抑郁症(Major Depressive Disorder, MDD)是一个重大的公共卫生问题,目前全球约有3.5亿人为这个疾病所困扰。根据我国流行病学研究结果显示,国人抑郁症的终身患病率为3.4%,推算我国有抑郁症患者4760万。 抑郁症给患者带来莫大的痛苦,除了“情绪低、兴趣低、精力低”的三主症之外,还会影响注意力、记忆力、理解力等,造成工作效率下降,病情严重时甚至不得不暂时离开工作岗位,这会进一步给患者带来经济和社会压力。药物治疗和心理治疗对抑郁症的疗效已被公众所知晓,但运动也能治疗抑郁症,对很多朋友可能还是个新消息,今天就让我们一起来了解下。 什么是运动疗法? 从字面看很简单,就是体育锻炼。我们可以给它下一个定义:运动疗法指有计划、有组织和重复的身体运动,以改善或保持身体健康的一个或多个组成部分。 运动疗法在国内外的指南上均有推荐,例如国家心理健康服务框架的报告建议,运动应该被列为抑郁症患者的一种治疗选择;苏格兰校际指南网络发布的成人抑郁症非药物治疗指南中建议,应考虑将结构化运动作为抑郁症患者的一种治疗选择;英国的《National Institute for Health and Care Excellence(简称NICE)指南》对运动疗法有很大篇幅的介绍和推荐;我国的《抑郁障碍防治指南(第二版)》上也明确提到运动疗法可以用于治疗抑郁症。 “运动”是如何治疗抑郁的? 研究显示,运动可能通过和抗抑郁药物一样的神经分子机制[1, 2]来发挥作用,包括增加神经营养因子的表达,增加5-羟色胺和去甲肾上腺素的可用性[3],调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(神经内分泌系统的重要部分,参与控制应激的反应,并调节许多身体活动,如消化、免疫系统、心情和情绪、性行为、能量贮存和消耗等)的活性[4],以及减少系统性炎症信号传导[5]。这些过程会影响新神经元的发育,增加神经元之间的突触连接[6, 7],进而调节与情绪相关的神经通路,改善抑郁症状。运动真的能当“药”哦! 什么样的运动都能治抑郁吗? 想达到如同药物的治疗效果,运动是有一定要求的:频率和强度为每周3次,每次45-60分钟,持续至少10-14周。 NICE指南对不同年龄段的抑郁症患者给出了详细的运动建议和指导:19-64岁的成年抑郁症患者应该以每天运动为目标。每周活动总量至少要达到中度强度运动150分钟或高强度的有氧运动75分钟;每周至少2次进行提高肌肉力量的训练;并尽量减少久坐。 中等强度的有氧运动包括:健步走、蛙泳、骑自行车、网球双打、徒步旅行、滑滑板、滑旱冰、打排球、打篮球。 高强度的有氧运动包括:慢跑或跑步、自由泳、快速骑行或骑车上坡、网球单打、踢足球、跳绳等。力量训练包括:健身器械、使用阻力带训练、俯卧撑和仰卧起坐、做农活、瑜伽等。 运动疗法包括有氧运动和力量训练两种类型。有氧运动可改善心肺功能,力量训练能增加身体力量和协调性,两者结合能有效提升治疗效果。注意运动前一定要做好热身等准备工作,避免运动不当造成意外伤害。 什么抑郁都能治吗? 看到这里,朋友们可能会问,那以后是不是就可以不吃药不用忍受药物的副作用了?我们还不能太激动。 NICE指南中明确提到运动疗法可用于轻中度抑郁症的治疗,但由于运动本身及操作过程的复杂性,运动作为处方用于抑郁症治疗的研究也有不一致的结果,因此NICE指南也建议,对于确诊的抑郁症患者,应该谨慎处方运动疗法。所以,为了更好的帮到患者,运动疗法在临床工作中更多是作为一种补充或联合用于抑郁症的治疗。 图片 运动不仅能治疗抑郁,还能预防抑郁。因此,建议大家结合自己的兴趣爱好日常动起来!日本作家村上春树热爱跑步,他说 “有一天,我出于喜欢,开始在马路上跑步。不拘什么,按照喜欢的方式做喜欢的事”,一跑就跑了几十年,这是真的热爱。而明星陈坤衷爱了打坐、瑜伽几十年……我们每个人都可以选择自己喜欢的运动方式,在运动中发现美好,持之以恒。 总之,抑郁症的治疗方法,因地制宜,因人而异,和专业人员一起选择适合自己的方式,让抑郁的阴霾散去,拥抱明澈蓝天! · References · [1] Russo-Neustadt AA, Beard RC, Huang YM, Cotman CW. Physical activity and antidepressant treatment potentiate the expression of specific brain-derived neurotrophic factor transcripts in the rat hippocampus. Neuroscience. 2000. 101(2): 305-12. [2] Garza AA, Ha TG, Garcia C, Chen MJ, Russo-Neustadt AA. Exercise, antidepressant treatment, and BDNF mRNA expression in the aging brain. Pharmacol Biochem Behav. 2004. 77(2): 209-20. [3] Lin TW, Kuo YM. Exercise benefits brain function: the monoamine connection. Brain Sci. 2013. 3(1): 39-53. [4] Lopresti AL, Hood SD, Drummond PD. A review of lifestyle factors that contribute to important pathways associated with major depression: diet, sleep and exercise. J Affect Disord. 2013. 148(1): 12-27. [5] Mathur N, Pedersen BK. Exercise as a mean to control low-grade systemic inflammation. Mediators Inflamm. 2008. 2008: 109502. [6] Erickson KI, Leckie RL, Weinstein AM. Physical activity, fitness, and gray matter volume. Neurobiol Aging. 2014. 35 Suppl 2: S20-8. [7] Voss MW, Vivar C, Kramer AF, van Praag H. Bridging animal and human models of exercise-induced brain plasticity. Trends Cogn Sci. 2013. 17(10): 525-44.
摘要 流行病学调查提示妊娠女性使用抗精神病药的频率在不断增加。然而,孕期服用抗精神病药的安全性证据缺乏,孕期能否使用抗精神病药仍然存有争议。我国国家药品监督管理局及美国食品药品监督管理局等至今没有批准任何抗精神病药可以在孕期使用,抗精神病药的胚胎毒性不能排除。目前有限的临床研究和基础研究证据提示孕期服用抗精神病药可能对子代远期神经发育具有潜在不良影响。 女性精神分裂症的发病年龄高峰一般较男性延迟,常在20?岁以后发病,而这个阶段恰是婚育年龄[1]。有研究显示,约有15%的育龄女性罹患精神疾病,其中10%~13%的胎儿暴露于精神药物下[2]。近十年来,随着精神疾病院外治疗以及抗精神病药适应证的扩大、超说明书用药的增加,孕期抗精神病药的使用,特别是第2代抗精神病药的使用显著增加[3]。调查提示目前孕期最常用的抗精神病药为喹硫平,其次为阿立哌唑[4]。虽然目前有限的证据提示第2代抗精神病药不会产生明显的致畸作用,但是人们越来越关注孕期使用抗精神病药是否会对子代的神经发育产生远期影响。由于缺少追踪时间较长、评估细致的前瞻性随访临床研究,这一方面的证据尤其缺乏。另一方面,目前针对此方面的临床前研究也非常少。所以,孕期使用抗精神病药是否会影响子代的神经发育尚无定论。我们将对目前此方面的临床和临床前研究结果进行综述。 一、孕期暴露抗精神病药影响子代远期神经发育的理论依据 抗精神病药的主要作用机制是对多巴胺和5-羟色胺等神经递质相关受体的调控作用,根据药理作用的不同,可以分为第1代和第2代抗精神病药两大类。第1代抗精神病药主要药理特征是对皮质和纹状体脑区的多巴胺 D2 受体有很强的阻断作用。第2代抗精神病药,是对5-羟色胺受体的结合力超过了对多巴胺 D2 受体的亲和力。研究发现这些抗精神病药均可较快地通过胎盘屏障进入胎儿体内循环(通过率比较:奥氮平>氟哌啶醇>利培酮>喹硫平)[5],而且在胎儿血液中未结合的游离药物所占比例较高,使得药物更容易进入大脑。此外,孕早期胎儿各器官尚未发育健全,功能还不完善或者没有功能,不能很好地对药物进行分解代谢,药物及其代谢产物容易在体内蓄积,影响各个器官的发育[6]。因此在孕期使用抗精神病药有可能对胎儿造成一定的暴露风险,甚至可能对胎儿大脑发育产生长期影响。 从妊娠期到出生后早期是人类大脑发育的关键时期,在这一阶段大脑的发育速度最快,包括神经胶质细胞大量发育、轴突髓鞘逐渐形成、突触发生也非常迅速、神经元的数量接近于成年水平等[7]。抗精神病药作用的多种神经递质也在大脑发育早期出现,在人类妊娠期第6~8周以及啮齿类动物第10~15天就可以检测到多巴胺能及5-羟色胺能神经元[8]。这些神经递质系统除了参与神经传递之外,在大脑发育过程中还扮演非常重要的角色。它们既可以与生长因子和细胞因子相互协同,影响神经元和神经胶质细胞的增生和成熟, 也可以调节神经干细胞、成神经细胞、成神经胶质细胞的增生,调节神经元的迁移和诱导分化[9, 10];同时,还可作为营养因子调节在大脑发育特定阶段发生的凋亡过程[11]。此外,多巴胺能及5-羟色胺能神经元及相关受体在脑内广泛分布,包括与学习记忆密切相关的海马、与奖赏行为相关的伏隔核、纹状体以及与执行功能相关的前额叶皮质等[12]。在这些中枢神经系统内,多巴胺能和5-羟色胺能神经元发挥着重要的功能,它们参与到情绪情感的调节、学习记忆的调节、物质成瘾以及睡眠调控等[13]。 由此推断,在胚胎期(大脑发育关键期)给予抗精神病药后可能通过干扰子代多巴胺及5-羟色胺等神经递质系统的发育,而引起本系统或其他相互作用系统的代偿性反应,进而对子代的神经发育产生不良影响。目前,在基础和临床研究方面都发现了一些证据。 二、孕期服用抗精神病药影响子代远期神经发育的临床研究证据 由于围产期伦理问题,在孕妇中进行随机对照试验几乎不可能。现在少量的人类研究证据大多来自于临床病例报告和回顾性分析,只有极少数的前瞻性研究可供参考。 1.临床病例报告和回顾性分析: 多数的病例报告和回顾性分析均认为孕期暴露第1代和第2代抗精神病药均不会影响子代的远期神经发育[14, 15],任丽平等[16]曾报道1?例孕期服用第2代抗精神病药奥氮平、利培酮和喹硫平的患者,随访其孩子至6?岁未发现有明显异常。然而也有少数研究发现孕期暴露第2代抗精神病药可以引起子代神经发育延迟或缺陷。有报告发现孕期服用奥氮平、氯氮平和利培酮可以引起子代言语、运动发育延迟,这种异常最晚可持续到5?岁[17, 18]。然而,由于目前并无统一的神经发育评估标准,每个病例的评估实际上存在差异[19]。 来自丹麦的研究纳入了13 983?名母亲曾在孕期服用精神药物(包括抗癫痫药、抗帕金森药、精神阻断剂、精神兴奋剂以及其他作用于中枢的药物)的6~19?岁的孩子,如果孩子“需要进行特殊教育”“进入特殊学校学习”“出现精神障碍”“错过期末测试”“平均绩点显著低于全国平均水平”,则被认为其认知发育受损,结果发现3 887?名母亲在孕期服用精神阻断剂(尤其是抗精神病药和镇静剂)的孩子需要进行特殊教育、进入特殊学校学习、出现精神障碍及错过期末测试的风险更高,与服用抗精神病药的妊娠阶段没有关系[20]。 2. 前瞻性研究: 由于病例报告和回顾性分析存在样本量小、回顾性偏倚、相关信息缺失等混杂因素,可能会导致研究结果出现偏倚,因此需要开展证据等级更高的前瞻性研究。目前只有极少数的前瞻性研究结果可供参考。对22?例孕期服用抗精神病药(包括氟哌啶醇、阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、利培酮和齐拉西酮)的母亲所生育的儿童进行的前瞻性病例对照研究发现,孕期暴露抗精神病药的6?月龄婴儿在一项神经运动标准化测试中得分显著低于健康对照组婴儿(RR=3.67)[21]。对76?例母亲孕期服用第2代抗精神病药(包括氯氮平、利培酮、奥氮平、舒必利以及喹硫平)所生育的婴儿进行的前瞻性研究显示,药物暴露组2?月龄婴儿的认知、运动、社会情感和适应性行为发育均落后于对照组,然而,在12?月龄时,这种差异性消失[22]。氯氮平暴露组婴儿相比于利培酮、奥氮平和喹硫平组在2?月龄和6?月龄出现适应性行为的早期发育延迟,而在认知、语言、运动及社会情感等方面在2?、6?和12?月龄均无显著差异[23]。 3. Meta 分析: Poels等[24]对孕期服用抗精神病药引起儿童神经运动缺陷的临床研究的Meta分析显示,孕期服用抗精神病药引起6?月龄儿童神经运动发育延迟的相对风险值为1.63,即母亲在孕期服用抗精神病药,其孩子在出生6?个月内出现神经运动缺陷的风险增加63%。随后,他们利用Meta回归分析随机效应模型探讨孕期服用抗精神病药对神经运动发育的远期影响,回归系数的方向提示随着时间的推移,孕期暴露抗精神病药引起神经运动缺陷的效应会减弱。 现有的临床证据虽然不能充分证实孕期服用抗精神病药会对子代产生远期不良影响,但部分研究提示孕期服用抗精神病药可引起子代出现短期神经发育延迟,以及较健康儿童表现出认知缺陷及学习困难等。此外,母亲的精神疾病状态及严重程度是研究宫内暴露抗精神病药对子代发育影响最主要的干扰因素,但是只有极少数临床研究在做数据分析时,对母亲精神疾病进行了适当控制。而且母亲怀孕年龄、是否存在先天畸形、是否为早产儿、孕期是否吸烟和喝酒等因素均会影响子代神经发育结局,而目前的临床研究基本未排除这些混杂因素。因此,为了进一步了解孕期使用抗精神病药对人类子代神经发育的远期影响,我们还需要更多高质量的前瞻研究和更长时间的追踪随访观察。 三、孕期服用抗精神病药影响子代远期神经发育的临床前研究证据 与临床研究相比,动物实验研究的优势在于能够严格控制药物暴露的剂量和时间,能够设置随机对照组。因此,为了解抗精神病药的胚胎毒性和作用机制,进行动物实验研究非常有必要。自抗精神病药在20世纪50?年代问世以来,就有研究者开展这方面的基础研究。现有的动物实验研究显示,出生前或出生后早期(相当于人类妊娠中晚期)暴露于抗精神病药,可以引起子代神经递质系统发育异常和相应的神经功能障碍[25, 26]。 1. 对孕鼠及子代体重的影响: 绝大多数研究均发现孕期暴露第1代和第2代抗精神病药对孕鼠的进食量及体重改变无影响,但其子代体重则出现显著减轻,而且这种效应可以从胚胎期一直持续到成年期[25,27]。此外,也有少数研究发现孕期暴露抗精神病药对子代体重的影响存在雌雄差异,即可以降低雌性子代体重而对雄性子代无影响,这可能与抗精神病药可以导致雌性子代性成熟延迟有关[28]。 2. 对焦虑样行为及认知功能的影响: 孕期暴露抗精神病药对子代行为表型的影响主要集中于焦虑样行为以及认知行为的研究。目前,孕期给予抗精神病药对子代焦虑水平影响的研究结果尚不一致[29, 30]。绝大多数对于认知行为的研究结果均提示孕期暴露第1代和第2代抗精神病药可以显著破坏子代成年期的认知功能,但不同的抗精神病药间存在差异。有研究显示孕期暴露利培酮可以破坏子代的空间学习记忆能力[25, 26];而Zuo等[29]的研究显示利培酮组大鼠未表现出学习记忆损害,舒必利组的视觉线索工作记忆显著受损。此外,对喹硫平的研究均发现明显的破坏作用,而孕期给予奥氮平对子代空间学习记忆能力无影响[31]。 3.可能机制的研究: 现有的研究多集中在现象学,缺乏机制方面的深入研究。早期的研究试图从抗精神病药的药理学特性出发探讨孕期给予抗精神病药产生远期不良影响的可能机制,而这部分研究也多集中于第1代抗精神病药对多巴胺系统的影响。研究发现宫内暴露氟哌啶醇能够破坏子代多巴胺系统的正常发育,包括多巴胺受体密度下调及功能减弱、对多巴胺受体激动剂和拮抗剂的反应改变、活化多巴胺神经元的数目减少[32, 33]。此外,本课题组也发现对小鼠孕期暴露氟哌啶醇可以显著破坏成年雄性子代海马齿状回神经元生成及海马齿状回颗粒细胞结构[26]。 虽然第2代抗精神病药目前已成为临床一线用药,但是相伴随的孕期用药对子代神经发育影响的机制研究仍很少。Singh等[25,34]发现孕期暴露利培酮与喹硫平可以引起子代胎脑多个脑区的神经毒性改变,包括新皮质和海马的厚度降低、纹状体和脉络丛的体积减小、细胞结构紊乱以及凋亡相关的神经退行性病变。本课题组发现,小鼠孕期暴露利培酮可以导致成年雄性子代海马齿状回神经元生成受到抑制,海马齿状回颗粒细胞的树突长度缩短,复杂性降低[26]。近期,有研究发现孕期阿立哌唑暴露与7-脱氢胆固醇还原酶突变相互作用进而改变胚胎神经发育[35]。相比于临床研究,临床前研究得到了更多明确的神经发育缺陷结果。虽然基础研究的结果不能直接外推到临床,但是高质量的基础研究会在机制方面做出更深入的探索,会为临床用药的选择提供更多的实验依据。 四、结论及展望 理论上讲,抗精神病药可能会对发育期的胎儿或婴儿产生一定的影响,主要是由于其作用的多巴胺和5-羟色胺在大脑发育的过程中发挥着重要的作用。目前在一些临床和基础研究中均发现孕期暴露抗精神病药可引起子代远期神经发育及相关功能异常。因此,在临床决策时必须警惕抗精神病药潜在的胚胎毒性。然而,在临床实践中,如果中断药物治疗,疾病复发的可能性会大大增加,精神病性障碍对孕妇及胎儿也有较大的不良影响,这就需要医生权衡利弊,在确保孕妇和胎儿安全的情况下,尽量减少与药物暴露相关的胎儿发育风险。此外,临床医生和研究者们需要加大力度开展孕期给予抗精神病药对子代神经发育影响的临床研究、基础研究及转化研究,期望今后能够发现更多证据等级较高的结果和探明其机制,从而来帮助临床决策。
睡眠发育和睡眠需求 睡眠结构包括两个阶段:非快速眼动睡眠(NREM)和快速眼动睡眠(REM)。这些不同的阶段我们可以通过多导睡眠图中的脑电图(EEG)模式、眼球运动和肌肉张力特征来区分。 NREM睡眠分为三个阶段,从第一阶段,最浅的睡眠,到第三阶段,也称为深睡眠。深度睡眠主要发生在夜晚的前半部分。在生命的第一年,深度睡眠的时长逐渐增加,并在儿童时期达到最高。由于成年人比儿童需要更少的深度睡眠,所以从青少年时期开始深度睡眠的时间会减少。 快速眼动睡眠的特点是外周肌张力的强烈下降和大脑活动增加。正是在这个睡眠阶段,我们经历了大部分的梦。4个月以下的婴儿通过REM进入睡眠状态。在3个月后,第一个快速眼动睡眠期间发生在70和100分钟入睡后,持续约5分钟。快速眼动阶段和非快速眼动睡眠以周期的形式进行,每个周期在婴儿期(0~1岁)持续50分钟,儿童和成人中持续90至110分钟。 4 睡眠结构根据年龄发展和变化 对于新生儿而言,白天和夜间之间没有任何区别。对于新生儿睡眠量的正常变化范围很广,所以很难给出关于新生儿所需睡眠量的指导。 新生儿的一个睡眠周期持续40到50分钟,他们只有三个睡眠阶段:活跃的睡眠(REM),安静的睡眠(NREM)和不确定的睡眠。在活跃的睡眠中,婴儿可以表现肢体运动、吮吸运动和做鬼脸,并且在这个阶段他们将会入睡。 随着婴儿长大后,他们的睡眠时间减少至大约每天14小时,在他们1个月大的时候,他们将经历白天/晚上的分化。大约在3个月大的时候,昼夜作息的模式就建立起来了,晚上的睡眠时间更长,白天小睡的时间更短,在夜间睡眠之前有几个小时的清醒时间。到9个月大的时候,70%到80%的婴儿已经可以一整晚睡着。他们白天仍然需要分两次睡上2到4小时。这时候四阶段的睡眠也发展出来了,从6个月大开始,我们可以像定义成人一样定义婴儿的睡眠阶段。 据估计,25%至50%的6至12个月龄的婴儿存在夜间睡眠问题,在1岁大的婴儿中30%存在夜醒的问题,而且他们无法在入睡过程和夜间醒来时都无法自我安慰。婴儿常见的睡眠障碍包括半夜觉醒、入睡问题以及与睡眠相关的节奏性运动,如头部撞击、身体摇晃和身体滚动。 学步期的儿童每天需要大约12小时的睡眠,包括白天的一次小睡;到了3到5岁,午睡的需求就会消失。他们REM睡眠的时间开始减少,而深度睡眠的时长增加。 在学步期的儿童中,睡眠问题非常普遍,25%~30%的儿童存在睡眠问题。常见的睡眠障碍包括入睡问题、夜间觉醒,以及与睡眠相关的律动问题,如头部撞击、身体摇晃和身体滚动。这些幼儿的睡眠障碍可能会持续到学龄前。 在3至5岁的学龄前儿童中,入睡困难和夜间觉醒的发生率为15%至30% 。常见的睡眠障碍包括夜间恐惧和噩梦、入睡问题、夜醒、阻塞型睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸紊乱和觉醒障碍,如梦游和夜惊症。 在小学期间,儿童大约需要11小时的睡眠,到了青少年阶段的睡眠时间会减少到8到10小时,即使这这个睡眠量经常得不到满足。在小学期间,深度睡眠的时间会先增加,到了青少年时期再开始减少。 在6岁至12岁的学龄儿童中,睡眠问题的发生率约为37%,其中有15%~25%的儿童会抗拒就寝,10%的儿童有睡眠延迟和睡眠焦虑,10%的儿童有日间嗜睡。常见的睡眠障碍包括梦游和夜惊症、磨牙症、睡眠尿失禁、阻塞型睡眠呼吸暂停(OSA)、睡眠不足综合征、不良的睡眠习惯、不宁腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)。 青少年睡眠问题的患病率至少为20%。在这个年龄阶段,常见的睡眠障碍有睡眠不足综合征、不健康的睡眠习惯、失眠、睡眠时相延迟障碍、阻塞型睡眠呼吸暂停(OSA)、不宁腿综合征(RLS)、周期性肢体运动障碍(PLMD)和嗜睡症。 表1:不同年龄段的平均睡眠需求 4~12个月 每天12到16小时 1~2岁 每天11到14小时 3~5岁 每天10到13小时 6~12岁 每天9到12小时 13~18岁 每天8到10小时 表1显示了不同年龄的平均睡眠需求。每个孩子都有自己独特的睡眠需求,因此很难给出孩子睡眠时长或者睡眠时间的明确建议。 如果一个孩子早上能够自然醒来,那么他可能已经睡够了。观察日间行为也很重要,因为可能预示着慢性睡眠不足。 睡眠不足会影响白天的机能,包括日间的行为问题(多动、攻击行为和冲动)。可能导致疲劳和日间嗜睡、头痛、情绪紊乱(如易怒、情绪不稳定、抑郁和愤怒)、认知障碍(记忆力、注意力、专注力、决策和问题解决),以及青少年对咖啡因和尼古丁等兴奋剂的使用。 5 睡眠障碍的分类 ICSD里面有描述儿童最常见的几个睡眠障碍。 ICSD-3将睡眠障碍区分出七个主要类别:失眠、睡眠相关呼吸障碍、中枢性嗜睡障碍、昼夜节律睡眠障碍、异睡症、睡眠相关运动障碍和其他睡眠障碍。 我们参考最近的欧洲呼吸协会特别工作组,用于儿童阻塞性睡眠呼吸障碍(SDB)的诊断和治疗,以及其他类别的ICSD-3 。 在本文中,我们将仅讨论失眠、中枢性嗜睡障碍、昼夜节律睡眠障碍、异睡症和睡眠相关运动障碍。 失眠症 案例: Lisa今年2.5岁,她的父母向儿科医生咨询Lisa入睡困难的问题,及其导致的白天精力不足。在过去的6个月里,Lisa入睡变得越来越困难,现在她只能在妈妈或爸爸牵着她的手躺在她身边的时候睡着。当她晚上醒来,如果父母都不在身边,她就无法再次入睡。父母试图避免这样做,但最后他们还是躺在她旁边,她才能睡得着。有些情况糟糕的晚上,父母中的一个人不得不和她一起睡,否则她会哭上一整晚,弄得全家都无法入睡。 失眠的定义是难以开始睡眠,难以维持睡眠,或过早醒来且无法恢复睡眠。 在实践中,这意味着孩子很难入睡(没有父母干预的情况下),晚上经常醒来,不能再入睡(通常没有父母的注意),或者比平时醒得更早。此外,对患儿或家长而言,同时还会伴随白天的后果,如嗜睡、白天活动受限或其他行为问题。 儿童失眠症可分为行为性失眠症、心理生理失眠症和短暂性睡眠障碍三大类(见表2)。儿童时期最普遍的失眠症是行为性失眠症,分为入眠相关障碍和限制设定不足相关的失眠。心理生理性失眠或条件性失眠主要发生在年纪稍大的儿童和青少年身上。 表2:儿童失眠的种类 儿童的行为性失眠 与入睡相关 与父母的限制设定不足有关 心理生理性失眠(条件性失眠) 短期睡眠障碍 儿童失眠症很常见,据估计在4~10岁的儿童中患病率为25%~40% 。 15%的儿童有睡前抵抗的问题,其中近11%患有心理生理性失眠。青少年的失眠症患病率为11% 。在患有神经发育、慢性或精神疾病的儿童之中,睡眠障碍导致失眠症的风险更高,通常需要采取适应性(行为)治疗方法。 患有入睡相关障碍的儿童只有在特定条件下才能入睡。这指的是特定的对象或环境,通常需要父母在场或干预。当孩子半夜醒来时,如果没有相同的条件,他将无法再次入睡。这种睡眠障碍通常在3~4岁左右消失。 限制设定不足而导致的失眠在学龄前和学龄儿童中很常见。它的特点是父母难以设定睡眠时间的规则和限制,也很难让他们的孩子遵守这些规则。孩子们会长时间抗议和表现出抗拒,导致睡眠不足。 心理生理性失眠的特征是对保持睡眠的焦虑感,这种焦虑通常是因为睡眠或睡眠环境导致的过度生理或情感唤起。这种情况下,孩子很难入睡,难以维持整晚的睡眠,或在清晨过早醒来。受影响的儿童经常有不良的睡眠认知,比如他们认为自己永远无法入睡。即使在白天,他们已经开始考虑晚上如何入睡。其他与失眠相关的危险因素包括过量使用咖啡因或滥用酒精、大麻和其他药物。 在经历压力事件或旅行的时候,原本睡眠正常的儿童身上也可能出现短期性失眠。短期失眠通常是自限性的(即发生到一定程度后就会自动开始恢复),但如果父母的反应加强了这种不良的睡眠习惯,儿童的短期性失眠也可能会发展成慢性失眠。 恰当的睡眠卫生教育和行为疗法可以帮助治疗行为性失眠,逐步削弱儿童睡眠过程中父母的参与,并教导孩子自我安抚。对幼儿的治疗重点在于改变父母的教养行为。让父母参与对这个问题的管理,因为他们应当时制定并维持规则和限制的人。 在有条件失眠症的年龄较大的儿童中,除了行为疗法外,教育儿童有关健康睡眠的习惯和放松技巧也非常有帮助。 对于失眠而言,药物治疗并不是首选的方法,只能作为采取行为治疗后的一种辅助手段。褪黑素是一种相对安全、有效、耐受性良好的药物,尤其是在由昼夜节律失调引起入睡困难的情况下。几项针对成人和儿童的褪黑激素与安慰剂对照研究(在一些研究中,年龄最小的只有3岁)表明,睡前服用褪黑激素可缩短睡眠开始潜伏期,使总睡眠时间延长。 中枢性嗜睡症 案例: Sophie是一个6岁的女孩,因为白天过度嗜睡而被转介;老师发现她在课堂上睡着了,她看电视也会睡着。她的父母最初将这些白天的症状归因于她睡眠不好。然而,在过去的几个星期里,她已经有足够的睡眠。有时她在夜里醒来,感觉自己不能动弹。在最近一个月里面,她白天都需要小睡一小时。没有伴随入睡幻觉。 过度嗜睡,或白天过度嗜睡是中枢性嗜睡症的主要症状,但需要排除其他睡眠障碍(如昼夜节律紊乱或睡眠剥夺)。它被定义为每天无法抑制睡眠需求或白天经常陷入睡眠状态。要测量白天嗜睡程度,可以进行多次睡眠潜伏时间测试(MSLTs),这个测试要在多导睡眠监测(PSG)之后立即进行,因为要确保测试前有充足的夜间睡眠(有最少6小时),而且需要排除其他睡眠障碍。该测试包括一天内4或5次时长20分钟的小睡机会,每次间隔2小时。 测量每一次小睡的入睡耗时,根据睡眠记录分析不同睡眠阶段的转换(基于标准的脑电图、眼动图和肌电图),并观察每一次小睡的过程中有没有出现REM睡眠,REM睡眠的潜伏期少于10分钟的情况可以称为睡眠起始快速眼球运动期(SOREMP)。平均睡眠潜伏期小于8分钟通常被认为与白天过度嗜睡的客观证据相一致。发作性睡病是中枢性嗜睡疾患中的一种,它诊断的MSLT标准是睡眠潜伏期不超过8分钟,且伴随2次或以上的SOREMP。 然而,第二个标准并不会出现于患有发作性睡病的儿童中,当然也不存在于该疾病的初发阶段。 发作性睡病有两种类型: 1型患者会出现猝倒以及脑脊液中下丘脑分泌素-1(hypocretin-1),也称为食欲素缺乏。猝倒是由情绪刺激或体力消耗所出发的躯体肌肉短暂停无力或瘫痪的情况。2型患者每天都有无法抑制的睡眠需求或日间猝睡,持续时间不少于3个月,MSLT对嗜睡症呈阳性,但没有出现猝倒情况、下丘脑分泌素-1处于正常水平,而且没有其他原因可以解释过度嗜睡。 嗜睡症是一种偶发性疾病,但已经被发现有家族性倾向。多项研究中证实嗜睡症与HLA DQA1 0102和HLA DQB1 0602这两个基因有关联。 多数嗜睡患者的HLA等位基因呈阳性;然而,在20%的健康人群中也发现了同样的结果。诊断需要详细的临床病史及完整的体格检查,包括神经学评估结合PSG及MSLTs。腰椎穿刺可用于测定下丘脑泌素-1水平。由药物或物质滥用导致的嗜睡应被排除在外。 据估计,每10万名人中有30人患有发作性睡病。最初的症状通常出现在15到30岁的青少年时期,但也部分病例发生在学步期儿童身上。发作性睡病在女性和男性中的患病比例相当。据了解,该患病率因国家和种族而异,在日本患病率最高。 儿童期的发作性睡病包含四个主要症状:过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪和入睡幻觉。 发作性睡病的其他症状包括睡眠紊乱、代谢或内分泌失调、及其他精神或社会心理问题。 过度嗜睡造成的日常生活影响是患者最重要的症状表现。猝倒是发作性睡病的第二常见症状,出现在80%的患者身上。它被定义为意识清醒的情况下,突发性的骨骼肌张力丧失,其严重程度可从颊面猝倒到全身猝倒。它可以持续几秒钟到几分钟,并与强烈的情绪有关。 入睡幻觉是嗜睡症的第三个症状。他们发生在入睡前或觉醒前的REM阶段。它们大多是视觉幻觉,可能会伴随着睡眠瘫痪一同发生。睡眠瘫痪是指从睡眠中醒来的几分钟内无法动弹。儿童期的1型发作性睡病也与超重和肥胖有关,因为下丘脑分泌素缺乏会损害饱腹感。 为了管理白天的嗜睡,必须要实施行为疗法。这包括睡眠卫生咨询,决定如何安排安排白天的小睡时间。将整个家庭和学校纳入治疗中也很重要。对于体重和其他相关疾病的管理也应被包括在内。药物治疗嗜睡包括刺激药物,如哌醋甲酯,莫达非尼,安非他明,或羟丁酸钠。如果有猝倒的情况,可以选择三环类抗抑郁药物、选择性5-羟色胺或去甲肾上腺素再摄取抑制剂(氟西汀、文拉法辛),但它们很少被用于儿童,这需要将这些儿童转诊到专门的睡眠中心。 其他中枢性嗜睡障碍包括特发性睡眠过度,其引发的原因可以报告身体或精神疾病、药物或物质滥用、还有睡眠不足综合症。想要了解这些疾病的更多信息,可以参考ICSD-3。 昼夜节律睡眠觉醒障碍 案例: Alex是一个15岁的男孩,他大约在22点30分上床睡觉,但在入睡前,他会躺在床上醒着2个小时或更长时间。当他终于睡着了,他可以睡得很好,睡上一整晚都不会醒来。早上,当闹钟响的时候,他还在睡觉。Alex的妈妈通常不得不叫醒他,让他起床。在学校,Alex经常抱怨头痛和困倦。Alex的老师认为他有注意力涣散的问题。在周末,他可以熬夜到午夜才睡,并且在30分钟内睡着了,但会一直睡到中午。 睡眠时相延迟障碍(DSWPD)是青春期最常见的睡眠障碍。它是持续的睡眠-清醒时相后移超过两小时,导致与正常的上学、工作或生活需求产生冲突。这种障碍的问题主要是在睡眠的时间点上;通常睡眠质量没有问题。 研究表明,7~16%的青少年受DSWPD影响。在睡眠诊所中,可以在大约10%的病例身上观察到这种情况。年轻人更倾向于晚睡。DSWPD通常初发于青春期。 患者通常会在入睡前躺在床上醒着连续数小时。他们会彻夜难眠,但很难醒来。由此导致的睡眠剥夺会引起嗜睡、烦躁、头痛和注意力难以集中的问题。鉴别诊断包括失眠、不宁腿综合征、逃避或拒绝上学和其它精神心理疾病,包括抑郁症、焦虑症或虐待。 治疗的目标是将睡眠-觉醒周期重新设置为正常的时间。这可以通过一些简单的生活规则来实现。 比如白天不要小睡,周末和周间都维持规律的就寝和起床时间,晚上不要摄入咖啡因或其他刺激性饮料和食物,卧室里不放电脑或电视,早晨多接触自然光。 如果这一方法失败了,就需要采用时间疗法,每天将就寝时间顺延2到3小时,直到调整到目标时间。也可以利用褪黑激素来缩短睡眠潜伏期以及使总睡眠时间延长,从而达到重置醒-睡时间的效果。然而,褪黑激素不会减少夜间醒来的次数。在这种情况下,睡前3~5小时服用褪黑素最为有效。 异态睡眠 案例: Adam,一个4岁的孩子,他的父母咨询了他们的儿科医生,因为他们真的很担心他们儿子的情况。几乎每天晚上,他都会醒来并且大声尖叫。当父母来到他的房间,他都睁大眼睛,浑身出汗,看起来很焦虑的样子,他们觉得Adam的心跳也非常快。当他们尝试和Adam讲话,他并没有真正做出回应,但仍然很激动。当早晨问他发生了什么事的时候,他什么也记不起来了。 异睡症这种睡眠现象的特征是在睡眠或醒睡过渡的过程中出现异常的行为或生理事件。一般而言,睡眠质量不受影响,但这种偶发性的复杂行为可能会让父母感到非常担忧。异睡症与NREM相关的、与REM相关的以及其他异睡症。要了解所有异睡症的完整概述,请参考ICSD-3。 梦游、梦呓和夜惊症,都是发生在深度睡眠中的与NREM相关的异睡症,也就是说,主要发生在夜晚的前三分之一。 梦魇是一种令人不安的梦,它会带来负面情绪,通常会唤醒做梦者。因为它们发生在rem睡眠期间,所以噩梦会在夜晚的后半段发生得更多。 梦游者在总人口中的患病率估计在1%到15%之间。儿童患病率为17%,成人患病率为4%。发病高峰发生在8~12岁之间。大约有3%的儿童经历过夜惊,这种问题大多会在没有干预的情况下自行消失。发病年龄一般在3~10岁之间。75%的儿童至少曾做过一次噩梦。到13岁为止,有78%的儿童身上至少发生过一次异睡事件。 梦游的症状有轻微的,比如孩子坐起来在床上爬行,也有比较激烈的,比如在屋子里跑来跑去。梦游者对梦游事件的记忆通常很差。 夜惊症是另一种NREM相关的异睡症,其特征是突然的觉醒且自主神经和行为表现都伴随着强烈的恐惧。还可能有心动过速,出汗,和瞳孔散大的表现。孩子没有反应,很激动,不记得早上发生了什么。 噩梦是一种看起来生动真实的梦,与恐惧等负面情绪有关,但不像睡眠恐惧那么强烈。一旦被唤醒,孩子就会立刻恢复警觉,与夜惊相比,他经常会记得他的噩梦。噩梦需要与夜惊症和创伤后应激综合症应进行鉴别诊断。由于噩梦和异睡症都可以与阻塞性睡眠呼吸暂停有关,因此可以进行多导睡眠图检查。 最重要的是,向父母解释异睡症是一种神经发育现象,这并不表示潜在的心理问题,也不会造成心理伤害。对于梦游或夜惊没有真正的治疗方法。但必须采取预防措施,使患者不会伤害自己,而且父母可以放心,这样的情况通常会随着时间的推移而消失。 健康的睡眠习惯很重要,因为睡眠不足是导致症状的主要因素:充足的睡眠和保持规律的作息规律是必要的,青少年应该避免摄入咖啡因(它会增加睡眠中断)。也需要告诉父母在事件发生的时候应该怎样应对:他们必须避免叫醒孩子,因为这会引起孩子的躁动并延长事件。父母可以引导孩子回到床上。 如果梦游或夜惊的情况几乎每晚都会发生,其中一种有效的行为策略就是在计划好的时间内叫醒孩子。父母在过去2~4周内,每晚第一次发作前的15到30分钟唤醒孩子。对于频繁或严重发作并有高伤害风险或暴力行为的病例,可采用药物治疗;然而,这种情况很少发生在儿童身上。主要的药物是慢波睡眠抑制剂,如苯二氮卓类药物(地西泮,睡前服用1-2毫克,连续服用3~6个月每几天间歇服用)和三环类抗抑郁药物(苯二氮平类药物没有反应时使用)。另一种治疗夜惊症的药物是L -5-羟基色氨酸,某些研究中证明了其疗效。 治疗噩梦的最好方法就是让孩子放心,告诉他那只是个噩梦。当噩梦成为问题并反复发作时,需要进一步评估焦虑和潜在原因。治疗以行为疗法为主。 睡眠相关运动障碍 案例: 案例1: Martha,一个10岁的女孩,每天晚上抗拒上床睡觉。她说,她的腿有一种恼人的触电感,躺在床上时会开始摇晃双腿。这让她很难入睡,有时这种感觉也会让她在晚上醒来。 案例2: 7岁男孩Jim的父母注意到他睡觉时腿会动得很厉害。他似乎总是睡不好。他刚开始上小学,但在课堂上很难集中注意力。 睡眠相关运动障碍的特征是在睡眠期间发生的通常是简单的、刻板的运动,不同于异睡症的复杂运动。有几种类型的睡眠相关的运动障碍,如撞头,身体摇晃,摇头,磨牙症,不宁腿综合症和周期性肢体运动障碍。 撞头,身体摇晃,摇头都是有节奏的睡眠运动,在幼儿中很常见(59%)。最常见的是身体晃动(43%),其次是摇头(24%)和撞头(22%)。 发病年龄一般在1岁之前,身体晃动发生的时间会比撞头更早。 身体摇摆开始于大约6个月龄,没有头部撞击。只有身体前后摇摆。 撞头大约从9个月开始,发生时可能是让头部抬起后撞击枕头、用手和膝盖摇来摇去、或者直立坐着猛撞来实现。 摇头是将头从一边摇摆到另一边,这种情况一般从10个月龄开始。身体滚动的情况相对不那么常见不太常见。 这些身体运动可在睡眠开始时,正常的夜间觉醒之后,或者熟睡时发生。睡眠并没有真正中断,严重的受伤也很少见。这些行为发生在正常发育的儿童身上,在大多数情况下,与潜在的神经或心理问题无关。应该对家长进行安全及行为管理方面的指导。最重要的是向她们确保这是一种正常、常见、良性和自限性的现象。 大多数孩子在2或3岁时就会痊愈。18个月龄的儿童患病率为33%,5岁时仅为5% 。 磨牙症的定义是在睡眠中反复磨牙或咬牙。随着时间的推移,它会导致牙齿侵蚀、下颌或面部疼痛,以及组织损伤。它通常发生在非快速眼动睡眠的第一和第二阶段,很少发生在快速眼动睡眠。长时间的母乳喂养、夜间睡眠不足、牙齿外伤、压力、卧室的灯光和噪音、胃食道逆流以及有脑瘫病史都是磨牙症的危险因素。因此,在三分之二的病例中,进入成人阶段问题仍然存在。治疗可以侧重教导于压力管理技术。有时,需要使用药物或牙科器具来缓解疼痛。儿童的病例中很少使用REM抑制类药物作为治疗。 不宁腿综合征(RLS),很多人都知道这个成年人的诊断,儿童中的发病率可能被低估,因为许多成年患者报告他们的症状开始于20岁之前。不宁腿综合症的患儿很容易被误认为患有注意力缺陷多动障碍(ADHD),因为两者的症状有很多相似的地方。 青少年RLS的诊断标准如下:当坐着或躺着时,想要移动腿部的冲动开始出现并越来越强烈。这种移动的冲动会在起床时减弱或消失,而且症状只会在傍晚或夜间出现。 在儿童中,使用相同的诊断标准,但有一条附加标准是需要儿童自己的话语里描述出腿部不舒适的感觉。这种综合症可能导致儿童抗拒睡眠,难以入睡,夜间醒来。根据多导睡眠图的周期性肢体运动指数为超过每小时5次(这在PLMD的诊断中也是必要的)。RLS与抑郁和焦虑的风险相关。 当多导睡眠图显示周期性肢体运动指数超过每小时5时,睡眠和日间功能受到干扰,且没有其他潜在的睡眠障碍(如RLS)儿童可被诊断为PLMD。PLMD与RLS的主要区别在于,PLMD是肢体运动障碍(无感觉症状),而RLS伴有感觉症状。 RLS和PLMD似乎都与遗传因素、多巴胺紊乱或缺铁似乎有关。对于有肢体运动障碍且铁蛋白水平低于50 ng/ml的儿童,服用铁补充剂是有帮助的。一般建议每日进行体育锻炼,睡前做伸展运动,按摩,热敷和冷敷,这些都可以缓解症状。应该避免摄入咖啡因、酒精、抗组胺剂和寒冷的环境,因为它们会引发RLS。这两种疾病的药物治疗包括加巴喷丁、可乐定、氯硝西泮或多巴胺受体激动剂,但应在专科医生的指导下使用,因为目前没有针对这些疾病患儿的大规模试验。 1 结论 本文是在ICSD-3分类的基础上,针对儿童睡眠障碍进行的实践综述。儿童的睡眠障碍很常见,也很难诊断,所以了解它们很重要。良好的睡眠卫生也是必不可少的(见表3关于良好睡眠卫生的小贴士),行为疗法已被证明对其中几种睡眠障碍有帮助。有时,药物治疗也是必要的,但必须权衡风险和益处。当标准治疗失败或需要进行多导睡眠图检查时,应将儿童转诊专门的睡眠中心。 许多人认为睡眠问题是童年和教育中的正常组成部分,大部分时候也确实如此。然而,在某些情况下,睡眠问题会对孩子本人及其家庭产生严重影响。通过一些简单的建议和规则,我们可以帮助父母和孩子(在足够大的时候)了解睡眠习惯,并教会他们健康的睡眠行为。 表3:对于良好睡眠的一些有用的小贴士 良好的夜间睡眠从白天开始保持 维持一个明确的日间时间表。 解释哪些行为是可以接受的(但不是通过给予好行为正强化而忽略坏行为来达到解释的目的)。 不要让上床睡觉成为惩罚孩子的手段。 卧室只是用来睡觉的,不是用来玩的。 睡前避免吃太多或刺激性的食物和饮料。 孩子睡个好觉就奖励他/她。 做好就寝的准备 睡觉时间前提前告诉孩子,快到睡觉时间了。在晚上最后一项活动开始的时候告诉孩子,这样他/她就可以做好睡觉的准备。 试着让孩子放松下来,保持规律的睡觉时间。 慢慢来,不要给孩子留下你和他/她对抗的印象。 父母应以团队合作的方式提供一致性,教导孩子自己入睡,在他/她自己睡着之前都不能够待在孩子身边。 睡前仪式 维持每天固定的睡前仪式,但要保持简短。 如果阅读是就寝仪式的一部分,那就明确规定阅读时间。 对于一些年龄较大的孩子来说放松训练也有帮助。 睡眠环境 黑暗、安静、而不太暖和的房间(大约18度)是最好的睡眠环境。 如果孩子怕黑,可以在房间里设置暗光,或者让门稍微开着让孩子放心。 将电脑和电视从卧室中移开。 睡前避免孩子接触屏幕中的蓝光。 夜间 让父母之中对孩子比较严厉的一位来照顾。 夫妻二人要使用统一的策略。 不要一听到孩子的声音就立刻给予反应,要等到孩子真的彻底受不了的时候才出现。 试着保持冷静,把灯关小,轻声说话。让孩子待在他的房间里,最好是待在他自己的床上。不要和孩子待太久。 让孩子睡在自己的床上。 如果你感到生气,先不要靠近你的孩子。
催眠药物是目前最常用、最有效的失眠治疗手段,但随之而来的催眠药滥用与成瘾问题也日益突出。如何规范合理地使用催眠药物,避免成瘾等不良影响呢? 催眠药物的分类及管制等级 苯二氮?类药( BZDs): 如地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮等; 非苯二氮?类受体激动剂(nBZRAs): 如唑吡坦; 具催眠作用的抗抑郁药: 如阿米替林、米氮平等; 抗组胺药: 如苯海拉明等; 褪黑素受体激动剂: 如阿戈美拉汀等; 食欲素受体拮抗剂: 如新药 suvorexant。 国际上,除氟硝西泮被国际麻醉药管制局列为 Ⅲ 类管制药品外,其他均被列为Ⅳ 类管制药品。 在我国,BZDs 中的三唑仑被 CFDA 列为第一类精神药品目录,其他 BZDs 和nBZRAs 列入第二类精神药品目录。 其他催眠药无明显耐药性和依赖性,因此未被纳入管制药品名单。 催眠药物临床应用趋势 19 世纪末,第一代催眠药物巴比妥类诞生。 20 世纪 60 年代 BZDs 应用于临床之后,巴比妥类药物的处方量锐减。 在 1992 年第 1 个 nBZRAs 药物唑吡坦上市之后,BZDs 处方药物的使用量也急剧下降。 近几年,新型催眠药不断上市,如 2014 年 FDA 批准上市的食欲素受体拮抗剂suvorexant,催眠处方药物的使用状况可能会再次发生变化。 目前新型催眠药的疗效和安全性有待进一步确认,而 BZDs、nBZRAs 尽管有潜在的滥用风险,但由于无可替代的疗效,仍然是目前临床最常用的失眠处方药。因此,临床医师应该对它们的用法、成瘾性有全面的认识。 BZDs 的特点及成瘾性 BZDs 主要通过非选择性与 GABA 受体复合物结合而发挥改善睡眠的作用,可以缩短患者的入睡潜伏期和提高睡眠效率,但会改变基本的睡眠结构,主要表现为慢波睡眠和快速眼动睡眠减少。 长期或高剂量使用易产生戒断反应、耐受和依赖等不良反应。BZDs 成瘾相关的临床表现主要有以下几种。 耐受现象:失眠患者通常连续使用数天 BZDs 即可产生; 戒断症状:用药后任何时期停药均可出现,主要包括焦虑、失眠、抑郁、知觉和运动症状、耳鸣、感觉异常以及胃肠道症状,其严重程度与 BZDs 的使用剂量、用药方式以及多种 BZDs 的联合使用有关。此外,还与使用者的生理状况、精神状况以及药物滥用史有关。 假性撤药症状:部分患者可出现,需与上述症状鉴别,表现为对症状的过度解释,往往是由于患者对戒断症状具有过高的预期或心理负担。 nBZRAs 的特点及成瘾性 不同于传统的 BZDs, nBZRAs 对 GABAA 型 α1 受体有较高的选择性,且不作用于其他的受体亚单位,因此较 BZDs 表现出更少的不良反应。 但是,高剂量的 nBZRAs 对其他的受体亚单位也有一定的作用,从而失去了对于 GABAA 型 α1 受体的特异性,以致于带来与 BZDs 相同的成瘾性及戒断症状。 从目前总体的研究来看,nBZRAs 的成瘾性和不良反应相对较小,安全性相对较好。 合理使用,避免成瘾 合理用药原则 首先,严格掌握各催眠药的临床适应证和禁忌证。 其次,使用前对患者进行全面临床评估,包括临床诊断、一般状况、心理状态、人格特征、既往酒精及其他药物滥用史,对于有其他药物滥用史或精神疾病史等成瘾易感因素者应谨慎使用。 此外,根据患者具体情况采用个性化治疗: 入睡困难,应选用起效快的药物,如唑吡坦、扎来普隆; 睡眠维持困难,应选用半衰期长的药物,如替马西泮、艾司唑仑、氯硝西泮; 合并抑郁,应考虑抗抑郁药,如多虑平、米氮平、阿米替林。 使用剂量及疗程 一般来说,催眠药的使用应从低剂量开始,并维持最低有效剂量,尽量避免持续每晚使用和使用超过 2~4 周,鼓励患者在真正有必要时再使用。 特殊人群用药 对于有睡眠呼吸暂停综合征的患者不要使用BZDs; 老年人应使用低剂量药物; 孕妇尽量不要使用。 联合用药 一些催眠药常被联合应用于其他疾病的治疗,此时应注意一些潜在的风险。 如 BZDs 的抗焦虑作用起效较快,因此,在焦虑障碍的急性治疗阶段常与起效较慢的抗抑郁药联合使用。但由于 BZDs 的中枢抑制作用,在联合使用具有中枢抑制作用的药物或物质时应注意酌情减量。 此外,在联用抗精神病药氯氮平时,可出现吞咽、呛咳反射减弱、口腔及上呼吸道分泌物误吸入肺的风险,严重者可危及生命。 在抑郁症、双相障碍及精神分裂症患者中联合使用 BZDs 可能会增加自杀风险,应格外注意。 停药方法 在停用具有成瘾性的催眠药物时,应遵循个体化原则,应考虑患者的治疗时长、药物半衰期、停药症状发生的可能性及每日总用量。 总体而言,应采用缓慢、渐进式停用药物:每 2 周减少原剂量的 25%,直至完全减停;第 1 周和第 2 周分别减少原剂量的 25%,此后每周减少原剂量的 10%,直至最终完全减停。 当药物使用为高剂量时应以中等速度减量,低剂量时应以小幅减量,以预防严重的戒断症状。 采用多种手段有助于进一步减少 BZDs 的使用,并且提高长期用药患者停药的成功率。丙咪嗪、曲唑酮、卡马西平、丙戊酸盐等药物均可用于辅助 BZDs 停药。近期有研究显示,普瑞巴林在 BZDs 戒断中疗效确切,且耐受性良好。