潘灏医生的科普号

【摘要】牙周炎与全身健康特别是不良妊娠关系密切，牙周致病菌积极参与了宫内感染的形成与发展。研究显示牙周致病菌感染是不良妊娠事件的重要危险因素，牙周致病菌通过血行或逆行途径到达子宫，细菌、细菌的毒力因子及其导致机体产生的免疫炎症介质相互促进，共同介导宫内感染的发生发展并最终导致不良妊娠。文章对牙周炎及牙周致病菌在不良妊娠中的作用及其感染机制进行综述，为提高人口出生率提供新的可能性。不良妊娠结局，包括早产、自然流产、低出生体重、胎儿生长受限、先兆子痫、妊娠糖尿病等，病因迄今不明了[1]。虽然医疗卫生事业得到发展，但不良妊娠在我国的发生率仍较高;以早产为例，我国在2012~2018年的整体早产率为5.9%~6.4%，且呈上升趋势[2]。研究表明，经历过早产等5种主要不良妊娠结局其一的女性长期死亡风险增加，四十多年后风险仍居高不下[3]。因此，亟需发现并减少孕产妇可能接触的危险因素，降低不良妊娠发生率。牙周炎是全球第六大流行疾病，大多数成年人均罹患轻中度牙周炎[4]。近年来牙周炎与不良妊娠的相关研究越来越受到学者的重视，研究显示牙周炎是不良妊娠结局的风险因素之一[5-10]。同时，孕产妇由于激素、免疫反应等的变化，导致牙周炎患病率增加或原有牙周炎加重，进一步增加不良妊娠的可能性[11]。本综述将从牙周炎及牙周致病菌对不良妊娠的作用及其机制出发，探究牙周治疗在妊娠结局中的应用前景。1牙周炎是不良妊娠的重要危险因素研究显示牙周炎是各种不良妊娠结局的重要危险因素，牙周炎可增加早产[5]、自然流产[6]、低出生体重[7]、先兆子痫[8]、胎儿生长受限[9]、妊娠糖尿病[10]等的风险。与口腔状况健康的孕妇相比，存在牙周炎症的孕产妇更易发生早产[12-13]，先兆子痫及胎儿生长受限[8，14]，生出低体重的新生儿[7]。动物实验也显示牙周炎可通过诱发妊娠动物的炎症反应，导致不良妊娠结局[15]。而成功的牙周治疗可有效降低牙周炎症水平[16]，减少早产[17]、围产期死亡[18]的风险。牙周致病菌是牙周炎的始动因子，牙周致病菌独立地增加了不良妊娠结局的风险。有研究[19-21]总结了部分与早产、先兆子痫等不良妊娠结局密切相关的牙周致病菌:牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis，P.g)、具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum，F.n)、齿垢密螺旋体(Treponemadenticola，T.d)、福赛斯坦纳菌(Tannerellaforsythia，T.f)、弯曲杆菌(Campylobacterrectus，C.r)、中间普雷沃菌(Prevotelaintermedia，P.i)和产黑色素普雷沃菌(Prevotelamelaninogenica，P.m)。Jin等[2]表明P.g感染可能导致孕产妇的羊膜、胎盘滋养层产生炎症反应，从而诱导妊娠糖尿病、先兆子痫、死产等。Fan等[23]发现口腔来源的F.n可在早产、死产和先兆子痫相关的胎盘或胎儿组织中检出。使用动物包括大鼠[17]、小鼠[24]进行的实验也表明，胎儿早产、死产与牙周病原体包括P.g、F.n有很强的关联。然而，在上述研究支持牙周炎及牙周致病菌与不良妊娠的关系的同时，不乏大量矛盾性研究。有学者的研究显示牙周炎与不良妊娠的发生发展无直接关系[25-27]，研究显示孕中期的牙周治疗不能降低不良妊娠结局发生率[26-27]，分析原因显示此类研究受试对象多为轻或中度牙周炎的孕产妇，缺少牙周组织健康及重度牙周炎的孕产妇样本;研究干预时间较晚，介入时间往往超过妊娠21周，缺少妇女备孕期和妊娠早期数据，干预前可能已有牙周致病菌植入妊娠子宫;同时牙周致病菌毒力表型的不同其致病能力也不同，此类研究缺乏牙周致病菌的毒力表型检测及分析[28];且各研究在疾病诊断、治疗方法，人口特征上存在差异，这些都可能使研究结果产生偏差。因此，深入了解牙周致病菌在不良妊娠发生发展中的作用机制，为牙周炎和不良妊娠之间的关系研究提供证据和方向。2牙周致病菌导致宫内感染的路径机制2.1牙周致病菌通过血流下行感染子宫腔牙周炎或边缘性牙龈炎患者通常会出现一过性菌血症，细菌及其产物可能通过血液途径从受感染的牙周组织入侵机体。中重度牙周炎患者牙周袋上皮溃疡总面积大，牙周致病菌及其产物能够直接接触深层结缔组织和血管，这引起病原体及其产物的全身性播散[29]。P.g、F.n等可通过降解口腔上皮细胞-细胞连接复合物或启动转胞吞作用，主动穿越口腔上皮屏障、促进感染侵入组织深层;也可被吞噬细胞吞噬，由吞噬细胞转运并释放到血液中[30-32]。在同时存在P.g、F.n的情况下，P.g通过激活蛋白酶，主要是牙龈蛋白酶，促进F.n侵入牙龈成纤维细胞和巨噬细胞;抑制F.n侵入牙龈上皮细胞，防止F.n细胞内降解，协同导致口腔细菌血负荷增加[3]。孕产妇龈下致病菌转移至子宫可感染胎盘，导致不良妊娠。牙周致病菌如F.n可随血液到达、侵入子宫基底蜕膜的脉管系统并在其中继续增殖，随后扩散进入胎儿胎盘单位，黏附和侵袭胎盘血管内皮细胞。F.n主要通过FadA黏附素与内皮细胞的钙黏蛋白结合，增加内皮细胞通透性并穿过内皮细胞。随后细菌及其毒力因子在周围组织中扩增，最终散播至羊水和胎儿，导致早产、死产等不良妊娠结局[34]。2.2牙周致病菌通过生殖道逆行感染子宫腔细菌性阴道炎(bacterialvaginosis，BV)是由下生殖道微生物环境破坏引起的常见妇科病，妊娠期细菌性阴道炎常与不良妊娠结局有关[35]。研究显示患有牙周炎的孕产妇可通过胃肠道或性行为使口腔处的牙周致病菌易位至生殖道，破坏生殖道菌群平衡甚至诱发BV[36]。其中，胃肠道途径是指唾液中的细菌经吞咽可到达胃肠道，这可导致细菌通过肛门-阴道转移向生殖道易位[37]。生殖道菌群失调及细菌的逆行性感染会破坏生殖道表面的生理屏障，如生殖道内的P.g可分泌蛋白酶，蛋白酶自由扩散并降解子宫颈、绒毛膜羊膜中的胶原蛋白和纤维蛋白原，从而通过破坏凝血功能、促进胎膜早破和宫颈过早重塑来诱导不良妊娠结局[32]。F.n是诱发生殖道菌群失调的重要牙周致病菌，它可以通过增强唾液酸酶活性定植于生殖道并维持生殖道菌群失调状态，同时局部的高唾液酸酶活性又会增加母体的妊娠风险，导致早产[38]。然而，不同种类牙周致病菌在易位过程中及胎儿胎盘单位中的具体分子机制还不明确，细菌在生殖道内的作用机制更少，近年通过体外实验和动物实验研究和验证了牙周致病菌在妊娠母体内破坏生理屏障、毒力增强、胎盘定植的生物机制，但还不够完善[19，39-40]。3牙周致病菌损伤胎儿胎盘单位的分子机制3.1牙周致病菌引发胎儿胎盘单位的炎症反应牙周致病菌在孕产妇体内的增殖可以导致局部及全身的炎症介质水平升高。牙周袋内不断增加的微生物及其毒力因子如脂多糖(lipopolysacharide，LPS)会触发宿主反应:募集单核细胞和巨噬细胞，引起白细胞介素(interleukin，IL)，肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor，TNFα)、前列腺素(prostaglandin，PG)等炎症介质的升高，随之激活和吸引更多的中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞[41-4]。细菌及毒力因子、炎症因子和细胞随后可入血，在体循环中继续刺激炎症介质的合成和分泌[45]。IL6等炎症介质调控下，急性期蛋白如C反应蛋白(Creactiveprotein，CRP)被大量合成，血清CRP浓度升高，引起全身炎症反应[46]。致病菌随血循环至子宫后，进入羊膜腔的微生物可能导致羊膜中的巨噬细胞或胎儿的单核细胞激活，产生大量细胞因子[47]。此外，LPS可持续刺激与之接触的宿主细胞如蜕膜巨噬细胞分泌炎症介质，包括PGF2α、TNFα、IL6，引发宿主局部炎症反应[4]。牙周致病菌及因其产生的炎症介质在子宫内引起不良妊娠反应。进入子宫腔后，牙周致病菌如P.g可诱导胎盘蜕膜基质紊乱，螺旋动脉重塑异常、胎盘缺陷，导致先兆子痫、胎儿生长受限等[48-50];同时，P.g引起的氧化应激可导致子宫自然杀伤细胞群改变和IL18表达下调，进一步诱导不良妊娠结局[51]。此外，LPS还可能引发子宫内膜炎，发生在早期的炎症可能会导致胚胎着床缺陷，而中晚期炎症则可能诱发早产等[52]。子宫肌层可发现大量的TNF信号通路，升高的TNF可直接刺激子宫肌膜细胞收缩，导致子宫收缩[53-54]。炎症介质穿过胎盘屏障后可刺激羊膜巨噬细胞分泌TNFα、IL6、PGE2等，导致胎儿毒性，继发早产、低出生体重婴幼儿[47，5]。母体子宫内的细菌、炎症因子又可随血流进入胎儿体循环，刺激胎儿产生更多炎症介质，引起新生儿神经发育障碍、支气管发育不良等器官功能障碍[47，56-57]。与此同时，胎儿细胞来源的外泌体和微囊泡可在氧化应激条件下进入妊娠子宫，显著提高其中的炎症因子如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL6等的水平，增加不良妊娠发生概率[58]。3.2牙周致病菌诱发母体及胎儿的免疫反应牙周致病菌及其毒力因子的扩散与机体免疫防御反应有关。正常生理情况下，细菌及其产物会诱导牙周袋内的局部免疫反应，产生抗体抵抗细菌感染。然而，为了使胎儿能够正常生长发育，孕妇在妊娠期间免疫系统受到抑制，机体对细菌的低免疫反应使感染更易于突破牙周袋限制，细菌及其毒力因子、诱发的炎症细胞因子更易进入体循环影响远隔器官[48]。牙周致病菌及其产物到达胎盘还诱发胎儿胎盘单位免疫反应。细菌在妊娠子宫内快速繁殖，诱发母体产生特异性IgM、IgG抗体，但这些免疫细胞和免疫介质不足以迅速清除致病菌，导致子宫长期处于感染状态。胎儿可从母体中获得IgG抗体，并受进入胎儿体循环的牙周致病菌及其产物的刺激自行产生IgM抗体，它们共同参与胎儿体内的免疫炎症反应[44]。当胎儿局部的免疫炎症反应不能与入侵的感染物质相抗衡，这会引起细菌及其产物在胎儿体内的全身性扩散，引发全身炎症反应，造成胎儿组织、器官结构性损伤[48，59]。此外，牙周致病菌还通过一种特殊的免疫行为“分子拟态”诱导机体形成抗磷脂抗体(antiphospholipidantibodies，aPLs)与抗β2糖蛋白I(β2GlycoproteinI，β2GPI)抗体，发生抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome，APS)，最终引起复发性流产等不良妊娠反应。APS是一种自身免疫病，APS患者可微血栓形成和/或发生胎儿丢失[60]。牙周致病菌如P.g、T.d、A.a存在与血清蛋白β2GPI中相似的抗原表位，可以作为外源性抗原，通过“分子拟态”刺激宿主产生aPLs与抗β2GPI抗体，抑制β2GPI的抗凝作用，促进血栓形成[61-62]。aPLs、抗β2GPI抗体与β2GPI反应后，可提高TNFα、IL1β和IL6等细胞因子以及细胞间黏附分子1(intercelularadhesionmolecule1，ICAM1)的表达，诱导内皮细胞(endothelialcells，ECs)促黏附和促炎症表型，促使宿主局部血栓形成[62-65]。此外，抗β2GPI/β2GPI复合物可诱导中性粒细胞去磷酸化，驱动释放IL1β，并与IL1β一起促进了ECs中ICAM1表达;或者诱导中性粒细胞外诱捕网形成，继而导致体内血小板聚集、血栓形成[6]。以上作用过程发生于胎盘引起胎盘血管阻塞时，孕妇会发生自发性流产。牙周致病菌及毒力因子在受感染的牙周组织、体循环、妊娠子宫中均可引发免疫炎症反应，导致子宫收缩、胎盘受损、胎儿损伤，出现不良妊娠。目前有较多关于牙周致病菌在局部引发炎症反应的机制和临床研究，但细菌及其毒力因子诱导的全身炎症反应的研究较少且缺乏有效证据。此外，牙周致病菌及其毒力因子对妊娠母体内免疫细胞作用失衡的分子机制罕有报道。4牙周致病菌在各种机制的互影响下共同引起不良妊娠结局炎症状态的牙周组织是一个小型的细菌巢，牙周致病菌及其毒力因子可从口腔播散至全身，在孕产妇人群中可直接或间接感染胎儿胎盘单位，引起不良妊娠。除孕产妇口腔处的牙周致病菌可易位至生殖道诱发BV外，有研究发现患有BV的妇女比不患BV者有更高的牙周炎患病率和牙周炎症水平，BV阳性者的唾液和龈上菌斑中牙周致病菌数量更多，包括P.i[36，67]。而同时患有BV和牙周炎的妇女比牙周组织健康的妇女更容易出现全身免疫反应和炎症反应[67]。这提示我们，在牙周炎存在的情况下，孕产妇的牙周致病菌及其产物如LPS可从口腔和生殖道双向易位至子宫腔，这些感染物质在局部(包括子宫腔)和全身可引发免疫炎症反应，随后免疫炎症介质到达胎儿胎盘单位，与牙周致病菌及其毒力因子一起攻击胎儿胎盘单位，导致早产、流产、先兆子痫、胎儿生长受限等不良妊娠结局。因此在妇女备孕期间与其配偶共同进行积极的牙周干预，妊娠过程控制牙周炎症及牙周致病菌，有利于避免妊娠不良结局。综上所述，牙周致病菌在不良妊娠发生发展过程中发挥着重要的作用。牙周致病菌可通过血液播散或逆行感染，病菌及其代谢产物可突破胎盘屏障侵入妊娠子宫引起胎儿及胎盘病理改变，在局部和全身免疫炎症反应的作用及其相互促进下，最终导致不良妊娠结局。本综述提示在备孕期夫妻双方积极的牙周治疗及妊娠期良好的牙周维护可降低不良妊娠发生率。5结语本综述探讨了牙周致病菌对不良妊娠的影响，侧重牙周致病菌导致不良妊娠的生物学机制，从牙周致病菌导致宫内感染过程中免疫炎症反应这个角度进行分析，总结目前牙周致病菌的研究在不良妊娠发生中的作用。国内外关于牙周炎、牙周致病菌对早产、自然流产、低出生体重新生儿的研究逐渐重视，有不少多中心大样本量的研究显示牙周致病菌是上述不良妊娠结局的重要影响因素。而对其他如胎儿脑损伤、妊娠糖尿病、妊娠期高血压病等不良妊娠结局的研究较少，未来还需要更多有效的、关于后者的研究使牙周致病菌与不良妊娠之间的结论更具全面性。同时，目前的研究多局限于P.g、F.n等牙周致病菌的问题，未来除了进一步增加对目前实验涉及较少但在牙周炎中发挥重要作用的A.a、T.d、等牙周致病菌的研究外，还要明确牙周致病菌不同菌株之间、不同牙周致病菌之间是否会对不良妊娠产生协同效应。关于牙周致病菌对不良妊娠结局的影响，不仅要探究其在妇女妊娠过程产生的影响，更要进一步探究牙周致病菌对孕妇产后恢复及新生儿生长发育的长期影响。这些研究结果可以为我国的优生优育计划、三孩生育政策提供参考。参考文献请查阅原文：贺姿慧,白新娜,刘斌杰,喻朝,唐茜,潘灏.牙周致病菌在不良妊娠发生发展中的作用研究[J].实用口腔医学杂志,2024,40(6):61-66.

治疗前 患者在一年内全口牙齿逐步松动，影响进食后就医，走访几家大型医院均建议拔除后种植，患者个人保牙医院强烈。最终找至我处，拍摄CBCT发现全口牙槽骨吸收严重，多颗牙牙槽骨吸收至根下，全口吸收至根尖1/3。全口牙二度松动至三度松动。制定诊疗方案：首先系统治疗控制牙周炎的进展，在控制炎症后进行牙周手术治疗如翻瓣术，引导组织再生术，植骨术，牙再植术等 治疗中 牙周炎症控制后再次进行全口牙周评估，依据评估结果制定诊疗方案，逐区进行牙周手术，牙周手术于2022年8月治疗完毕。 治疗后 治疗后6月 牙周手术全部做完后，在系统维护下恢复半年，复查时，全部牙齿稳固，患者自述吃饭等日常咀嚼活动正常了。CBCT显示全口牙槽骨再生至根尖1/3到根中1/3。患者非常满意。

活检术后注意事项亲爱的患者:您口腔组织病理活检术后有一些注意事项，请阅读以下内容，也许会对您有所帮助。口腔组织病理活检术后注意事项:一、活检术后部位放置棉卷需咬紧，30-40分钟后须吐出，请不要用手或其它东西触摸伤口。二、活检术后24小时内请不要漱口和刷牙，24小时后如不出血可以刷牙，但不要用力刷拭伤口部位，以免引起伤口出血和感染。三、活检术2小时后可以吃温冷半流食（冰淇淋），请不要进食太热及辛辣刺激性食物。四、活检术后当天或第2天有少许渗血或口水内有淡红色血丝都属正常现象，如出血过多应该及时来医院检查处理。五、活检术当日要注意休息，少说话，不要过度疲劳，避免剧烈运动，避免用吸管进食。六、如有缝线-一周左右按照约定时间请到医院拆线。七、活检术后请避免过大张口，以免损伤黏膜组织，引起出血。术后可在麻醉失效后行冰敷。八、如有其它特殊不适，请及时就诊。 

治疗前20年4月诊断侵袭性牙周炎，在我处经过完善的牙周基础治疗及药物治疗后进行术前评估。16松动度（I度），PD:6-8mm。治疗中手术过程中2526间2627间，26颊侧行GTR+BG。治疗后治疗后180天术后半年复查16无松动，PD：2-3mm。X光影像示牙槽骨缺损处已经有骨组织生成。治疗后90天术后3个月复查16无松动，PD：2-3mm。X光影像示牙槽骨缺损处已经有骨组织生成。

治疗前20年4月诊断侵袭性牙周炎，在我处经过完善的牙周基础治疗及药物治疗后进行术前评估。26松动度（I度），PD:6-8mm，。治疗中手术过程中2526间2627间，26颊侧行GTR+BG。治疗后治疗后180天术后半年复查26无松动，PD：2-3mm。X光影像示牙槽骨缺损处已经有骨组织生成。治疗后90天术后三个月复查26无松动，PD：2-3mm。X光影像示牙槽骨缺损处已经有骨组织生成。