希望一直存在；您应该知道，确诊时能开掉自然最好，即便相对晚期暂时无法切除，通过综合治疗一部分患者也能获得手术机会，能否根治性切除是影响预后的最关键因素；您应该知道，即便治疗效果没那么好，达不到手术要求，仍有70%左右的患者病情得以控制，肿瘤不进展或不断缩小；您应该知道，无论早晚，面对这恐怖的疾病，复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科永远和最需要帮助的患者站在一起，是您值得信赖的选择！ 适逢辛丑年正月初一肝脏外科全体同仁预祝您牛年大吉，幸福安康！给您及家人拜年！ 文中部分数据引自Valle JW, Kelley RK, Nervi B, Oh DY, Zhu AX, Biliary tract cancer. Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):428-444.

有种说法长期不吃早餐容易生胆囊癌，其实两者并无必然联系，不过长时间空腹，胆囊胆汁储存过久，容易增加胆囊结石、息肉、慢性炎症风险，有进一步诱发其他疾病的可能。事实上，胆囊慢性疾病最终发展为胆囊癌的比例很小，不过反过来讲，绝大多数胆囊癌患者都有胆囊慢性病史。胆囊癌是胆道系统常见恶性肿瘤，发病隐匿且进展迅猛，78%患者确诊已是晚期，治疗效果有限，5年生存率不足10%，令人闻之胆寒。早诊早治是提升胆囊癌患者预后的关键。然而，目前尚无胆囊癌的明确致病原因。一般认为胆囊结石、息肉、慢性炎症等是胆囊癌的诱发因素，此类人群应当及时就诊、按需治疗、定期随访以降低诱发胆囊癌的风险。发现胆囊癌并不难，B超就可实现，肿瘤标志物CA19-9和CEA、腹部增强CT或磁共振、PET-CT能够比较准确的诊断胆囊癌，且可以对胆囊肿块大小、周围侵犯程度及淋巴结转移情况等进行评估。但很多患者在出现症状后才到医院检查，失去早期治疗的机会。在此我们呼吁：健康意识不可放松，定期体检很有必要。特别是对于有胆囊慢性病史的人群更应当定期随访，发现异常切不可马虎大意、任其发展。早期有根治性切除机会的患者，配合术后辅助治疗，术后中位生存时间约40个月，5年生存率约25%。对于错失了手术机会的患者是否就意味着无路可走？这篇科普短文或许会为正在寻求治疗方案的晚期胆囊癌患者打开希望之门。近20年来国内外对晚期胆囊癌治疗的研究和临床实践从未止步。从最初的GP方案两药化疗，到后来GEMOX方案两药化疗，再到化疗联合靶向治疗、化疗联合免疫治疗、靶向治疗联合免疫治疗等联合用药方案。日就月将，精进不休，不断更新完善晚期胆囊癌的治疗方案。对临床治疗的持续探索，一方面反映了胆囊癌本身恶性程度高，个体差异大，没有一个方案能解决所有问题；另一方面，也反映出新药物新方案越来越多，效果也越来越好。随着研究的深入和临床实践的进步，目前晚期胆囊癌治疗有效率从最初不足20%、生存时间约4个月，到现在有效率30%左右，生存时间约11个月。研究成果虽进展缓慢，但疗效的提升让患者和医生都看到了希望！肝脏外科在王鲁教授带领下，自2019年起对晚期胆囊癌的治疗也开展了自己的临床研究。数据表明，采用“四药方案”（吉西他滨、白蛋白紫杉醇、PD-1单抗、VEGF单抗）治疗的晚期胆囊癌，有效率达84.2%，大多数患者的肿瘤得到控制和缩小（图1）；最佳疗效病例至今存活，已超40个月；中位无进展生存12.5个月，12个月生存率94.7%（图2）；令我们惊喜的是，52%的病例转化成功，获得根治机会，进行了胆囊癌根治术，大幅提升疗效（图3）。副反应方面，相较一线获批的三药方案（吉西他滨、顺铂、白蛋白紫杉醇）血液学毒性和相关并发症明显减少，回顾性数据中无一例因副反应终止治疗。“四药方案”的疗效使人眼前一亮，但仍需进一步完善。首先统计数据是回顾性的，相较前瞻性研究证据级别不是最高；其次纳入病例名额有限，存在一定的偏倚。晚期胆囊癌肿瘤生物学行为差、个体异质性强，现阶段可选治疗方案并不多，联合用药是前提、合理搭配是核心、周期间隔及疗效评估是关键。不是所有患者都能从中获益，具体情况还是需要医生个别把关。近期，肝脏外科晚期胆囊癌“四药方案”临床研究再次启动，供患者选择。对于初筛符合条件的患者，可参加“达伯舒联合艾瑞妥联合AG方案一线治疗初始不可切除胆囊癌的II期临床研究”（项目编号：GWK-2022-08）。在患者签署知情同意书后会进行入组前筛查，这其中主要包括：病理学诊断，既往未接受过其他方案治疗，临床评估预期生存大于3个月等。患者入组意味着接受目前理论及临床实践验证的较好的治疗方案；治疗过程中的随访、副反应处理、疗效评估会更加及时有效；此外，可享受靶向药物及免疫治疗药物费用减半等研究政策。方案所涉及四种药物均已临床使用多年，基于前期不同药物搭配，分析了疗效差异和副反应而选择，疗效和安全性均有充分的理论数据及临床实践保障；通过本院伦理委员会的审查批准，治疗过程中接受机构的严格监督，相较非前瞻性临床研究更加严谨规范。有需要帮助的晚期胆囊癌患者，可预约门诊或线上进一步咨询。