渭南市妇幼保健院科普号

中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015) 中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前启动而导致女孩8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1/5 000～1/10 000，女孩约为男孩的5～10倍[1]。其对机体的影响主要表现为：由于性发育过早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟较快，骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合，影响患儿的终身高；由于第二性征过早发育及性成熟，可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治疗CPP。数十年来，世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势，CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊治指南》[2]。2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》[3]。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题，亟待解决。为此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识，以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。 【CPP的诊断】 一、临床诊断 根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查，首先确定患儿是否为CPP。 性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。 CPP的诊断需符合以下标准[2,3]：(1)第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速：年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大：盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径＞4 mm的卵泡；男孩睾丸容积≥4 ml。(5)HPGA功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。 在临床诊断过程中还应注意以下问题： 1．性早熟的年龄界定： 性早熟是指女孩在8岁前，男孩在9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示，乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势，但初潮年龄仅略为提前，且具有种族和地域差异[4]。美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩＜7岁，非裔女孩＜6岁，但存在争议[5]。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行[6]。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。 2．性发育的顺序及进程： 性发育是一个连续的过程，且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致，性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，腋毛生长，月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4 ml时即标志青春期开始)，继而阴茎增长增粗，阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须，出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3～4年，女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似，但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。 在性早熟的诊断过程中，对于典型的界定年龄(女孩8岁，男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断，但在重视性发育开始年龄的同时，还应考虑性发育的顺序及进程，性发育顺序或进程异常，可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。 性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants)，包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarche)和单纯性早初潮(premature menarche)。 性发育进程异常时，应警惕以下情况[7,8]：(1)慢进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分儿童在界定年龄前(7～8岁)出现性发育征象，但性发育过程及骨龄进展缓慢，线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive puberty)：部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(＜6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访，必要时每半年复查骨龄，发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。 3．生长加速： 在性发育的过程中可出现生长加速，一般女孩9～10岁，男孩11～12岁出现生长加速，但具有个体及种族差异，且与性发育分期相关。在Tanner Ⅱ～Ⅳ期，女孩出现生长加速的比例分别为40%、30%、20%，而男孩出现生长加速的比例则分别为8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速，4%的男孩在TannerⅤ期始出现生长加速[9]。若缺乏患儿生长速率的资料，则需监测生长情况3～6个月，以进一步评估是否出现生长加速，以及评估是否为快进展型性发育[7]。 4．性腺发育评估： 女孩盆腔B超：子宫长度3.4～4.0 cm，卵巢容积1～3 ml(卵巢容积=长×宽×厚×0.5233)，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，提示青春期发育。子宫内膜回声具有较好的特异性，但敏感性稍低(42%～87%)，可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一，但不能作为与其他外周性性早熟的鉴别手段[7,10]。 男孩睾丸：睾丸容积≥4 ml(睾丸容积=长×宽×厚×0.71)或睾丸长径＞2.5 cm，提示青春期发育[7]。 5．正确评估HPGA功能是否启动： (1)黄体生成素(luteinising hormone, LH)基础水平。在CPP的诊断过程中，LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有临床意义。但基础LH水平意义有限，因LH为脉冲式分泌；其水平受检测方法的影响而差异较大；缺乏相应的正常值资料；且约50%左右TannerⅡ期的女孩LH基础值可在青春期前的水平[10]。 (2)GnRH激发试验：GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响，不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断，在结果评估的过程中应注意以下问题：①激发药物：激发试验应用的药物为GnRH，所用剂量为2.5 μg/(kg·次)，最大剂量100 μg。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，峰值在60～120 min出现，一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代，则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据[11]。②检测方法：应用不同的方法检测时，诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA)，LH峰值＞ 9.6 U/L(男孩)或＞ 6.9 U/L(女孩)；免疫化学发光法(ICMA)，LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺轴启动。因此，不同的检测方法，不宜采用同一临界值进行结果评判[12,13]。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考虑青春期启动，但应注意同时要满足LH峰值≥5.0 U/L。单纯以LH峰值/FSH峰值＞0.6作为诊断指标，易造成误诊。LH峰值/FSH峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值/FSH峰值比值较高)[10,14]。④在GnRH激发试验中，FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义[10]。⑤另外，在判断结果时，尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿，在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时，GnRH激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。 (3)性激素水平：性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平＞367 pmol/L(100 pg/ml)时，应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤[7]。 二、病因诊断 根据病因CPP又分为：特发性CPP和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)(表1)。临床诊断明确后，即应进行CPP的病因诊断，根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测，以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。 CPP的分类及病因 1．头颅影像学检查排除神经系统异常： CPP以女孩多见，其中80%～90%为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中，中枢神经系统异常比例约为20%，且年龄越小，影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低，但25%～90%的患儿具有器质性原因，约2/3的患儿有神经系统异常，50%左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此，对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查[15,16]。6～8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议，但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查[7,10]。 2．排除其他继发性疾病： 在CPP的诊断过程中，还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症　本病大多为21羟化酶缺乏，是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速，骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。 (2)McCune-Albright综合征　又称多发性骨纤维发育不良，多见于女性，是由于Gs基因缺陷所致[17]。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同，常先有阴道出血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展，部分可转化为CPP。 (3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty)　本病是由于LH受体激活突变所致，呈家族性[18]。患儿2～3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显增高，骨龄明显增速，但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。 (4)原发性甲状腺功能减低症　本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加，由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用[19,20]。患儿临床出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。 三、鉴别诊断 CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。 单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟，好发于2岁前的女童。除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程，但有约15%左右的患儿会发展成CPP[21,22]。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。 【CPP的治疗】 一、病因治疗 对继发性CPP，应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗，如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术；但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。 二、GnRHa治疗 特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP，并取得较好临床效果。 1．治疗范围： CPP的治疗首先应明确治疗范围，并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。 GnRHa治疗指征[10,23]：(1)CPP(快进展型)：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度)；(2)预测成人身高受损者：预测成人身高＜3百分位数或＜遗传靶身高，骨龄身高＜身高的2个标准差(–2s)；(3)快进展型青春期：在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最终成人身高者；(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。 慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无明显受损的CPP患儿，则不需立即治疗，应定期复查身高和骨龄变化，随时评估治疗的必要性。 在预期成年身高评估时应注意，目前国内外普遍采用Bayley-Pinneau法进行身高预测，但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高[10]。 2．GnRHa的药物种类： GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸，即甘氨酸置换成D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或D-亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物，其药效是天然GnRH的15～200倍[23]。制剂有3.75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。 GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多("点火效应")，继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。 3．GnRHa治疗方案： 关于GnRHa的用药剂量及用药方案，目前国内外缺乏统一标准。 国内推荐缓释剂首剂3.75 mg，此后剂量为80～100 μg/(kg·4周)，或采用通常剂量3.75 mg，每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同[2,3]。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60～160 μg/(kg·4周)；亮丙瑞林的治疗剂量为30～180 μg/(kg·4周)，甚至可达350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。 应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物，并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。 GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量[7,10,23]，但宜谨慎，并注意进一步评估诊断及病情。 4．治疗监测： GnRHa治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等；每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，以评估性腺轴抑制情况，但监测方法目前尚未形成共识[10,11,12]。 诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估，必要时可考虑GnRHa治疗。 治疗有效的指标：生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；男孩睾丸容积减小或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA处于受抑制状态[10,12,23]。 治疗过程中若出现以下几种情况，则应注意认真评估诊断，排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血，与GnRHa的"点火效应"有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关，但同时应重新评估诊断是否正确，注意排除肿瘤等疾病[6]；(2)生长速率显著下降(≤2SDS)；(3)骨龄进展迅速。另外，阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现，并不一定意味治疗失败。 GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一[24,25,26,27]。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多[25]。但也有长期随访至终身高的研究发现，终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性[26]。 在GnRHa治疗过程中，治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降，部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明，可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面，包括生长激素-胰岛素样生长因子1(GH/IGF1)轴的改变；过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变；GnRHa对生长因子受体(growth factor receptor)通路的影响等[28,29,30]。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料，目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH，但需密切监测。 5．GnRHa停药时机[10,23]： 取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上；骨龄12～13岁(女孩12岁，男孩13岁)。 停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望，医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标，如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标，骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中，以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。 GnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。 6．安全性监测： GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛，但通常短暂轻微，不影响治疗。10%～15%的患儿可出现局部反应，过敏反应非常罕见[23]。部分患儿首次应用GnRHa治疗3～7 d后可出现少量阴道出血，与GnRHa的"点火效应"导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关[6]。长期治疗安全性良好。 (1)生殖系统功能 文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宫、卵巢恢复发育。停药后2～61个月(平均12～16个月)可出现月经初潮，且60%～90%的患者出现规律的月经周期，与正常女孩无显著差异，未见有不育的报道[10,31,32,33]。最新大样本横向研究显示，GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似，自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题，需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者[32]。 (2)体质量指数(body mass index, BMI) 已有资料显示，女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初，BMI即高于正常平均值，长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势，BMI的SDS或百分位数无明显变化。 与正常女孩相比，明显超重的CPP女孩，发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加，但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险[6]。 (3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS) 关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生，文献报道不一[32,33,34,35]。 有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率[34]。但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组，但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关[6]。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关，未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状，如痤疮、多毛，伴有不规则月经等[32]。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现，CPP女孩在诊断时，其子宫、卵巢通常增大；在开始治疗3个月后，子宫、卵巢的容积可降至正常范围；停止治疗后，子宫卵巢的容积仍在正常范围，且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现，与健康女性相比，CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加[35]。 在一般人群中，PCOS的发生率为5%～10%，而CPP女孩中PCOS的发生率为0～12%[34,36]。研究认为肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子，当这些风险因子与CPP同时存在时，是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现[6,10,23]。 (4)骨密度(bone mineral density, BMD) CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间，由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限，但BMD值没有变化或轻微降低，且治疗停止后，骨矿物质含量很快恢复[7,10,23]。 (5)脂代谢 有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高，而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白/总胆固醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早，上述脂代谢的异常越明显[37]。治疗过程中，部分患儿脂代谢的异常可能更加明显，但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。 (6)社会心理影响 流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定[10,23]。 7．非CPP领域的GnRHa应用 以下情况不推荐常规应用GnRHa[7,10]。 (1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。 (2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限，不建议应用。 (3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时，单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效，尚需进一步大样本研究。 三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists) GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体，因不具有"点火效应"，且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复，应具有较好的前景。目前仍在开发研究中[7]。 总之，CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行，其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗，同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征，采用个体化治疗方案，并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测，确保用药的有效性与安全性。 (梁雁　杜敏联　罗小平　执笔) 参加本共识制定的专家 参加本共识制定的专家(按姓氏拼音排序)：陈临琪(苏州大学附属儿童医院)；陈瑞敏(福州儿童医院)；陈少科(广西妇幼保健院)；成胜权(第四军医大学西京医院)；程昕然(成都市妇女儿童中心医院)；董国庆(南方医科大学附属深圳妇幼保健院)；董治亚(上海交通大学医学院附属瑞金医院)；杜红伟(吉林大学第一医院)；杜敏联(中山大学附属第一医院)；傅君芬(浙江大学医学院附属儿童医院)；巩纯秀(首都医科大学附属北京儿童医院)；顾学范(上海交通大学医学院附属新华医院)；何玺玉(军事医学科学院附属医院307医院)；黄永兰(广州市妇女儿童医疗中心)；李桂梅(山东省立医院)；李辉(首都儿科研究所)；李嫔(上海交通大学附属儿童医院)；李堂(青岛大学附属医院)；梁黎(浙江大学附属第一医院)；梁立阳(中山大学孙逸仙纪念医院)；梁雁(华中科技大学同济医学院附属同济医院)；刘戈力(天津医科大学总医院)；罗飞宏(复旦大学附属儿科医院)；罗小平(华中科技大学同济医学院附属同济医院)；马华梅(中山大学附属第一医院)；邱正庆(北京协和医院)；王伟(郑州大学附属第三医院)；卫海燕(郑州市儿童医院)；辛颖(中国医科大学附属盛京医院)；熊晖(北京大学第一医院)；杨凡(四川大学华西第二医院)；杨艳玲(北京大学第一医院)；杨玉(江西省儿童医院)；叶军(上海交通大学医学院附属新华医院)；于宝生(南京医科大学第二附属医院)；张璧涛(香港大学玛丽医院)；张星星(中南大学湘雅二医院)；张知新(北京中日友好医院)；朱岷(重庆医科大学附属儿童医院)

首先，手腕部诸骨包括腕骨8块、掌骨5块和指骨14块，加上尺、桡骨远端共29块。 此外，拇指内侧籽骨也是骨骼发育的重要标志。其次，手腕部诸骨的骨化中心的出现和融合有不同时间，便于区别，确定骨龄。 再次，手腕部骨骼横径较小且其它组织较薄所需照射条件低；同时，由于手远离躯干所以选择手腕部使受测人所受X线辐射最小。 最后，手腕部易于拍摄，受测人配合度高。

煎药用具以砂锅、陶瓷锅为好，玻璃锅、不锈钢锅次之，忌用铜锅、铁锅、铝锅，以免发生化学反应，影响疗效。煎药用水 多采用自来水、天然饮用水，总以水质洁净为好。煎药火候 分为文火和武火。文火，是指使温度上升及水液蒸发缓慢的火候；武火，又称急火，是指使温度上升及水液蒸发迅速的火候。煎煮方法 先将药材浸泡30~60分钟，用水量以高出药面一指节为度。一般中药煎煮两次，两次煎液去渣滤净混合后分两次服用。煎药火候跟时间，要根据药物性能而定。解表药、清热药宜武火煎煮，时间宜短，煮沸后煎5分钟即可；补养药需用文火慢煎，时间宜长，煮沸后再煎30~60分钟。特殊药物的煎法先煎药物应先煮30分钟，再与其他药物同煎。诸如龙骨、牡蛎、龟甲、鳖甲、代赭石、紫石英、瓦楞纸、石决明、紫贝齿；此外附子、乌头等药物，宜先煎45~60分钟，再与它药同煎，以保障安全用药。后下药物指气味芳香的药物，久煎会降低药效。在其它药物煎好时再下，稍煎5~10分钟即可。诸如薄荷、青蒿、香薷、木香、砂仁、沉香、白豆蔻、草豆蔻、钩藤、番泻叶、沉香。包煎药物指黏性强、粉末状或带有绒毛的药物，宜用纱布袋装好，再与其它药物同煎。诸如滑石、青黛、旋覆花、蒲黄、车前子、葶苈子、辛夷、五灵脂、乳香。烊化药物指胶类药物因其黏性大且易溶，避免粘锅或影响其他药物煎煮，单用水或黄酒将其加热融化，用煎好的药液冲服。诸如阿胶、鹿角胶、龟甲胶、鳖甲胶及蜂蜜、饴糖等。服药时间汤剂每日一剂，水煎分两次服用；病在胸膈以上者如眩晕、头痛、目疾、咽痛等宜饭后服用；病在胸腹以下，如胃、肝、肾等脏疾患，则宜饭前服。对肠胃有刺激性的药物宜饭后服；补益药多滋腻碍胃，宜空腹服；安神药宜睡前服；咽喉病、呕吐病须煎汤代茶饮，可不定时服。免煎颗粒中药须用开水冲开，搅拌使其充分化开，加盖闷5~10分钟再服用。

一、什么是胰岛素样生长因子1（IGF-1）？胰岛素样生长因子（IGF）是一类广谱性促生长因子，其化学结构与胰岛素原类似，为同源的单链多肽，他们分子组成的氨基酸有70%是相同的。IGF在组织或血液中均与胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）相结合，以复合物的形式存在。血清中含有多种IGF，但到目前为止，已提纯的还只有两种，命名为IGF-I和IGF-II。这两者占血清中可提取的胰岛素样生长因子总量的90%以上，并且他们在促组织细胞生长发育中起主要作用。机体多种组织器官可以合成分泌IGF-1，但最主要的器官是肝脏，约合成血液中80%的IGF-1。另外，骨组织、其他组织和细胞也能合成少量。血液循环中的IGF-1主要由肝脏分泌，但是它的表达却分布在所有组织中，暗示局部IGF－1的自分泌和旁分泌可能是控制组织生长的主要机制。IGF系统包括3个配体，即胰岛素、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、IGF-II受体。多种试验证明IGF能促进细胞增殖、分化和细胞分泌作用。IGF能多所有胰岛素靶器官起经典的胰岛素效应，能促进脂肪组织的糖代谢和糖转运，促进脂肪和糖元合成。IGF还能促进DNA、RNA和蛋白质合成，最终导致细胞增殖。有时还可抑制脂肪分解，抑制钙-ATP酶活性。二、IGF-1的体内调节：GH/IGF-I轴IGF的合成与分泌受血液中GH水平的控制，循环中IGF对GH的分泌具有负反馈调节的作用，从而形成了一个GH/IGFl轴。跨膜生长激素受体(GHR)是调节生长活动和生理功能改变的主要效应器，GH可以通过与细胞表面的GHR结合，发挥生物学效应。GH的生物学行为通过两种不同的依赖和非依赖途径起作用，一种为直接通过结合GHR，另一种是诱导IGF-1的分泌，血液循环中IGF-1的含量受到GH水平的调控。GH是血液中IGF-1浓度的主要调节物，垂体切除后，血清中IGF-1的浓度降至正常水平的3%，而周边组织中IGF-1降至正常的12%-79%。IGF-1的调节系统主要包含IGF-1，IGF-II，IGF受体和6个结合蛋白(IGFBP1-6)，其中IGFBP-3是循环中的主要结合蛋白，与IGF关系最为密切，可以自由调节IGF的浓度。循环中的GH和IGF－1的含量负反馈调节GH的合成及分泌，GH和IGF-1彼此间相互调节形成GH/IGF-1轴，在骨代谢方面调节作用显著。三、IGF-1有什么样的临床意义？IGF-1是由70个氨基酸组成的多肽链，具有内分泌、自分泌及旁分泌等特性，其48%与胰岛素具同源性，主要由肝脏细胞合成和分泌。IGF-1的生物学作用广泛，能模拟GH的某些生物学效应，能促进细胞增殖和分化，促进细胞生长，抑制细胞凋亡；同时还具有类似胰岛素的代谢活性及免疫调节作用。IGF-1与生长发育：IGF-1特异地促进组织生长的作用很明显。动物研究显示，IGF-1可促进皮肤、阑尾、结肠、子宫、胸腺、肾、脾、睾丸及肾上腺等多种组织的生长。在临床上最具诱人前景的可能是应用IGF-1治疗Laron型侏儒症患者。IGF-1与心脏：目前认为，IGF-1是重要的心源性激素，参与多种心脏生理和病理过程。IGF-1可以刺激心肌细胞生长，影响心脏离予通道，增加心输出量，提高射血功能。在心肌梗塞发生时IGF-I还能促进心肌修复和组织重构造、增强心肌收缩力等。IGF-1与糖尿病：IGF-1与胰岛素的结构性同源。IGF-1已被证明能通过结合胰岛素受体刺激葡萄糖在脂肪和肌肉细胞中的运输，抑制肝葡萄糖输出和降低血糖，同时能抑制胰岛素的分泌。研究表明，糖尿病时存在GH/IGF-I轴的异常，表现为循环中GH升高，IGF-1水平低下，并伴有IGFBPs的改变，与胰岛素缺乏、GH分泌调节紊乱、高血糖等有关；此外，T1DM和控制不良的T2DM患者普遍存在IGF-1水平的低下，胰岛素治疗剂量增加，这与肝脏GH抵抗有关。IGF-1与代谢：危重疾病如严重创伤和败血症等，患者发生以分解代谢为主的急性代谢应激，伴有血清IGF-1浓度和活性降低。而外源性IGF-1能增加血清IGF-1浓度和活性，逆转分解状态，改善临床预后。IGF-1与骨质疏松：IGF-1水平与骨密度呈现正相关。血清IGF-I较高者多存在腕骨、锥骨及骶骨骨密度升高，而对于骨质疏松性骨折患者，血IGF-1也显著降低。IGF-1与恶性肿瘤：有报道，乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤均可出现IGF-1增高，乳腺癌恶性表型与IGF-1水平具有相关性，IGF-1水平与乳腺癌的死亡率相关。此外，有研究显示，IGF-1还与阿尔茨海默病、川崎病、糖尿病肾病相关。临床上多次较大剂量皮下注射IGF-I能引起关节不适、颜面和手部水肿、体重增加和呼吸困难；尚可引起窦性心动过速、颅内压增加等，这些不良反应在停药后均可消失。四、为什么矮身材儿童要查胰岛素样生长因子1（IGF-1）？在我国矮身材儿童诊疗指南中推荐有条件的医院要常规对这两种激素进行检测。生长激素在人体内一方面直接作用与骨骼促进骨骼的生长，是人体长高；另一方面作用于肝脏生长激素受体促进肝脏合成IGF-1，通过IGF-1促进骨骼生长。同时IGF-1反馈抑制垂体生长激素的释放。血清IGF-1的浓度和血清生长激素水平在24小时内大致平行。所以，当生长激素缺乏时IGF-1会降低。如果肝功能异常时分泌的IGF-1也会降低，所以有严重肝病的孩子身高会受影响。再有就是生长激素不敏感综合征的孩子，虽然生长激素并不缺乏，但不能产生足够的IGF-1，身材也会矮小。如果缺乏这种激素就会患上垂体性侏儒症，成人身材会非常矮小。所以我们对矮小的孩子要进行生长激素的测定（生长激素激发试验）。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)是反映生长激素(GH)生物功能的灵敏指标。由于GH是脉冲式分泌,半衰期短,而且受饮食、运动、应激和血糖等因素的影响较大,相比之下,IGF-1为小分子多肽,与高亲和力的运载蛋白结合存在于外周血中,半衰期较长,影响GH水平的众多干扰因素对IGF-1水平影响甚微。因此,IGF-1水平相对更稳定,是评估GH-IGF轴功能的最重要介质,IGF-1检测的临床价值比GH更为重要。IGF-1水平正常并不能除外生长激素缺乏症的诊断，但是在这种情况下如果做生长激素缺乏症的诊断必须进行激发试验（证据级别，高）。IGF-1水平较低，并且没有分解代谢方面和肝脏的疾病，提示为严重的生长激素缺乏症，而且这种IGF-1水平有助于鉴别那些可能受益于治疗的患者（证据级别，中等）。使用生长激素治疗的孩子也需要同时检测IGF-1，理想的用药效果是把IGF-1控制在正常高限。

?一 概述 性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常，是指女童在8岁前，男童在9岁前呈现第二性征发育的异常性疾病。中枢性性早熟（CPP）是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟，其过程呈进行性发展，直至生殖系统发育成熟。 二 病因 1.中枢神经系统器质性病变。 2.外周性性早熟转化而来。 3.特发性CPP（ICPP）无器质性病变。女性患儿80%～90%为ICPP；男性患儿则相反，80%以上是器质性的。据推测，这部分性早熟病儿与环境内分泌干扰物的刺激有很大关系。 三 临床表现 女性表现有乳房发育、小阴唇变大、阴道黏膜细胞的雌激素依赖性改变、子宫、卵巢增大，阴毛出现，月经初潮。男性表现为睾丸和阴茎增大，阴毛出现，肌肉发达，声音变粗。男女性均有生长加速，骨成熟加速，最终可导致终身高低于靶身高。在伴有颅内肿瘤等中枢神经系统病变时，可有头痛、呕吐、视力改变或其他神经系统症状、体征。 四 检查 1.影像学检查 （1）X线检查拍腕骨片查阅骨龄，骨龄较年龄有超速现象。 （2）B超女童在B超下见卵巢容积＞1ml，并可见多个直径＞4mm的卵泡；男童睾丸容积≥4ml，并随病程延长呈进行性增大。 2.实验室检查 取血测血中FSH、LH、E2和睾酮。早期LH/FSH比值较小，中期增大，LH分泌增多，LH/FSH增大，E2增高大于10pg/ml，女性亦可测出血中睾酮增加。男性血中睾酮可达50～100pg/ml。 3.GnRH激发试验 必要时可进行GnRH或类似物的兴奋试验。 五 诊断 应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟。 1.第二性征提前出现 女童8岁前，男童9岁前。 2.血清促性腺激素水平升高达青春期水平。 （1）促性腺激素基础值?如果第二性征已达青春中期程度时，血清促黄体生成素（LH）基础值可作为初筛，如＞5.0IU/L，即可确定其性腺轴已发动，不必再进行促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验。 （2）GnRH激发试验?本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段，GnRH可使促性腺激素分泌释放增加，其激发峰值即可作为诊断依据。 诊断CPP的LH激发峰值的切割（cut-poit）值：LH峰值＞5.0IU/L、LH峰／FSH峰＞0.6可诊断CPP；如LH蜂/FSH峰＞O.3，但＜0.6时，应结合临床密切随访，必要时重复试验，以免漏诊。 3.性腺增大 女童在B超下见卵巢容积＞1ml，并可见多个直径＞4mm的卵泡；男童睾丸容积≥4ml，并随病程延长呈进行性增大。 4.身高线性生长加速。 5.骨龄超越年龄1年或1年以上。 6.血清性激素水平升高至青春期水平。 以上诊断依据中，1、2、3条是最重要而且是必具的。但是如就诊时的病程很短，则GnRH激发值可能与青春前期值相重叠，达不到以上的诊断切割值；卵巢大小亦然。对此类患儿应随访其副性征进展和线性生长加速情况，必要时应复查以上检测。女性患儿的青春期线性生长加速一般在乳房发育开始后6～12个月出现，持续1～2年；但也有较迟者，甚至有5%左右患儿在初潮前1年或初潮当年始呈现。男童生长加速发生在睾丸容积8～10ml时或变声前一年，持续时间比女童长。骨龄提前只说明性激素水平增高已有一段时间，并非是诊断CPP的特异性指标，病程短和发育进程慢的患儿可能骨龄超前不明显，而外周性性早熟亦可能有骨龄提前；性激素水平升高不能分辨中枢和外周性性早熟。综上，CPP的诊断是综合的，核心问题是必须符合为GnRH依赖性，临床随访性征发育呈进行性有重要意义。 须注意收集与CPP病因有关的病史，如感染、中枢神经系统病变等相关症状；对所有确诊为CPP的患儿应排除肿瘤，需作头颅鞍区的MRI检查。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。 六 鉴别诊断 虽然GnRH激发试验能大体上鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟，但应鉴别以下情况： 1.单纯性乳房早发育 即部分中枢性性早熟（PICPP），GnRH激发后FSH明显升高（正常青春前期女童激发后也会升高），但LH升高不明显（多数＜5 IU／L），且FSH／LH＞1。但值得注意的是，在无任何临床先兆表现的情况下，PICPP会转化为CPP。因此，诊断PICPP后需定期随访，尤其是对乳房反复增大或持续不退者，必要时重复激发试验。 2.由非中枢性性早熟转化而来的CPP 如先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等，必须在治疗原发疾病过程中注意监测CPP的发生。 3.先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟 是性早熟的特殊类型，早期患儿的血LH基础值升高，但在GnRH激发后不升高，病程较长后才转化为真正的CPP。身材矮小是其重要特征。 七 治疗 1.药物治疗 CPP的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心，还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用GnRH类似物（GnRHa）治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林和醋酸亮丙瑞林。 GnRHa能有效抑制LH分泌，使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态，从而延缓骨骺的增长和融合，尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。 （1）GnRHa的应用指征?1）为达改善成年期终身高目的?适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿，即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者，具体建议如下：①骨龄≥年龄2岁；女童≤11.5岁，男童≤12.5岁。②预测成年期身高女童＜150cm，男童＜160cm，或低于其遗传靶身高减2个SD者。③骨龄/年龄＞1，骨龄/身高年龄＞l，或以骨龄判断的身高SDS＜-2SDS。④性发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1。2）慎用的指征?改善成年身高的疗效差，有以下情况时应酌情慎用：①开始治疗时骨龄女童＞11.5岁，男童＞12.5岁。②遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者，应考虑其他导致矮身材原因。3）不宜应用的指征?有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著：①骨龄女童≥12.5岁，男童≥13.5岁；②女童初潮后或男童遗精后1年。4）不需应用的指征?①性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）者对成年期身高影响不大时，不需要治疗。②骨龄虽提前，但身高生长速度快，使身高年龄大于骨龄，预测成年期身高不受损。然而，由于青春成熟进程是动态的，对每个个体的判断也应是动态的，一旦CPP诊断确立，对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化，定期再评估治疗的必要性，按需制定治疗方案。 （2）GnRHa应用方法?1）剂量?首剂80～100μg/kg，2周后加强1次，以后每4周1次（不超过5周），剂量60～80μg/kg，剂量需个体化，根据性腺轴功能抑制情况（包括性征、性激素水平和骨龄进展），抑制差者可参照首剂量。为确切了解骨龄进展的情况，临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比，不宜仅凭放射科的报告作出判断。2）治疗中的监测?治疗过程中每2～3个月检查第二性征以及测量身高；首剂3个月末复查GnRH激发试验，如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适；此后，对女童只需定期复查基础血清雌二醇（E2）浓度或阴道涂片（成熟指数），男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6～12个月复查骨龄1次，女童同时复查子宫、卵巢B超。3）疗程?为改善成年期身高，GnRHa的疗程一般至少需要2年，女童在骨龄12.0～12.5岁时宜停止治疗，此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者，如其年龄已追赶上骨龄，且骨龄已达正常青春期启动年龄（≥8岁），预测身高可达到遗传靶身高时可以停药，使其性腺轴功能重新启动，应定期追踪。 （3）停药后的监测 治疗结束后应每半年复查身高、体重和副性征恢复以及性腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后2年内呈现初潮。 （4）GnRHa治疗中生长减速的处理 GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显，半年后一般回落至青春前期的生长速率（5cm/年左右），部分患儿在治疗1～2年后生长速度＜4cm/年，此时GnRHa继续治疗将难以改善其成年期身高，尤其是骨龄已≥12.0岁（女）或13.5岁（男）时。减少GnRHa治疗剂量并不能使生长改善，反会有加速骨龄增长的风险。近年国际上多采用GnRHa和基因重组人生长激素（rhGH）联用以克服生长减速，但应注意的是，对骨龄≥13.5岁（女）或15岁（男）的患儿，因骨生长板的生长潜能已耗竭，即使加用rhGH，生长改善亦常不显著。使用rhGH应严格遵循应用指征，一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到其靶身高时使用；GH宜采用药理治疗量[0.15～0.20U/（kg·d）]，应用过程中需密切监测副作用（rhGH应用的禁忌证以及治疗中的副作用监测同其他生长迟缓疾病）。 2.病因治疗 对于非特发性CPP，应强调同时进行病因治疗（如鞍区肿瘤的手术治疗，对先天性肾上腺皮质增生症合并CPP者应同时给予皮质醇等）。但是，下丘脑错构瘤和蛛网膜囊肿患儿，如无颅压升高表现则暂缓手术，仅按ICPP处理。 综上所述，性早熟是多病因的性发育异常，病因的鉴别至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢器质病变，尤其是对男童和6岁以下发病者（两性）。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗，但需合理掌握应用指征，治疗中应监测、判断、掌握生长／成熟的平衡，才能达到改善成年身高的目的。治疗过程中还应该注意尽量避免有雌激素作用的物质的接触，清淡饮食，多运动，避免肥胖等。

1　CH新生儿筛查原则 新生儿筛查需要在出生2～4d完成，如果没有条件 (例如 N ICU的患儿或者在家分娩的早产儿等),至少在出生7d内完成。出生24～48 h筛查可能出现假阳性，危重新生儿或接受过输血治疗的新生儿可能出现假阴性。 2　筛查结果分析 2. 1　T4降低合并TSH升高 处理原则：(1)对筛查结果为T4降低、TSH ＞ 40 mU·L-1的婴儿应当立即进行血清确诊试验；同时立即开始治疗，无需等待确诊试验结果。(2)对TSH未超过40 mU·L-1的婴儿应当复查，约10%的 CH患儿TSH水平在20～40 mU·L-1 (2～6周婴儿 TSH正常参考值: 1. 7～9. 1mU·L-1。)。 2. 2　T4正常伴TSH升高 处理原则：这种情况是否需要治疗尚有争议。虽然先天性甲低、暂时性甲低、21三体等患儿在出生几个月内TSH水平都可能增高，但是对于大于2周龄的患儿，TSH水平仍高于10 mU·L-1是异常情况，应予治疗。未接受治疗的婴儿应该在 2周和4周复查FT4和TSH，如果结果仍异常应该开始治疗。 2. 3 T4降低和TSH正常 原因：(1)有 3%～5%的新生儿出现T4降低和TSH正常。 (2)早产儿和一些危重疾病患儿也较常见。 (3)可能是由于下丘脑不成熟 (尤其是早产儿)，蛋白结合功能紊乱如甲状腺素结合球蛋白缺乏症，中枢性甲状腺功能减退症，伴发TSH升高延迟的CH等原因导致。 (4)长期输入多巴胺或者应用大剂量糖皮质激素可以抑制TSH，导致T4水平降低。 (5)合并面正中线缺陷、低血糖症、小阴茎或视觉障碍常提示下丘脑-垂体异常。 (6)合并垂体功能低下症和眼盲或者脑正中缺陷常提示视隔发育不良。 处理原则：对这类患儿的处理并不十分清楚。可滤纸片复查随访直至T4正常，或检测第2份血样本的FT4和TSH水平。 2. 4 T4降低伴TSH升高延迟 病因：T4降低合并 TSH升高延迟在低出生体量和危重新生儿中较常见。 处理原则：不推荐常规进行第2次筛查，但是， T4水平非常低和具有甲状腺功能低下的高危因素 的婴儿必须进行血清FT4和TSH检测；单卵双生的双胞胎应在2周龄时取第2份血进行复查，因为脐血可能混合在一起影响筛查结果；6周后持续高促甲状腺素血症者应接受T4替代治疗， 3岁时复查。 2. 5　暂时性TSH升高 处理原则：一般不作处理。因母亲服用抗甲状腺药而导致的新生儿T4和TSH升高, 1～3周能够自行恢复正常。 3　治疗 3. 1　原则　新生儿一旦发现甲状腺功能低下应立即接受T4治疗，以尽快恢复正常的甲状腺功能。治疗时机和治疗是否充分与神经系统后遗症相关。 3. 2　药物及剂量　首选的治疗药物为LT4，首次剂量10～15μg·kg-1·d-1，更高的首次治疗剂量(12～17 μg·kg -1 ·d-1 )能够使血清T4在3 d内恢复, TSH在2周内恢复到正常范围，但是对神经系统的影响尚需评估。 3. 3　注意事项　(1)治疗期间避免食用大豆、纤维素和含铁丰富的食物，这些成分影响T4的生物利用度。(2) 1周后复查FT4 ,以保证合适的血清T4升高速度。(3)治疗2周内T4应该至少升高至100 μg·L -1 , F T4升高至26 pmol·L-1。TSH应该在1个月内恢复正常。(4) LT4的剂量应根据血清FT4、TSH水平和临床表现调整。(5)在治疗的前3 d,血清总T4和F T4应在正常参考范围的较高水平(50%以上)，血清TSH应控制在0. 5～2. 0 mU ·L -1。(6)垂体后叶素的抵抗作用可能推迟血清水平正常或增高，而TSH却增高。对于这类患儿，用药剂量应根据血清T4水平来调整。 4　临床医师对筛查发现的CH患儿的处理 接诊CH患儿，进行详细的病史询问和体格检查，请儿科内分泌专家会诊，复查TSH和FT4、甲状腺超声检查和(或)甲状腺扫描等检查助诊。 4. 1　药物治疗　LT4: 10～15 μg·kg -1 ·d-1,持续应用1个月。 4. 2　复查T4和TSH　治疗 2～4周首次复查；前6个月每1～2个月复查1次；6个月～3岁每3～4个月复查1次；3岁以后每6～12个月复查1次。 4. 3　治疗目标　使TSH恢复正常水平；T3和T4保持在正常范围的较高水平 (50%以上)。 4. 4　预后评估　如果患儿甲状腺扫描结果显示腺叶缺失或异位 ,甲状腺功能低下一般会持续终生。如果患儿TSH ＜50 mU ·L -1，在新生儿期没有增加，则尝试在3岁后中断治疗，如果治疗终止后TSH增加，则甲状腺功能低下一般会持续终生。

引起矮小的原因很多，要治疗首先要尽量查明病因，做出正确诊断，然后再考虑如何治疗。矮小儿童，首先拍骨龄片，以了解骨龄的大小和生长潜力，是“早长”还是“晚长”？详细评估骨龄还可以做成年身高预测，知道不治疗到底能长多高，才能知道是否需要治疗或确定更合理治疗方案。对于需要治疗者，需要检查患儿自身的生长激素分泌情况。 一、正常人生长激素的分泌方式与自身调节 生长激素（GH）分泌： 特点：脉冲式分泌，与年龄相关，青春发育中期分泌脉冲幅度最大，分泌量最多。 频率：平均每3小时一次分泌峰，全天约8个脉冲； 高峰：睡后一小时分泌达高峰，分泌量是一天总量的一半以上。 分泌部位：垂体前叶分泌 生长激素自身调节：受下丘脑分泌的两个神经激素调节： 生长激素释放激素（GHRH），促进生长激素分泌 ???????????????生长激素释放抑制激素（SRIH）抑制生长激素分泌 中枢神经系统通过多巴胺， 5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控GHRH和SRIH的分泌。 二. 做激发试验的原因 1.?生长激素在体内呈峰值分泌，平时值很低（0～5ng/ml都是正常），主要在夜间深睡眠时出现3～5个较高的分泌峰（夜间采血孩子可能会醒，且时间长采血次数需更多，因而不采用）。 2.?随机采血无法检测到峰值水平，它不像甲状腺激素，平时在血液中浓度是基本恒定的激素，随时采血就可以检查。 3.?只查平时值无法反应生长激素是否正常。 三. 生长激素激发试验方法 生长激素-胰岛素样生长因子-1轴（GH-IGF-1）功能测定，以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验，由于准确度低，目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验（见表） 1.?于清晨不运动及空腹进行。 .?激发实验前一晚22点后开始禁食，可以适量喝水，但不能喝饮料，于第二天清晨8点前空腹采血，之后用药，后面每半小时采血一次，进行化验，全过程不能吃东西，可少喝水，保持安静，孩子能进入睡眠状态更好。 2.?按照生长激素缺乏症的诊疗规范，必须是分别做两种药物的生长激素激发试验（避免一种药物做激发试验有15%的假阳性）； 3.?激发试验药物：药物(在胰岛素、可乐定、精氨酸、左旋多巴、吡定斯的明、GHRH等药物中选两种)。 4.?激发试验给药途径:口服和静脉，分别采用口服和静脉两种用药方式，可减少因消化吸收快慢不同，影响口服药物的作用时间。卫生部《矮小症临床路径》中要求，静脉用药方式必选一种。 5.药物选择：生长激素激发试验药物的作用机理主要为两类，一类是通过促进生长激素释放激素（GHRH）的分泌，来促进生长激素分泌峰的出现，另一类是通过抑制生长激素释放抑制激素（SRIH）的释放，反过来促进生长激素分泌峰的出现。部分人群可能对一种激发方式的敏感性不够，而另一种激发方式可能正常。我院生长激素激发试验所用药物为不同时间内，分别口服可乐定和静脉滴注精氨酸。可乐定有一定的降血压作用，需定时测量血压，精氨酸是一种氨基酸，快速静脉滴注可通过抑制生长抑素，反过来激发生长激素的分泌。 6.?激发试验采血时间及次数 ：①给药前采血1ml一次测定基础生长激素值，标记为可乐定0分钟 ②口服可乐定后每半小时采血1ml，分别标记为可乐定30、60、90分钟;③可乐定90分钟采血结束后冲管，直接静脉输注精氨酸溶液，保证半小时之内输液结束。第一滴精氨酸滴入体内记时间，半小时后采血1ml分别标记为精氨酸30、60、90、120分钟。 标准的生长激素激发试验需要在不同时间段，用两种药物（静脉用药方式必选一种），分别做2次激发试验，总共需要采8-9个时间点的血，去测生长激素水平。只用一种药物激发，或是两种药物同时用（可能有叠加作用），或是只选择两种口服药（存在消化道吸收快慢影响），或两种药物是同一种作用机理的激发试验，都是不规范的，可靠性不高。 7.?生长激素激发试验结果判断： 整个激发试验过程中，只要有一次任一次生长激素（GH）峰值≥ 10ng/ml 为生长激素不缺乏； 5ng/ml ＜ GH峰值 ＜ 10ng/ml 为生长激素部分缺乏； GH峰值 ＜ 5ng/ml 为完全缺乏（不代表体内完全没有生长激素，主要是了与部分性区别）。 四. 激发试验过程出可能出现的问题 1.?孩子做激发试验为什么出现头晕现象？ 答：因为可乐定也是一种降压药，需定时测血压，还有一定的嗜睡作用。但可乐定代谢也较快，我们先做可乐定试验，后做精氨酸试验，全部结束时，血压会有所回升，但还难以达到正常。中途上卫生间时需要有家长陪同。试验结束时，起床稍慢一点，如果头晕，稍躺一会儿就可以了，一般不需要特殊处理。 2.?采血过多会不会对孩子的身体产生伤害？ 答：我们采血总量不超过15ml。红细胞也要新陈代谢的，人体的脾脏就是用来破坏成熟红细胞，每天破坏30ml左右，我们抽了血之后，脾脏就会代偿性的少破坏一些，对孩子不会造成损伤。 五．为什么有些孩子生长激素激发试验正常，还是长不高？还需要用生长激素？ 可能与以下几方面原因有关：①生长激素激发试验为使用药物后（非生理状态下）的测试结果，不能反应所有人的正常分泌状态；②生长激素分泌还受神经内分泌因素和青春发育状态的影响，不能保证每次激发试验的结果都完全相同；③生长激素分泌峰值正常，不代表一天分泌峰的数量也正常，也不代表生长激素分泌总量也正常。④不同人分泌的生长激素还存在活性方面差异，分泌量正常，如果活性不够，也会影响生长；⑤生长激素只是整个GH－IGF－1轴的一个部分，生长激素激发试验正常，不代表整个生长激素轴都正常，如果生长激素受体的敏感性不够，转化为IGF－1障碍，细胞内信号传递有问题，都可能影响正常生长；⑥生长激素正常，但分泌水平偏低，可能也造成身高正常速度正常但偏慢，成年身高也不属于矮小，但偏低；⑦ 其他病因可能。 如果自身生长激素活性低，或受体敏感性下降，还是有可能需要使用生长激素。其他还有一些原因，如性早熟、甲状腺功能减低，虽然抑制性发育或使用甲状腺素后，有可能正常生长，但如果此类疾病治疗较晚，已经与相应骨龄的平均身高落下一定的差距，还是需要使用生长激素才有可能追回。美国FDA于2003年正式批准，生长激素可用于治疗非生长激素缺乏的矮小症患者，是否需要使用生长激素，关键还要看预测成年身高。 六、骨龄提前者真的不需要做生长激素激发试验能就用生长激素吗？ 也有一些儿童因早发育、肥胖或其他原因造成骨龄明显提前，预测成年身高过低者，可能需要生长激素治疗。目前有些医生认为：”骨龄提前者，生长激素肯定不缺乏，不用做生长激素激发试验“的观点是不正确的。判断生长激素缺乏与否的依据不是骨龄大小，而是生长激素激发试验的结果。虽然生长激素缺乏者骨龄常常落后，但生长激素不直接促进骨龄增长，促进骨龄增长的主要是雌激素（男孩也一样），只是在生长激素、甲状腺素等不足时，雌激素促进骨龄的作用受到影响。生长激素缺乏者，一样可能因为早熟，肥胖、甲亢或其他病因造成骨龄提前。 即使生长激素不缺乏，还有不同分泌水平问题。如果对患儿自身生长激素分泌水平都不清楚的情况下，即使使用生长激素，也很难掌握好正确的剂量。同样的药物，还有不同的用法、用量、剂量调整和安全性监测的问题。由于这方面治疗，都是长期过程，要想取得好的治疗效果，需要从多方面努力。（内容转自潘家严教授）

分别根据目前骨龄岁数大小和拍片时身高找出两者交叉点，延着该交叉点附近曲线，按曲线变化规律延伸，找出18岁相应位置的相应身高，就是正常生长情况下的曲线法预测终身高。图中红点和蓝点分别代表不同身高的儿童按正常生长规律生长的生长轨迹，轨迹的末端就是成年身高的位置。 按照年龄，身高在-2SD曲线以下（女童在本身高曲线浅黄色区域内或浅黄色区域以下时，可诊断为身材矮小（矮小症）。体重在相应年龄的+2SD曲线以上（女童在本体重曲线的浅黄色区域内或浅黄色区域以上，可诊断为肥胖症。 注意：1、由于正常人骨龄与年龄相近，只有在骨龄与年龄相近，且正常饮食、睡眠、运动，并不存在明显生长发育的疾病时，预测身高才相对准确。对于骨龄明显小于年龄者，曲线法预测身高常常不低，可靠性较差。对于骨龄明显大于年龄者，准确度稍好。 2、预测成年身高是根据现在的骨龄和身高，按照正常生长规律推测将来身高。目前较矮小者，由于之前未能按照正常生长规律生长，在不治疗的情况下，从预测时就能按照正常生长规律生长的可能性小，很可能还会继续逐步偏离正常生长曲线，也就是说，实际成年身高很可能会矮于预测身高，有可能会出现像图中黑点那样的生长方式。早熟儿童，由于骨龄增长可能较快，后期预测成年身高有可能下降，因此，定期监测很有必要。 3、女孩初潮后，由于生长调节方式已经与初潮前有区别，如果初潮时骨龄较小，按生长曲线预测身高可能略高，可靠性低。女孩正常初潮后，一般只能再长4~8CM，多数在5CM左右（当然，不排除极个别大于8CM或小于4CM）。

一、应用生长激素会不会使小孩的抵抗力有所下降呢？ 不会影响免疫力，对于生长激素缺乏的孩子生长激素可以促进体内蛋白质合成，可以提高机体免疫力。 二、怎样才知道生长激素注射治疗是否有效果？ 临床对生长激素有效性的判定是，治疗后一年生长速率比治疗前增加3厘米以上。生长激素可以进行试用三个月，如果三个月能长1.5厘米以上，那么就是临床有效的。如果长不到1.5厘米，需要同主治医生一同分析影响疗效的因素。 有的家长经常会问到：为什么使用生长激素一两个月，孩子怎么没长？需要提示各位家长的是：请不要进入这样一个误区，即“应用生长激素治疗，孩子就会快速长高”，其实这样的想法不现实，也不符合自然科学规律。首先，从儿童生长发育角度讲，身高的增长是相对缓慢的过程，不可能用药后就达到“立杆见影”的效果。其次，关于临床生长激素治疗矮身材儿童有效性判定标准是：一年生长速率较治疗前增加3厘米以上即为有效。 一般生长激素治疗3个月为一个观察疗程，3个月可以看到相对明显的治疗效果。一般治疗三个月孩子生长2厘米左右都是正常的。 临床证实，生长激素用于矮身材儿童的治疗，治疗可以有效改善患儿的生长速率，从而改善其终身高。 三、生长激素治疗有疗程吗？ 生长激素严格意义上讲，没有所谓的疗程，但如果要取得明显的疗效专家建议至少使用一年以上。一般情况下3个月为一个观察期，便于医生根据生长情况调整剂量以取得最佳的疗效。具体要听取主治医生的建议，遵医嘱进行治疗。 四、生长激素治疗后，需要做哪些复查？ 生长激素治疗后，身高每三个月测量统计一次，骨龄可以每半年复查一次。一般需要复查甲状腺功能和血糖。用药后3个月监测IGF-1。具体要听取主治医生的建议。 五、生长激素用于矮小治疗，什么年龄注射好？ 越早治疗越好，青春期前治疗是最好的治疗时机。如果已经明确诊断，孩子4周岁以后就可以开始进行治疗了，有些特殊情况可以更早开始治疗。 六、什么情况下需要停止使用生长激素治疗？ 生长激素缺乏停药的标准： 1、骨骺闭合。 2、对生长激素治疗有明显的副反应（如高血糖、肝功异常）。 3、达到家长期待的身高目标。