青岛市妇女儿童医院乳腺、甲状腺外科科普号

1 CH新生儿筛查原则新生儿筛查需要在出生2～4d完成，如果没有条件 (例如 N ICU的患儿或者在家分娩的早产儿等),至少在出生7d内完成。出生24～48 h筛查可能出现假阳性，危重新生儿或接受过输血治疗的新生儿可能出现假阴性。2 筛查结果分析2. 1 T4降低合并TSH升高处理原则：(1)对筛查结果为T4降低、TSH > 40 mU·L-1的婴儿应当立即进行血清确诊试验；同时立即开始治疗，无需等待确诊试验结果。(2)对TSH未超过40 mU·L-1的婴儿应当复查，约10%的 CH患儿TSH水平在20～40 mU·L-1 (2～6周婴儿 TSH正常参考值: 1. 7～9. 1mU·L-1。)。2. 2 T4正常伴TSH升高处理原则：这种情况是否需要治疗尚有争议。虽然先天性甲低、暂时性甲低、21三体等患儿在出生几个月内TSH水平都可能增高，但是对于大于2周龄的患儿，TSH水平仍高于10 mU·L-1是异常情况，应予治疗。未接受治疗的婴儿应该在 2周和4周复查FT4和TSH，如果结果仍异常应该开始治疗。2. 3 T4降低和TSH正常原因：(1)有 3%～5%的新生儿出现T4降低和TSH正常。 (2)早产儿和一些危重疾病患儿也较常见。 (3)可能是由于下丘脑不成熟 (尤其是早产儿)，蛋白结合功能紊乱如甲状腺素结合球蛋白缺乏症，中枢性甲状腺功能减退症，伴发TSH升高延迟的CH等原因导致。 (4)长期输入多巴胺或者应用大剂量糖皮质激素可以抑制TSH，导致T4水平降低。 (5)合并面正中线缺陷、低血糖症、小阴茎或视觉障碍常提示下丘脑-垂体异常。 (6)合并垂体功能低下症和眼盲或者脑正中缺陷常提示视隔发育不良。处理原则：对这类患儿的处理并不十分清楚。可滤纸片复查随访直至T4正常，或检测第2份血样本的FT4和TSH水平。2. 4 T4降低伴TSH升高延迟病因：T4降低合并 TSH升高延迟在低出生体量和危重新生儿中较常见。处理原则：不推荐常规进行第2次筛查，但是， T4水平非常低和具有甲状腺功能低下的高危因素 的婴儿必须进行血清FT4和TSH检测；单卵双生的双胞胎应在2周龄时取第2份血进行复查，因为脐血可能混合在一起影响筛查结果；6周后持续高促甲状腺素血症者应接受T4替代治疗， 3岁时复查。2. 5 暂时性TSH升高处理原则：一般不作处理。因母亲服用抗甲状腺药而导致的新生儿T4和TSH升高, 1～3周能够自行恢复正常。3 治疗3. 1 原则 新生儿一旦发现甲状腺功能低下应立即接受T4治疗，以尽快恢复正常的甲状腺功能。治疗时机和治疗是否充分与神经系统后遗症相关。3. 2 药物及剂量 首选的治疗药物为LT4，首次剂量10～15μg·kg-1·d-1，更高的首次治疗剂量(12～17 μg·kg -1 ·d-1 )能够使血清T4在3 d内恢复, TSH在2周内恢复到正常范围，但是对神经系统的影响尚需评估。3. 3 注意事项 (1)治疗期间避免食用大豆、纤维素和含铁丰富的食物，这些成分影响T4的生物利用度。(2) 1周后复查FT4 ,以保证合适的血清T4升高速度。(3)治疗2周内T4应该至少升高至100 μg·L -1 , F T4升高至26 pmol·L-1。TSH应该在1个月内恢复正常。(4) LT4的剂量应根据血清FT4、TSH水平和临床表现调整。(5)在治疗的前3 d,血清总T4和F T4应在正常参考范围的较高水平(50%以上)，血清TSH应控制在0. 5～2. 0 mU ·L -1。(6)垂体后叶素的抵抗作用可能推迟血清水平正常或增高，而TSH却增高。对于这类患儿，用药剂量应根据血清T4水平来调整。4 临床医师对筛查发现的CH患儿的处理接诊CH患儿，进行详细的病史询问和体格检查，请儿科内分泌专家会诊，复查TSH和FT4、甲状腺超声检查和(或)甲状腺扫描等检查助诊。4. 1 药物治疗 LT4: 10～15 μg·kg -1 ·d-1,持续应用1个月。4. 2 复查T4和TSH 治疗 2～4周首次复查；前6个月每1～2个月复查1次；6个月～3岁每3～4个月复查1次；3岁以后每6～12个月复查1次。4. 3 治疗目标 使TSH恢复正常水平；T3和T4保持在正常范围的较高水平 (50%以上)。4. 4 预后评估 如果患儿甲状腺扫描结果显示腺叶缺失或异位 ,甲状腺功能低下一般会持续终生。如果患儿TSH<50 mU ·L -1，在新生儿期没有增加，则尝试在3岁后中断治疗，如果治疗终止后TSH增加，则甲状腺功能低下一般会持续终生。

白领女性易患乳腺疾病，这是为什么呢？除了年龄之外，导致乳腺疾患的因素还有：环境、情绪、生活方式，而除了我们共处的污染的大环境外，女性白领在情绪与生活方式上，更易导致乳腺疾患。具体到生活方式，女性白领锻炼少，接触阳光少，为了躯体的美观，工作的需要，大多女性白领在一年四季的工作时，都紧箍着乳罩，难得给乳腺“松绑”；另外，工作竞争的意识、紧张的心态，都导致情绪上的不稳定，这些因素都与乳腺病有关，还有些白领女性，为了事业错过了生孩子的机会。而乳腺的畅通与生育哺乳相关，这是一般人都知道的常识。除此之外，女性白领还特别看重身体保健，只要是于美容、美体有关的保健品、药品，她们都愿意试一试，但她们却不明白，很多疾病都引发自滥用药品和保健品。对于白领女性，重要的不是恐慌于乳腺疾患，而是如何防范乳腺疾患。防止乳腺疾患，应注意以下几点： 1、定期自我检查； 2、尽可能多地接受阳光； 3、情绪不可过激或过度压抑； 4、能不戴乳罩的时候尽量少戴乳罩。

乳腺癌是激素依赖性肿瘤，雌激素越高、刺激乳腺癌发病或者复发转移的机会越多。年轻乳腺癌患者治疗难点也是如此：导致了中国乳腺癌治愈率总体的数字不如美国有很大一部分原因是中国乳腺癌年轻女性占的比例较大。在新的技术和新药越来越多的近15年-20年，乳腺癌治愈率升高的同时，治疗理念也不断更新：乳腺癌患者不但要活下来，还要活得好，更进一步还要活得美，还要抚育下一代。关于最后一点，我们乳腺科做了有益的尝试。因为妇女儿童医院的特点，乳腺科的很多患者是年轻乳腺癌，有相当比例是未生育，或者是还有生育愿望的。所以我们采用了多种组合方式给予她们更多的生育力保留的机会，与此同时尽量不影响乳腺癌的规范化治疗，或者与乳腺癌的治疗有机结合。模式主要有以下几种：1、应用卵巢功能暂时性抑制，在化疗损伤卵巢之前就把卵巢封闭起来，避免药物的损伤，等到适当的机会再把卵巢唤醒，继续排卵。2、应用冻卵技术或者冷冻卵巢技术，提前为生殖做准备和储备，这也是妇女儿童医院的优势，此项技术在青岛市处于领先的地位3、通过基因检测，应用靶向治疗、内分泌治疗、新辅助治疗等联合方式与多学科联合会诊有机结合，产科与妇科、生殖科应用适当的辅助生殖技术为乳腺癌患者创操更多的受孕机会。

（2010年版）卫 生 部二〇一〇年十一月目 录新生儿遗传代谢病筛查血片采集技术规范 1新生儿遗传代谢病筛查实验室检测技术规范5苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规范 10新生儿遗传代谢病筛查操作流程 15新生儿遗传代谢病筛查知情同意书 16新生儿听力筛查技术规范 17新生儿听力筛查技术流程 24新生儿听力筛查知情同意书 25新生儿遗传代谢病筛查血片采集技术规范血片采集是新生儿遗传代谢病筛查技术流程中最重要的环节。血片质量直接影响实验室检测结果，开展新生儿遗传代谢病血片采集及送检的医疗机构应当按本技术规范要求完成血片采集工作。一、基本要求（一）采血机构设置。设有产科或儿科诊疗科目的医疗机构均应当开展新生儿遗传代谢病筛查血片采集。（二）采血人员要求。1.具有与医学相关的中专以上学历，从事医学临床工作2年以上。2.接受过新生儿遗传代谢病筛查相关知识和技能的培训并取得技术合格证书。培训内容包括：新生儿遗传代谢病筛查的目的、原则、方法及网络运行；滤纸干血片采集、保存、递送的相关知识；新生儿遗传代谢病筛查相关信息和档案管理。二、采血机构和人员职责（一）积极开展新生儿遗传代谢病筛查的宣传教育工作。（二）加强对本机构血片采集人员的管理和培训。（三）承担本机构新生儿遗传代谢病筛查有关信息的收集、统计、分析和上报工作。（四）血片采集人员在实施血片采集前，应当将新生儿遗传代谢病筛查的目的、意义、筛查疾病病种、条件、方式、灵敏度和费用等情况如实告知新生儿的监护人，并取得书面同意。（五）认真填写采血卡片，做到字迹清楚、登记完整。卡片内容包括：采血单位、母亲姓名、住院号、居住地址、联系电话、新生儿性别、孕周、出生体重、出生日期、采血日期和采血者等。（六）严格按照新生儿遗传代谢病筛查血片采集步骤采集足跟血，制成滤纸干血片，并在规定时间内递送至新生儿遗传代谢病筛查实验室检验。（七）因特殊情况未按期采血或不合格标本退回需要重新采血者，应当及时预约或追踪采集血片。（八）对可疑阳性病例应当协助新生儿遗传代谢病筛查中心，及时通知复查，以便确诊或采取干预措施。（九）做好资料登记和存档保管工作，包括掌握活产数、筛查数、新生儿采血登记信息、反馈的检测结果及确诊病例等资料，保存时间至少10年。三、血片采集步骤（一）血片采集人员清洗双手并佩戴无菌、无滑石粉的手套。（二）按摩或热敷新生儿足跟，并用75%乙醇消毒皮肤。（三）待乙醇完全挥发后，使用一次性采血针刺足跟内侧或外侧，深度小于3毫米，用干棉球拭去第1滴血，从第2滴血开始取样。（四）将滤纸片接触血滴，切勿触及足跟皮肤，使血液自然渗透至滤纸背面，避免重复滴血，至少采集3个血斑。（五）手持消毒干棉球轻压采血部位止血。（六）将血片悬空平置，自然晾干呈深褐色。避免阳光及紫外线照射、烘烤、挥发性化学物质等污染。（七）及时将检查合格的滤纸干血片置于密封袋内，密闭保存在2～8℃冰箱中，有条件者可0℃以下保存。（八）所有血片应当按照血源性传染病标本对待，对特殊传染病标本，如艾滋病等应当作标识并单独包装。四、采血工作质量控制（一）血片采集的滤纸应当与试剂盒标准品、质控品血片所用滤纸一致。（二）采血针必须一人一针。（三）正常采血时间为出生72小时后，7天之内，并充分哺乳；对于各种原因（早产儿、低体重儿、正在治疗疾病的新生儿、提前出院者等）未采血者，采血时间一般不超过出生后20天。（四）合格滤纸干血片应当为：1.至少3个血斑，且每个血斑直径大于8毫米。2.血滴自然渗透，滤纸正反面血斑一致。3.血斑无污染。4.血斑无渗血环。（五）滤纸干血片应当在采集后及时递送，最迟不宜超过5个工作日。（六）有完整的血片采集信息记录。新生儿遗传代谢病筛查实验室检测技术规范本规范适用于承担新生儿苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症等新生儿遗传代谢病筛查实验室检测的医疗机构。一、基本要求（一）机构设置。省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门按照本区域规划指定具有能力的医疗机构为新生儿遗传代谢病筛查中心,其实验室年筛查检测量应当达3万人次以上。（二）人员要求。1.实验室负责人：与医学相关的本科以上学历，高级职称，具有儿科或临床检验工作经验，从事新生儿遗传代谢病筛查工作5年以上，掌握新生儿遗传代谢病筛查网络运作和管理。2.实验室技术人员：中专以上学历，从事检验工作2年以上，具有技师以上职称，接受过省级以上卫生行政部门组织的新生儿遗传代谢病筛查相关知识和技能培训并取得技术合格证，包括：（1）新生儿遗传代谢病筛查的目的、原则、方法及网络运行；（2）所筛查病种的相关知识；（3）滤纸干血片采集、保存、处理的相关知识；（4）检测技术的基本知识和技能操作；（5）新生儿遗传代谢病筛查结果的定量和定性判断；（6）实验室质量控制的基本技能；（7）生物安全等相关知识。3.文案人员：熟练掌握计算机操作（文字处理及统计）技术且有档案管理的工作经验。（三）设备要求。种类数目用途酶标仪或荧光分析仪1台实验检测洗板仪1台实验板的冲洗振荡器1台实验试剂的混匀计算机（包括打印机）1台数据处理温箱或水浴箱1台实验恒温处理2～8℃冷藏柜2台试剂存放多通道加样器2支实验加样单通道加样器2支实验加样打孔器5把滤纸干血片打孔超净工作台1台细菌抑制法实验操作微波炉或加热搅拌器1台细菌抑制法培养基制备实验室通用低值用品适量各类实验用注：以上设备可根据筛查量、实验方法及筛查病种适当调整。（四）房屋要求。1.实验室用房2间，使用面积至少40平方米以上。2.综合用房2间，至少20平方米以上，用于滤纸干血片的验收、计算机录入和资料登记保存。3.血片储藏室或冷库1间，用于滤纸干血片的长期保存。4.房屋面积应当根据筛查量及筛查病种适当增加。二、实施原则与职责（一）必须符合《新生儿疾病筛查管理办法》及《医疗机构临床实验室管理办法》。（二）收到标本应当在24小时内登记，不符合要求的标本应当立即退回重新采集。（三）采用国家规定的实验方法，且具有国家批准文号的试剂和设备进行检测。（四）必须接受卫生部临床检验中心的质量监测和检查。（五）检测结果及时反馈，发现漏检病例，须寻找原因。（六）必须建立以下实验室规章制度：1.人员分工责任制度。2.各种技术操作程序。3.质量控制管理制度。4.仪器管理及校准制度。5.试剂材料管理制度。6.标本登记保存制度。7.安全制度。8.应急预案。（七）实验室检测结果和资料保存完整，内容包括：1.不符合要求退回的血片标本信息，应当注明原因及日期。2.每次检测结果的原始资料，包括标准曲线、质控结果、筛查结果等。3.有关质量控制资料，包括室内质控图、实验室间质量评价结果反馈、失控原因、纠正方法等。若资料为电子版本，则需备份。三、检测方法对于2次实验结果均大于阳性切值的，须追踪确诊。（一）苯丙酮尿症。1.以苯丙氨酸（Phe）作为筛查指标。2.Phe浓度阳性切值根据实验室及试剂盒而定，一般大于120μmol/L（2mg/dl）为筛查阳性。3.筛查方法为荧光分析法、定量酶法、细菌抑制法和串联质谱法。（二）先天性甲状腺功能减低症。1.以促甲状腺素（TSH）作为筛查指标。2.TSH浓度的阳性切值根据实验室及试剂盒而定，一般大于10～20μIU/ml为筛查阳性。3.筛查方法为时间分辨免疫荧光分析法（Tr-FIA）、酶免疫荧光分析法（FEIA）和酶联免疫吸附法（ELISA）。四、质量控制（一）实验室须在接到标本5个工作日内进行检测，并出具可疑阳性报告。（二）每月向开展新生儿遗传代谢病筛查的医疗机构反馈实验室检测结果。（三）每年参加全国新生儿疾病筛查实验室间质量评价，成绩合格。（四）滤纸干血片标本必须保存在2～8℃条件下（有条件的实验室可0℃以下保存）至少5年，以备复查。（五）有完整的实验室检测信息资料，存档保留至少10年。苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规范一、基本要求（一）机构设置。省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门根据本行政区域规划的实际情况，指定新生儿遗传代谢病筛查中心或具有能力的医疗机构承担新生儿遗传代谢病诊治工作。（二）人员要求。1.承担新生儿遗传代谢病筛查可疑阳性或阳性患儿召回的卫生专业人员，应当具有与医学相关的中专以上学历，从事医疗保健工作2年以上。2.从事新生儿遗传代谢病筛查诊治的人员必须取得执业医师资格，并具有中级以上儿科临床专业技术职称。3.从事新生儿遗传代谢病筛查诊治的相关人员应当通过遗传代谢病、内分泌等专业及新生儿遗传代谢性疾病筛查相关知识和技能培训，培训主要内容包括：新生儿遗传代谢性疾病筛查目的、方法、阳性病例追访及网络管理技术等；新生儿遗传代谢性疾病筛查、确诊的检测方法和临床意义；常见遗传代谢性疾病及内分泌疾病的发病机理、临床表现、诊断和鉴别诊断、治疗、随访、预后评估等。（三）机构与人员职责。1.新生儿遗传代谢病筛查中心或诊治机构应当建立健全各项工作制度、诊疗常规和业务操作规范。严格按照《新生儿疾病筛查管理办法》要求的职责、诊治技术规程操作。应当建立专科档案与管理制度、召回制度、转诊制度、随访评估制度，及时做好统计、分析、上报和反馈确诊数、治疗数及治疗评估结果。2.对可疑阳性或阳性患儿应当立即进行召回，提供进一步的确诊或鉴别诊断服务。当确诊患儿接到告知后，应当要求患儿立即接受治疗。二、召回制度省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门负责组织本行政区域医疗机构开展新生儿遗传代谢病筛查工作，制定本行政区域新生儿遗传代谢病筛查阳性者召回工作制度。（一）新生儿疾病筛查阳性者依托妇幼保健网络进行召回、追踪随访。（二）负责召回的人员接到筛查中心出具的可疑阳性报告，可采用各种方式（电话、短信或书面等）立即通知新生儿监护人到筛查中心及时进行复查，尽早给予治疗。（三）因地址不详或拒绝随访等原因而失访者，须注明原因，做好备案工作。（四）每次通知均须详细记录，相关资料至少保存10年。三、诊断（一）苯丙酮尿症（PKU）和四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）。新生儿血苯丙氨酸浓度持续>120μmol/L为高苯丙氨酸血症（HPA）。所有高苯丙氨酸血症者均应当进行尿蝶呤谱分析、血二氢蝶啶还原酶(DHPR)活性测定，以鉴别苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症和四氢生物蝶呤缺乏症。四氢生物蝶呤（BH4）负荷试验可协助诊断。1.苯丙酮尿症：高苯丙氨酸血症排除BH4缺乏症后，Phe浓度>360μmol/L为PKU，血Phe≤360μmol/L为轻度HPA。2.四氢生物蝶呤缺乏症：最常见为6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏症（尿新蝶呤增高，生物蝶呤及生物蝶呤与新蝶呤百分比极低），其次为DHPR缺乏症（DHPR活性明显降低），其他类型少见。（二）先天性甲状腺功能减低症（CH）。1.确诊指标:血清促甲状腺素（TSH），游离甲状腺素（FT4）浓度。2.血TSH增高，FT4降低者，诊断为先天性甲状腺功能减低症。3.血TSH增高，FT4正常者，诊断为高TSH血症。4.甲状腺超声检查、骨龄测定以及甲状腺同位素扫描（ECT）等可作为辅助手段。四、治疗治疗原则：一旦确诊，立即治疗，以避免或减轻脑损伤。（一）苯丙氨酸羟化酶缺乏症。在正常蛋白质摄入情况下，血苯丙氨酸浓度持续>360μmol/L两次以上者均应当给予低苯丙氨酸饮食治疗，血苯丙氨酸浓度≤360μmol/L者需定期随访观察。1.血苯丙氨酸浓度监测：低苯丙氨酸饮食治疗者，如血苯丙氨酸（Phe）浓度异常，每周监测1次；如血Phe浓度在理想控制范围内可每月监测1~2次，使血苯丙氨酸浓度维持在各年龄组理想控制范围。定期进行体格发育评估，在1岁、3岁、6岁时进行智能发育评估。2.治疗至少持续到青春发育成熟期，提倡终生治疗。3.对成年女性PKU患者，应当告知怀孕之前半年起严格控制血苯丙氨酸浓度在120~360μmol/L，直至分娩。4.四氢生物蝶呤缺乏症：给予四氢生物蝶呤、神经递质前质（多巴、5－羟色氨酸）等联合治疗。（二）先天性甲状腺功能减低症。1.甲状腺激素替代治疗：先天性甲状腺功能减低症患儿给予左旋甲状腺素（L-T4) 治疗，每天剂量1次口服。L-T4初始治疗剂量6-15 mg/kg/d，使FT4在2周内达到正常范围。在之后的随访中，L-T4维持剂量必须个体化，根据血FT4、TSH浓度调整。血FT4应当维持在平均值至正常上限范围之内。高TSH血症酌情给予L-T4治疗，初始治疗剂量可根据TSH升高程度调整。2.患者需定期复查FT4、TSH浓度，以调整L-T4治疗剂量。首次治疗后2周复查。如有异常，调整L-T4剂量后1个月复查。在甲状腺功能正常情况下，1岁内2~3月复查1次，1岁至3岁3~4月复查1次，3岁以上6月复查1次。3.定期进行体格发育评估，在1岁、3岁、6岁时进行智能发育评估。4.甲状腺发育不良、异位者需要终生治疗，其他患儿可在正规治疗2~3年后减药或者停药1个月，复查甲状腺功能、甲状腺B超或者甲状腺同位素扫描（ECT）。如TSH增高或伴有FT4降低者，应当给予L-T4终生治疗；如甲状腺功能正常者为暂时性甲状腺功能减低症，停药并定期随访。新生儿遗传代谢病筛查操作流程省（自治区、直辖市）新生儿遗传代谢病筛查知情同意书母亲姓名新生儿性别出生日期住院病历号新生儿遗传代谢病是影响儿童智力和体格发育的严重疾病，若及早诊断和治疗，患儿的身心发育大多可达到正常同龄儿童的水平。本筛查是根据《中华人民共和国母婴保健法实施办法》、卫生部《新生儿疾病筛查管理办法》在新生儿期对严重危害新生儿健康的先天性、遗传性疾病施行的专项检查，以达到早期诊断、早期治疗的目的。对防止残疾、提高出生人口素质有着重大意义。拟实施医疗方案的注意事项：（1) 本省（区、市）已开展筛查的遗传代谢病为：（2）新生儿出生3天并充分哺乳后进行足跟采血。（3）若筛查结果异常，筛查中心将尽快通知您孩子作确诊检查。（4）无论应用何种筛查方法，由于个体的生理差别和其他因素，个别患者可能呈假阴性。即使通过筛查，也需要定期进行儿童保健检查。（5）筛查费用元，由支付。知情选择我已充分了解该检查的性质、合理的预期目的、风险性和必要性，对其中的疑问已经得到医生的解答。我同意接受新生儿疾病筛查。监护人签名签名日期 年月日我已被告知疾病可能导致的不良后果，我不同意接受新生儿疾病筛查。监护人签名签名日期 年月日监护人现住地址：省（区、市）州（市） 县（市、区）乡（镇）/街道村/号 监护人联系方式医（护）人员陈述我已经告知监护人该新生儿将要进行遗传代谢病筛查的性质、目的、风险性、必要性、费用，并且解答了关于此次检查的相关问题。医（护）人员签名签名日期 年月日新生儿听力筛查技术规范新生儿听力筛查是早期发现新生儿听力障碍，开展早期诊断和早期干预的有效措施，是减少听力障碍对语言发育和其他神经精神发育的影响，促进儿童健康发展的有力保障。一、基本要求（一）机构设置。省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门根据本行政区域规划的实际情况，开展新生儿听力筛查和诊断治疗工作，指定新生儿听力筛查中心或具有能力的医疗机构承担听力障碍诊治工作。1.筛查机构应当设在有产科或儿科诊疗科目的医疗机构中，配有专职人员及相应设备和设施，由省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门组织考核后指定。2.诊治机构应当设在具有较强耳鼻咽喉科学和听力学技术水平的医疗机构中，至少配备1名新生儿听力障碍诊治高级技术职称医师和2名听力检测人员，并配置相应的设备和设施，由省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门组织考核后指定。（二）人员要求。1.筛查人员。（1）具有与医学相关的中专以上学历。（2）接受过省级以上卫生行政部门组织的新生儿听力筛查相关知识和技能培训并取得技术合格证书。2.诊治人员。（1）从事听力障碍诊治的人员必须取得执业医师资格，并具有中级以上耳鼻咽喉科临床专业技术职称。（2）从事听力检测的人员应当具有与医学相关的中专以上学历，通过省级以上卫生行政部门组织的相关技术和技能培训并取得技术合格证书。3.文案人员。熟练掌握计算机操作技术且有档案管理工作经验的人员。（三）房屋与设备要求。1.房屋。筛查机构：设置1间通风良好、环境噪声≤45 dB（A）的专用房间，并配备诊察床。诊治机构：至少设置2间隔声室（含屏蔽室1间），符合国家标准（GB/T16403、GB/T16296），设置诊室和综合用房各1间。2.设备。（1）筛查机构设 备用 途筛查型耳声发射仪和/或自动听性脑干反应仪新生儿听力筛查计算机并接驳网络数据录入、上传及分析（2）诊治机构设 备用 途诊断型听觉诱发电位仪评估听力损失的程度、性质及听力康复效果诊断型耳声发射仪诊断型声导抗仪（含226Hz 和1000Hz探测音）诊断型听力计，声场测试系统（用于行为观察测听、视觉强化测听、游戏测听和言语测听）计算机并接驳网络数据管理（保留结果原始数据）二、机构职责（一）筛查机构。1.严格按照卫生部《新生儿疾病筛查管理办法》相关条款执行。2.建立各种筛查规章制度，遵守技术操作常规。3.做好筛查前的宣传教育，遵循知情同意原则，尊重监护人个人意愿选择。4.对进入筛查程序者，应当向其监护人出具筛查报告单并解释筛查结果，负责复筛、转诊及追访。5.进行新生儿听力筛查基本信息登记、统计、上报。（二）诊治机构。1.严格按照卫生部《新生儿疾病筛查管理办法》，认真做好新生儿听力障碍的诊断、治疗、追访及咨询等工作。2.建立各种诊断和治疗的规章制度，遵守技术操作常规。3.接受转诊，负责对筛查未通过儿童进行听力学和相应医学诊断，出具《听力诊断报告单》，告知监护人并解释诊断结果。4.为确诊患儿制订治疗方案并实施或提出可行的指导建议。5.资料登记和保存，统计归档并上报相关信息。三、技术流程（一）筛查。1.正常出生新生儿实行两阶段筛查：出生后48小时至出院前完成初筛，未通过者及漏筛者于42天内均应当进行双耳复筛。复筛仍未通过者应当在出生后3个月龄内转诊至省级卫生行政部门指定的听力障碍诊治机构接受进一步诊断。2.新生儿重症监护病房（NICU）婴儿出院前进行自动听性脑干反应（AABR）筛查，未通过者直接转诊至听力障碍诊治机构。3.具有听力损失高危因素的新生儿，即使通过听力筛查仍应当在3年内每年至少随访1次，在随访过程中怀疑有听力损失时，应当及时到听力障碍诊治机构就诊。新生儿听力损失高危因素：（1）新生儿重症监护病房（NICU）住院超过5天；（2）儿童期永久性听力障碍家族史；（3）巨细胞病毒、风疹病毒、疱疹病毒、梅毒或毒浆体原虫（弓形体）病等引起的宫内感染；（4）颅面形态畸形，包括耳廓和耳道畸形等；（5）出生体重低于1500克；（6）高胆红素血症达到换血要求；（7）病毒性或细菌性脑膜炎；（8）新生儿窒息（Apgar评分1分钟0-4分或5分钟0-6分）；（9）早产儿呼吸窘迫综合征；（10）体外膜氧；（11）机械通气超过48小时；（12）母亲孕期曾使用过耳毒性药物或袢利尿剂、或滥用药物和酒精；（13）临床上存在或怀疑有与听力障碍有关的综合征或遗传病。4．在尚不具备条件开展新生儿听力筛查的医疗机构，应当告知新生儿监护人在3个月龄内将新生儿转诊到有条件的筛查机构完成听力筛查。5．操作步骤。（1）清洁外耳道；（2）受检儿处于安静状态；（3）严格按技术操作要求，采用筛查型耳声发射仪或自动听性脑干反应仪进行测试。（二）诊断。1. 复筛未通过的新生儿应当在出生3个月内进行诊断。2．筛查未通过的NICU患儿应当直接转诊到听力障碍诊治机构进行确诊和随访。3．听力诊断应当根据测试结果进行交叉印证，确定听力障碍程度和性质。疑有其他缺陷或全身疾病患儿，指导其到相关科室就诊；疑有遗传因素致听力障碍，到具备条件的医疗保健机构进行遗传学咨询。4．诊断流程。（1）病史采集；（2）耳鼻咽喉科检查；（3）听力测试，应当包括电生理和行为听力测试内容，主要有：声导抗（含1000Hz探测音）、耳声发射（OAE）、听性脑干反应（ABR）和行为测听等基本测试；（4）辅助检查，必要时进行相关影像学和实验室辅助检查。（三）干预。对确诊为永久性听力障碍的患儿应当在出生后6个月内进行相应的临床医学和听力学干预。（四）随访。1.筛查机构负责初筛未通过者的随访和复筛。复筛仍未通过者要及时转诊至诊治机构。2.诊治机构应当负责可疑患儿的追访，对确诊为听力障碍的患儿每半年至少复诊1次。3.各地应当制定追踪随访工作要求和流程，并纳入妇幼保健工作常规。妇幼保健机构应当协助诊治机构共同完成对确诊患儿的随访，并做好各项资料登记保存，指导社区卫生服务中心做好辖区内儿童的听力监测及保健。（五）康复。1.对使用人工听觉装置的儿童，应当进行专业的听觉及言语康复训练。定期复查并调试。2.指导听力障碍儿童的家长或监护人，到居民所在地有关部门和残联备案，以接受家庭康复指导服务。四、质量控制卫生行政部门组织制订考核评估方案，定期对筛查机构、听力障碍诊治机构进行监督检查，对新生儿听力筛查的各个环节进行质量控制，发现问题及时采取改进措施。新生儿听力筛查中心或经卫生行政部门指定承担听力障碍诊治工作的医疗机构要建立并维护新生儿听力筛查数据库，做好新生儿听力筛查的信息管理工作。新生儿听力筛查技术流程省（自治区、直辖市）新生儿听力筛查知情同意书母亲姓名新生儿性别出生日期住院病历号新生儿听力筛查是根据《中华人民共和国母婴保健法实施办法》、卫生部《新生儿疾病筛查管理办法》在新生儿期对严重危害新生儿健康的先天性、遗传性疾病实施的专项检查。目前主要采用的新生儿听力筛查技术有耳声发射和自动听性脑干反应等技术。这些技术都是客观、敏感和无创伤的方法。筛查结果分为通过和不通过两种，筛查结果不通过者，应当在42天内到筛查机构进行复筛，未通过复筛的婴儿需在3个月龄内到省级卫生行政部门指定的听力障碍诊治机构进一步确诊。筛查费用元，由支付。知情选择我已经充分了解了该项检查的性质、合理的预期目的、风险性和必要性，对其中的疑问已经得到医生的解答。我同意接受新生儿听力筛查。监护人签名年月日我已被告知孩子患耳聋可能导致的不良后果，我不同意接受新生儿听力筛查。监护人签名年月日监护人 现住地址： 省（区、市） 州（市） 县（市、区） 乡（镇）/街道 村/号 监护人联系方式：筛查技术人员陈述我已经告知监护人该新生儿将要进行听力筛查的性质、目的、风险性、必要性和费用，并且解答了关于此次筛查的相关问题。筛查技术人员签名：年月日卫生部办公厅 2010年11月17日印发

备孕是指育龄妇女有计划地怀孕并对优孕进行必要的前期准备，是优孕与优生优育的重要前提。备孕妇女的营养状况直接关系着孕育和哺育新生命的质量，并对妇女及其下一代的健康产生长期影响。为保证成功妊娠、提高生育质量、预防不良妊娠结局，夫妻双方都应做好充分的孕前准备。健康的身体状况、合理膳食、均衡营养是孕育新生命必需的物质基础。准备怀孕的妇女应接受健康体检及膳食和生活方式指导，使健康与营养状况尽可能达到最佳后再怀孕：健康体检要特别关注感染性疾病(如牙周病)以及血红蛋白、血浆叶酸、尿碘等反映营养状况的检测，目的是避免相关炎症及营养素缺乏对受孕成功和妊娠结局的不良影响。备孕妇女膳食指南在一般人群膳食指南㈦基础上特别补充了以下3条内容： (1)调整孕前体重至适宜水平；(2)常吃含铁丰富的食物，选用碘盐，孕前3个月开始补充叶酸； (3)禁烟酒，保持健康生活方式。

作为首个阐明芳香化酶抑制剂（AI）10年疗效优于5年的高级别研究，MA.17R研究当仁不让地成为2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的吸睛之作。如果说该研究中来曲唑10年治疗期间良好可控的安全性给延长AI疗程吃了颗定心丸，解除了治疗的后顾之忧，那么来曲唑治疗10年的临床获益就是推动延长AI疗程的最终动力。本文将解读MA.17R研究疗效结果，并对未来激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗策略进行展望。AI治疗10年的获益证据——MA.17R研究结果解读MA.17R研究为加拿大癌症试验工作组开展的一项III期、双盲、安慰剂对照研究，ASCO2016会议期间，由美国波士顿马萨诸塞综合医院癌症中心Paul Goss教授做全体大会报告，研究全文同期在《新英格兰医学杂志》上发表。研究纳入了1918例绝经后早期乳腺癌患者，所有患者在入组前都曾经接受过4.5~6年的AI辅助治疗（初始应用AI或他莫昔芬序贯AI），按1：1比例随机分组接受来曲唑或安慰剂继续治疗5年。研究的主要终点为无病生存（DFS），次要终点是总生存（OS）、安全性、对侧乳腺癌（CBC）和生存质量（QOL）。试验方案见图1。图1. 试验设计主要终点结果-DFS中位随访75个月（6.3年），共165名受试者出现复发或对侧乳腺癌（无病生存事件），来曲唑组67例（7.0%），安慰剂组98例（10.2%）。其中，复发事件在来曲唑组和安慰剂组分别为55例和68例，对侧乳腺癌事件分别为13例（1.4%）和31例（3.2%）。来曲唑组患者的DFS显著高于安慰剂对照组，5年DFS为95%（95%CI：93%~96%）对比91%（95%CI：89%~93%），如图2。来曲唑治疗组与安慰剂组相比，出现复发或对侧乳腺癌的风险比为0.66（95%CI：0.48~0.91，P=0.01），意味着使相关风险降低达34%。图2. 来曲唑组和安慰剂组的DFSK-M曲线分析在亚组分析方面，研究者根据预设试验方案，按照淋巴结转移状态（阴性与阳性）、既往辅助化疗（是与否）、前期AI治疗与随机化分组的时间间隔（＜6个月与6个月~2年）、之前他莫昔芬治疗（否与是）以及前次AI治疗疗程（4.5~5年与5~6年）对患者进行分层，各亚组人群均可从来曲唑治疗10年中获益，亚组内不同特征患者比较结果无显著差异，提示该治疗获益在各亚组人群中是均一的，见图3。图3. 来曲唑组和安慰剂组DFS的亚组分析次要终点——OS、对侧乳腺癌发生率、安全性和生活质量研究期间，两组各有100名死亡病例。5年OS率在AI组和安慰剂组为93%（95%CI：92%~95%）与94%（95%CI：92%~95%），来曲唑组的死亡风险比为0.97（95%CI：0.73~1.28），无统计学意义（P=0.83）。在各预设亚组中，两种治疗方案的OS差异无统计学意义。对侧乳腺癌年发生率在来曲唑组和安慰剂组为0.21%（95%CI：0.10~0.32）对比0.49%（95%CI：0.22~0.81），风险比为0.42（95%CI：0.22~0.81），P=0.007。在安全性方面，来曲唑组骨骼相关不良事件发生率较高，除此之外，其他大部分不良事件的发生率两组相似。长期治疗期间未见新的毒副作用。因不良事件而停药的患者比例很低，来曲唑组和安慰剂组分别为5.4%和3.7%。此外，来曲唑组和安慰剂组患者的生活质量总体上无明显差异，提示延长来曲唑治疗并未对患者的生活产生严重不良影响。不过，根据既往他莫昔芬治疗的疗程、诊断乳腺癌后的时间和骨健康情况，患者的获益、不良事件和生活质量可能有所差异。MA.17R研究结果的启示和意义激素受体阳性乳腺癌存在远期复发风险，可能存在术后2~3年和7年两大复发高峰，延长内分泌治疗可能更有助于降低患者的复发风险、增加早期患者的治愈机会。他莫昔芬aTTom研究和ATLAS研究证实了他莫昔芬10年疗程相较于5年疗程的优越性，另一方面，MA.17和ABCSG-6a等研究提示，5年他莫昔芬治疗后给予AI强化治疗，能进一步改善DFS。在MA.17研究的长期随访中，校正交叉换药分析后的结果还显示，他莫昔芬治疗5年后使用来曲唑强化治疗能使OS获益。以上证据奠定了当前推荐延长内分泌治疗疗程的基础。目前一般推荐，对绝经前患者辅助内分泌治疗使用莫昔芬5~10年的标准方案；对在莫昔芬治疗过程中转为绝经后的患者，可选择延长AI治疗直至完成10年内分泌治疗；对绝经后的患者，可首选AI初始治疗5年，或他莫昔芬治疗2-3年转换成AI满5年，或他莫昔芬治疗后予以AI后续强化治疗5年。但对于AI治疗满5年的绝经后患者，后续如何处理，特别是延长AI治疗能否继续获益，并不清楚。MA.17R研究的重要意义就在于填补了这一空白。MA.17R研究是首个探索了激素受体阳性早期乳腺癌患者在使用AI辅助治疗5年以后，延长AI治疗的疗效和安全性的研究，同时也是首个探索了辅助内分泌治疗疗程超过10年的研究。结果显示，AI治疗10年，较治疗5年，能使疾病复发风险和对侧乳腺癌发生风险显著下降34%，该获益不受淋巴结状态、既往化疗及前次内分泌治疗情况影响。特别是在对侧乳腺癌的预防方面，作用显著。明显的治疗获益和良好可控的安全性足以给临床信心，对临床实践产生直接影响。只是AI延长的最适疗程仍有待确定。另外，MA.17R研究中，延长AI治疗最显著的疗效来自对侧乳腺癌的预防。这还从侧面反映出AI化学预防乳腺癌的效果和价值，同样值得临床重视。未来激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗策略展望激素受体阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，内分泌治疗对这类患者有“特效”，但必须长期进行。患者基数大、治疗时间长，使得激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗和患者管理成为一个“大”问题。未来激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗策略应是在坚持长期治疗前提下的个体化。首先，临床医生应认识到激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗是一个长期的过程。根据绝经状态选择初始他莫昔芬或AI，或是他莫昔芬序贯AI治疗，方案可以是他莫昔芬治疗5~10年，也可以是他莫昔芬序贯AI治疗7~8年，还可以是AI治疗5~10年，甚至可以是他莫昔芬5年序贯AI 治疗10年共15年。无论哪种方案，共识是延长内分泌治疗能给患者带来获益。但从5年到10年，必须重视药物长期安全性的监测和管理，加强对患者躯体健康和心理健康的关爱。另外需要注意的是，影响长期治疗疗效的最主要因素常常并非来自药物，而是患者的依从性。医生应加强与患者的沟通，充分告知其长期治疗的获益和必要性，并加强安全性和副作用管理，帮助患者坚持治疗。其次，尽管他莫昔芬治疗十年和来曲唑治疗十年的疗效和安全性已经得到了循证证据的支持，但显然并非所有患者都一定需要治疗十年。利用临床参数和基因组学参数建立模型来预测乳腺癌远期复发风险的研究正在开展，业已取得一定成果，有助于筛选适合长疗程治疗的患者，还有助于为患者量身制定最适疗程，开展个体化治疗，避免过度治疗。

摘要：精准医学是指根据个体的分子变异指导疾病的预防和治疗。肿瘤的精准医学研究需要整合临床信息和多组学技术，鉴定与肿瘤生物学行为和治疗应答密切相关的分子标志物，并在设计合理的临床试验中验证，指导肿瘤的精准分型和精准治疗。乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，分子分型指导的治疗已经取得初步成效。肿瘤的耐药和肿瘤异质性仍是乳腺癌基础和临床研究面临的巨大挑战。精准医学时代的乳腺癌研究方向和研究进展值得关注。主题词：精准医学；乳腺肿瘤；组学乳腺癌已成为中国女性发病率最高的恶性肿瘤，预计到2021年，中国乳腺癌患者将高达250万【1】。乳腺癌具有高度异质性，根据基因表达谱的差异，乳腺癌分为管腔（Luminal）A型、管腔B型、人表皮生长因子受体2（HER2）过表达型和基底样（Basal-like）型【2】。根据分子分型制订辅助治疗方案是乳腺癌个体化治疗的基础【3】。在临床实践中，三阴性乳腺癌（TNBC）、曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌以及远期复发转移率较高的管腔B型（HER2阴性）乳腺癌的治疗较为棘手，我们将其定义为难治性乳腺癌。二代测序技术的运用加速了肿瘤基因组学的研究，为难治性乳腺癌的研究提供了新的思路。精准医学的理念最早是由美国国家科学院（NAS）在2011年提出，并进行系统阐述。美国国家卫生研究院（NIH）院长法兰西斯·柯林斯（Francis Collins）提出癌症研究是精准医学的近期目标。简而言之，肿瘤的精准治疗就是为合适的患者找到合适的药物。激素受体（HR）阳性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌分别能从内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗中获益【4】，这是乳腺癌领域最经典的精准治疗。目前，并非所有的已知驱动分子均有治疗靶点，且患者从单一靶向药物中的获益有限。一、建立用于精准肿瘤学研究的临床资源和技术平台全面了解肿瘤的分子生物学机制是实现精准治疗的前提。精准肿瘤学研究需要基于大样本的临床队列建立肿瘤的组学图谱，结合个体的生活环境、生活方式和疾病表型，研究肿瘤的基因型和疾病表型的关系，阐明肿瘤异质性，鉴定与肿瘤发生和进展密切有关的驱动分子，解释肿瘤耐药，制订联合用药策略并在临床试验中进行验证。大规模临床队列和生物样本库是精准肿瘤学研究的基础。目前，纳入中国国家肿瘤登记的人数仅占总人口的13%【1】，与全美的医疗保险监督、流行病学和最终结果（SEER）数据库比较，信息完整度和数字化程度较差，限制了结局分析的完整性和代表性。继续扩大国家和地区的肿瘤登记规模，建立完善的信息登记，有计划地收集生物样本将有助于精准肿瘤研究。当前热门的组学技术以面向科研为主，然而直接利用福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本检测肿瘤生物学标志物和药物靶点是指导精准治疗更为便捷的手段。二、整合多组学技术以及分子生物学技术，绘制难治性乳腺癌组学图谱2012年是乳腺癌基因组学研究的里程碑。6项发表在《自然》（Nature）的大规模组学研究绘制了乳腺癌的基因组学和转录组学图谱【5-9】。早期乳腺癌最常见的基因突变为TP53（35%）、PIK3CA（34%）、GATA3（9%），最常见的基因扩增为ERBB2、FGFR1和CCND1。PI3K/AKT/mTOR、p53和CCND1/CDK4/Rb是主要的异常活化信号通路【5】。遗憾的是，以肿瘤基因组图谱（TCGA）为代表的基因组学研究纳入的TNBC和HER2阳性乳腺癌比例较低，未对乳腺癌的耐药病灶和复发转移病灶进行分析。中国乳腺癌患者发病年龄较轻，TNBC比例高，具有明显的复发转移倾向，因此亟需建立中国难治性乳腺癌的组学数据。难治性乳腺癌成因复杂，需要以基因组学为基础，整合多组学数据综合分析，去除单个水平的随机事件，从DNA、RNA、表观遗传学以及蛋白水平观察肿瘤相关分子的连续性变化，合理运用成熟的高通量功能性基因筛选平台，深入揭示难治性乳腺癌的分子生物学机制。三、建立难治性乳腺癌的精准医学体系TNBC、曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌以及远期复发转移率较高的管腔B型（HER2阴性）乳腺癌仍是临床上较为棘手的问题，我们称之为难治性乳腺癌。1、TNBCTNBC约占全部乳腺癌的15%～20%，是一组异质性很高的混合型乳腺癌【10】，目前尚无可靠的方法预测化疗的疗效和患者的预后。TNBC患者的乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）的突变率明显高于其他乳腺癌。目前，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂Olaparib用于携带BRCA1/2突变的乳腺癌患者的临床试验正在进行中。Lehmann等【11】根据386例TNBC患者的表达谱提出6个亚型，基底细胞样1型、基底细胞样2型、免疫调节型、间充质型、间充质干细胞型、雄激素依赖型。临床前研究结果提示，基底细胞样1型和基底细胞样2型TNBC对铂类化疗敏感，雄激素依赖型TNBC可能从雄激素受体阻断剂比卡鲁胺和PI3K抑制剂的治疗中获益【11】。目前，我们已经建立了基于mRNA-lncRNA表达谱的乳腺癌预后预测模型，可以准确地将TNBC患者划分为高危复发风险组和低危复发风险组。高危复发风险组患者可能从更高强度的化疗中获益，而低危复发风险组患者适度降低化疗的强度不影响其生存，并可避免过度治疗，提高患者的生存质量。一项比较mRNA-lncRNA模型预测的高危TNBC患者接受不同辅助化疗方案有效性和安全性以及模型预测准确性的前瞻性临床试验正在进行中。紫杉醇是TNBC化疗的基石，对紫杉类耐药TNBC患者预后较差。我们利用精准肿瘤研究策略对紫杉类耐药的TNBC患者进行外显子测序和功能学研究，结果显示，约24%的TNBC患者在新辅助化疗后出现TEKT4突变的富集【12】。TEKT4突变可以通过降低微管稳定性，抵抗紫杉醇的稳定微管作用，引起紫杉醇耐药，提示接受紫杉类化疗患者较差的预后。TEKT4突变型TNBC可能对微管解聚剂（如长春瑞滨）敏感。基于该研究的转化临床试验正在进行中，将为TNBC的精准治疗提供新的证据。2、HER2阳性乳腺癌约50%的HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗出现原发性或继发性耐药。探索和鉴定与曲妥珠单抗耐药相关的分子标志物是当前研究的重点。有研究显示，PTEN缺失以及PIK3CA突变参与了HER2信号通路的激活和传递，是潜在的预测曲妥珠单抗疗效的标志【13】。此外，美国食品药品管理局批准用于HER2阳性乳腺癌的药物还包括拉帕替尼、帕妥珠单抗和T-DM1等。当前的临床和转化研究仍需探索最佳的联合用方案。帕妥珠单抗能够抑制HER2和HER-3异二聚体形成，与曲妥珠单抗联用具有协同效应，可使患者生存获益，已被美国食品药品管理局批准用于HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗和局部晚期乳腺癌的新辅助治疗【14】。3、管腔B型乳腺癌管腔B型乳腺癌的特点是ER和（或）PR阳性、HER2阴性、Ki-67高表达，容易远期复发转移，而且一旦远期复发转移，缺乏有效的后续治疗方法。ESR1基因突变在早期乳腺癌中很少见，但是约10%～30%内分泌治疗耐药的ER阳性转移性乳腺癌出现ESR1突变富集【15】。由于突变的ERα蛋白依旧可结合高剂量氟维司群，因此，对于绝经后芳香化酶抑制剂耐药且携带ESR1突变的HR阳性转移性乳腺癌，高剂量（500mg）氟维司群治疗是合理的选择。同时，还需要开发特异性更强的高效抗雌激素药物对抗ESR1突变型肿瘤。此外，HR阳性转移性乳腺癌患者在内分泌治疗的同时联合靶向治疗已初显成效，包括mTOR抑制剂依维莫司和CDK4/6抑制剂Palbociclib。4、难治性乳腺癌的精准医学面临挑战将基础研究成果转化为有效的精准治疗方案面临诸多挑战。首先，转移性乳腺癌患者接受复发转移灶再次活检的比例较低。复发转移灶的活检有助于评估受体状态，检测新的药物治疗靶点。对于再次活检有困难的患者，循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA检测作为无创的活检手段具有潜在的应用前景。其次，从海量二代测序信息中筛选肿瘤的驱动分子仍是当前研究的难点，这依赖于合理的研究设计和研究对照。再者，即使在肿瘤标本中检测到药物靶点，往往也会面临超适应证的窘境，需要在精准医学指导下的临床试验中进行验证。综上所述，精准医学时代的难治性乳腺癌研究应始终以临床应用为导向，并制订出适合中国乳腺癌人群的研究计划。我们需要建立大规模难治性乳腺癌病例队列，绘制中国人群难治性乳腺癌组学全景图，运用高通量功能筛选平台注释基因变异、鉴定难治性乳腺癌耐药及转移相关的驱动分子和分子标志物，开展转化性临床试验，以不断完善适合中国人群的乳腺癌精准诊断和精准治疗体系。

利用生物标志物指导全身辅助治疗决策的建议：Oncotype DX 21-基因复发分数可用于ER/PR阳性、HER2阴性（淋巴结阴性）乳腺癌患者的评估（推荐程度：强）。不过，不建议用于HER2阳性或三阴性乳腺癌患者。EndoPredict 12基因风险分数可用于ER/PR阳性、HER2阴性（淋巴结阴性）乳腺癌患者（推荐程度：中等）。不过，不建议用于ER/PR阳性、HER2阴性（淋巴结阳性）乳腺癌患者，也不建议用于HER2阳性或三阴乳腺癌患者。MammaPrint（Agendia）70基因检测法不建议用于三阴乳腺癌患者；也不建议用于ER/PR阳性、HER2阴性（淋巴结阳性或阴性）乳腺癌患者；还不建议用于HER2阳性乳腺癌患者。PAM50复发风险分数法可结合其他临床病理学参数，用于ER/PR阳性、HER2阴性（淋巴结阴性）乳腺癌患者（推荐程度：强）。不过，这种方法不建议用于ER/PR阳性、HER阴性（淋巴结阳性）乳腺癌患者，也不能用于HER2阳性或三阴性乳腺癌患者。乳腺癌指数法可用于ER/PR阳性、HER2阴性（淋巴结阴性）乳腺癌患者（推荐程度：中等）。不过，这种方法不建议用于ER/PR阳性、HER2阴性（淋巴结阳性）乳腺癌患者，也不建议用于HER2阳性或三阴性乳腺癌患者。Mammostrat（Clarient）五蛋白检测法不建议用于ER/PR阳性、HER2阴性（淋巴结阳性或淋巴结阴性）乳腺癌患者，也不建议用于HER2阳性或三阴乳腺癌患者。免疫组化4可用于ER/PR阳性、HER2阴性（淋巴结阴性）乳腺癌患者（推荐程度：中等）。不过，这种方法不建议用于HER2阳性或三阴乳腺癌患者。尿激酶型纤溶酶原激活因子和纤溶酶原激活因子抑制因子1可用于ER/PR阳性、HER2阴性（淋巴结阴性）乳腺癌患者（推荐程度：较弱）。不过，这些方法不建议用于HER2阳性或三阴乳腺癌患者。循环肿瘤细胞不建议用于指导全身辅助治疗决策。肿瘤浸润性淋巴细胞不建议用于ER/PR阳性、HER2阴性（淋巴结阳性或阴性）乳腺癌患者，不建议用于HER2阳性或三阴乳腺癌患者。由MKI67基因编码的蛋白不建议用于指导辅助化疗的选择。由免疫组化方法检测的CYP2D6多态性或p27表达情况不建议用于指导他莫昔芬辅助治疗的选择。免疫组化MKI67基因编码的蛋白标记指数不建议用于指导芳香化酶抑制剂的辅助治疗选择。对于经历过5年内分泌治疗并且没有复发证据的ER/PR阳性、HER2阴性（淋巴结阴性）乳腺癌患者，临床医生不应该用多参数基因表达或蛋白检测法（Oncotype DX、EndoPredict、PAM50、乳腺癌指数或免疫组化4检测法）来指导延长内分泌治疗的决策。不建议临床医生用免疫组化方法测定的微管相关蛋白Tau信使(m)RNA表达或mRNA表达，或通过免疫组化检测HER1/上皮生长因子受体表达，用于指导紫杉烷辅助治疗的选择。不建议临床医生利用TOP2A基因扩增或用免疫组化方法测定的TOP2A蛋白表达、HER2和TOP2A基因共扩增、CEP17复制、TIMP-1、FOXP3、p53检测结果指导选择蒽环类药物辅助治疗。医脉通编译自：Veronica Hackethal, MD, New ASCO Guidelines for Breast Cancer Biomarkers, Medscape, February 18, 2016

随着时代进步，乳腺癌手术治疗的时机和范围有很大的改变，手术范围小了但更加精准了。目前的趋势是本着安全的原则，能少切就不多切。对于DCIS的局部处理，4个大型随机性试验证明了保乳术+术后放疗可以大幅降低局部复发率，虽然局部复发患者都是浸润性病变，但预后与是否辅助化疗无关。目前临床上是以肿瘤学分级、肿瘤切缘是否阳性、激素受体情况、年龄、肿物的触诊情况等，以及与临床和病理相关的van nuys 预后因素和MSKN指数作为导管内癌术后放疗风险评估指标。来自瑞典的一项研究纳入了379例钼靶阳性表现的DCIS患者，切缘阴性，术后按其危险因素决定是否放疗，根据激素受体表达情况，25%的患者术后接受了内分泌治疗。研究者通过组织化学方法检测了p16、Ki-67、COX-2、PgR、FOXA1和SIAH2的表达，通过原位杂交检测HER-2是否扩增。研究发现患者DCIS原发灶的病理学分级或肿物大小均不能改变术后发生浸润性病变的风险，但全乳房放疗可以明显降低这种风险。如未放疗，p16、Ki-67、COX-2、PgR、FOXA1、SIAH2和HER-2分子生物学标志对术后浸润性病变复发风险有良好的预测。旨在探讨低风险DICS是否需行放疗的RTOG9804试验入组了1790例T＜2.5 cm、切缘＞3 mm的低或中等级的DCIS患者，将其随机分为术后放疗组和对照组，随访中位时间为7年，受试者平均年龄为58岁。术后放疗组局部复发率为0.9%，对照组局部复发率为6.7%，两组的复发率都不高，但放疗组的局部复发率更低，差异有统计学意义。DCIS本身的复发风险不高，似乎仅对复发风险高的患者进行放疗，可以进一步提高低风险患者的生存质量。在未来的研究中，能否将分子生物学标志物作为放疗危险因素进行评估后再有选择地进行放疗，是我们需要探讨的问题。另一项ECOG5194试验也报道了低风险DCIS患者术后仅行观察的前瞻性试验结果，这项单臂研究将切缘≥3 mm的DCIS患者分为两组，低或中级别DCIS且T≤2.5 cm归入组1，高级别DCIS且T≤1.0 cm归入组2，两组患者均不放疗。中位随访12年，研究者发现组1的局部复发风险为14.4%，组2的局部复发风险为24.6%。虽然在这些试验中局部复发和总生存不同，但可以明确的是放疗可以降低局部复发和增加总生存，“本着安全的原则，是否放疗可以根据危险因素综合判断，以实现个体化”，这也体现了此次ASCO会议上“个体化精准”治疗的主旨。乳腺癌保乳手术安全切缘的定义一直存在争议，切缘阳性会增加术后局部复发率，但若切除范围过广，则会影响术后乳腺外形。阳性切缘二次切除目前是不提倡的，因为其增加了外科并发症、影响保乳术后外观，增加费用和患者焦虑程度。DCIS患者保乳手术的安全切缘目前仍没有明确的标准。一项DCIS患者保乳手术切缘与局部复发关系的荟萃分析研究纳入了20个研究共7883例行保乳手术的DCIS患者，中位随访时间78.3个月，其中71%的患者接受了术后放疗。研究结果发现增加切缘的距离并不能进一步降低局部复发率。Dunne等的研究发现＞2 mm的切缘局部复发率差异没有统计学意义，但在入组的所有研究中，＞10 mm的切缘其术后局部复发率是最低的。只有5项研究纳入了＞10 mm的切缘。DCIS患者保乳手术的安全切缘目前仍没有明确的标准，需要更多的临床证据来明确在何种切缘宽度下DCIS患者获益最大。保乳手术联合放疗能显著降低DCIS的局部复发，是大部分患者可选择的局部治疗方式。目前倾向于针对接受保乳手术且术后拟行放疗的DCIS患者，2 mm是较为适当的手术切缘宽度，但该观点是否客观，仍需要探讨。“患者依从性”在整个治疗过程中有举足轻重的地位，医生应与患者讨论各项手术方案的利弊，制定术后辅助治疗及随访策略，最佳的治疗方案是由肿瘤复发风险、患者一般情况、经济情况及个人意愿共同决定的。(来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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