刘劝医生的科普号

引言 神经母细胞瘤这一术语通常是指一系列起源于原始交感神经节细胞的神经母细胞性肿瘤(包括神经母细胞瘤、节细胞性神经母细胞瘤和节细胞神经瘤)，这些肿瘤与副神经节瘤和嗜铬细胞瘤一样，也能够合成和分泌儿茶酚胺。 神经母细胞瘤占所有神经母细胞性肿瘤的97%，具有临床异质性，其发生部位、组织病理学表现和生物学特征各不相同。它们最显著的特点是临床行为多样，可自发消退，也可生长成熟为良性节细胞神经瘤，或表现为侵袭性疾病伴转移性播散并导致死亡。神经母细胞瘤的临床多样性与众多临床和生物学因素密切相关，但它们的分子学基础在很大程度上仍属未知。例如，大多数播散性神经母细胞瘤婴儿在化疗和手术后结局良好；而即使接受了强化多学科治疗，大多数18月龄以上的晚期神经母细胞瘤患儿仍会死于疾病进展。 分期系统 神经母细胞瘤患者有两种分期系统。本专题采用了结合国际神经母细胞瘤分期系统(International Neuroblastoma Staging System, INSS)以及分子、病理和其它临床特征的风险分层方法。然而，在相关文献中注意到，一些研究纳入了国际神经母细胞瘤风险组分期系统(International Neuroblastoma Risk Group Staging System, INRGSS)。这些分期系统的具体细节如下： ●国际神经母细胞瘤分期系统–INSS于20世纪90年代被采用，是首个统一的分期系统。该系统根据可切除性和向淋巴结或远处的转移来确定肿瘤分期。 ●国际神经母细胞瘤风险组分期系统–2009年制定的修订的分期系统INRGSS，其纳入了治疗前影像学参数而非切除时的发现。数据表明，该修订的分期系统或许能够更好地识别出哪些患者需强化治疗。包括儿童肿瘤协作组(Children‘s Oncology Group, COG)在内的所有国际性合作组织，均在他们的前瞻性研究中验证并使用这个分期系统。 预后因素 神经母细胞瘤的临床行为多样。某些因素会影响这些肿瘤的生物学行为，并有助于预测结局；其中一些因素与患者有关(如诊断时的年龄)，而大多数因素都与肿瘤有关(疾病分期、肿瘤组织学、分子和细胞遗传学特征)。 分期 — 对于神经母细胞瘤患者的结局而言，就诊时的转移播散程度是最重要的决定因素。尽管向附着于或毗邻原发肿瘤的淋巴结发生局部扩散不会显著影响结局，但远处转移性疾病(如骨髓受累)会使预后更差。(参见上文‘分期系统’) 诊断时的疾病分期在一定程度上受到年龄的影响；与较早就诊的患者相比，1岁后诊断的患者中3期或4期疾病更常见(80% vs 41%)。 年龄 — 神经母细胞瘤儿童诊断时的年龄是一项重要的预后因素。一般而言，诊断时的年龄越小，生存率就越高(新生儿除外)。(参见下文‘新生儿’) 基于年龄的生存率 — 根据监测、流行病学和最终结果项目(Surveillance Epidemiology and End Results, SEER)数据库的数据，基于年龄的总生存率(overall survival, OS)如下： ●所有神经母细胞瘤儿童的5年生存率约为80%。 新生儿期之后，年幼儿童似乎预后最佳，尤其是不超过18月龄的儿童。该年龄段已纳入治疗方案以及提议的INRGSS中。1岁以下患儿的散播性疾病结局显著优于其他年龄组，这在特殊的4S分期中得以体现，该分期仅适用于婴儿。(参见下文‘MS(4S)期疾病’) 诊断时年龄介于5-10岁的患儿OS为49%。10岁后确诊的患者OS为46%。 尽管青少年神经母细胞瘤呈现出更惰性的表型，但这些患者更常出现晚期复发和死亡。即使神经母细胞瘤为低分期、组织学表现良好或侵袭性较低，也会随儿童年龄的增长而恶化。(参见下文‘组织学’) 新生儿 — INRGSS MS期(即INSS 4S期)的神经母细胞瘤新生儿(即2月龄以下的新生儿)通常表现为侵袭性疾病，且不适用于年龄越小结局越好这个一般规律。(参见上文‘基于年龄的生存率’) 在这一小部分患儿中，转移到肝脏的神经母细胞瘤可快速生长，导致较高的并发症发生率和死亡率。除了伴凝血病的肝功能障碍外，这些转移还可引起肝肿大并继发肺损害、腹腔间隔室综合征和/或肾衰竭。例如，COG的ANBL0531研究纳入了49例需要对症治疗的MS(4S)期神经母细胞瘤婴儿，其中25例在2月龄之前诊断。25例中有4例死于肝脏转移并发症，而诊断时大于2月龄的24例婴儿中仅1例死亡。因此，COG目前推荐对有MS(4S)期神经母细胞瘤并出现肝肿大的年幼婴儿尽快开始化疗，化疗方案与中危疾病相似。(参见下文‘化疗’) 而疾病仅限于肾上腺(常通过产前超声诊断)的新生儿预后良好，通常不需要治疗。(参见下文‘存在肾上腺小肿块的新生儿’)。 MS(4S)期疾病 — 依照INSS标准，4S期神经母细胞瘤指1岁以下婴儿，其具有可切除的原发肿瘤(1或2期)和仅限于肝脏、皮肤和骨髓(＜10%)的转移；骨皮质转移的婴儿不在此分类中。INRGSS修订了4S(现在称为MS)的定义，纳入了最大18月龄的原发肿瘤局部转移患儿。诊断时年龄较小对预后的影响见上文。(参见上文‘年龄’) 神经母细胞瘤广泛转移的患儿通常预后不良，但MS(或4S)分期患儿除外，其OS超过90%。原因之一是4S(MS)期婴儿的肿瘤细胞可自发消退。 然而，和神经母细胞瘤的所有分期一样，MS(4S)期肿瘤也具有异质性。例如，2月龄以下的MS(4S)期新生儿可能表现为更具侵袭性的疾病。因此，患者需要风险校正的治疗方案。 组织学 — 尽管在INRGSS风险分类中，分子标志物在一定程度上取代了组织学作为独立预后因素的重要性，但组织学对年龄较大儿童的某些较高分期肿瘤仍然很重要(参见下文‘细胞遗传学和分子遗传学’)。预计将重新定义COG风险分类方案。 神经型细胞和施万型(Schwannian)细胞之间的平衡有助于将肿瘤分类为神经母细胞瘤、节细胞性神经母细胞瘤和节细胞神经瘤。而神经母细胞瘤可存在不同的分化程度(未分化型、分化差型或分化型)。这些组织学亚型详见其他专题。 1999年制定的国际神经母细胞瘤病理学分类(International Neuroblastoma Pathology Classification, INPC)系统，将肿瘤临床行为与组织病理学特征、其他生物学变量和患者年龄联系起来。该系统根据神经母细胞的分化程度、施万基质含量、细胞分裂的频率[有丝分裂核碎裂指数(mitosis-karyorrhexis index, MKI)]和诊断时的年龄将肿瘤分类为良好或不良。INPC是之前Shimada风险分类系统的修订版。 在一项INPC系统的效度研究中，组织学特征良好肿瘤患儿的5年无事件生存率(event-free survival, EFS)为组织学特征不良患儿的3倍以上(90% vs 27%)。 细胞遗传学和分子遗传学 — 尽管尚未在在神经母细胞瘤患者中识别出具有诊断意义的基因和染色体改变，但存在和预后有关的特定分子和细胞遗传学特征，包括MYCN(N-myc)扩增、DNA含量(倍数性)以及全部或部分染色体的获得或缺失。MYCN扩增、倍数性和节段性染色体畸变都是为治疗确定风险分层的预后因素，这反映了它们的重要性。 治疗 协作组多中心临床试验改善了神经母细胞瘤患儿的结局，这些试验在认识到会影响结局的预后因素的基础上采用了综合性治疗方法。患者应在具有神经母细胞瘤相应专业治疗技术的医疗机构接受治疗。(参见下文‘风险分层’) 风险分层 — 神经母细胞瘤的治疗根据风险分类来决定，见列表。患者根据下列诊断时的特征分为低、中和高危： ●疾病分期 ●患者年龄 ●有无MYCN癌基因扩增 ●肿瘤DNA含量的定量测定(DNA指数或倍数性) ●肿瘤组织学表现 随着人们采用更新的分期系统，并更加深入地了解肿瘤行为和预后的分子及基因决定因素，风险分类系统可能会不断改进。例如，虽然COG风险分类方案是基于INSS肿瘤分期，但正在进行和未来的COG研究中将采用INRGSS描述所有肿瘤的特征。这些研究包括了风险组分层的调整，其依据是纳入影响预后的基因改变如节段性染色体畸变，如，11q杂合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)[29]。(参见上文‘分期系统’) 低危疾病 — 根据COG风险分类方案定义低危疾病。低危患者通常具有低分期疾病(例如，INSS 1、2A或2B期以及INRGSS L1期)，且肿瘤无MYCN扩增，为超二倍体及组织学表现良好。一般来说，低危神经母细胞瘤患儿的结局非常好。复发的患者一般可通过进一步手术或化疗而得到挽救。 外科手术(大多数低危疾病患儿的首选) — 大多数婴儿期后的低危肿瘤患儿(例如，大于1岁的INSS 1期或2期疾病患儿)适合外科手术治疗[30-34]。接受手术治疗的患儿通常不需要辅助化疗。虽然手术是低危疾病患儿的首选，但是一些有较小肿瘤(例如，INRGSS L1期)的年龄更小患儿通常仅通过观察来处理。(参见下文‘可以仅通过观察来管理的亚组’) 对1期疾病患儿单纯行手术治疗的2-5年EFS高于93%；进一步手术或化疗可成功治疗复发，因此5年OS为95%。 对于大多数无症状的2A或2B期患儿，单用手术的预后也非常好。而症状性2A或2B期患儿采用类似于中危疾病患者的治疗方法而给予初始化疗；在这组罕见的患者中，只对化疗无效者行手术治疗。(参见下文‘中危疾病’) 化疗曾是早期治疗方案的组成部分，但在连续的临床试验中逐渐减少了化疗的使用且对患者没有不利影响。例如，COG的一项非随机临床研究(P9641)中，纳入了915例INSS 2A和2B期婴儿和儿童，他们在手术切除后接受观察或化疗[35]。仅对存在以下情况的患者使用化疗：有症状性疾病或存在相应风险，诊断时切除的肿瘤不足50%或在单纯手术治疗后存在不可切除的进展性疾病。结果发现，单纯手术治疗组与手术及化疗联合治疗组的5年OS和EFS相似(OS 97% vs 98%；EFS 89% vs 91%)。 可以仅通过观察来管理的亚组 存在肾上腺小肿块的新生儿 — 对于6月龄以下存在较小(即实体肿块的直径≤3.1cm以及囊性肿块的直径≤5.0cm)的INRGSS L1期无症状性肾上腺肿块的婴儿，我们推荐在初始诊断时进行期待性观察且不进行诊断性外科活检，不给予其他干预措施(如手术或化疗)。 ●观察方案–对于这些患者，我们推荐通过以下措施进行观察：对肾上腺肿块实施连续超声检查，并且监测尿儿茶酚胺、香草扁桃酸(vanillylmandelic acid, VMA)和高香草酸(homovanillic acid, HVA)。这些随访检查以每3周1次、每6周1次、每12周1次、每24周1次的频率分别复查2次。如果肿瘤增大，我们推荐重新回到每3周一次的评估频率。如果肿瘤进展，患者应接受外科活检且可能行手术切除；在这组患者中，如果可以安全实施完全手术切除，则可以避免化疗。 随着产前影像学检查的进步，可能在婴儿出生前检查出肾上腺肿块。在针对新生儿的其他适应证进行影像学检查时，可能偶然发现类似肿块。这些患者代表着预后良好的队列。虽然外科手术可以治愈，但可能有显著的并发症发生率和死亡率，如肿瘤破裂、出血、感染以及造成大血管、神经或肾脏损伤。许多研究表明，对于局灶性神经母细胞瘤新生儿，期待性观察是安全的，而且此类肿瘤多会自发消退。 COG的一项前瞻性研究纳入了87例6月龄以下且有肾上腺小肿块的婴儿，其中83例接受了初始观察。发现2/3患儿的肿瘤体积自发减小，其中27例在随访结束时无残余肿块。中位随访3.2年期间，81%的患儿避免了手术，3年OS为100%。接受手术切除的患儿大多数确诊为Ⅰ期疾病。7例患儿手术时发现疾病并非神经母细胞瘤，而是叶外型肺隔离症、肾上腺皮质肿瘤和血肿。 无肝肿大的MS(4S)期婴儿 — 对于无肝肿大的无症状性MS(4S)期婴儿，若肿瘤无MYCN扩增、为超二倍体及组织学表现良好，也可初始接受观察。这些患儿的自发消退率较高(高达70%)，因此可延迟治疗。 我们提供的观察方案与有肾上腺小肿块的婴儿相似：进行肝脏和原发肿块的超声影像学检查。这组4S(MS)期疾病患者可能获益于长期观察(即自诊断之日起2-3年)。(参见上文‘存在肾上腺小肿块的新生儿’) 对于存在肿瘤增长和/或进展性疾病相关症状(例如，由于脊髓压迫而存在神经系统受损风险的患者)的患者，应根据中危疾病的治疗方法，转诊行外科活检或切除以及有可能行化疗。(参见下文‘化疗’) COG的ANBL1232(NCT02176967)研究旨在针对18月龄以下INGRSS MS分期神经母细胞瘤患儿，进一步制定标准，以明确哪些患儿可以延迟或者避免化疗，哪些患儿由于存在结局较差的风险而需要尽快治疗。 1岁以下的局灶性疾病婴儿 — 对于某些无症状、局灶性、经活检证实(即INSS 1、2或3期，INRGSS L1或L2期)、组织学表现和基因组学表现良好(无MYCN扩增或节段性染色体畸变)的1岁以下神经母细胞瘤患儿，一些专家给予观察治疗。这些患儿可能通过密切监测影像学和肿瘤标志物(如尿儿茶酚胺)来观察。(参见上文‘组织学’和‘细胞遗传学和分子遗传学’) 然而，该观察策略还处于研究阶段，另外一些专家可能会对这些患者采用标准的治疗方法(如手术或化疗)。COG的ANBL1232(NCT02176967)研究旨在扩大可能仅需观察随访或初始活检后随访患者的标准。 支持这些患者接受观察的数据如下： 在一项前瞻性、非随机多中心研究中，340例无MYCN扩增的局灶性神经母细胞瘤婴儿中的93例(27%)在初始诊断后接受了观察，未对肉眼可见的残余肿瘤行一期切除，也未接受化疗[47]。该研究的结果如下： ●中位随访58个月时，93例患儿中的44例(47%)自发缓解，其中17例完全缓解。35例(38%)出现局部进展或至4S期的证据，4例(4%)进展至4期，以及10例(11%)的肿瘤大小无变化。 ●对有进展证据的儿童采用了手术和/或化疗进行挽救。 ●肿瘤消退发生在较长的时间范围内，至出现最初消退证据和至完全消退的中位时间分别为3.3个月和10个月。在44例肿瘤消退的患儿中，15例(34%)在1岁之后才出现最初的消退证据。 ●在初始采取观察措施的患儿中，3年OS和无转移生存率为99%和94%，与初始措施为手术或化疗的患儿无显著差异。 中危疾病 — 根据COG风险分类方案，中危疾病包括： ●小于18月龄的患儿中，无MYCN扩增的3期疾病(无论组织学表现如何) ●大于18月龄的患儿中，无MYCN扩增且组织学特征良好的3期疾病 ●无MYCN扩增的4期婴儿，以及无MYCN扩增并具有二倍体肿瘤或不良组织学特征的4S期婴儿亚组 化疗 — 对于中危神经母细胞瘤儿童，我们建议采用中等强度的多药物新辅助化疗(如多柔比星、环磷酰胺、铂类药物和依托泊苷)联合或不联合手术切除，而不是单纯手术治疗。治疗的目标是给予足够的化疗时间(无论是否行后续手术)，以达到至少部分缓解(partial response, PR；软组织肿块至少减少50%)以及转移性疾病缓解。 化疗的疗程通常为6-24周，并根据具体肿瘤组织学和生物学特征加以优化。例如，接受长期化疗的患者通常具有组织学特征不良的肿瘤、二倍体(即DNA指数=1)或节段性染色体畸变(即1p的LOH或11q不平衡的LOH)。 联合疗法的理论基础来自于一项儿童癌症工作组(Children‘s Cancer Group, CCG)的报告，其中中期疾病患儿接受了5个疗程的化疗，随后接受手术、再一个疗程的化疗、针对肉眼可见残留病变的放疗以及额外4个疗程的化疗[12]。4年EFS在生物学特征良好的患者中为100%，而在具有至少一项不良生物学特征的婴儿中为90%。 该治疗方案的成功使后续临床研究减少了化疗和局部控制手段的强度，如下列研究所示： ●在COG的一项中危神经母细胞瘤试验中，生物学特征较好的肿瘤患者接受了4个疗程的化疗，生物学特征不佳的肿瘤患者接受了8个疗程的化疗。与既往采用更多疗程化疗的研究相比，该方法的疗效一样良好，3年EFS和OS分别为88%和96%。 ●在一项由儿童肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤网络(Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma Network)开展的研究中，肿瘤不可切除的婴儿接受了低剂量环磷酰胺和长春新碱治疗，直至肿瘤可以切除。该研究的180例婴儿中包括84例3期肿瘤患儿。结果再次表明，降低化疗强度不影响5年EFS或OS，其分别为90%和99%。 ●COG的一项中危神经母细胞瘤ANBL0531(NCT00003093)试验在缩减新辅助化疗疗程和/或手术的情况下，显示出极好的生存结局[50]。在这项单组III期试验中，根据年龄、疾病分期、遗传学和组织学特征对404例患者进行分层和治疗。患者分别接受2、4或8个疗程的新辅助化疗，具有不良组织学特征、二倍体(即DNA指数=1)或节段性染色体畸变(如1p的LOH或11q的不平衡LOH)的患者接受疗程更长的化疗。根据肿瘤的反应，患者随后接受手术或额外的化疗。部分缓解或疗效更好的患者(占大多数)没有进行手术治疗。未能达到确定治疗终点的患者接受了额外的化疗。该研究包含了一些先前被认为是低危或高危疾病的患者，这限制了将结果与其它评估该方法的研究进行比较的能力。 纳入的404例患者的3年EFS为83%，OS为95%。局灶性肿瘤(2期和3期)患者3年EFS为88%，OS为100%。 4S期婴儿3年OS为82%，主要是由于肝肿大引起的早期死亡。 4期婴儿的3年EFS和OS分别为78%和91%。然而，在这组患者中，肿瘤生物学特征不良的患者比生物学特征良好者的结局更差(3年EFS 67% vs 87%)，这表明这些患者可能需要采用不同的治疗策略。(参见上文‘预后因素’) 化疗2、4或8个疗程的患者3年EFS分别为87%、87%和80%；3年OS为99%、94%和87%。 手术 — 对于中危神经母细胞瘤，不建议初始进行积极的手术切除，除非能在不危及邻近重要结构的情况下切除肿瘤。术前化疗可使肿瘤减小而更易于切除，甚至无需切除[50]。初始化疗未获得部分缓解或非常好的部分缓解(very good partial response, VGPR)的患者适合行手术，缓解程度如何由患者总体风险分层决定。对于此类患者，决定进行手术而不是额外化疗是基于：切除有可能可以达到预期的效果而对重要结构(例如，肾脏、神经或血管结构)无显著风险。无论如何，所有患者均应进行初始外科活检以做出诊断及识别组织学和基因组特征，这可为初始化疗疗程提供信息。 完全切除的可行性取决于肿瘤部位和活动度、与大神经和大血管的关系、有无远处转移以及患儿年龄。刚做出诊断时应该避免为完全切除大的原发肿瘤而牺牲重要器官。若能够安全切除的肿瘤不足50%，则应延迟手术，并在活检后采取化疗，以获得部分缓解或VGPR(基于具体风险分层)，或者便于能够更安全地实施手术从而获得目标肿瘤反应。 最佳结局所需的最终手术切除范围一直存在争议。来自COG的ANBL0531研究的数据表明，组织学特征良好的局灶性肿瘤患者接受化疗(无论是否接受手术)都可获得较好的EFS和OS，并且治疗结束时达到部分缓解的目标，即使未行手术切除也是如此。 避免放疗 — 协作组避免对中危疾病患者进行放疗，并推荐放疗仅用于出现紧急危及生命或器官的并发症，以及在手术和化疗后仍出现疾病进展的情况。 高危疾病 — 疾病进展风险和死亡风险最高的患者为：大于18龄，且存在播散性疾病或者伴不良标志物(如MYCN扩增)的局灶性疾病。虽然采用了积极的多学科治疗，但目前的生存率仍太低而难以接受(约50%)，而且结局改善是以严重的早期和晚期毒性为代价。(参见下文‘预后’) 积极的多学科治疗方案(包括化疗、手术切除、造血干细胞移植、放疗和免疫治疗)使生存结局得到改善。在采用这种方法之前，高危疾病儿童长期生存的几率低于15%。随机试验的数据一致表明，在接受清髓化疗联合干细胞挽救的患者中，EFS得到改善，其中部分研究显示特定患者群的OS改善。 治疗措施 — 下文简要总结高危疾病的一般治疗措施，包括诱导治疗、局部控制(手术切除和放疗)、通过两次自体造血干细胞移植巩固治疗，以及维持治疗。具体治疗的详细内容不在本文的探讨范围之内，应在具有治疗神经母细胞瘤经验的儿科肿瘤科医生、外科医师和放射肿瘤科医生组成的多学科团队指导下进行治疗。此外，该治疗方案可能根据医疗机构的情况进行相应调整。 诱导 化疗 — 在诱导期，使用5个疗程的多药加强化疗(长春新碱、环磷酰胺、托泊替康、多柔比星、顺铂、依托泊苷)来缩小原发性和转移性肿瘤。由于这些患者的病变通常不可切除，诱导化疗的基本原理是减轻肿瘤负荷并利于尝试进行局部控制。 在研的诱导治疗 — 对于一些高危患者，COG的III期临床试验ANBL1531(NCT03126916)还评估了ALK抑制剂和治疗性I131间位碘代苄胍(meta-iodobenzylguanidine, MIBG)联合诱导化疗的安全性及对EFS的影响。 ●ALK抑制剂–在COG的ANBL1531研究纳入的ALK激活突变患者中，在第1个疗程的诱导化疗后给予克唑替尼直至巩固期，然后在自体造血干细胞移植后重新开始使用。10%-15%的新发高危神经母细胞瘤患者存在ALK受体酪氨酸激酶的激活突变，且大量评估ALK抑制剂的临床前试验和早期试验证实了该方法的安全性和有效性。 ●MIBG疗法–COG的ANBL1531试验纳入MIBG高摄取疾病患者，随机分配至第3和4诱导疗程之间接受I131-MIBG治疗或是接受无I131-MIBG的标准治疗。 虽然释放γ射线的123I-MIBG是对神经母细胞瘤具有高度特异性的有效功能性成像方式，但释放高能β和γ射线的131I-MIBG对复发性疾病有效，其通过针对性辐射致DNA损伤来发挥作用[67]。MIBG治疗对骨髓和骨转移疾病有效[68]。这支持了如下基本原理：诱导期间纳入MIBG治疗可进一步减轻诱导化疗期间转移性肿瘤负荷。一些I期和II期研究已证实该方法具有较好的缓解率和较少的毒性反应。 局部控制 — 与其它侵袭性转移性癌症一样，局部控制原发肿瘤对于高危神经母细胞瘤具有重要作用，患者需同时接受手术和放疗(在巩固化疗后进行)。 手术 — 在播散性疾病患者中，对肉眼可见的原发肿瘤行全切术的重要性存在争议，一些研究显示全切后的结局较好，其他研究则不然。应由具备切除广泛浸润性肿瘤经验的儿外科医师切除肿瘤。应在几个疗程的诱导化疗使肿瘤缩小及侵袭性变小后进行切除。 放疗 — 推荐对高危神经母细胞瘤的原发肿瘤床进行放疗，且在大多数治疗方案中是在巩固治疗后实施。其有助于防止局部肿瘤复发。关于照射野是否应包括邻近原发肿瘤的淋巴结还存在争议。同样，关于哪些转移性病灶需要照射，以及其如何影响局部和总体复发风险还存在争议。对于巩固治疗后原发部位仍有残余肿瘤的患者，放疗增效的有效性数据也存在分歧。SIOPEN(International Society for Paediatric Oncology European Neuroblastoma)的一项随机试验，高危神经母细胞瘤研究2(High-Risk Neuroblastoma Study 2, HR-NBL2；NCT04221035)，正在探究这种方法。 巩固 — 化疗和手术减小肿瘤体积后，巩固期治疗包括：大剂量化疗及随后的自体造血干细胞移植。事实上大多数高危患者在诊断时就有骨髓转移，这似乎会影响自体骨髓用于重建，早期的临床试验使用免疫磁性“净化”的干细胞制品[57]。然而，在COG的一项前瞻性随机研究中，通过免疫磁性方法对外周血干细胞制品进行抗肿瘤净化并未改善复发风险或OS。 一篇Cochrane系统评价纳入了3项在739例高危神经母细胞瘤患儿中进行的随机试验，该系统评价表明通过造血干细胞挽救进行巩固治疗能够改善EFS但未改善OS[90]。在该分析中，与常规治疗相比，大剂量化疗联合造血干细胞移植改善了EFS(HR 0.79，95%CI 0.70-0.90)，且其中2项试验中OS显现改善趋势，但结果不具统计学意义(HR 0.86，95%CI 0.73-1.01)。两组在继发性恶性疾病和治疗相关性死亡上无差别，但其中一项试验显示，干细胞移植组特定治疗相关毒性(如肾脏影响、间质性肺炎和静脉闭塞性疾病)的发生率显著高于常规化疗组。 两次移植 — 对于高危疾病患者，与单次移植相比，已证实两次自体造血干细胞移植用于巩固可改善疾病结局。 在一项多中心研究中，355例高危神经母细胞瘤患者在诱导治疗后，被随机分配到采用卡铂-依托泊苷-美法仑(carboplatin-etoposide-melphalan, CEM)的单次移植组，或先用塞替派-环磷酰胺(thiotepa-cyclophosphamide, TC)，再用改良CEM(TC:CEM)的两次移植组[60]。高危疾病是指：发生于任何年龄儿童的伴MYCN癌基因扩增的肿瘤；组织学特征不良、不可切除的局灶性疾病；或是在诊断时大于18月龄儿童的转移性疾病。中位随访约5年半后，虽然相对于接受单次移植的患者，两次移植组的3年EFS有所增加(61% vs 48%)，但两组的3年OS差异并无统计学意义(74% vs 69%)。对于接受免疫治疗的患者亚组，两次移植改善了EFS(73% vs 55%)和OS(84% vs 74%)。两组的重度黏膜、感染性或肝脏毒性的累积发生率，以及方案相关死亡率均相似。另外，治疗剂量有所增加，因此继发性癌症等迟发效应的监测变得更为重要。 基于这些结果，这种两次移植策略目前已纳入到评估高危疾病患者不同诱导策略的COG ANBL1531试验中(参见上文‘诱导’) 在研的巩固治疗 ●其他干细胞移植技术(美法仑联合白消安的大剂量化疗)–一项随机试验表明，与CEM方案相比，美法仑联合白消安的大剂量化疗更具优势[91]。在一项欧洲的III期临床试验中，约600例多药诱导方案治疗有效的高危神经母细胞瘤患者，被随机分配至大剂量白消安联合美法仑化疗组或是CEM方案组，随后行自体造血干细胞移植。与CEM方案治疗的患者相比，接受白消安联合美法仑的患者3年EFS(50% vs 38%)和5年OS(54% vs 41%)有改善。白消安联合美法仑组有4%的患者出现严重危及生命的毒性反应，CEM组有10%出现。 COG的ANBL1531试验在高危疾病患者中，对大剂量美法仑联合白消安化疗后行一次自体造血干细胞移植与行两次移植进行了比较。(参见上文‘诱导’) 维持治疗 — 治疗的最终阶段是维持治疗，其旨在根治微小残留病变。目前有两种制剂，达妥昔单抗和达妥昔单抗β。 达妥昔单抗(优选) — 达妥昔单抗已获得批准，对于经之前的初始多学科治疗至少有部分缓解的高危神经母细胞瘤儿科患者，已评估了该药与粒巨细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)、IL-2和顺式维A酸(异维A酸)联用的疗效。 值得注意的是，基于评估IL-2联用达妥昔单抗β的试验数据，现有的美国和欧洲的前期试验不再将IL-2作为标准巩固治疗的一部分。 达妥昔单抗(ch14.18)是针对双唾液酸神经节苷脂GD2(在神经母细胞瘤中一致表达的肿瘤相关抗原)的嵌合抗体。一项随机试验发现，加用达妥昔单抗和细胞因子(GM-CSF和IL-2)比单用顺式维A酸更有利于防止复发。免疫治疗方案改善了2年EFS和OS(分别是66% vs 46%、86% vs 75%)。毒性包括严重且可能危及生命的输注反应以及严重的神经病理性疼痛。 达妥昔单抗β(可选) — 达妥昔单抗β是目前使用的另一种抗GD2抗体，其给药方案比达妥昔单抗时间更长、更慢。达妥昔单抗β在欧洲已获监管部门批准。 尽管试验中通常纳入了顺式维A酸，但可在不使用GM-CSF或顺式维A酸的情况下给予达妥昔单抗β。在SIOPEN试验中，在长期输注达妥昔单抗β和顺式维A酸的基础上加用小剂量IL-2不能改善结局且还会增加毒性。 基于来自该试验的数据，COG推荐从现有的达妥昔单抗治疗方案中去除IL-2。 其它在研方法 — 即使采用了强化的多学科治疗，高危神经母细胞瘤常见的结局是疾病复发后死亡。在国际协作组开展的临床试验中，改善此类患儿的生存情况是当务之急。通过造血干细胞移植使治疗强度最大化已成为研究的一个方向。 ●诱导期抗GD2单克隆抗体–抗GD2单克隆抗体Hu14.18K322A与达妥昔单抗的作用机制相似，目前正在研究该药作为诱导化疗的新辅助药物。在一项非盲、非随机的II期试验中，42例高危神经母细胞瘤患者接受达妥昔单抗联合诱导化疗，之后接受GM-CSF和小剂量IL-2。随后，患者接受白消安联合美法仑(条件允许可同时给予Hu14.18K322A)的巩固化疗以及Hu14.18K322A、GM-CSF、IL-2和异维A酸的维持治疗。2个疗程的诱导化疗后，32例(76%)患者出现了部分缓解，2年EFS为88%。 达妥昔单抗在维持治疗中具有明确作用，另一项试验(ANBL17P1；NCT03786783)也评估了该药在诱导化疗中的作用。(参见上文‘维持治疗’) 复发或难治性疾病 — 对于复发或难治性疾病患者，由于标准治疗方案有限，我们建议患者参加临床试验。这些患者通常先前已接受化疗，并且通常已达到对年幼儿童的剂量强度限制。标准治疗还会带来多种迟发效应，包括继发性恶性肿瘤风险显著增加，这强调了减少毒性和改善疗效的新疗法的必要性。(参见下文‘远期毒性’) 约20%的高危神经母细胞瘤患者在诱导化疗结束时无治疗反应或有混合反应或者出现疾病进展。此外，至少40%的患者在完成标准多学科治疗后会出现疾病复发。这些发现表明有必要开发神经母细胞瘤的新治疗概念，其相关数据见下文。 ●达妥昔单抗联合化疗–对于复发或难治性疾病患者(包括先前接受过达妥昔单抗治疗的患者)，在化疗基础上加用达妥昔单抗，显示出较高的临床缓解率。 在一项COG的ANBL1221随机研究中，36例首次复发/进展的神经母细胞瘤患者接受伊立替康联合替莫唑胺治疗，与加用替西罗莫司相比，加用达妥昔单抗改善了客观缓解率(53% vs 6%)。由于这些初始数据，更多的患者被非随机分配至达妥昔单抗组，包括那些先前应用该药维持治疗之后(而不是治疗期间)出现疾病复发的患者。在接受该治疗的53例患者中，22例(42%)患者出现客观缓解(包括11例完全缓解；21%)，22例病情稳定(42%)。然而，无法评估该方案的总缓解时间，因为许多患者离开研究而接受其它治疗，如手术或大剂量化疗联合自体造血干细胞移植。 ●癌症“组学”的整合–目前的方法学能够获取针对神经母细胞瘤特异性表观遗传、代谢、转录和翻译致癌机制的全基因组特征。这包括从单细胞水平提取的基因组信息的整合。这项工作正在寻找关键信号网络、生物标志物以及新的治疗靶点。 ●肿瘤异质性和免疫治疗–神经母细胞瘤的致癌功能调节肿瘤免疫微环境、驱动异质性以及促进转移。这些发现推动了免疫完整的临床前模型的发展，以检测治疗反应。此外，来自单细胞分析和癌症干细胞研究的数据表明，神经母细胞瘤是一种高度复杂的肾上腺素能和间充质亚型的混合体，具有不同的致瘤、转移以及再生潜能。这些基础发现为正在进行的转化研究和多项免疫治疗试验提供了信息。 ●免疫治疗–在复发性白血病中应用过继免疫治疗以及使用免疫检查点抑制剂取得了巨大的初步成功，这促进了这些治疗方法应用于神经母细胞瘤患者。将这些免疫治疗方法整合到神经母细胞瘤患者的治疗方案中仍处于试验阶段。 这些治疗方法的安全性、毒性和临床有效性是临床研究的活跃领域。多项进行中的早期试验正在检测嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cell, CAR-T)的过继免疫治疗(例如，NCT03721068、NCT03635632)以及基于抗体的治疗方法，以调节免疫微环境(例如，NCT03294954、NCT02573896、NCT03860207)。 与神经母细胞瘤表现相关的躯体并发症 脊髓压迫 — 5%-15%的神经母细胞瘤患儿有脊髓受累表现。脊髓压迫被视为肿瘤学急症。迅速缓解是减少永久性神经功能损伤的重要措施。 在出现脊髓压迫的神经母细胞瘤患者中，大多数手术量较大的中心倾向于初始进行化疗而不是手术减压，这是由于一些接受手术治疗的儿童已知存在晚期脊柱畸形的风险。很少采用放疗；经过化疗仍有进展者常通过手术减压治疗。 神经功能的恢复似乎与主要神经功能缺陷的严重程度有关。高达70%的诊断时伴脊髓压迫症状的患者可能有残留的远期神经系统后遗症。化疗和椎板切除术的结局相当，包括短期和长期症状缓解方面以及OS。然而，每种治疗方式都有其固有的远期和短期风险，应根据具体情况确定。 眼阵挛-肌阵挛 — 伴副肿瘤性眼阵挛-肌阵挛-共济失调(opsoclonus-myoclonus-ataxia, OMA)综合征的神经母细胞瘤仅占所有新诊断神经母细胞瘤的2%-3%，且通常分期较低、有良好的生存预后。然而，伴眼阵挛-肌阵挛综合征的神经母细胞瘤患儿经常遗留长期神经功能缺陷(如认知和运动迟滞、语言缺陷和行为异常)，这表明了及时诊断和干预的必要性。 皮质类固醇和静脉免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIg)或可改善OMA的长期神经系统结局。利妥昔单抗免疫抑制疗法对这些治疗无效的症状可能有效，促肾上腺皮质激素治疗神经系统症状也有效。一项非盲随机研究中纳入了53例伴OMA的神经母细胞瘤患者，这些患者接受了基于风险的化疗和泼尼松治疗，加用IVIg改善了OMA的缓解率(80% vs 40%)。 肿瘤溶解综合征 — 存在大肿块疾病或晚期疾病的患者可能较少情况下被归为肿瘤溶解综合征中危患者，且可能采用针对肿瘤溶解综合征并发症的预防性措施。 预后 神经母细胞瘤患者的预后取决于预后因素、风险分层、转移灶的范围和部位以及所接受的治疗。(参见上文‘预后因素’和‘风险分层’和‘治疗’) ●低危疾病–接受观察或手术切除的低危疾病患者的EFS大于85%，OS接近100%。(参见上文‘低危疾病’) ●中危疾病–中危疾病患者的长期生存率超过90%。(参见上文‘中危疾病’) ●高危疾病–高危疾病儿童的长期生存率约为50%，即使采用了强化的多学科治疗(包括大剂量治疗联合自体造血干细胞挽救)也是如此。在采用这些积极治疗措施之前，高危疾病儿童长期生存的几率低于15%。应鼓励这些患者参与评估新疗法的治疗方案。(参见上文‘高危疾病’) 远期毒性 神经母细胞瘤幸存者的远期并发症发生率和死亡率增加。我们推荐依照COG制定的儿童期癌症幸存者指南进行长期随访。这些患者应该由能够满足该人群特殊需求的临床医生进行随访。监测的频率取决于病变范围以及放疗及化疗的暴露程度。 数据表明神经母细胞瘤儿童期癌症幸存者的并发症发病率和死亡率增加，这可能与疾病以及相关治疗有关。例如，一项病例系列研究证明了治疗的影响，该研究纳入了954例来自儿童期癌症幸存者研究(Childhood Cancer Survivor Study, CCSS)的神经母细胞瘤患者，他们在1970-1986年间得到诊断，且至少存活5年。与一般人群相比，该组患者的总体死亡率显著增加(标准化死亡率比5.6)。主要的死因是疾病复发和第二恶性肿瘤。与同胞队列相比，幸存者出现慢性疾病的风险也增加。慢性疾病的20年累积发生率为41%，大多累及神经、感觉、内分泌和肌肉骨骼系统。 COG正在招募LEAHRN(Late Effects After High-Risk Neuroblastoma)研究(ALTE15N2，NCT03057626)的患者。该研究的目的是收集有关神经母细胞瘤治疗对生长、器官功能、神经认知功能和第二恶性肿瘤风险长期影响的数据。 神经母细胞瘤或其治疗可能影响幸存者的机制以及相关的监测推荐如下所示： ●继发性恶性肿瘤–一项研究表明，在接受铂类药物和以放疗为主的高危神经母细胞瘤治疗的患儿中，继发性恶性肿瘤(subsequent malignant neoplasm, SMN)显著增加。这些数据是对另外2项研究的补充，这2项试验将神经母细胞瘤患者队列的SMN与未治疗对照组相比较。继发性癌症包括化疗所致的髓系白血病以及与放疗相关的实体肿瘤。值得注意的是，继发性造血系统恶性肿瘤在治疗结束后的前5年更常见，而实体肿瘤主要在5年之后出现。接受化疗的患者应随访全血细胞计数，出现异常则行骨髓检查。接受放疗的患者应在随访中进行体格检查，重点检查照射野。 ●认知缺陷–儿童期癌症幸存者的认知缺陷通常是由对低幼儿童进行颅脑照射所致，无论是单独照射或是作为全身照射(total body irradiation, TBI)的一部分。目前的神经母细胞瘤治疗方案很少包含颅脑放疗。尽管如此，一项CCSS研究表明，神经母细胞瘤幸存者与其同胞相比，心理缺陷的风险增加以及对特殊教育资源的需求也增加疗方法如何，这种风险均存在。神经母细胞瘤幸存者可获益于以下措施：在治疗结束时接受正式的神经认知评估，以及贯穿儿童期的教育成果随访。 ●心脏毒性–蒽环类药物化疗(如多柔比星)可导致心肌功能障碍和心肌生长受损。如果患者需要对包括心脏在内的区域进行放疗，则这种风险会加剧。一项研究发现，超过20%的高危神经母细胞瘤幸存者存在心功能不全。值得注意的是，目前的高危神经母细胞瘤治疗方案减少了包含多柔比星的疗程，因此这可能会降低未来出现的心脏毒性。 ●感音神经性聋–铂类化疗导致的听力损失是高危神经母细胞瘤治疗中的一个常见并发症，在接受大剂量化疗联合干细胞挽救的患者中发生率高达82%。在治疗结束时，应进行全面的听力评估，并在此后的随访中定期检测听力图。 ●慢性肾脏病–已在一些神经母细胞瘤幸存者中观察到肾功能下降。铂类药物(卡铂、顺铂)已知具有肾毒性。对肾上腺/腹部原发肿瘤床进行放疗或肿瘤切除时的血管损伤可能导致额外的肾损害。对于一些高危神经母细胞瘤患者，必须行肾切除以获得足够的肿瘤切除效果。在这种情况下，患者仅存单肾生理功能，这使他们面临未来肾衰竭的风险。 ●内分泌疾病–可能出现多种内分泌效应，包括身高增长受损、甲状腺功能障碍和不完全性性早熟。生长和性发育问题似乎主要是由放疗(腹部放疗或TBI)引起。甲状腺功能障碍与MIBG治疗或扫描中的放射性碘相关。 ●脊柱侧凸–脊柱侧凸可能出现在一些神经母细胞瘤幸存者中。椎管内肿瘤的治疗可能需椎板切除术，会导致椎体不对称性生长而增加脊柱侧凸的风险。此外，涉及脊柱的放疗似乎与脊柱侧凸风险呈剂量相关性。 总结与推荐 ●概述–本专题旨在为普通肿瘤科医生提供神经母细胞瘤治疗的概述。患者应在具有神经母细胞瘤相应专业治疗技术的医疗机构接受治疗。 ●临床表现–神经母细胞瘤是临床异质性肿瘤，其部位、组织病理学表现和生物学特征各不相同。神经母细胞瘤自然病程差异极大，可自发消退，也可生长成熟为良性节细胞神经瘤，或表现为侵袭性疾病伴转移性播散并导致死亡。(参见上文‘引言’) ●预后因素–影响神经母细胞瘤临床行为的主要因素包括肿瘤分期和预后因素(如诊断时的患者年龄、病理风险分类、细胞遗传学和分子遗传学)。(参见上文‘分期系统’和‘预后因素’) ●治疗方法–神经母细胞瘤的治疗是根据低、中和高危分层而定，该分层是基于诊断时的肿瘤分期和其它临床特征(包括年龄和分子/病理特征)。(参见上文‘治疗’和‘风险分层’) ●低危疾病–大多数大于1岁的低危疾病儿童[国际神经母细胞瘤分期系统(INSS)1期或2期]适合单纯手术治疗。接受手术治疗的患者通常不需要辅助化疗。(参见上文‘低危疾病’和‘外科手术(大多数低危疾病患儿的首选)’) 然而，以下低危疾病患者除外，因为其自发消退率较高。(参见上文‘可以仅通过观察来管理的亚组’) 对于具有无症状性L1期肾上腺小肿块的6月龄以下新生儿和婴儿，我们推荐观察(Grade 1C)，不行诊断性活检，并延迟治疗直至出现进展。(参见上文‘存在肾上腺小肿块的新生儿’) 对于无肝肿大的4S(MS)期疾病婴儿，若肿瘤无MYCN扩增、为超二倍体及组织学表现良好，我们推荐观察(Grade 1C)，延迟治疗直至出现进展。(参见上文‘无肝肿大的MS(4S)期婴儿’) 对于某些无症状性、局灶性、经活检证实，且组织学表现和基因组表现良好的1岁以下神经母细胞瘤患儿，一些UpToDate专家也给予观察治疗。然而，该观察策略还处于研究阶段，另外一些专家可能会对这些患者采用标准的治疗方法(如手术或化疗)。(参见上文‘1岁以下的局灶性疾病婴儿’) ●中危疾病–对于中危疾病患儿，我们建议给予化疗联合或不联合手术切除，而非先行手术切除(Grade 2C)。放疗很少适用。(参见上文‘中危疾病’) ●高危疾病–对于高危疾病患儿，我们推荐多学科治疗而非不太积极的治疗(Grade 1B)。多学科治疗常包括诱导化疗、手术切除、两次自体造血干细胞移植、肿瘤床放疗以及通过生物/免疫疗法(如达妥昔单抗)来维持治疗。采用多学科治疗方法之前生存率约15%，相比而言，采用这些策略使长期生存率超过了50%。(参见上文‘高危疾病’) ●复发和难治性疾病–对于复发和难治性疾病患者，标准的治疗选择有限；如有可能，我们通常建议患者参加临床试验。(参见上文‘复发或难治性疾病’) ●疾病并发症–神经母细胞瘤与某些躯体并发症相关，包括脊髓压迫、眼阵挛-肌阵挛以及少见的肿瘤溶解综合征。(参见上文‘与神经母细胞瘤表现相关的躯体并发症’) ●预后–神经母细胞瘤患者的预后取决于预后因素、风险分层、转移灶的范围和部位以及接受的治疗。总的来说，诊断时的年龄越小，生存率越高。2月龄以下的4S期神经母细胞瘤新生儿除外，其常表现为侵袭性疾病。(参见上文‘预后’和‘新生儿’) ●幸存者–神经母细胞瘤幸存者的远期治疗相关毒性风险增加，经治医生应了解幸存者及其家属面临的这些潜在问题。我们推荐根据儿童肿瘤协作组(COG)制定的儿童期癌症幸存者指南进行长期随访。(参见上文‘远期毒性’)

引言转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，占所有颅内肿瘤的一半以上。脑转移瘤的主要治疗方法包括手术、立体定向放射外科(stereotacticradiosurgery,SRS)治疗和全脑放疗(wholebrainradiationtherapy,WBRT)。由于外科和放射外科技术在过去数十年间的发展，改善的全身性治疗也已开始在特定癌症类型和基因型的全身及颅内病变控制中显示出更大潜力，对于脑转移瘤的治疗也越来越个体化。虽然WBRT仍然是许多颅内高肿瘤负荷患者的治疗主要方式，但在适合SRS或手术切除的患者中，WBRT作为辅助治疗的常规用途已发生了改变，因为随机试验显示，尽管辅助性WBRT改善了颅内病变控制率，但并未改善总体生存情况，并且可能因副作用和神经认知功能减退而降低患者的生存质量。预后评估在主要治疗方法依赖于WBRT的时期，中位总生存期一般不足6个月，现在脑转移瘤患者的生存情况已有所改善。根据同时期资料，所有主要癌症类型的中位生存期都超过6个月，范围为8-16个月，具体取决于原发肿瘤。虽然体能状态、颅外病变程度和年龄仍是重要预后因素，但独立递归分级指数(recursivepartitioninganalysis,RPA)等传统模型已不足以预测个体患者的生存情况。根据癌症类型和分子遗传学诊断进行个体化预后评估的实践在日益增加。最初开发诊断特异性分级预后评估(gradedprognosticassessment,GPA)是基于一项纳入近4000例患者的分析，这些患者在1985-2007年间新诊断为脑转移瘤并接受了治疗。基于多家医疗中心在2006-2017年间诊断的近7000例患者数据，GPA于2020年更新。该模型针对每种主要癌症类型分别推导和验证了组成部分，故各癌症类型的4个GPA风险组具有良好的独立性。GPA评分项目和GPA组别的中位生存期如下：●肺腺癌–Karnofsky体能状态(KarnofskyPerformanceStatus,KPS)、年龄、存在颅外转移(extracranialmetastases,ECM)、脑转移瘤数量、表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)状态；GPA1-4组的中位生存期分别为7个月、13个月、25个月和46个月(总生存期15个月)●肺非腺癌–KPS、年龄、ECM和脑转移瘤数量；GPA1-3组的中位生存期分别为5个月、10个月和13个月(总生存期9个月)●乳腺癌–KPS、年龄、ECM、脑转移瘤数量和乳腺癌亚型，即基底细胞样型、管腔A型、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)型或管腔B型；GPA1-4组的中位生存期分别为6个月、13个月、24个月和36个月(总生存期16个月)●黑素瘤–KPS、年龄、ECM、脑转移瘤数量和BRAF状态；GPA1-4组的中位生存期分别为5个月、8个月、16个月和34个月(总生存期10个月)●肾细胞癌–KPS、ECM、脑转移瘤数量和血红蛋白；GPA1-4组的中位生存期分别为4个月、12个月、17个月和35个月(总生存期12个月)●消化道癌–KPS、年龄、ECM和脑转移瘤数量；GPA1-4组的中位生存期分别为3个月、7个月、11个月和17个月(总生存期8个月)症状处理脑转移瘤患者的治疗方法与原发性脑肿瘤相似。关键内容包括应用皮质类固醇控制瘤周水肿和颅内高压，治疗癫痫发作，并处理静脉血栓栓塞性疾病。体能状态良好的患者体能状态良好患者的治疗目标是：实现对中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)病变的长期控制、尽量减少治疗的早期和晚期不良反应，并维持生存质量。初始治疗的选择主要取决于脑转移瘤的数量和大小。基础组织学和全身性治疗的作用 — 由于改善的全身性治疗已开始在某些癌症和基因型的全身性及颅内病变控制中显示出较大治疗潜力，脑转移瘤的治疗越来越个体化。虽然手术及放疗仍然是大部分患者的主要治疗方式，但所有治疗都应综合考虑基础组织学类型、全身性疾病状态以及可控制颅内病变的全身性治疗是否可用。特别是对于黑素瘤、乳腺癌和某些基因型NSCLC(如EGFR基因激活突变、ALK基因易位)所致的脑转移瘤患者，最好实施多学科治疗，这些患者可能符合参与新型或现有全身性治疗临床试验的条件。单个脑转移瘤 — 对于疑似为转移瘤的单发脑部肿块患者，要考虑的重要因素包括：肿瘤大小和部位、占位效应和水肿的程度、是否有症状、功能状态和全身性疾病，以及患者关于有创治疗的意愿。引起疾病的原因是转移瘤还是其他病因(如，原发性恶性脑肿瘤、脑脓肿或亚急性脑梗死)的也影响着决策制定。一项随机试验首次显示，与活检加WBRT相比，手术切除加WBRT治疗单发脑转移瘤具有生存期优势，经过筛查的患者中有11%在活检时被诊断为其他病因。大型肿瘤或诊断不明确 — 对于可外科治疗的较大或伴有严重水肿和占位效应的单发转移瘤，手术切除可以快速缓解症状、实现局部控制。经仔细选择的患者中，相比单纯放疗，手术切除可延长生存期并降低神经系统相关死亡的风险。(参见下文‘手术的有效性’)若根据临床背景(如，癌症病史久远、没有原发肿瘤转移的证据或很少播散至脑)或影像学表现(如，明显的弥散受限提示脑脓肿，伴有中央坏死的异质性、形状不规则肿块提示恶性胶质瘤)不能确定单发病灶的组织学诊断，也优选手术治疗，如果肿瘤难以暴露，则使用立体定向活检。如果无法实施手术，可能需要进行立体定向活检以指导进一步治疗。手术的有效性 — 神经外科麻醉和神经外科技术的进步显著提高了手术切除脑转移瘤的安全性，使更多患者可接受该治疗，包括病灶位于脑功能区和非功能区的患者。3项随机临床试验已在有单发脑转移瘤的患者中比较了手术加WBRT和单纯WBRT。其中2项试验证实了联合治疗有生存获益，并提供了能获益于该方法的患者指征：●在第一项试验中，48例单发脑转移瘤患者接受手术切除后WBRT治疗或单纯WBRT治疗。治疗方案含有手术的患者局部复发率显著更低(20%vs52%)，生存期明显延长(40周vs15周)，且生存质量更佳。除手术治疗外，与生存期延长显著相关的因素还包括无颅外疾病、术后发生脑转移瘤更迟和年龄更小。●第二项试验纳入了63例单发脑转移瘤的患者，手术联合WBRT治疗的总生存期明显更长(10个月vs6个月)，且患者维持功能独立性的时间更久。获益于外科治疗的多是颅外病变稳定的患者(中位生存期12个月)。伴活动性颅外病变患者的中位生存期仅为5个月，手术治疗似乎无益。60岁以上患者的生存期不及年龄更小的患者。虽然第三项试验没有显示联合治疗的结局更好，但因为纳入了基线KPS较低的患者，而且伴颅外病变的患者比例更高，所以预后良好患者中的生存益处可能没有显现。经手术治疗的患者一般需要术后放疗以改善局部控制。(参见下文‘术后放疗’)风险和并发症 — 与手术切除有关的主要风险包括术后神经症状恶化、感染、颅内出血和围术期脑卒中。不过，手术切除的住院时间往往相对较短(不到5日)，约90%的患者1个月神经系统结局要么稳定要么有所改善。据估计，手术引起永久性轻瘫的风险为8%-9%。在一项研究中，术后无力的危险因素包括术前化疗或放疗，以及RPA分级为Ⅲ级。接受神经外科手术的脑转移瘤患者在围术期通常会使用预防性抗癫痫药物。无癫痫发作的患者随后可逐渐减少抗癫痫药至停药，通常是在术后第1周之后。癫痫发作风险和围术期抗癫痫药的使用详见其他专题。术后放疗 — 接受手术切除的单发脑转移瘤患者在术后6-12个月内发生手术部位局部复发的风险为50%-60%。术后WBRT使局部复发风险和脑内其他部位的远处复发风险均减少了一半以上，但不能改善总体生存情况；此外，WBRT可引起乏力、脱发和神经认知损害风险增加，这会降低生存质量。(参见下文‘辅助性WBRT的作用’)针对手术腔的SRS已成为术后WBRT的首选替代治疗，大多数接受了脑转移瘤切除术且没有/少有其他病灶的患者均适合SRS治疗。一些观察性研究和2项随机试验支持这种做法，这些研究显示，与WBRT相比，术后SRS可降低神经认知功能减退的风险，并且与术后观察相比，术后SRS能改善局部控制情况。●一项多中心合作小组试验纳入了194例切除了脑转移瘤的患者，并将其随机分至术后SRS组(根据手术腔容积，单次分割放射剂量为12-20Gy)或WBRT组(30Gy分割为10次或37.5Gy分割为15次)。在6个月时，SRS组患者的认知减退风险低于WBRT组患者(52%vs85%)，两组的中位总生存期相近(12.2个月vs11.6个月)。值得注意的是，SRS组的手术部位控制率比WBRT组更低(6个月时为80%vs87%，12个月时为61%vs81%)，总体颅内病变控制率也更低(6个月时为55%vs81%)。该试验中SRS组的局部复发率相对较高的一个原因可能是，40%的手术腔宽度大于3cm，故接受的单次分割剂量更低，可能不足以控制微小病变。●另一项单中心随机试验纳入了132例完全切除脑转移瘤(1-3个)的患者，比较了术后SRS(单次分割剂量为12-16Gy)与术后观察。中位随访11个月发现，SRS组的局部控制率高于观察组(6个月时为85%vs66%，12个月时为72%vs43%)，两组的中位总生存期相近(17个月vs18个月)。对于接受SRS治疗的患者，最重要的局部复发危险因素是术前肿瘤直径大于2.5cm。局部照射的剂量和分割根据一些因素确定，如手术腔大小、部位和基础组织学。手术腔较小(如直径<3cm)的患者可采用单次分割SRS，而手术腔更大和术前肿瘤直径>2.5cm的患者采用多次分割(大分割)SRS可获得更高的局部控制率，同时也能尽量降低放射性坏死的风险。目前正在研究低剂量铯-131腔内近距离治疗能否替代SRS治疗较大的已切除转移瘤。(参见下文‘SRS的并发症’)局部放疗仍无法消除脑部(术后SRS照射野以外)远处复发的风险，在完成放疗后应每2-3个月复查1次脑部MRI以监测复发情况。在上述试验中，单纯SRS治疗的患者中有20%-38%接受了补救性WBRT治疗。若在切除术后完全延迟放疗，则补救放疗率明显更高，在一项试验中为65%，手术后至出现进展的中位时间仅4个月。(参见下文‘初始治疗后的监测’和‘复发性疾病’)小型或无法手术的肿瘤 — 对于无法实施手术的小型肿瘤，SRS可替代手术或WBRT。需注意，病灶越大，SRS治疗后的神经毒性也越大、局部失败率越高，因此一般应仅限于病灶直径≤3cm时才考虑SRS而不是手术。(参见下文‘肿瘤数量有限且直径均小于3cm’)对于手术和SRS都同样适合的单发脑转移瘤患者，应根据个体情况进行选择。目前尚缺乏检验效能充分的随机试验来比较单纯SRS与手术+术后放疗。许多支持使用SRS治疗单个脑转移瘤的对比资料都来自于SRS与WBRT联合应用的报告。目前仅有观察性研究，但可能在分配患者至手术组或SRS组方面存在偏移，故价值有限。例如：●在一项报道中，共有122例对放疗不敏感组织学类型的单发转移瘤患者接受了WBRT治疗(中位照射剂量为37.5Gy)，随后又接受了1次SRS加强治疗(中位照射剂量为17Gy)。结果显示总体局部控制率为86%，中位存活期为56周。研究结果与上述2项随机试验的手术+WBRT组结果相似，显著优于这些试验中的单纯WBRT组。●另外2项研究(其中只有很少的患者接受了SRS治疗)比较了SRS治疗与外科治疗的结局，得出了不一致的结果：一项研究提示两组的复发率无差异，而另一项研究提示外科治疗组的结局更佳。与其他脑转移瘤数量有限的患者一样，对于大多数接受SRS治疗的单个脑转移瘤患者，我们倾向于推迟辅助性WBRT，因为相较避免脑转移瘤复发(通常可经重复SRS或延迟WBRT有效治疗)，大多数患者更看重避免WBRT的早期和晚期副作用。(参见下文‘辅助性WBRT的作用’和‘复发性疾病’)多发性脑转移瘤 — 多发性脑转移瘤患者的诊疗方法在过去10年间发生了变化，特别是对于肿瘤数量有限的患者，因为SRS逐渐普及，并且针对某些癌症已研发了更高效的全身性治疗，这些治疗可能改善全身性和颅内的疾病控制。肿瘤数量有限且直径均小于3cm — 对于脑转移瘤数量有限且适合SRS治疗(即直径<3cm)的患者，多项随机试验的汇总数据支持在初始治疗时单用SRS。关于在此情况下如何界定“数量有限”目前尚无共识，专家意见不一。随机试验支持初始治疗采用SRS的脑转移瘤数量不超过4个，而一些中心甚至会在一次照射中治疗更多小肿瘤。(参见下文‘单纯SRS的有效性’)支持SRS治疗最多4个脑转移瘤的有效性和安全性的早期试验在两个治疗组中都使用了WBRT；随后的试验在同一人群中比较了SRS联合WBRT与单纯SRS。试验发现，与单纯SRS相比，虽然辅助性WBRT使颅内病变进展风险降低了约50%，但并未延长总生存期，而且出现副作用(包括神经认知功能减退)的风险增加。(参见下文‘辅助性WBRT的作用’)单纯SRS的有效性 — 通过使用多个汇聚束，SRS向分散的放射治疗区输送单个或数量非常有限的大剂量辐射。这使得治疗靶区边缘的放射剂量快速降低，附近正常组织受放射剂量的影响无临床意义。直线加速器产生的高能X线、伽马刀产生的γ射线和较少用到的回旋加速器产生的带电粒子(如质子)均有所应用。SRS能够治疗无法手术切除的深部病变或靠近脑功能结构的病变。SRS通常为单次大剂量照射，但对于较大或靠近重要正常组织(如脑干、视路结构)的治疗靶点，也可采用2-5次的中等剂量分割放疗(即大分割放疗)。针对不超过3cm肿瘤的对照研究发现，治疗后1年时SRS组的局部控制率约为70%。虽然传统上SRS被用来治疗数目有限的肿瘤，但关于新诊断为脑转移瘤患者的前瞻性非对照研究表明，单次SRS可治疗多达10个总体积≤15mL的转移瘤，其治疗效果与转移灶更少的患者相似且毒性反应并没有增加。影响肿瘤控制的因素包括放射剂量和肿瘤体积。例如，针对80例患者共126个病灶的治疗结果进行多变量分析发现，最小肿瘤照射剂量是决定肿瘤是否会复发的唯一重要影响因素(照射剂量≥14Gy的局部控制率为90%，而照射剂量<14Gy的局部控制率<50%)。其他大型回顾性研究发现，肿瘤表型是另一个独立影响肿瘤控制的因素，囊性和坏死性肿瘤比实体肿瘤更容易复发。与WBRT治疗相比，SRS的有效性似乎与原发肿瘤的类型无关。对放射治疗相对不敏感的组织学类型(如肾细胞癌、黑素瘤)的疾病控制率与对放疗相对敏感的肿瘤类型(如乳腺癌、NSCLC)相近。SRS的放射生物学详见其他专题。单纯SRS治疗后的复发率 — 当患者采用单纯SRS治疗时，25%-50%的患者在术后最初6-12个月内发生新发或复发性脑转移瘤。单纯SRS治疗后早期复发的危险因素包括：存在进行性或广泛性全身性疾病、脑转移瘤数目较多和某些肿瘤组织学类型及亚型，如三阴性乳腺癌、黑素瘤。一项回顾性研究纳入了464例接受单纯SRS初始治疗的脑转移瘤患者，发现出现肿瘤颅内远处复发的中位时间为4.9个月；27%的患者在初始治疗后中位时间5.6个月接受了补救性WBRT治疗。HER2阳性的乳腺癌患者初始治疗后距补救性WBRT的时间间隔最长(9.5个月)，低分化肺癌和黑素瘤最短，分别为3个月和3.3个月。一项较大型的回顾性研究结合上述和其他治疗前危险因素制成一个列线图，用于预测单纯SRS治疗后6个月和12个月的无WBRT生存概率，可能有助于患者咨询。因此，应通过连续影像学检查来密切随访单用SRS治疗的患者，旨在早期发现新发病变以便开展有效的补救性治疗。(参见下文‘初始治疗后的监测’和‘复发性疾病’)SRS的并发症 — SRS治疗后12-48小时会出现短暂性肿胀，可能引起急性神经系统症状，可包括轻度恶心、头晕或眩晕、癫痫发作或新发头痛。放射外科治疗前后使用短疗程类固醇可能有助于预防或尽量减轻SRS相关急性毒性。SRS治疗脑转移瘤的最常见晚期并发症是放射性坏死，约10%的经治疗肿瘤在治疗后6个月至数年间出现了此并发症。据报道，术后SRS治疗后的放射性坏死发生率为4%-18%。脑转移瘤患者发生放射性坏死最重要的两个危险因素是，同一病灶的既往照射(采用SRS或WBRT)和病灶大小(肿瘤体积越大，风险越高)。对于既往经SRS治疗的肿瘤，在再治疗的12个月内，发生症状性不良放疗反应的风险高达20%。对大于2cm的肿瘤采用大分割SRS而非单次SRS或能降低放射性坏死的风险。靶向治疗和免疫治疗也可增加放射性坏死风险。大多数证据都源自病例系列研究和回顾性研究，而且尚不清楚SRS治疗的顺序和时机有何作用。一项回顾性研究纳入了180例在6年间接受SRS治疗脑转移瘤的患者，在SRS治疗后中位时间9.5个月时，有22%发生了治疗相关的影像学改变或经活检证实的坏死。与接受细胞毒化疗的患者(17%)相比，接受免疫治疗(38%)或靶向治疗(25%)的患者风险更高。一项较大型观察性研究发现，无论基础组织学类型如何，接受过免疫治疗的患者在SRS后出现放射性坏死的风险升高至2.5倍。另一项纳入137例黑素瘤脑转移患者的研究中，所有患者均接受了免疫治疗(主要使用易普利姆玛)，结果发现SRS治疗后中位时间6个月时的放射性坏死发生率为27%。发生放射性坏死的患者可无临床症状(约占50%)，也可表现为与脑水肿有关的神经系统定位体征和症状。影像学检查通常显示之前接受SRS的部位强化增强并伴有周围水肿。治疗主要是对症使用皮质类固醇。病情严重或类固醇依赖的患者可能需要接受切除术或使用贝伐珠单抗。尚未充分研究SRS对神经认知的长期影响，但从现有资料来看令人放心。影像学检查发现，在单纯SRS治疗的患者中，室周和皮质下白质改变(即白质脑病)的情况有所累积，但发生率低于经WBRT治疗的患者。一项研究纳入了92例接受SRS和其他治疗的患者并中位随访40个月，结果发现SRS治疗后1年、2年、3年及4年的任意分级白质脑病的患病率分别为42%、60%、73%和84%。虽然联合WBRT治疗患者(占队列的25%)的风险更高，但这种改变在单纯SRS治疗的患者中也有累积。其他危险因素包括治疗的肿瘤数量更多和颅骨的SRS总剂量更高。目前还不清楚这些改变的临床意义。辅助性WBRT的作用 — 对于脑转移瘤数量有限、所有病灶均适于SRS治疗的患者，辅助性WBRT的作用已发生了改变。虽然WBRT曾被视为标准治疗，但专家们越来越倾向于个体化方案，因为不断累积的随机试验数据表明，颅内病变控制的改善常被治疗副作用抵消，而不进行WBRT也不会影响总生存情况。缺乏总体生存获益可能是因为其他致死原因的竞争风险，也可能是因为使用了更有效的补救性方法(包括重复SRS)和对一些病例更有效的全身性治疗。某些疾病已有全身性治疗并可获得相似的颅外和颅内缓解率，包括黑素瘤和某些NSCLC亚型，例如，伴EGFR突变或ALK易位的亚型。2014年一篇纳入5项随机试验(663例患者)的meta分析发现，SRS后或手术后加用WBRT使患者1年颅内病变进展的相对危险度降低了53%(RR0.47，95%CI0.34-0.66)，但未改善总体生存情况(HR1.11，95%CI0.83-1.48)。在最大的一项试验中，有1-3个脑转移瘤的359例患者在接受针对转移瘤的确定性治疗(199例接受了SRS，160例接受了手术治疗)后被随机分入WBRT治疗组或观察组。这一试验的关键结果包括以下：●与观察组相比，确定性治疗后进行WBRT治疗的患者的2年初始治疗部位复发率显著降低(在初始手术治疗者中：59%vs27%；在初始SRS治疗者中：31%vs19%)。WBRT还可减少转移率(在初始手术治疗者中：42%vs23%，在初始SRS治疗者中：48%vs33%)。●在完成基线和随访调查问卷的患者亚组中(45%的参与者在12个月时仍存活)，观察组9个月时的总体健康相关生存质量评分更好，但1年时评分与WBRT组相近[89]。观察组的其他领域评分(如身体机能、乏力)在早期也优于WBRT组，但在1年时两组评分相近。未进行正式的神经认知功能检查。●两组的总体生存时间差异无统计学意义(WBRT组和观察组的中位生存时间分别为10.9个月和10.7个月)。一项小型随机试验也发现，与单纯SRS治疗相比，SRS联合WBRT治疗更可能造成学习和记忆功能下降，提出WBRT可能损害认知功能和生存质量的顾虑。美国北部中央癌症治疗协作组(联盟)开展了一项较大规模的随机试验，证实了这些影响。该试验将有1-3个脑转移瘤的213例患者(68%的原发灶为肺)随机分至SRS+WBRT组或单纯SRS组。结果发现，WBRT+SRS组更可能发生认知功能减退(92%vs64%)，该结局的定义是治疗后3个月时，6种认知功能测试中的任意一种较基线水平降低超过1个标准差(standarddeviation,SD)。与其他试验相似，相比于单纯SRS，加用WBRT提高了颅内肿瘤控制率(6个月：88%vs65%；12个月：85%vs50%)，但未改善总生存情况(HR1.02，95%CI0.75-1.38)。随后一项纳入手术患者的试验也发现，WBRT组的认知结局比SRS组更差，两组的总体生存情况无差异。(参见上文‘术后放疗’和 “颅脑照射的晚期并发症”，关于‘对神经认知功能的影响’一节)高肿瘤负荷或多发性大肿瘤 — 对于大多数总体肿瘤负荷很高的患者，包括存在多个大肿瘤的患者，WBRT仍是标准的初始治疗方法。少数患者存在大量转移灶但以一个较大肿块为主，此时先手术切除主要肿块再行放疗可能有益。(参见上文‘大型肿瘤或诊断不明确’)对于经仔细选择的患者，尤其是存在致癌基因突变的NSCLC和黑素瘤患者，初始全身性治疗结合密切的脑部监测(延迟放疗)在逐渐取代初始放疗。WBRT的有效性 — 若体能状态良好的患者不适合SRS或手术，WBRT的主要目标是改善转移瘤和周围水肿引起的神经功能障碍，并防止神经功能进一步恶化。研究对象主要为NSCLC患者和乳腺癌患者的随机试验显示，WBRT治疗患者的中位生存期为4-6个月。使用WBRT的总体反应率为40%-60%。影像学反应在乳腺癌患者和SCLC患者中更为常见，而在有诸如黑素瘤或肾细胞癌这类组织学类型的患者中相对少见[90]。实体小肿瘤比坏死性或囊性大肿瘤更可能产生反应。WBRT的神经功能改善率通常不太好，25%-40%的患者在接受WBRT后病情稳定或症状改善。剂量和分割 — 最常使用的方案是总照射剂量30Gy，分为3Gy/d，共10次。具体病例的治疗方案取决于神经系统症状严重程度、全身性疾病严重程度和医生偏好。剂量和分割方案应考虑到患者的整体临床状态，以最大程度缓解症状并尽量减少远期并发症风险。对于预后相对较差的患者，我们使用总剂量30Gy，3Gy/d的放疗方案。相比之下，预后更好的患者可分割成更长时间的治疗，以降低迟发性CNS毒性的风险。对于此类患者，我们使用更高的总剂量、更小的分割剂量(如，总剂量40-45Gy，分为1.8-2.0Gy/d)进行治疗。目前已经研究了超速分割方案、在预后良好亚组中逐步增加剂量、使用加速分割和放射增敏剂，但均未显示出任何优于常规放疗的益处。美金刚和避开海马 — 对于大多数需要WBRT的患者，建议使用美金刚联合避开海马的调强放疗(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)，以预防认知功能减退。早期和晚期副作用 — WBRT最常见的急性副作用是乏力和脱发。开始WBRT治疗后可能诱发或加重脑水肿。因此，如果有证据显示存在明显水肿或占位效应，无论采用何种放射剂量和分割方式，在进行WBRT治疗前都应至少接受48小时的皮质类固醇治疗。对于这类患者，皮质类固醇治疗应贯穿整个放疗过程，然后根据耐受情况减少剂量。转移灶较小且无占位效应的患者可能不需要皮质类固醇。推荐的皮质类固醇治疗方案参见其他专题。在WBRT治疗期间通常不应联合使用靶向治疗，例如EGFR抑制剂、恩美曲妥珠单抗、BRAF抑制剂，因为这可能会增加毒性，包括皮肤反应。尽管大多数接受WBRT治疗脑转移瘤的患者生存期有限，但生存期较长的患者可能出现严重影响日常活动能力的晚期并发症。这些并发症包括：●白质脑病和脑萎缩，导致神经认知功能减退和痴呆●放射性坏死，出现与坏死部位有关的症状●正常压力性脑积水，引起认知功能障碍、步态障碍和膀胱功能障碍●神经内分泌功能障碍，甲状腺功能减退最常见●脑血管病晚期并发症风险与下列因素有关：总照射剂量、分割剂量大小、患者年龄、病变范围及就诊时的神经功能损害。WBRT的晚期并发症详见其他专题。体能状态差的患者预后不佳和/或体能状态差的患者通常不需要积极的脑转移瘤治疗。对于大多数此类患者，其总体生存情况更可能由颅外病变的活动性和严重程度决定，而不是由成功控制脑转移瘤决定。如果需要积极治疗，传统上WBRT是首选方法，但此时应用SRS的经验也在逐渐增长。至少一项研究提示，如果患者的体能状态差是由脑转移瘤所致且不伴未受控制的全身性疾病时，采用SRS进行积极治疗可能改善生存情况。此外，对于病灶数量有限的预后不良患者，SRS有取代WBRT的趋势，因为SRS可在一日门诊操作中完成，而分割WBRT则需要多次就诊。(参见上文‘肿瘤数量有限且直径均小于3cm’)虽然基于观察性研究结果，普遍认为与使用皮质类固醇相比，WBRT能使生存期延长数月，但尚缺乏在预后不良患者中直接比较WBRT和单纯支持治疗的随机试验。迄今唯一的前瞻性资料来自英国医学研究理事会的一项试验，该研究在不适合手术或SRS的NSCLC脑转移患者中比较了WBRT(20Gy，分为5次，一日1次)与最佳支持治疗。该试验原本计划招募1000多例患者并随机分组，但招募速度比预期慢，最终在7年内入组了538例患者。WBRT组与最佳支持治疗组患者的总生存期相近(9.2周vs8.5周)。主要结局指标质量调整生命年均数也相近(46日vs42日)。尚不清楚这些结果是否也可概括NSCLC以外的组织学类型；此外，相比其他同时期试验的WBRT对照组，该试验中两个治疗组的中位总生存期均较短(约2个月)，提示该试验存在入组偏倚，纳入了更多预后不良的患者(40%的患者KPS评分<70)。初始治疗后的监测应通过脑部MRI或对比增强CT随访脑转移瘤患者，以发现疾病复发或新发病变的早期证据，尤其是在未行辅助性WBRT的患者中。我们通常在初始治疗后1个月时再次进行影像学检查，之后每2-3个月复查1次。对于存活超过1年的患者进行持续性CNS监测的时机，可根据临床症状、全身性和颅内病变的控制情况及全身性治疗而个体化确定。复发性疾病高达50%的脑转移瘤存活患者会在初始治疗后6个月到1年内出现新发病变或已治疗的病灶进展。复发性疾病可采用补救性SRS、手术或WBRT治疗，具体选择取决于患者的整体情况和疾病的严重程度与部位。既往经SRS治疗的病灶 — 对于既往经过SRS治疗的病变，必须仔细区分早期复发与治疗效应，后者有时称为假性进展。治疗效应多种多样，可能为无症状的病灶周围轻度增强和水肿(之后会消退)，也可能为经活检证实的放射性坏死。若存疑，尤其对于症状极轻微的病变，通常在进一步治疗肿瘤前，最好通过连续影像学检查(间隔时间短)保守地监测影像学改变。偶尔需行活检来区分治疗效应与进展性肿瘤，并指导下一步治疗。额外放疗 — 当初始治疗后出现新发或复发性肿瘤时，越来越多体能状态良好且颅外病变稳定的患者选择SRS。对于既往未经治疗的肿瘤，局部控制率预期与初始治疗所达到的局部控制率相近。局部复发的危险因素包括黑素瘤和肿瘤较大。(参见上文‘单纯SRS的有效性’)SRS的剂量和分割应根据病变大小和既往治疗确定。目标病变曾接受过WBRT或SRS治疗的患者发生放射性坏死的风险更高。(参见上文‘SRS的并发症’)对于经仔细选择的、不适合进行手术或SRS的患者，再次使用WBRT治疗或脑局部再放疗可能有一定益处。关于剂量分割目前尚未达成共识；小型研究中的剂量方案从2周8Gy到3周30.6Gy不等(2周的中位照射剂量约为20Gy)。尚不清楚最早可在初始放疗后多久进行再次放疗。我们建议至少间隔4-6个月。再次放疗有可能超出脑部耐受，可能在长期存活的患者中造成迟发毒性。然而，对于预期寿命有限的患者，医生必须权衡放射诱发的症状性晚期神经毒性风险与短期症状缓解。手术治疗 — 对于经严格选择、有一个主要病灶的复发性脑转移瘤患者，如果疾病其他方面控制良好，手术切除可能有益。近距离治疗将放射源直接植入脑肿瘤或手术腔内，对肿瘤或在其附近进行局部放疗，该治疗偶尔联合手术用于既往治疗过的病灶。近距离治疗可以输送比外照射更高的剂量，同时又能限制周围脑组织受到的照射。目前也在研究其他局部治疗技术(如，激光间质热疗)用于复发性脑转移瘤及放射性坏死。全身性治疗 — 全身性治疗在控制颅内转移性疾病中的作用正在发生变化，免疫治疗和靶向治疗已经在某些癌症的全身性和颅内病变控制中发挥更大的潜力。治疗进步最明显的是黑素瘤和某些NSCLC亚型，例如有EGFR突变或ALK易位的亚型。在其他癌症患者中，传统的细胞毒药物偶尔会使复发性或进展性脑转移瘤患者获得短暂的、有临床意义的治疗反应。驾驶对于癫痫未发作过的脑转移瘤患者，关于驾驶或操作危险设备的恰当推荐尚不明确。认知功能和详细神经系统检查基本正常的患者没有驾驶的医学禁忌。但存在任何神经功能障碍的患者，神经反射可能较慢，判断能力可能不完全正常。若怀疑反射慢或判断力受损，进行正式的驾驶评估可能有帮助。有癫痫发作史的患者的驾驶相关内容详见其他专题。(参见 “癫痫发作和癫痫患者的驾驶限制”)总结与推荐●在特定患者中，脑转移瘤可通过积极的局部治疗而得到有效缓解。由于颅外疾病常常限制患者的预期寿命，积极治疗一般仅用于预期存活时间足以获益于积极治疗的患者。●生存改善的最强预测指标包括体能状态良好、年龄较小(<65岁)及颅外疾病得到控制。由于更有效的全身性治疗陆续问世，基础癌症组织学和基因型的预后意义越来越重要。(参见上文‘预后评估’)●由于全身性治疗的进步已经在某些类型和基因型癌症的全身性及颅内病变控制中显示出更大潜力，脑转移瘤的治疗变得越来越个体化。虽然手术及放疗仍是大部分患者的主要治疗方式，但所有治疗都应综合考虑基础组织学类型、全身性疾病状态以及可控制颅内病变的全身性治疗是否可用。(参见上文‘基础组织学和全身性治疗的作用’)●体能状态良好和全身性疾病负担较轻的患者预后相对良好，此类患者的初始治疗方式应根据以下因素个体化选择：脑转移瘤的数量、大小和部位、基础癌症组织学和可用的全身性治疗。•对于单个脑转移瘤，我们推荐手术切除或立体定向放射外科(SRS)治疗，而不是单纯全脑放疗(WBRT)(Grade1B)。(参见上文‘单个脑转移瘤’)-对于有症状的大肿瘤、伴广泛水肿的肿瘤以及诊断不确定时，通常需要手术切除。较小或无法实施手术的单个肿瘤可用SRS治疗代替手术。(参见上文‘大型肿瘤或诊断不明确’和‘小型或无法手术的肿瘤’)-对于大多数接受了手术切除的患者，我们建议行手术腔局部放疗(单次或多次分割SRS)，而非辅助性WBRT或观察(Grade2B)。(参见上文‘术后放疗’)•对于大多数脑转移瘤数量有限的小肿瘤(<3cm)患者，我们建议单纯SRS而非SRS+辅助性WBRT(Grade2B)。虽然辅助性WBRT可改善颅内疾病控制，但不会改善此类患者的总体生存情况，反而可能因副作用和神经认知功能减退而降低患者的生存质量。(参见上文‘肿瘤数量有限且直径均小于3cm’和‘辅助性WBRT的作用’)•对于大多数体能状态良好但不符合SRS或手术条件(由于肿瘤数量多或多发巨大肿瘤)的患者，WBRT仍是主要治疗方法。对于某些组织学类型肿瘤，如存在致癌基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和黑素瘤，此时越来越倾向于首选全身性治疗而非WBRT。●若患者体能状态差或因颅外疾病导致预期寿命相对较短，则应根据患者意愿、颅内疾病负荷与可用的其他全身性治疗来个体化选择WBRT、SRS或单纯支持治疗。(参见上文‘体能状态差的患者’)●对于大多数采用WBRT治疗脑转移瘤的患者，我们建议使用避开海马的调强放疗(IMRT)联合美金刚，以降低神经认知毒性风险。(Grade2C)。转移瘤距离海马不足5mm的患者应接受常规WBRT。我们会缓慢增加美金刚的剂量，启动WBRT时以5mg/d开始使用美金刚，一周增加1次剂量、每次增加5mg，直到达到10mg一日2次的目标剂量。WBRT结束后继续使用美金刚不超过6个月。●即使进行最大限度的治疗，许多患者的中枢神经系统(CNS)肿瘤仍会复发或进展。对于既往采用SRS治疗的病变，必须仔细区分早期复发与治疗效应。复发性疾病的治疗方案包括再放疗、手术(用于特定患者)和全身性治疗。(参见上文‘复发性疾病’)●症状管理是所有脑转移瘤患者的重要治疗内容。应使用皮质类固醇控制瘤周水肿。也可能需要治疗肿瘤相关的其他并发症，例如癫痫发作或静脉血栓栓塞性疾病。

早期乳腺癌有哪些疗法？ 这存在个体和癌症类型差异，故只有医生能确定。治疗主要分2类： ●局部治疗–手术或放疗，直接作用于乳房。 ●全身性治疗–即全身性用药，包括化疗或其他药物，可杀死癌细胞或阻止其生长，还能降低癌症复发几率。 一般可选择2种手术方法： ●乳房切除术–术后大多可重建乳房。 ●保乳治疗(也称“乳房肿瘤切除术”)–手术切除癌症病灶及其周围部分健康组织(“切缘”)，可保留乳房，但术后通常需通过放疗杀死可能残存的癌细胞。 手术的同时大多还需切除一个或多个腋下淋巴结(过滤和截留癌细胞的豆形器官)。根据癌症类型及其扩散程度，患者可能还需要通过全身性药物治疗减缓或预防癌细胞生长。 本文将着重讨论术式选择，暂不讨论全身治疗和淋巴结手术。 术式选择会影响生存期吗？ 不会。研究显示，乳房肿瘤切除术后的存活时间与乳房切除术后一样。 术式选择会影响癌症复发几率吗？ 不会。过去的研究认为，乳房肿瘤切除术后癌症复发的几率略高。但最近研究认为，接受乳房肿瘤切除术+放疗的女性和接受乳房切除术的女性复发几率相近。 所有患者都可选择乳房肿瘤切除术吗？ 不，下列情况不能选择乳房肿瘤切除术： ●同一乳房不同区域分布多个肿瘤，不能通过单个切口切除。 ●癌症已扩散至整个乳房组织，医生无法切除所有癌灶并同时获得正常组织切缘 ●患者因怀孕、存在某些皮肤病等原因而无法接受放疗 ●乳房该区域已接受过放疗(同一区域多次放疗可造成过度损伤)。 如何选择术式？ 首先需全面了解各治疗选择，尽可询问医生。然后考虑以下问题： ●外观–保留乳房对您是否重要？能否接受胸部平坦、不得不戴假乳？可要求观看接受不同术式者的照片。请记住，乳房切除术后可以重建乳房。若乳房较小而肿瘤较大，乳房肿瘤切除术可能会明显改变乳房外观，此时选择乳房切除术+重建可能较好。 有的人不介意乳房切除术后胸部平坦，未选择重建。 ●癌症复发风险–选择乳房肿瘤切除术的女性与选择乳房切除术的女性存活时间几乎同样长，乳腺癌复发几率也近乎等同。乳房肿瘤切除术后癌症复发的女性大多会进而接受乳房切除术。 ●放疗的时间及其副作用–乳房肿瘤切除术后大多需放疗，一般每周5日、持续3-6周，但有些患者治疗时间可能较短，取决于年龄等因素。 此类放疗不会造成毛发脱落，但可能造成乏力，还可能使胸部皮肤变黑，甚至引起灼伤(类似于晒伤，会很快消退)。放疗后期会有轻度疲劳，但并不十分普遍，通常不会持久。 ●术后恢复 乳房肿瘤切除术后当日即可出院。术后1-2周内须休息，避免运动、游泳和提举重物。 乳房切除术后需住院1-2日，如接受了乳房重建，则可能需多住1-2日。患者出院时会带有引流装置，每日须排空2次，约2周后在诊室拔除。若拔管后液体或血液蓄积较多，可由医生用针抽出。引流期间和之后数周必须休息，避免运动、游泳和提举重物。乳房切除术后，即使康复，胸部感觉也与之前不同。您可选择立即或日后接受乳房重建，也可不接受重建。 - 无论接受哪种手术，可能都需行淋巴结活检，通常在乳房手术中进行，一般不会造成问题，但有时会导致手臂肿胀、疼痛或僵硬，肩部疼痛或僵硬，或者神经损伤。出现此类问题时可能需要通过特殊锻炼或理疗(在运动专家的帮助下)来恢复。 如何与医生共同决策？ 将自己对不同疗法的感受和忧虑告诉医生，然后听他们谈谈对类似状况患者的处理经验，综合以确定接受哪种治疗，然后详细了解该疗法。

引言 检查点抑制剂是用于增强免疫系统的免疫调节性抗体，明显改善了晚期恶性肿瘤患者的预后。 检查点抑制的主要靶点包括： ●程序性细胞死亡受体1和程序性细胞死亡配体1–多种针对程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor1, PD-1)和程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)的抗体正在研发中，对多种恶性肿瘤的治疗具有巨大应用前景。 ●细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4–伊匹木单抗是一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)抗体，由于能显著改善晚期黑素瘤患者的总体生存，已获批此适应证。另一种抗CTLA-4抗体tremelimumab尚处于研发阶段。 尽管检查点抑制有重要的临床益处，但可引起独特的一系列副作用，称为免疫相关不良事件(immune-related adverse event, irAE)，偶尔引起需特别关注的不良事件。irAE包括皮肤、胃肠、肝脏、内分泌事件和其他不常见的炎性事件。现认为irAE是一般免疫增强所致，使用糖皮质激素、TNF-α拮抗剂、吗替麦考酚酯或其他药物进行暂时免疫抑制通常可有效治疗irAE。 虽然很罕见，但免疫检查点抑制剂可能导致暴发性甚至是致命的毒性反应，因此立即识别和处理非常重要。本文将总结以PD-1和PD-L1受体以及CTLA-4为治疗靶点的检查点阻断抗体的副作用。文中介绍的irAE治疗方法是基于临床经验，因为尚未开展过前瞻性试验指导irAE的治疗。 一般原则 剂量调整和免疫抑制治疗 — 一般而言，治疗中度或重度irAE需要中断检查点抑制剂治疗，并使用糖皮质激素进行免疫抑制。应该在免疫检查点抑制剂治疗期间仔细监测，观察是否出现1级不良事件的初始证据。治疗取决于毒性严重程度： ●对大多数出现2级(中度)免疫介导毒性的患者(内分泌病除外)，应暂停检查点抑制剂治疗，症状或毒性减轻到1级或以下后才可重新使用。如果症状未在1周内消退，应开始使用糖皮质激素，如0.5mg/(kg·d)泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。 但出现2级免疫介导内分泌病的患者除外。对这类患者，根据症状严重程度，可能停用免疫治疗，直到启用激素替代疗法。随后，一旦急性症状缓解且(出现肾上腺功能减退症或垂体炎的情况下)患者正在接受的激素剂量不超过10mg/d泼尼松当量，患者可重新开始免疫治疗。(参见下文‘内分泌疾病’和‘出现过毒性后再次治疗’) ●出现3级或4级(重度或危及生命)免疫介导毒性的患者，应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予大剂量糖皮质激素，如1-2mg/(kg·d)泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。症状消退到1级或以下后，可在至少1个月期间逐渐减少糖皮质激素剂量。 根据作者的经验，如果糖皮质激素有效，通常在数日内即可起效。如果症状没有明确改善，尤其是在静脉用糖皮质激素约3日后未改善，我们会改用英夫利西单抗(5mg/kg)，而不是继续长期静脉给予大剂量糖皮质激素。如果给予首剂英夫利西单抗后症状仍持续，可2周后给予第2剂(5mg/kg)。 具体毒性的处理方法见下文。 免疫抑制剂对免疫治疗效果的影响 — 数据显示，对于需要糖皮质激素或其他免疫抑制剂的患者，免疫检查点抑制剂的疗效未受影响。但对于出现irAE后恢复免疫治疗的患者，评估发现同时使用免疫抑制治疗会降低免疫治疗效果。(参见下文‘出现过毒性后再次治疗’) 相关数据如下： ●抗PD-1抗体–与伊匹木单抗相比，抗PD-1抗体明显更少引起irAE。 一项分析纳入来自4项临床试验共576例晚期黑素瘤患者，其中24%接受了免疫抑制治疗以处理治疗相关不良事件。接受免疫抑制治疗的患者与未接受此治疗的患者相比，客观缓解率差异无统计学意义(29.8% vs 31.8%)。接受了免疫抑制治疗的患者没有达到中位缓解时长，而在不需要免疫抑制治疗的患者中该数据为22个月。 ●伊匹木单抗–关于伊匹木单抗的最广泛数据来自某一机构的经验，其分析了在非临床试验环境使用伊匹木单抗(3mg/kg)治疗298例黑素瘤患者后irAE的发生率和治疗结局。254例(85%)患者发生irAE，103例(35%)需要使用糖皮质激素。29例(10%)使用糖皮质激素未迅速起效的患者接受了抗TNF-α治疗。 中位总生存期为16.5个月，整个队列的估计2年生存率为39%。出现irAE与未出现irAE的患者总体生存情况相同，需要糖皮质激素与不需要免疫抑制治疗的患者总体生存情况无差异。整个队列从开始治疗到治疗失败(即需要其他治疗或死亡)的时间是5.7个月。与总体生存情况一样，出现与未出现irAE的患者相比，使用与未使用糖皮质激素的患者相比，此时间差异无统计学意义。 免疫治疗毒性与疗效的关联 — 大多数数据提示，与未出现irAE的患者相比，出现irAE的患者免疫治疗效果改善(如缓解率提高和生存期延长)或相似。尽管大多数临床医生通常认为irAE与治疗相关毒性有关，但出现irAE也提示免疫系统充分激活，有望更多地靶向作用于患者的癌症。因此，irAE的处理是给予控制症状所需的最低程度免疫抑制治疗，并且对于某些患者，可暂停治疗且不启用免疫抑制治疗(如某些免疫介导内分泌病、无症状肝炎或胰腺炎)。(参见上文‘剂量调整和免疫抑制治疗’和‘肝毒性’和‘外分泌胰腺’) 免疫治疗毒性的预测性生物标志物 — 目前正在研究将免疫学生物标志物用于预测irAE风险，以及作为早期识别此类并发症的辅助手段。这些生物标志物包括IL-17、嗜酸性粒细胞增多以及基于免疫预测性细胞因子基因表达谱的综合毒性评分。最佳预测性生物标志物还不明确。 与其他药物的联合或序贯免疫治疗 — 目前正在联用免疫治疗与其他全身性药物来治疗多种肿瘤。这类联合治疗具有不同的毒性特点。医生应评估并治疗各药物相关的毒性，并警惕可能出现的新毒性。 ●免疫治疗+化疗–免疫治疗+化疗用于非小细胞肺癌的疗效和毒性详见其他专题。 ●免疫治疗+靶向治疗–免疫治疗+靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)通路的抗血管生成治疗用于晚期肾细胞癌的疗效和毒性详见其他专题。 对于晚期非小细胞肺癌患者，联用免疫治疗与靶向内皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)通路的药物可引起危及生命的irAE，如肺炎和肝炎。相关内容详见其他专题。 转移性黑素瘤患者已安全联用了检查点抑制剂免疫治疗、BRAF抑制剂和MEK抑制剂，且这种疗法已获监管机构批准。这类联合治疗详见其他专题。 伊匹木单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂引起过严重毒性，如肝毒性、皮疹、结肠炎和肠道穿孔，因此临床实践中不会联用这些药物。其中各药物对黑素瘤的疗效详见其他专题。 ●既往免疫治疗后异基因干细胞移植–既往免疫治疗后异基因干细胞移植的作用详见其他专题。 ●伊匹木单抗+GM-CSF–粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)用于预防或治疗检查点抑制相关副作用的效果尚未确定。有数据显示，大剂量伊匹木单抗加GM-CSF降低了治疗相关不良事件的发生率，但还需验证这些结果。 全身性不良事件 乏力 — 乏力是最常见的副作用之一，估计总发生率在抗PD-1和抗PD-L1药物治疗者中为16%-24%，在联合免疫治疗者中约为26%。但乏力通常轻微，这类药物几乎不引起重度乏力。出现乏力时，排除甲状腺、垂体和其他内分泌紊乱(如原发性肾上腺功能减退症)非常重要。也有发热、寒战和输注反应的报道，但也很罕见。 输注相关反应 — 据报道，接受抗PD-1或抗PD-L1药物治疗的患者中，轻度(1级和2级)输注相关不良反应的发生率可高达25%。使用阿维单抗时，最初4个周期需要预先给予对乙酰氨基酚和抗组胺药，之后按需使用。 对出现重度(3级)或危及生命的(4级)输注反应的患者，永久停用免疫治疗。据报道，免疫治疗引起的≥3级输注相关反应的发生率非常低(＜2%)。 细胞因子释放综合征 — 细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)是一种急性全身性炎症反应综合征，特征为发热且有时伴多器官功能障碍，最常见于嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞治疗。CRS也见于检查点抑制剂免疫治疗，如纳武利尤单抗。对接受免疫检查点抑制剂和其他抗体介导疗法的患者，CRS的治疗详见其他专题。 皮肤和黏膜毒性 临床表现 — 皮肤毒性是与检查点抑制剂相关的最常见irAE。 伊匹木单抗治疗的患者约有50%出现皮疹和/或瘙痒，纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的患者有30%-40%出现皮肤病并发症。有人报道，1%-2%的病例发生脱发。大多数患者最先发生皮肤毒性，平均在治疗开始后3.6周发病。 常见表现包括躯干或四肢上呈网状、斑丘疹状、淡红色的皮疹。白癜风也很常见。组织病理学检查可见血管周围淋巴细胞浸润并深入真皮。1例诊断为Sweet综合征的患者可见中性粒细胞浸润。 PD-1受体检查点抑制剂可能比CTLA-4阻断剂更常引起口腔黏膜炎和/或患者诉口干。在关于纳武利尤单抗的Ⅰ期研究中，6.5%的患者有口干，其中1例为3级毒性。鉴别诊断仍需重点关注口腔假丝酵母菌病，特别是患者已使用口服糖皮质激素来治疗其他irAE时。一些患者使用含糖皮质激素的含漱剂和利多卡因有效。 处理 — 大多数检查点抑制剂相关皮疹可局部用糖皮质激素乳膏治疗。如果瘙痒明显，口服止痒剂(如羟嗪或苯海拉明)有用。重度皮疹(3/4级)应使用口服糖皮质激素治疗，并应按照已有的治疗流程暂停检查点阻断治疗。 极少数病例报告了重度皮疹，如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院、静脉给予糖皮质激素、行皮肤病学评估，并密切监测以处理液体和电解质异常。若皮疹在糖皮质激素乳膏治疗后未迅速缓解或者出现水疱，应立即请皮肤科会诊并考虑活检。 腹泻/结肠炎 腹泻是检查点阻断抗体治疗患者中常见的临床主诉。密切关注胃肠毒性相关的最早期症状并及时诊断和治疗，可以降低发生更严重毒性的风险。 临床表现 — 腹泻/结肠炎最常在开始治疗后约6周出现，晚于皮肤毒性。 对于检查点抑制剂治疗时发生的腹泻，鉴别诊断包括艰难梭菌(Clostridioides difficile，旧拉丁文学名为Clostridium difficile)感染、其他细菌感染或病毒感染，如巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)。结肠炎可导致腹泻，但临床上又有区别：后者排便次数增加，前者有腹痛和影像学或内镜检查发现结肠炎症。 与PD-1抑制相比，使用CTLA-4阻断抗体的患者腹泻发生率要高得多。 ●在接受伊匹木单抗治疗黑素瘤的患者中，大约有30%出现腹泻，但重度(3/4级)腹泻的发生率＜10%。腹泻的发生率似乎呈剂量依赖性。一项Ⅱ期剂量探索研究显示，伊匹木单抗剂量为10mg/kg时重度腹泻的发生率高于剂量为3mg/kg时(10% vs 1%)。 在伊匹木单抗治疗黑素瘤的临床试验中，约5%的患者发生严重结肠炎。内镜检查发现黏膜水肿，活检显示中性粒细胞浸润、淋巴细胞浸润或两者均有。 ●与CTLA-4阻断相比，PD-1阻断时似乎更少发生腹泻/结肠炎，3/4级免疫介导性结肠炎见于1%-2%的病例。 CTLA-4阻断治疗期间出现严重腹泻/结肠炎的患者随后换用了纳武利尤单抗PD-1阻断治疗，且未发生腹泻/结肠炎。(参见下文‘出现过毒性后再次治疗’) 处理 — 接受检查点抑制剂治疗的患者发生腹泻时，应告知维持口服补液的重要性。如果症状持续超过3日或加重，但未发现感染性病因，则需及时评估并给予口服或静脉用糖皮质激素。 ●轻度(1级)症状(与基线相比，每日排便次数增加4次以下)可对症治疗。一些临床医生认为，结肠炎膳食和抗动力药(洛哌丁胺或口服地芬诺酯/硫酸阿托品)可缓解轻度症状。使用2-3日膳食调整和抗动力药后，若轻度非感染性腹泻症状仍持续存在但未加重，布地奈德可用于早期治疗。 ●如果出现2级(与基线相比，每日排便次数增加4-6次)或以上症状，或者诊断不明确时，结肠镜检查可能有所帮助；如果观察到结肠炎，应开始治疗。 ●如果患者出现重度或危及生命的小肠结肠炎(3/4级，与基线相比每日排便次数增加7次或以上或者有其他并发症)，应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予大剂量糖皮质激素。 ●若静脉用糖皮质激素治疗结肠炎无效，我们会复行感染诊断性检查，包括评估CMV结肠炎。使用纳武利尤单抗等检查点抑制剂时出现糖皮质激素难治性免疫介导结肠炎的患者中，已报道过CMV感染或再激活。 ●如果患者接受静脉糖皮质激素治疗2-3日后无改善，需及早使用助减糖皮质激素的免疫抑制药物(如英夫利西单抗)治疗，以迅速缓解结肠炎症状，以及降低较长时间单用糖皮质激素的潜在感染风险。 英夫利西单抗的初始剂量为5mg/kg。如果给予首剂英夫利西单抗后仍存在症状，可在使用首剂2周后给予第2剂英夫利西单抗；剂量和给药时间依据炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的治疗经验。 几乎不会给予2剂以上英夫利西单抗治疗免疫介导性结肠炎，需要更多治疗的患者应考虑其他可选药物。对这类英夫利西单抗难治病例，维得利珠单抗或麦考酚酯可能有帮助。一项观察性研究纳入了150例糖皮质激素难治性免疫治疗诱导性结肠炎，比较了维得利珠单抗与英夫利西单抗；初步结果显示，尽管两个治疗组的临床缓解率相似，但维得利珠单抗组的结肠炎复发率更低且使用的类固醇激素更少。 ●观察性研究数据也提示，一些其他疗法对难治性免疫介导结肠炎有效，如托法替布(Janus激酶抑制剂)、乌司奴单抗(抗IL12/23抗体)，以及粪便菌群移植。然而还需更多数据，才能考虑将这类治疗纳入该患者群体的常规治疗。 ●在极少数情况下，结肠炎可以导致肠穿孔，可能需要结肠造口术。 不推荐使用基质释放的糖皮质激素布地奈德来预防腹泻/结肠炎。一项双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究调查了这种方法降低腹泻发生率和/或严重程度的效果。2个研究组的腹泻发生率相似。 肝毒性 临床表现 — CTLA-4阻断和PD-1阻断治疗时均可出现肝酶(AST和ALT)血清水平升高。大多数发作表现为无症状的实验室检查结果异常，但有时伴发发热。偶见总胆红素升高，通常与长期的AST和ALT增加有关。肝脏有关毒性最常为开始治疗后的8-12周发作，但也有早发或迟发的情况。 在不同试验和研究人群中，CTLA-4阻断所致AST和ALT升高的发生率不同，但通常＜10%。在伊匹木单抗(3mg/kg)作为单药治疗用于晚期黑素瘤患者的关键性Ⅲ期研究中，AST/ALT升高的发生率仅为1%-2%，未见3/4级事件。另外，采用纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗时肝毒性更常见；在接受伊匹木单抗3mg/kg+纳武利尤单抗1mg/kg的患者中3级AST和ALT升高的发生率约为20%，在接受伊匹木单抗1mg/kg+纳武利尤单抗3mg/kg的患者中＜5%。 几项关于PD-1阻断抗体的观察性研究发现，炎症性肝炎的发生率低于5%，3/4级毒性更罕见。联用其他药物时，例如达卡巴嗪、维莫非尼或VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，更常出现肝脏相关实验室检查结果异常，尤其是3/4级事件。 肝功能试验结果为异常的患者影像学检查通常无异常发现。但行CT可能发现轻度肝肿大、门静脉周围水肿或门静脉周围淋巴结肿大。一些出现肝毒性的患者活检显示，重度全小叶性肝炎伴明显的静脉周围浸润和内皮炎。还有患者的肝毒性主要为胆管损伤，表现为胆小管增生以及汇管区胆小管周围轻度单个核细胞浸润。 处理 — 与所有抗癌治疗一样，应先普遍筛查乙型肝炎，再开始免疫治疗。每次给药前都应监测肝功能，包括转氨酶和胆红素。若AST和/或ALT升高，我们会评估是否有病毒或药物引起的肝炎。应仔细评估患者当前的处方药、非处方药、补充和替代治疗药物以及草药补充剂是否与肝毒性有关。 此外，若患者有胆汁淤积表现或≥2级的转氨酶升高，则应采用CT或MRI进行肝脏横断面成像检查，以排除新发或进展性肝转移。 如果没有明显的其他病因，下一步是遵循已有的流程及时使用糖皮质激素治疗。肝炎可能持续相当长一段时间，需要长时间或重复糖皮质激素逐渐减量治疗(建议至少治疗3周)和/或其他免疫抑制治疗。 ●2级肝毒性–AST或ALT＞正常上限(upper limit of normal, ULN)的2.5倍，但≤ULN的5倍，或总胆红素＞ULN的1.5倍，但≤ULN的3倍。应暂停检查点抑制剂治疗。 ●3级或以上肝毒性–AST或ALT＞ULN的5倍，或总胆红素＞ULN的3倍。应永久停止检查点抑制剂治疗。 ●使用糖皮质激素偶尔难以治疗AST和ALT升高，此时可联用糖皮质激素和吗替麦考酚酯(每12小时给予500mg)。也有采用抗胸腺细胞球蛋白疗法的报道。 ●由于英夫利西单抗本身就有肝毒性风险，不应用于AST/ALT升高的患者。 肺炎 肺炎是检查点抑制剂免疫治疗的少见并发症，但可能较严重甚至致命。某些情况下，肺炎也可为迟发irAE表现(即在启动治疗后超过1年发生)。药物性肺炎是排除性诊断，需要排除感染和恶性肿瘤等。 临床表现 — 一项研究阐明了这种肺炎的临床特征，其纳入43例接受抗PD-1或抗PD-L1单克隆抗体(单用或联合抗CTLA-4药物)治疗后发生肺炎的患者。患者多为黑素瘤和非小细胞肺癌。 关键观察结果如下： ●肺炎的总体发生率为5%(915例检查点阻断治疗患者中有43例)，其中抗PD-1或抗PD-L1单药治疗患者为3%，联用抗CTLA-4抗体的患者为10%。黑素瘤患者和非小细胞肺癌患者的肺炎发生率相似。 ●肺炎发生前的治疗时长不一，中位数为2.8个月(9日到19个月不等)，而联合用药患者比单药治疗患者更早发生肺炎(肺炎发生前的治疗时长中位数：2.7个月 vs 4.6个月)。最常见的症状是呼吸困难和咳嗽(分别为53%和35%)，而1/3的患者无症状。 ●检查点抑制剂免疫治疗所致的肺炎没有特征性影像学或病理表现。胸部CT是首选的影像学检查方法，近1/4的病例常规胸片检查没有发现新的放射学异常。 ●43例肺炎患者中，有31例(72%)为1级或2级受累。总体上，43例患者中有37例(86%)仅暂停检查点抑制治疗或进行免疫抑制治疗就得到改善，而有5例(0.5%)患者尽管接受了治疗病情仍恶化并死亡。有4例的死亡近因是感染性并发症或肿瘤进展。 肺毒性也可能表现为局限于先前放疗的肺区域，称为放疗唤起性肺炎[97]。如果治疗在放疗后数年开始，可能出现这种现象。 处理 — 上述43例确诊肺炎患者的结局为这一并发症的最佳治疗提供了一些思路。总体而言，17例无症状(1级)患者中，15例通过停用检查点抑制剂而得到成功处理，而其余2例无症状患者和所有14例2级肺炎患者使用糖皮质激素治疗成功。所有12例≥3级肺炎患者最初都使用了糖皮质激素。其中5例患者需要额外的免疫抑制(英夫利西单抗单用或联用环磷酰胺)，但最终全部死亡。泼尼松的中位起始剂量为50mg，需要治疗的中位时长为68日(范围20-154日)。 目前还没有前瞻性临床试验确定最佳治疗方法。根据上述病例系列研究的观察结果，我们的经验性治疗如下： ●无症状的1级肺炎，我们通常停药2-4周并密切随访。如果出现症状或影像学进展，可用糖皮质激素治疗。 ●出现≥2级肺炎的患者应暂停用药，使用糖皮质激素治疗并密切随访。若肺炎恶化，可使用额外的免疫抑制，但益处尚不确定。 内分泌疾病 检查点阻断引起的垂体、甲状腺或肾上腺炎症常表现为非特异性症状，如恶心、头痛、乏力和视功能改变。由于不同临床试验的评估、诊断和监测方法不同，难以精确内分泌疾病的发生率。最常见的内分泌疾病是甲状腺功能减退症(简称“甲减”)、甲状腺功能亢进(简称“甲亢”)和垂体炎。 一篇系统评价/meta分析纳入38项随机试验总计7551例患者，结果显示，检查点抑制剂治疗患者中有临床意义内分泌疾病的总体发生率约为10%。本章节将讨论具体内分泌疾病的发生率及其与不同药物的关系。 ASCO指南的附表总结了内分泌系统(包括甲状腺、肾上腺、垂体或内分泌胰腺)不良事件的处理。 自身免疫性甲状腺疾病 — 每次使用检查点抑制剂前都应监测甲状腺功能。自身免疫性甲状腺疾病可表现为继发于破坏性甲状腺炎的原发性甲减，或者表现为与Graves病相关的甲亢。 甲减 — 甲状腺疾病最常表现为非特异性症状，如乏力。由于症状可能不明确，区分原发性甲状腺疾病与继发性甲减(通常由垂体炎引起)至关重要。通常，促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)高而游离甲状腺素(T4)低提示原发性甲减，TSH和游离T4都低则提示垂体炎。偶尔，甲状腺炎表现为暂时性甲亢(TSH低而游离T4高)，之后出现更为持久的甲减(TSH高而游离T4低)。 使用伊匹木单抗、纳武利尤单抗(或帕博利珠单抗)、阿替利珠单抗或伊匹木单抗+纳武利尤单抗的患者，甲减的发生率分别为3.8%、7.0%、3.9%和13.2%。纳武利尤单抗与帕博利珠单抗治疗患者的甲减发生率差异无统计学意义(6.5% vs 7.9%)。 原发性甲减通常需要甲状腺激素替代治疗(左甲状腺素)和内分泌科会诊。对于急性甲状腺炎病例，短期使用大剂量糖皮质激素(1mg/kg泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素)可能有用，但几乎没有强力证据表明这可预防较长期的甲状腺功能不全。 甲亢 — 持续性原发性甲亢的发生率显著低于甲减，治疗应与原发性甲亢类似。(参见 “成人非妊娠期Graves甲状腺功能亢进症的治疗概述”) 使用伊匹木单抗、纳武利尤单抗(或帕博利珠单抗)、阿替利珠单抗或伊匹木单抗+纳武利尤单抗的患者，甲亢的发生率分别为1.7%、3.2%、0.6%和8%[98]。 垂体炎 临床表现和诊断 — 垂体炎通常表现为乏力、头痛等。根据垂体产生的激素水平偏低可建立诊断，包括促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)、TSH、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone, LH)、生长激素(growth hormone, GH)和催乳素。 实验室检查结果可以区分垂体炎与下列疾病：原发性肾上腺功能减退症，表现为皮质醇低或皮质醇兴奋试验异常和ACTH高；原发性甲减，表现为游离T4低而TSH高。影像学检查显示垂体增强和肿胀，也支持垂体炎的诊断。 使用伊匹木单抗、纳武利尤单抗或帕博利珠单抗、阿替利珠单抗以及伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗的患者中，垂体炎的发生率分别为3.2%、0.4%、＜0.1%和6.4%。 处理 — 疑似垂体炎时，在急性期使用大剂量糖皮质激素[泼尼松1mg/(kg·d)]可逆转部分病例的炎症过程，还可避免患者需要较长期激素替代治疗。 但大多数患者由于继发性甲减或继发性肾上腺功能减退症，需要长期补充相关激素；前者用左甲状腺素治疗，后者用替代剂量的氢化可的松治疗(通常每日早上20mg+晚上10mg)。部分患者可逐渐成功停用糖皮质激素替代治疗。 肾上腺功能减退症 — 最为危急的内分泌疾病是肾上腺功能减退症，可导致脱水、低血压和电解质紊乱(高钾血症和低钠血症)，还可能造成紧急事件。肾上腺功能减退症罕见，随机临床试验报道，在接受检查点抑制剂治疗患者中的发生率为0.7% 。 疑似肾上腺危象时，需要静脉给予糖皮质激素并立即住院。请内分泌科会诊、积极补液和评估脓毒症也至关重要。 1型糖尿病 — 检查点抑制剂治疗患者中有0.2%-0.9%会出现1型糖尿病急性发作。例如，几项病例系列研究显示，患者通常出现重度高血糖或糖尿病酮症酸中毒，所有患者在诊断时就需要胰岛素治疗，并且依赖胰岛素来控制糖尿病。 给予每剂免疫治疗时都应监测血糖。免疫治疗引起1型糖尿病的患者通常使用胰岛素治疗。与其他irAE不同，由于免疫治疗几乎完全破坏了胰岛β细胞，糖皮质激素或英夫利西单抗对此类患者无效。若出现高血糖的患者C-肽水平偏低，则提示免疫治疗相关糖尿病。 机会性感染 免疫抑制治疗的风险 — 对于大多数无基础肺病且使用糖皮质激素治疗单纯性irAE不足6周的患者，我们不建议进行肺孢子菌肺炎(Pneumocystis pneumonia, PCP)预防。虽然长期使用糖皮质激素治疗其他疾病的患者常会接受PCP预防，但使用糖皮质激素治疗单纯性irAE的患者不必如此。观察性研究显示，出现irAE的患者中机会性感染发生率较低，介于2%-7%。此外，这类患者使用糖皮质激素理论上不会引起较明显的免疫抑制，而是会减弱检查点抑制剂免疫治疗的免疫激活。其处理方法不同于其他无HIV感染的患者，后者通常需要PCP预防。 然而，长期免疫抑制可能会使某些患者容易发生不常见的感染或机会性感染。我们给予PCP预防的情况包括：患者联用化疗和免疫治疗时使用糖皮质激素治疗irAE；患者有基础肺病且使用糖皮质激素治疗单纯性irAE；患者发生复杂性irAE，例如需要6周以上糖皮质激素治疗，或者糖皮质激素无效、需要额外免疫抑制治疗。目前还需进一步研究这些患者使用预防性抗真菌或抗病毒治疗的作用。 ●一项研究纳入740例接受治疗的晚期黑素瘤患者，约80%的患者使用了伊匹木单抗，单用或联合纳武利尤单抗。报告显示，有54例(7.3%)出现严重感染。具体的感染性病因包括细菌、病毒、真菌和寄生虫，分别为46例、6例、5例和1例。 这些感染主要见于使用糖皮质激素或英夫利西单抗的患者。与使用伊匹木单抗或伊匹木单抗+纳武利尤单抗的患者相比，单独使用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的患者中严重感染发生率较低，但这可能是因为后者需要使用免疫抑制处理的严重副作用发生率更低。 非HIV感染者中PCP预防的应用详见其他专题。(参见 “非HIV感染者肺孢子菌肺炎的治疗与预防”) 较少见的免疫相关不良事件 检查点抑制剂治疗也可引起其他器官的副作用，但较少见。有时，这些副作用为重度或致死性。 肾脏 — 急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是检查点抑制剂免疫治疗的罕见并发症，但可能严重。对出现重度免疫检查点抑制剂相关AKI(immune checkpoint inhibitor-associated acute kidney injury, ICPi-AKI)的患者，需要停用检查点抑制剂免疫治疗并用糖皮质激素治疗。 ICPi-AKI的估计发生率为1.5%-5%。最常报道的基础病变是急性肾小管间质性肾炎，但也有免疫复合物性肾小球肾炎和血栓性微血管病的报道。 一项纳入138例患者的回顾性观察研究显示，ICPi-AKI在开始免疫治疗大约14周后得以诊断。一篇meta分析也提示，PD-1抑制剂治疗与低钙血症相关(RR 10.9，95%CI 1.4-84.2)。 外分泌胰腺 — 不推荐对无症状患者监测血清淀粉酶和脂肪酶，除非临床怀疑有胰腺炎。对于血清淀粉酶和脂肪酶轻度升高的无症状患者，只要没有胰腺炎症的其他表现，就不需要糖皮质激素治疗。 关于CTLA-4和PD-1阻断的试验报道，许多患者的血清淀粉酶和脂肪酶升高(10%-15%为3/4级)，但并不满足急性胰腺炎标准，而且患者大多无症状。尚不清楚无症状性淀粉酶/脂肪酶升高的临床意义。 1例患者接受CTLA-4阻断治疗后发生免疫相关胰腺炎，患者有胆石性胰腺炎的既往史，出现腹部症状，淀粉酶和脂肪酶升高。 神经系统 — 已发现很多神经系统综合征都与伊匹木单抗和PD-1通路抑制剂等检查点阻断有关。病例系列研究显示，神经毒性发生率为1%-14%，使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合免疫治疗时发生率最高。例如，一项纳入约9000例患者的研究报道，采用CTLA-4阻断、PD-1抑制以及CTLA-4与PD-1联合抑制时，神经系统irAE的发生率分别为4%、6%和12%。 头痛和感觉性周围神经病最常见。至于更严重的毒性，尤其要关注吉兰-巴雷综合征，一项伊匹木单抗用于术后辅助治疗的研究中，这导致了1例治疗相关死亡。 报道的其他重度神经系统并发症包括重症肌无力、可逆性后部脑病综合征(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)、无菌性脑膜炎、肠道神经病、横贯性脊髓炎、全小脑炎(pancerebellitis)、自身免疫性脑炎、颅神经病和周围神经病。 神经系统irAE通常发生于开始免疫检查点抑制剂治疗后3个月内，但具体发作时间各异。重度神经系统irAE应使用糖皮质激素治疗，即使不是由免疫治疗引起的相同神经系统疾病通常不用糖皮质激素治疗(如吉兰-巴雷综合征)，此时也应使用糖皮质激素。需要请神经科会诊，以考虑其他治疗，如血浆置换和静脉用免疫球蛋白。早期识别和干预是降低毒性严重程度和持续时间的关键。例如，一项观察性研究纳入35例治疗神经系统irAE的患者，26例(75%)患者症状缓解，出现缓解的中位时间约为1个月。 心血管毒性 — 没有显著心脏危险因素的患者也可能发生心脏毒性，可能与较广泛肌炎和其他irAE有关。也可能发生静脉血栓栓塞症，但尚不明确其是否与检查点抑制剂免疫治疗有关。 发作时间各异，但有患者使用首剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗后出现致死性心肌炎。药物安全性研究显示，接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗的患者与单用纳武利尤单抗的患者相比，心肌炎的发生率更高(0.27% vs 0.06%)。 已使用大剂量糖皮质激素治疗心脏并发症，但有时尽管治疗积极，病情仍可能进展。肌钙蛋白升高或传导异常的患者，应考虑立即转移到冠心病监护病房，或者心脏移植病房。若大剂量糖皮质激素未立即起效，应考虑早期给予抗心脏移植排斥反应剂量的糖皮质激素(甲泼尼龙1g/d)，并加用麦考酚酯、英夫利西单抗、抗胸腺细胞球蛋白或阿巴西普。 血液系统 — 文献介绍，使用检查点抑制剂治疗的患者中出现了红细胞再生障碍性贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、获得性血友病A和冷球蛋白血症。与其他irAE一样，标准治疗是初始给予糖皮质激素，若症状未缓解则加用其他免疫抑制药物。 自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)与多种免疫治疗药物的使用相关(如阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和伊匹木单抗)。免疫治疗诱导性AIHA与其他药物导致的AIHA的治疗方案相似，包括立即停用免疫治疗和启用基于糖皮质激素的治疗。 使用纳武利尤单抗、伊匹木单抗和/或帕博利珠单抗免疫治疗的患者中发生过噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)。这是一种罕见但可能致命的免疫过度激活综合征，可导致多器官衰竭，包括血细胞减少和出血。还需获取进一步数据以确认PD-1通路或CTLA-4抑制与发生HLH的关联。HLH的治疗详见其他专题。 眼 — 用伊匹木单抗阻断CTLA-4引起过眼部炎症，表现为表层巩膜炎、结膜炎、葡萄膜炎或眼眶炎症。其发生率＜1%，症状包括畏光、疼痛、眼干和视物模糊。 帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗后发生眼内炎症(葡萄膜炎)是罕见但有临床意义的事件，发生率约为1%。虽然数据有限，但联用两类检查点抑制剂时，发生眼部疾病的风险可能增加。 推荐请眼科会诊，局部用糖皮质激素可能有用(如1%醋酸泼尼松龙混悬液)。口服糖皮质激素可用于重度(3/4级)或难治性病例。ASCO指南的附表总结了眼部毒性的处理，详见其他专题(表 9)。 风湿性疾病和肌肉骨骼受累 — 使用检查点抑制免疫治疗时已观察到多种风湿性毒性，包括肌炎、炎症性关节炎、唾液腺功能障碍(干燥综合征)和血管炎等。这些副作用的发生率不明。 使用检查点抑制剂免疫治疗还可能引起肌炎，偶尔可能很严重/致命。考虑到可能出现严重病例，加拿大卫生部发布了相关安全警告，以增强肌炎的识别和治疗。有严重肌炎的患者应评估是否存在心肌炎，因为这些疾病偶尔会一同出现。 出现过毒性后再次治疗 使用CTLA-4抑制剂和/或PD-1/PD-L1检查点抑制剂初始治疗期间出现明显irAE的患者中，有一部分可安全地再次接受免疫治疗。 再治疗的选择取决于多种因素，包括初始irAE的严重程度和性质、全身性免疫抑制(如糖皮质激素或英夫利西单抗)的效果以及有无替代治疗方案。关于不应接受再治疗的具体患者人群，目前数据有限，需要结合临床判断。例如，发生通常致命的irAE(如心肌炎)但存活的患者一般不应再次接受治疗。同样，如果患者正使用等同于泼尼松10mg/d或更高剂量的糖皮质激素治疗初始irAE，也不鼓励再次治疗，因为同时使用泼尼松会降低免疫治疗效果。(参见 “无驱动基因突变晚期非小细胞肺癌的免疫疗法”，关于‘糖皮质激素对免疫治疗效果的影响’一节) 对于初次发生irAE的患者，尤其是初始治疗方案实现完全或持续缓解且无需进一步干预的患者，关于再次免疫治疗益处的数据有限。主管医生也应与适合再治疗的患者仔细讨论利弊。这些患者的最佳再治疗药物视临床情况而定，但对于初始CTLA-4阻断治疗引起重度毒性的患者，通常应使用PD-1或PD-L1抑制剂单药治疗，而不是再次给予CTLA-4阻断治疗。由于尚未经临床试验评估，不推荐再治疗时降低免疫治疗剂量。 再次使用检查点抑制剂治疗时，irAE复发率为18%-88%，因毒性而停用PD-1/PD-L1阻断治疗后接受CTLA-4阻断治疗的患者复发率最高。但是大多数此类irAE都呈轻度，使用糖皮质激素或免疫调节药物(如英夫利西单抗或维得利珠单抗)等免疫抑制治疗可成功处理。现已研究了下列出现过毒性后的再治疗策略： ●既往使用PD-1/PD-L1抑制剂出现毒性后给予PD-1/PD-L1抑制再治疗–一项研究纳入38例再次使用PD-1抑制剂的肺癌患者，结果52%的患者出现了irAE复发，其中半数为既往irAE复发。但是超过一半的复发性irAE≤2级，并且大多经免疫抑制治疗后消退或改善。另外两项关于PD-1/PD-L1抑制剂再治疗相关复发性irAE的研究报道，复发率为37%和55%。 ●既往使用CTLA-4阻断出现毒性后给予PD-1/PD-L1抑制再治疗 一项单组开放性Ⅱ期试验(CheckMate 172)纳入约1000例晚期黑素瘤患者，这些患者之前使用伊匹木单抗出现进展，随后使用纳武利尤单抗，剂量为一次3mg/kg，每2周1次，最长持续2年。84例发生≥3级的伊匹木单抗相关初始irAE的患者中，无人复发≥3级腹泻或结肠炎。 67例晚期黑素瘤患者使用伊匹木单抗引起了严重irAE，随后使用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗再治疗，结果34%的患者(23例)出现了新的irAE，而仅3%的患者(2例)复发了伊匹木单抗相关irAE。 ●既往联用CTLA-4/PD-1抑制剂出现毒性后给予PD-1/PD-L1抑制再治疗 一项研究中，80例晚期黑素瘤患者联用CTLA-4和PD-1抑制剂引起了初始irAE，随后单用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗再治疗[152]。这些患者中有18%出现了irAE复发，包括1例死于Steven-Johnson综合征的患者。其他≥3级的复发性irAE包括肝炎(7%)、结肠炎(3%)、皮炎(3%)、脂肪酶升高(3%)和垂体炎(1%)。 另一项研究纳入约170例接受免疫治疗的黑素瘤、肺癌或泌尿生殖系统癌症患者，88例患者在初始CTLA-4阻断治疗期间出现了免疫介导的结肠炎，其中约一半的患者初始治疗时联用了CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂[62]。64例患者最终接受了PD-1/PD-L1抑制剂单药再治疗，结肠炎复发率为27%。但在整个研究人群中，重度毒性罕见(≥3级腹泻发生率为4%)，并且免疫抑制治疗成功处理了大多数病例(84%使用糖皮质激素，13%使用英夫利西单抗或维得利珠单抗)。 ●既往使用PD-1/PD-L1抑制剂出现毒性后给予CTLA-4阻断再治疗–上文介绍过的研究中，79例患者使用PD-1/PD-L1抑制剂初始治疗后发生了免疫介导的结肠炎，随后接受了CTLA-4阻断治疗，结果结肠炎复发率很高(88%)。 还需开展进一步研究来明确再次免疫治疗最有效、最安全的方法。 容易出现免疫治疗毒性的患者 先已存在自身免疫性疾病 — 对先已存在自身免疫性疾病的患者，关于检查点抑制剂免疫治疗的安全性和疗效数据较少。评估免疫治疗的临床试验将这类患者排除在外，因为担心基础自身免疫性疾病恶化或出现irAE。观察性研究提示，大多数自身免疫性疾病患者可安全地接受检查点抑制剂免疫治疗。但与不存在自身免疫性疾病的患者相比，存在该病的患者发生特定irAE(如IBD患者中发生的免疫介导结肠炎)或因irAE停用免疫治疗的风险更高；这类患者出现自身免疫性基础疾病加重的风险可能也更高。 对这类患者，临床医生应在开始免疫治疗前进行谨慎的利弊讨论，须评估多种因素，包括免疫治疗对基础恶性肿瘤的效果、日常体能状态和合并症，以及自身免疫性疾病的类型和严重程度。还应评估患者有无免疫治疗的禁忌证(如自身免疫性疾病控制不佳、正在使用≥10mg/d泼尼松当量的激素药物而处于免疫抑制状态)，如有则需采用其他抗癌疗法。对存在可能危及生命的自身免疫性疾病的患者，免疫治疗应非常谨慎地使用或避免使用。在制定具体治疗计划前，我们也推荐与患者和治疗其自身免疫性疾病的临床医生讨论治疗选择。特定自身免疫性疾病患者中irAE的一般治疗方案详见其他专题。 一项前瞻性、观察性队列研究纳入了4367例晚期黑素瘤患者，发现415例患者(10%)存在自身免疫性疾病。该队列包括227例风湿性疾病患者(类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及其他疾病)、143例内分泌疾病患者(甲亢或甲减、Graves病)、155例IBD患者、8例“其他”自身免疫性疾病患者，以及20例存在多种自身免疫性疾病的患者。应注意，存在自身免疫性疾病和当前处于免疫抑制状态的患者更有可能接受其他初始治疗(如BRAF抑制剂＋MEK抑制剂)，而非免疫治疗。 有55%的自身免疫性疾病患者接受了免疫治疗(228例)，无论选择何种免疫治疗，≥3级irAE的发生率与不存在自身免疫性疾病的晚期黑素瘤患者队列中的发生率相似(CTLA-4抑制剂治疗：30% vs 30%；PD-1抑制剂治疗：17% vs 13%；联合免疫治疗：44% vs 48%)。在接受PD-1抑制剂治疗的患者中，与不存在自身免疫性疾病的患者相比，存在该病的患者更有可能因irAE停用免疫治疗(17% vs 9%)。与存在其他(非IBD)自身免疫性疾病及不存在自身免疫性疾病的患者相比，用PD-1抑制剂治疗的IBD患者更有可能发生免疫治疗诱导的结肠炎[3% vs 2% vs 19%(6/31)]，这与既往的研究结果一致。然而，关于既存自身免疫性疾病急性发作的数据尚未报道。 有自身免疫性疾病的患者与不存在该病的患者客观缓解率和总生存率相似，不过两组的基线治疗特征不一致可能引起偏倚。尚不清楚其他免疫抑制药物(如英夫利西单抗或维得利珠单抗)对临床结局的影响。此外，研究人群中约1/3为甲状腺疾病患者(对该人群关于irAE的担心较少)。然而，该研究未纳入更罕见、可能致命的自身免疫性疾病/irAE患者(如肌炎、重症肌无力和吉兰-巴雷综合征)。 老年患者 — 对于年龄≥65岁的患者和年龄＜65岁的患者，检查点抑制剂免疫治疗似乎具有相似疗效，因此不得仅根据生理年龄设置此类药物的使用门槛。 一项meta分析纳入了9项随机试验，共5458例患者，探讨了纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或阿替利珠单抗相比化疗或靶向治疗对于实体肿瘤(非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、头颈部肿瘤)的效果。在所有试验中，免疫治疗都显示出了一致的总体生存优势(HR 0.69，95%CI 0.63-0.74)，并且在年龄＜65岁的患者(HR 0.68，95%CI 0.61-0.75)和≥65岁的患者(HR 0.64，95%CI 0.54-0.76)之间无差异。有4项试验分析了基于年龄的无进展生存情况，未在这两个年龄组间发现有统计学意义的差异(分别是HR 0.73，95%CI 0.61-0.88和HR 0.74，95%CI 0.60-0.92)。 该meta分析的局限性包括：可能不适用于体能状态欠佳或有严重合并症的患者，纳入的75岁及以上患者数量有限，缺乏年龄较大患者相比年轻患者的相对毒性数据。 总结与推荐 ●检查点抑制剂免疫治疗的影响–以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)或程序性细胞死亡受体1(PD-1)为靶点的检查点抑制剂正在对晚期黑素瘤、肺癌、尿路上皮癌、肾癌等肿瘤的治疗产生巨大影响。 ●常见的免疫相关不良事件–治疗引起的免疫相关不良事件(irAE)通常为暂时性的，但偶尔可能严重或致命。最常见、最重要的irAE是皮肤病、腹泻/结肠炎、肝毒性、肺炎和内分泌疾病，不过其他部位也可能受累。(参见上文‘皮肤和黏膜毒性’和‘腹泻/结肠炎’和‘肝毒性’和‘肺炎’和‘内分泌疾病’和‘较少见的免疫相关不良事件’) 快速识别irAE并迅速启动局部或全身性免疫抑制治疗可改善患者结局。 相比抗PD-1药物(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗)或抗程序性细胞死亡配体1(PD-L1)药物(阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿维单抗)，抗CTLA-4抗体伊匹木单抗更常引起副作用。纳武利尤单抗联用伊匹木单抗的毒性比单用两者更大。(参见上文‘一般原则’) ●治疗方案–一般而言，治疗中度或重度irAE需要停用检查点抑制剂，并使用糖皮质激素进行免疫抑制。治疗取决于毒性严重程度(参见上文‘一般原则’)： 2级irAE–对大多数2级(中度)免疫介导毒性，应暂停检查点抑制剂治疗，直到症状或毒性减轻到1级或以下后才可重新使用。如果症状未在1周内消退，应开始使用糖皮质激素，如0.5mg/(kg·d)泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。 -2级内分泌病–对出现2级免疫介导内分泌病的患者，可能停用免疫治疗，直到开始激素替代治疗后，当急性症状缓解且(出现肾上腺功能减退症或垂体炎的情况下)患者接受的激素药物剂量不超过10mg/d泼尼松当量，就可重新开始免疫治疗。 3级或4级irAE–出现3级或4级(重度或危及生命)免疫介导毒性的患者，应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予大剂量糖皮质激素，如1-2mg/(kg·d)泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。症状消退到1级或以下后，可在至少1个月期间逐渐减少糖皮质激素剂量。 难治性毒性反应–若发生免疫治疗相关腹泻/结肠炎且糖皮质激素治疗约3日后无效，可考虑使用英夫利西单抗(5mg/kg)。发生免疫介导性肝炎的患者不应使用英夫利西单抗。(参见上文‘肝毒性’) ●沟通–患者、照料者与医生团队保持频繁且一致的沟通对成功处理irAE极其重要。 ●免疫治疗联合其他药物–免疫治疗联合其他全身性药物具有不同的毒性特点。医生应评估并治疗各药物相关的毒性，并警惕可能出现的新毒性。(参见上文‘与其他药物的联合或序贯免疫治疗’) ●肺孢子菌肺炎预防的指征–对于无基础肺病且使用糖皮质激素治疗单纯性irAE不足6周的患者，我们建议观察处理，而不是给予药物预防肺孢子菌肺炎(PCP)(Grade 2C)。 我们给予PCP预防的情况包括：患者联用化疗和免疫治疗时使用糖皮质激素治疗irAE；患者有基础肺病且使用糖皮质激素治疗单纯性irAE；患者发生复杂性irAE，例如需要6周以上糖皮质激素治疗或需要额外免疫抑制治疗。(参见上文‘机会性感染’) ●先已存在的自身免疫性疾病–对接受免疫治疗的、先已存在自身免疫性疾病的患者，少量观察性数据提示，其总体irAE发生率与不存在自身免疫性疾病的患者相似，但发生特定irAE[如炎症性肠病(IBD)患者中发生的免疫介导结肠炎]和/或停止治疗的风险可能更高。尽管数据显示大多数自身免疫性疾病患者可安全地接受免疫治疗，临床医生应在开始治疗前进行谨慎的利弊讨论，应评估禁忌证(如自身免疫性疾病控制不佳、当前处于免疫抑制状态)，如有禁忌证则需选择其他治疗，并且治疗患者自身免疫性疾病的临床医生应参与其中。(参见上文‘先已存在自身免疫性疾病’) ●既往发生毒性反应后再次治疗–使用CTLA-4抑制剂和/或PD-1/PD-L1检查点抑制剂初始治疗时发生明显irAE的患者，大多在讨论利弊后可安全地再次接受免疫治疗。再治疗的选择取决于多种因素，包括初始irAE的严重程度和性质、全身性免疫抑制的效果、对初始免疫治疗方案的临床反应以及有无替代治疗方案。关于再治疗效果的数据有限。(参见上文‘出现过毒性后再次治疗’)

引言小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)是神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%。SCLC主要发生于吸烟者。临床上，SCLC与大部分类型的非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)相区别的特点为倍增时间短、增殖比率高及较早发生转移。对于大细胞神经内分泌癌(一种罕见肺癌)与肺外小细胞癌，通常采用与治疗SCLC一样的化疗方案。SCLC通常表现为播散性疾病，治疗策略重点在于全身性治疗。SCLC对化疗和放疗都高度敏感，不过即使给予治疗，通常也会在数月内复发。本文将总结广泛期(extensive-stage,ES)-SCLC患者的初始治疗。分期SCLC通常分为局限期(limitedstage,LS)和广泛期，不过国际肺癌研究学会(InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer,IASLC)推荐，应使用TNM(TumorNodeMetastasis)系统对患者分期。LS-SCLC是指病变局限于同一侧胸部和区域淋巴结，用一个安全的放疗野即可覆盖。ES-SCLC是指病变已扩散到此区域之外，可能包括远处转移、恶性心包或胸腔积液和/或对侧锁骨上及对侧肺门淋巴结受累。广泛期疾病的治疗概述SCLC患者如不治疗，很少能存活超过几个月。不过，SCLC对多种化疗药物高度敏感，化疗是其初始治疗的主要方法，与最佳支持治疗相比可延长生存期。甚至在疾病晚期、体能状态(performancestatus,PS)差或重度器官功能障碍的患者中，也可能有这些益处。在化疗骨架中加用免疫治疗，可进一步增加获益。对于接受全身性化疗后胸部仍有残余病变的患者，胸部放疗可改善生存。此外，全身性化疗有效的患者接受预防性脑照射(prophylacticcranialirradiation,PCI)可降低有症状脑转移的发生率，但尚不明确其对总生存期/率(overallsurvival,OS)的影响。由于有了现代影像学技术，可考虑用监测性MRI扫描替代PCI。初始治疗优选方案：免疫治疗＋铂类-依托泊苷化疗方案选择铂类-依托泊苷的理由 — 随机试验显示，联合用药方案较单药化疗有改善生存情况的益处，多种药物同时应用较序贯用药也有这种益处。与二联方案相比，采用维持化疗、三药或四药联合方案及交替或序贯应用非交叉耐药方案无显著益处；因此，不应采用这些方法。对于SCLC的治疗，尚未确定特定联合用药方案具有确切优势。但由于含铂类药物联合方案的临床效果和毒性特点，其成为SCLC患者初始全身性治疗的标准方案。多项随机试验显示，相较于较早的方案，例如环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱(CAV方案)或环磷酰胺＋表柔比星＋长春新碱(CEV方案)，顺铂-依托泊苷(PE方案)的疗效至少相当，且毒性较弱。虽然PE方案的缓解率与卡铂-依托泊苷(CE方案)相当，但大多数医生采用CE方案治疗ES-SCLC患者，因为毒性更小。CE方案的肾毒性、神经毒性和耳毒性风险低于PE方案，引发呕吐的风险也较小。但PE方案血液系统毒性更小、黏膜毒性风险更低且间质肺炎发生率更低。有4项随机试验比较了顺铂为基础与卡铂为基础的联合方案。一项meta分析纳入这4项试验的个体患者数据，发现顺铂为基础的联合方案与卡铂为基础的联合方案相比，OS、无进展生存期/率(progression-freesurvival,PFS)或客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)均无显著差异(中位OS：9.6个月vs9.4个月；中位PFS：5.5个月vs5.3个月；ORR：67%vs66%)。为改善PE方案的效果，有人将依托泊苷换为喜树碱类似物(伊立替康或拓扑替康)或表柔比星。相关内容见下文。(参见下文‘次优选择’)化疗中加用免疫检测点抑制剂的理由 — 阿替利珠单抗和度伐利尤单抗是人源化抗程序性死亡配体1(programmeddeathligand1,PD-L1)单克隆抗体，在诱导治疗时与铂类和依托泊苷联用并在维持治疗时继续使用，可改善患者生存情况。研究显示，抗程序性细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein1,PD-1)抗体帕博利珠单抗可改善PFS，延长了OS但与安慰剂组没有显著差异。与单用PE方案相比，在度伐利尤单抗和PE方案中加用抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxicTlymphocyteantigen4,CTLA-4)抑制剂，也有改善生存情况的趋势、但不显著。这些随机试验数据总结见下文。试验间的对比显示，与化疗联用时，度伐利尤单抗与阿替利珠单抗的效果和毒性相似，两者之间的选择应取决于医生偏好以及保险是否覆盖。如果选择阿替利珠单抗，我们采用CE方案作为联用的化疗方案，因为尚无研究评估过阿替利珠单抗联用PE方案。度伐利尤单抗可与PE方案或CE方案联用。虽然观察到诱导治疗时化疗基础上加用免疫治疗可获得改善，但在诱导治疗仅采用化疗的患者中，尚未证实采用免疫治疗进行维持治疗有获益。CHECKMATE451试验在初始化疗后疾病稳定或缓解的患者中评估了维持治疗，结果显示，2个免疫治疗组(单用纳武利尤单抗组与纳武利尤单抗＋伊匹木单抗组)相较于安慰剂组均未出现生存情况改善。综合目前的数据来看，支持化学免疫治疗作为诱导治疗，之后采用免疫治疗进行维持治疗，而不是单纯采用化疗进行诱导治疗，然后采用免疫治疗进行维持治疗。阿替利珠单抗＋卡铂和依托泊苷 — 阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷是自大约20世纪90年代以来SCLC治疗的首次进步。一项随机试验纳入403例初治ES-SCLC患者，分配至在卡铂和依托泊苷的基础上联用阿替利珠单抗或安慰剂，治疗4个周期，之后根据此前分配的方案用阿替利珠单抗或安慰剂进行维持治疗。随访中位时间为23个月时，阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为12.3个月和10.3个月(HR0.76，95%CI0.60-0.95)。阿替利珠单抗组的中位PFS也更长(5.2个月vs4.3个月；疾病进展或死亡的HR0.77，95%CI0.62-0.96)。两组任何级别毒性的发生率相近，≥3级毒性的发生率均为58%。PD-L1免疫组化或基于血液(循环肿瘤DNA)的肿瘤突变负担均不是有预测意义的生物标志物。度伐利尤单抗＋铂类-依托泊苷 — 用作ES-SCLC的一线治疗时，相较于单用化疗，铂类-依托泊苷加用抗PD-L1抗体度伐利尤单抗也可改善生存结局。Ⅲ期随机试验CASPIAN纳入537例初治ES-SCLC患者，最近更新的研究结果显示，相较于接受4-6个周期铂类-依托泊苷治疗的患者，接受度伐利尤单抗＋4个周期铂类-依托泊苷、然后用度伐利尤单抗维持治疗的患者OS更长(12.9个月vs10.5个月；HR0.75，95%CI0.62-0.9)。更新的PFS结果显示风险比为0.80(95%CI0.66-0.96)，但未正式评估此结果是否具有统计学意义。界标分析(landmarkanalysis)显示，24个月时度伐利尤单抗+PE组与单用PE组的PFS分别为11%和2.9%。ORR分别为68%和58%。度伐利尤单抗组的缓解效果更持久(2年时ORR：13.5%vs对照组3.9%)。这项试验中约3/4的患者使用卡铂，其余使用顺铂。两组任何原因所致3级或4级不良事件的发生率均为62%，各有13例(5%)和15例(6%)患者因不良事件死亡。其他联合方案●帕博利珠单抗＋铂类-依托泊苷–在铂类-依托泊苷基础上加用抗PD-1抗体帕博利珠单抗能改善PFS，但没有改善OS。一项随机、安慰剂对照试验纳入453例初治ES-SCLC患者，在4个周期的铂类-依托泊苷基础上加用帕博利珠单抗并继续使用此单抗治疗最多35个周期，结果改善了PFS(12个月PFS：帕博利珠单抗＋化疗组13.6%vs安慰剂＋化疗组3.1%；HR0.75，95%CI0.61-0.91)[14]。虽然帕博利珠单抗＋化疗提高了OS，但没有达到统计学意义界值(24个月OS：23%vs11%；HR0.80，95%CI0.64-0.98)。帕博利珠单抗＋化疗组与安慰剂＋化疗组相比，任何原因所致3-4级不良事件发生率分别为75%和77%，5级不良事件发生率分别为6.3%和5.4%。●度伐利尤单抗＋tremelimumab＋铂类-依托泊苷–上文介绍过的CASPIAN试验还对比了PE方案＋tremelimumab(一种抗CTLA4抑制剂)＋度伐利尤单抗与单用PE方案。虽然没有直接对比，但度伐利尤单抗＋tremelimumab未能增加抗肿瘤活性，而且可能增加了毒性。这部分研究纳入了268例患者。患者在前4个周期接受化疗＋这种联合免疫治疗(每3周1次)，然后每4周接受1次度伐利尤单抗、直至疾病进展。加用联合免疫治疗组的OS改善无统计学意义，但非常接近统计检验界值(HR0.82，95%CI0.68-1.00)。同样，PFS也有改善趋势，但没有达到有统计学意义(HR0.84，95%CI0.70-1.01)。两组ORR均为58%，但加用联合免疫治疗组缓解效果更持久(2年时ORR：17%vs单用PE方案组3.9%)。加用联合免疫治疗组导致停止治疗或死亡的不良事件发生率更高(21%和4.5%vs单用PE方案组9.4%和0.8%)。次优选择 — 不适合进行免疫治疗的患者可以单用化疗，可采用铂类-依托泊苷。免疫治疗的禁忌证可能包括活动性自身免疫性疾病如神经副肿瘤综合征，或者患者同时在使用免疫抑制剂。但除了铂类药物(顺铂和卡铂)和鬼臼毒素类药物(依托泊苷和替尼泊苷)，喜树碱类药物(伊立替康和拓扑替康)无论用于一线还是二线治疗，也具有显著的抗SCLC效果。不适合采用免疫治疗＋铂类-依托泊苷的患者可选择顺铂-伊立替康或卡铂-伊立替康。(参见上文‘优选方案：免疫治疗＋铂类-依托泊苷’)铂类-伊立替康联合方案详见下文。(参见下文‘顺铂＋伊立替康’和‘卡铂＋伊立替康’)顺铂＋伊立替康 — 多项临床试验评估了喜树碱类似物替代依托泊苷与铂类化合物联用，能否改善ES-SCLC患者生存情况。但大量证据表明，该策略的结果并不优于比铂类＋依托泊苷方案。日本肿瘤学协作组(JapaneseCooperativeOncologyGroup,JCOG)9511试验中，154例患者被随机分组给予以下治疗：顺铂(第1日给予80mg/m2)＋依托泊苷(第1-3日给予100mg/m2，静脉给药)，每3周1次；或者顺铂(第1日给予60mg/m2)＋伊立替康(第1、8和15日给予60mg/m2)，每4周1次。基于期中分析结果，提前停止了患者入组。与依托泊苷+顺铂组相比，伊立替康＋顺铂组的缓解率显著更高(84%vs68%)、中位生存期更长(12.8vs9.4个月)，且2年生存率更高(19.5%vs5.2%)。尽管伊立替康的血液系统毒性较轻(3级或4级中性粒细胞减少为65%vs92%)，但其导致的3级或4级腹泻更多(17%vs0)。但在非日本地区进行的3项更大型试验并没有证实该结果。其中规模最大的为美国西南肿瘤治疗协作组试验S0124(SouthwestOncologyGrouptrialS0124)，671例ES-SCLC患者被随机分配接受与JCOG9511相同的方案。伊立替康＋顺铂组与依托泊苷＋顺铂组的中位PFS、中位OS和客观缓解率差异均无统计学意义(分别为5.8个月vs5.2个月，9.9个月vs9.1个月，60%vs57%)。毒性情况与JCOG9511中相似。同样，一项Ⅲ期试验在局限期疾病患者中比较这两种方案，未能证明基于伊立替康的方案有任何改善。JCOG9511与其他3项试验结果的差异，可能反映了日本患者群体与美国/西方患者群体的药物基因组学差异。也有可能是JCOG9511提前终止促使出现假阳性结果。卡铂＋伊立替康 — 欧洲2项Ⅲ期随机试验比较了卡铂＋伊立替康与卡铂＋依托泊苷用于治疗ES-SCLC患者的结果：●一项试验发现，与依托泊苷联合方案相比，伊立替康联合方案组的OS略有延长(中位生存期8.5个月vs7.1个月)。但该试验应用的卡铂剂量相对较低[曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)为4]，并且使用口服而非静脉给药的依托泊苷，这可能是2个治疗组生存期均相对较短的促进因素。●另一项试验则采用了较高剂量的卡铂(AUC5)和静脉给药的依托泊苷。伊立替康组与依托泊苷组的生存期差异无统计学意义(10个月vs9个月)。治疗持续时间 — 尚未明确SCLC患者诱导化疗的最佳持续时间，我们一般是治疗4-6个周期。若使用阿替利珠单抗或度伐利尤单抗，应持续使用至疾病发生进展或出现不可接受的毒性。辅助治疗 — 对于接受化疗的ES-SCLC患者，研究发现trilaciclib可减少骨髓抑制，该药是经静脉给予的周期性依赖素激酶4和6(cyclin-dependentkinases4and6,CDK4/6)的抑制剂，已获美国FDA批准用于此适应证。但我们通常不采用该药，因为尚未证实该药可降低发热性中性粒细胞减少或住院的发生率，也未证实可改善PFS或OS。使用该药可出现乏力、低钙血症、低钾血症、低磷血症、AST升高、头痛和肺炎。疗效评估和后续治疗初始治疗后(若有临床指征则可更早)，我们会经静脉注入造影剂对患者进行胸部、腹部和盆腔CT增强扫描以评估疗效。我们还会实施脑MRI以确定PCI的作用。后续治疗取决于临床疗效。原发性疾病进展患者的后续治疗 — 原发性疾病进展的患者可能适合采用挽救治疗。疾病稳定或缓解患者的后续治疗疾病缓解患者的放疗选择 — 在初始全身性化疗效果良好的ES-SCLC患者中，胸部放疗和PCI可能均有用处。尚无临床试验确定这些方法的最佳使用顺序。胸部有残留病变患者的胸部放疗 — 决定是否给予胸部放疗时，应考虑是否有胸部病灶。对于CT证实无胸部残留病灶的患者，没有证据表明进行胸部放疗可改善生存情况。但我们建议对初始全身性治疗有效且残留病变局限于胸部的患者进行胸部放疗。我们做此推荐的理由是有研究显示，此类患者在诱导化疗后行胸部放疗改善了OS，不过评估一线化学免疫诱导治疗的试验并未允许实施胸部放疗。以下述2项随机试验为例：●欧洲一项多中心试验中，ES-SCLC患者接受的初始治疗是4-6个周期以铂类为基础的化疗。之后，498例对化疗至少有部分反应的患者(完全缓解、部分缓解或不到部分缓解的比例分别为5%、70%和24%)，被随机分配至胸部放疗(30Gy，分10次进行)＋PCI组或PCI不联合胸部放疗组。在被随机分配至PCI＋胸部放疗的患者中，有88%的患者联合使用了这两种方法。试验主要终点是OS。就整个患者组而言，胸部放疗组相比于单纯化疗组，OS的改善无统计学意义(33%vs28%；HR0.84，95%CI0.69-1.01)。但二次分析发现，随访更长时间后，两条生存曲线分开，胸部放疗组的后续生存情况更好(2年OS：13%vs3%)。胸部放疗组的PFS也更好(6个月时：24%vs7%；HR0.73，95%CI0.61-0.87)。随后的一篇简报指出，这些获益仅限于434例(87%)化疗后经CT证实有胸内残留病灶的患者中，而在完全缓解的患者中没有。胸部放疗对生存的改善有统计学意义(HR0.81，95%CI0.66-1.00)；接受和不接受放疗患者的1年生存率分别为33%和26%，2年生存率分别为12%和3%。PFS也更长(HR0.70，95%CI0.57-0.85)。●另一项试验对206例ES-SCLC患者给予了3个周期PE治疗。109例在远处部位有完全缓解或在胸部至少有部分缓解的患者，被随机分配至胸部放疗(54Gy、分36次进行，共治疗18日)＋一日1次低剂量化疗组或额外4个周期PE而无放疗组。与化疗相比，胸部放疗显著改善OS(中位生存期为17个月vs11个月，5年生存率为9%vs4%)。预防性脑照射 — 已证实化疗后进行PCI可降低症状性脑转移的发生率，但尚不明确在应用目前影像学检查的情况下其对OS的影响。日本一项在ES-SCLC患者中进行的Ⅲ期试验对比了PCI＋MRI监测与单纯MRI监测，结果显示，两种方法的PFS或OS没有差异。因此，对于ES-SCLC，可考虑用MRI监测替代PCI，但尚无关于LS-SCLC患者的数据，而且尚不明确如何将这些结果转化用于非亚洲患者群体。美国西南肿瘤协作组(SouthwestOncologyGroup,SWOG)正在开展一项Ⅲ期研究，即MAVERICK试验，在LS-SCLC和ES-SCLC患者中对比PCI与MRI监测，以确认关于ES-SCLC的日本患者数据并获取关于LS-SCLC的数据(S1827,theMAVERICKtrial)。其中的一个关键次要终点是认知功能保留情况。疾病监测 — 若患者接受初始治疗后疾病稳定或缓解，我们通常在第1和第2年每3个月随访1次，在第3年每6个月随访1次。每次随访时，我们会进行病史采集和体格检查，以及胸部、腹部和盆腔CT。我们还在第1年每3-4个月实施1次脑MRI，在第2年每6个月1次[30]。疾病进展患者的治疗方法见其他专题。处于研究阶段的治疗方法虽然化疗加用抗PD-L1抗体(阿替利珠单抗和度伐利尤单抗)可改善结局，但目前也在研究在一线化学免疫治疗方案基础上增加以下疗法：其他新型免疫治疗药物、药物-抗体偶联物、细胞毒药物，以及靶向药物如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂。预后从最初诊断时算起，ES-SCLC患者的中位生存期为8-13个月。在大多数病例系列研究中，生存超过2年的ES-SCLC患者不足5%。但随着新型治疗方案的应用，包括将免疫治疗加入一线和备选治疗，在有更多研究的情况下该病预后可能改善。特殊考虑瘤体巨大患者中的肿瘤溶解综合征 — 虽然肿瘤溶解综合征在SCLC患者中罕见，但瘤体巨大或晚期疾病患者或者治疗前存在肾功能不全、血清乳酸脱氢酶升高或高尿酸血症的患者可能具有中度风险，可考虑采取预防措施以避免肿瘤溶解综合征并发症。上腔静脉综合征患者 — 对于大多数有上腔静脉(superiorvenacava,SVC)阻塞症状的SCLC患者，首选治疗是初始化疗＋免疫治疗，而非放疗。单用化疗通常迅速出现临床效果。但如果患者存在可能危及生命的SVC阻塞或者全身性治疗无效，可能需要血管腔内治疗或放疗。老年患者或体能状态差的患者 — 约1/2的SCLC患者年龄≥70岁。老年患者符合参加临床试验的条件，但极少有试验报告其纳入的老年患者占比或者这类患者的结局。一般而言，应该对体能状态良好的老年患者使用与较年轻患者相同的剂量。如果存在竞争风险(competingrisk)，则倾向于减少剂量和采用基于卡铂的方案。治疗在体能状态差(PS评分3或4分)的患者中的作用尚无明确数据。我们的方法是，对SCLC而非共存疾病导致体能状态差的所有此类患者，均给予标准一线治疗，因为患者可能出现有临床意义的缓解。一项Ⅲ期试验将≥70岁患者或者＜70岁年轻但体能状态评分为3分的患者随机分配至：依托泊苷(80mg/m2，第1-3日给药)＋分割剂量顺铂(25mg/m2，第1-3日给药)组，或者标准方案组，即依托泊苷(80mg/m2，第1-3日给药)＋卡铂(AUC5，第1日给药)。纳入的220例患者中，≥70岁者占92%。顺铂方案组与卡铂方案组的缓解率和OS相似(缓解率均为73%，中位生存期为9.8个月vs10.6个月，1年生存率为35%vs41%)。除卡铂方案组中无症状3-4级血小板减少发生率较高(56%vs16%)之外，顺铂方案与卡铂方案的毒性相似。一项小型Ⅱ期试验纳入30例老年患者，其中8例为LS-SCLC，22例为ES-SCLC；经伊立替康(50mg/m2，第1日和第8日给药)＋卡铂(AUC5)治疗后，生存结局较好，两类患者的中位生存期分别为24个月和11个月。出现的毒性都可处理，且没有发生毒性相关死亡。半数患者年龄≥75岁，27%的患者年龄≥80岁。基于这些数据，正在开展一项Ⅱ/Ⅲ期随机试验比较标准的卡铂＋依托泊苷方案与上述方案。通常，观察性数据也显示化疗对老年患者有益。一项回顾性研究纳入146例≥80岁的SCLC患者，其中1/3为LS-SCLC，2/3为ES-SCLC；30%的患者未进行治疗，10%的患者仅接受局部治疗，45%的患者仅接受化疗，19%的患者接受化疗＋局部治疗。各组中位OS数据如下：未治疗组1.3个月，单纯局部治疗组6个月，单纯化疗组7.2个月，化疗＋局部治疗组14.4个月。分别分析LS-SCLC和ES-SCLC患者组，得出的结果类似。出现脑转移的患者 — 出现脑转移的ES-SCLC患者若颅内病变无症状，则可进行初始全身性治疗，完成诱导治疗后进行全脑放疗(wholebrainradiationtherapy,WBRT)。但脑转移有症状的患者初始治疗通常采用WBRT，随后进行全身性诱导治疗。虽然对出现较小、少量脑转移瘤的其他组织学类型肿瘤往往选择立体定向放射外科治疗(stereotacticradiationsurgery,SRS)，但对于有任何程度颅内病变的SCLC患者通常优选WBRT，因为SCLC有颅内复发的倾向。但是，有一个研究热点是评估SRS是否为有效替代方式。这么做的原因之一是与SRS相比，WBRT可导致更大程度的认知减退，但又没有改善生存情况。因为SRS的治疗集中在病变本身，不影响病变之间的正常脑组织。例如，一项队列研究纳入710例出现脑转移的SCLC患者，均接受了一线SRS治疗，结果中位OS为8.5个月，开始出现中枢神经系统进展的中位时间为8.1个月。校正多项预后因素后显示，WBRT与SRS相比，前者开始出现中枢神经系统进展的时间更晚(HR0.38，95%CI0.26-0.55)，但没有改善OS(中位OS：WBRT组5.2个月vsSRS组6.5个月，95%CI5.5-8.0)。另一个研究组分析了美国国家癌症数据库中诊断时有脑转移的SCLC患者，分为初始SRS组与初始WBRT组(有些患者联合了SRS)。共纳入5952例患者，其中200例接受SRS，其余接受WBRT，中位随访时间为40个月。这项回顾性研究精心挑选了接受SRS治疗的患者。初始SRS组生存期更长(中位生存期：10.8个月vs7.1个月)，进行多变量分析校正了合并症、颅外转移、年龄、种族/族群和性别之后仍是如此(HR0.70，95%CI0.60-0.81)。据报道，之前未接受过治疗的患者进行全身性化疗的脑转移缓解率从27%到85%不等，其中一些研究提示脑转移对全身性化疗的敏感性与颅外病变一样。采用某些方案的颅内缓解可能性可能更高，尤其是含铂类的方案。一项小型研究纳入接受环磷酰胺＋多柔比星＋依托泊苷作为一线治疗的患者，结果显示，客观颅内缓解率仅为27%，而全身缓解率有73%。总结与推荐●小细胞肺癌(SCLC)是神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%。SCLC主要发生于吸烟者。临床上，SCLC与大部分类型的非小细胞肺癌(NSCLC)的区别为倍增时间短、增殖比率高及较早发生转移。(参见上文‘引言’)●对于广泛期SCLC(ES-SCLC)患者，我们推荐在铂类-依托泊苷基础上加用免疫检测点抑制剂，而非单用化疗(Grade1B)。•选择免疫治疗方案时，我们建议采用阿替利珠单抗或度伐利尤单抗，而非帕博利珠单抗(Grade2C)，但从未有研究直接对比过这些生物药物，故也可选择帕博利珠单抗。(参见上文‘优选方案：免疫治疗＋铂类-依托泊苷’)•选择化疗方案时，我们建议在卡铂-依托泊苷(CE方案)与顺铂-依托泊苷(PE方案)之间优先选择前者(Grade2C)，因为CE方案毒性更小且与PE方案治疗结局相当，但PE方案可作为备选(表4和表1)。(参见上文‘化疗方案选择铂类-依托泊苷的理由’)•与二联方案相比，采用维持化疗、3药或4药联合方案及交替或序贯非交叉耐药方案未得到显著获益；因此，不应采用这些方法。•不适合免疫治疗的患者可单用铂类-依托泊苷化疗。也可以将依托泊苷换为伊立替康，并联用铂类药物。(参见上文‘次优选择’)•初始化疗通常限制在4-6个周期，而免疫检测点抑制剂应持续使用至疾病发生进展或出现不可接受的毒性。(参见上文‘治疗持续时间’)●出现脑转移的ES-SCLC患者若颅内病变无症状，则可接受初始全身性治疗，完成诱导治疗后进行放疗。但脑转移有症状的患者初始治疗通常采用放疗，随后进行全身性诱导治疗。关于放疗类型，我们建议采用全脑放疗(WBRT)(Grade2C)。立体定向放射外科治疗(SRS)可替代WBRT，但我们发现暂无相关随机试验数据。(参见上文‘出现脑转移的患者’)●可用于指导老年患者治疗的随机试验资料较为有限。我们建议，如果老年患者的总体身体条件符合要求，则对其应用与较年轻患者相同的剂量和方案(Grade2B)。否则，需要调整剂量。开始治疗前进行综合性老年评估，可能有助于确定个体患者是否适合化疗。●初始治疗后(若有临床指征则可更早)，我们会经静脉注入造影剂对患者进行胸部、腹部和盆腔增强CT扫描以评估疗效。我们还会实施脑MRI。后续治疗取决于临床疗效。(参见上文‘疗效评估和后续治疗’)•若ES-SCLC患者的化疗效果良好，但CT证据显示存在胸内残留病灶，则我们建议进行胸部放疗(Grade2C)。但现有数据存在局限，因为评价化学免疫诱导治疗的试验并未允许实施胸部放疗。(参见上文‘胸部有残留病变患者的胸部放疗’)•ES-SCLC患者如果完成化疗时肿瘤缓解情况为良好或者更好，且体能状态(PS)良好，我们建议给予预防性脑照射(PCI)(Grade2C)，但也可行MRI监测，一些患者可能倾向于后者。化疗后PCI可降低有症状脑转移的发生率，但尚不明确在应用目前影像学检查的情况下其对OS的影响。●若患者在初始治疗后疾病稳定或缓解，我们通常最初每2个月进行1次病史和体格检查以及胸部、腹部和盆腔CT，并每2-4个月实施1次脑MRI。(参见上文‘疾病监测’)●从最初诊断时算起，ES-SCLC患者的中位生存期为8-13个月。在大多数研究中，生存期超过2年的ES-SCLC患者不足5%。(参见上文‘预后’)

引言随着癌症治疗的演化，一些疾病负担较轻的患者可能获得长期疾病控制，甚至还可能治愈。如果Ⅳ期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者仅1个或少量转移灶，新兴方法是使用根治性治疗，以期能无病生存。第8版TNM分期系统于2018年1月1日生效，区分了单发性与多发性胸外转移，这提示某些寡转移患者除了全身性治疗外，还可接受更积极的局部治疗并可能长期生存。本专题将总结寡转移状态的基础，并讨论寡转移性NSCLC患者的结局。寡转移状态定义 — 寡转移是指转移灶的数量和器官部位很少，还可能更惰性。此外，寡转移可能没有广泛转移灶，或有镜下可见并能通过全身性治疗而消除的广泛转移灶。定义寡转移状态时，界定“病灶的数量和器官部位很少”的标准尤为困难。在本专题，患者的转移灶不超过3个时，似乎最适合转移灶定向治疗。随着需治疗病灶的数量和/或体积增加，转移灶定向治疗用于多灶性和无症状病变的理论依据不太可靠。(参见下文‘选择进行局部治疗的患者’)表现 — 寡转移状态可出现于几种不同的情况中：●初始癌症诊断时即存在的很少转移灶称为“新发寡转移”或“同时性寡转移”。●局部区域病灶接受治愈性治疗后，即使出现新转移灶，病变仍被控制，此时的寡转移称为寡复发(或异时性寡转移)。●多发性转移灶经全身治疗有效缓解，治疗“根除了”大部分转移灶但残留1个或少量难治性肿瘤灶，从而形成寡转移，称为“诱导性寡转移”。●有1个或少量(通常不超过5个)转移灶复发或进展，但全身治疗能控制原发部位及大部分区域的转移灶，这种寡转移称为寡进展。在长期肿瘤缓解后出现对靶向治疗获得性抵抗时常观察到这类情况。此时，消融所有进展性(即，仍在生长的)转移灶可能根除对全身治疗抵抗的转移灶，从而可以继续使用全身治疗药物，对其他部位有临床益处。尚不清楚这些临床情况之间的结局在肿瘤缓解或生存期方面是否不同。本专题中，转移灶数量及范围有限的所有临床情景均被视为“寡转移”。发病率 — 寡转移在NSCLC中相对常见，但尚不清楚其确切的发病率。诊断性影像学检查(如，PET、PET/CT、MRI)的进步可能允许在其他方面被认为无转移的患者中检出转移，或在被认为是寡转移的患者中检出广泛转移。日本一项研究纳入了切除NSCLC(多为腺癌)的患者，如果没有局部区域复发而有远处复发，55%的患者病灶数目有限(1-3处转移灶)。同样，美国一项研究长期随访了接受手术治疗的早期NSCLC患者，发现最终发生转移的患者中，超过50%的转移灶不超过3个，不过也有研究报道的寡转移发生率较低(26%)。这些数据报道时，靶向治疗还未常规用于癌基因驱动性NSCLC患者，因此仍不清楚寡转移状态在此类患者中是更常见还是更少见。虽然也有更早期的数据，但大多早于新型成像方法应用之前。选择进行局部治疗的患者虽然许多患者会发生局限性NSCLC转移，但所有已知转移灶进行消融治疗后，仅相对一小部分(15%-25%)可获得长期无病间期。在决定是否提供转移灶定向治疗时，确定最有可能从寡转移根治性治疗获益的患者最重要。如果患者体能状态良好且转移灶有限(1-3处)，我们通常对所有已知转移灶和原发肿瘤行消融治疗。无病间期较长的寡复发患者更可能获益。此外，对于不适合或拒绝全身治疗的患者，可采用无创消融术控制病灶。人们推测，转移灶越多，转移灶定向治疗的效果越差。许多研究设定小于5个病灶可进行消融放疗，因为病灶更多时进行放疗可能增加毒性风险。病灶超过5个但体积较小时也许仍可行消融放疗，常见于脑转移瘤患者。同样，病灶超过5个的患者有时也可行手术，如囊括5个以上转移灶的肝叶切除术，但结局可能不及转移灶更少的患者。其他影响寡转移患者结局的因素见下文。(参见下文‘预后特征’)全身治疗中加入局部治疗对于初始有转移灶或发生了远处复发的NSCLC患者，全身治疗是标准的姑息性治疗。对于寡转移灶适合切除或消融治疗的NSCLC患者，全身治疗的益处不太清楚，但鉴于全身治疗对局部区域晚期和转移性NSCLC的益处，我们通常也使用全身治疗。不过，对于不适合或拒绝全身治疗的患者，可单用无创消融术控制病灶。全身治疗的选择受分子学检查结果的影响，与Ⅳ期NSCLC的现行治疗标准相同。若没有“驱动基因突变”，以铂类为基础的化疗比更老的方案效果稍好。若患者有表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor, EGFR)基因激活突变，或有间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase, ALK)基因或c-ROS癌基因1(ROS1)等的易位突变，目前初始治疗常采用特异性抑制剂；其他潜在靶点尚在探索阶段。对有限的进展性转移灶实施消融治疗常导致靶向全身性治疗延长，但一些报告发现生存率改善。治疗后常出现非常有限的颅内或颅外单病灶进展。若靶向治疗期间出现寡转移复发或进展，推荐局部治疗一结束便重启靶向治疗。但是，围手术期或放疗期间暂时不予全身性治疗可能减少不良反应。局部治疗后常使用二线药物，但如果治疗的寡转移灶仅在颅内，继续使用最初的靶向治疗药物也是恰当的。消融治疗联合全身治疗的最佳时机尚未知。寡转移灶或寡进展可能只是后续弥漫性转移的征兆，因此若有限的转移灶持续保持寡转移状态，转移灶局部治疗的结局更可能良好。此时，我们通常建议局部治疗前至少给予3个月全身性治疗，不过我们承认这方面的实践存在差异。初始全身治疗的益处在于，能区分真正的寡转移与更为广泛的转移病变，后者不太可能从局部治疗获益。或者，影像学检查明显可见广泛转移性进展前，可考虑消融治疗，同时推迟全身治疗，尤其是寡复发或寡进展时(相对于初治病变)。一项生成假说的研究纳入了25例对所有转移灶治疗的寡转移性NSCLC患者，结果显示先前的全身治疗与结局更差有关。然而，如果消融治疗、全身治疗或两者联用已控制病灶，若先采用消融治疗，则无法准确判定全身治疗的效果。局部治疗的其他注意事项寡转移性NSCLC患者不一定进展至广泛转移。因此，可能存在可采用针对转移灶手术或消融的治疗并且根据肿瘤体积/负荷及转移灶数目恰当选择的患者。针对已知转移灶进行局部消融治疗，患者可无病生存，还可能获得持久的无病间期。(参见下文‘疗效’)原发灶和转移灶的治疗 — 如果患者的原发性NSCLC未经治疗，又新诊断寡转移，采用手术或消融术治疗所有部位的恶性肿瘤似乎有益。例如，一项研究纳入了78例新诊断的寡转移性NSCLC患者，对原发部位和≤5个转移部位均采用根治性放疗，所有患者的1年和3年总生存率分别为62%和25%。肿瘤较小、体能状态较好及原发肿瘤放疗剂量≥63Gy的患者总生存率改善。转移灶的部位无预后意义。一项系统评价也支持对原发性NSCLC肿瘤及寡转移部位进行根治性治疗，该评价确定了一些有利的预后因素。此外，一项个体患者的meta分析表明，对原发肿瘤及所有转移灶的手术治疗改善了患者的生存情况。疗效 — 寡转移性NSCLC患者接受各种局部治疗，以及手术或放疗后的疗效如何，相关数据见下文。(参见下文‘放疗’和‘手术’)虽然许多患者发生有限的NSCLC转移，但只有相对一小部分(15%-25%)患者在对所有已知转移灶消融治疗后出现长期无病间期。部分寡转移患者的无病间期及生存期延长，尚不清楚这是因为治疗了所有转移灶，还是因为其生物学较惰性。虽然现有数据表明治疗有益，但这些数据均来自回顾性研究和小型Ⅱ期研究，包括2项随机Ⅱ期研究。例如，一项多中心随机Ⅱ期研究纳入了49例患者，这些患者的转移性NSCLC经一线治疗后有不超过3处转移，发现与单用维持治疗或观察组相比，残余转移灶或原发灶实施局部巩固治疗(SBRT、大分割放疗或切除术)加或不加维持治疗的无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)延长(前者为4.4个月，95%CI2.2-8.3；后者为14.2个月，95%CI7.4-23.1)。局部巩固治疗组出现新病灶的时间也推迟(14个月vs6个月)，局部巩固治疗组的总生存期也明显改善，中位总生存期为41个月(95%CI18.9个月-未达到)，单用维持治疗或观察组仅为17个月(95%CI10.1-39.8个月)。这项研究中约2/3的患者在一线治疗后仅有原发灶或单处转移，这些患者可能获益最大。回顾性数据也表明，局部巩固治疗可改善结局。这些研究纳入了同时性和异时性转移患者、有各种转移部位(颅内和颅外)的患者，以及采用多种方法(手术、常规放疗和/或SBRT)治疗的患者。例如，一项回顾性病例系列研究分析了61例有1-3处NSCLC同时性颅内和颅外转移灶患者的结局。大部分患者仅1个转移灶(82%)。转移灶定向治疗包括手术切除、常规放疗和/或SBRT。2年PFS和总生存率分别为8%和38%，尽管这些研究存在局限，但其间接表明，对所有病变部位实施根治性治疗可延长部分患者的无病生存期。此外，其中部分研究发现新发转移时间或总生存期显著延长，提示局部治疗可改变寡转移NSCLC全身性进展的病程。正在进行的试验将提供进一步证据，包括美国国立癌症研究所赞助的合作组NRGLU002试验及英国的SARON试验。对于经恰当选择的致癌基因驱动性NSCLC患者，似乎也会获益于全身性药物联合局部治疗。例如，一项中国的研究纳入了145例Ⅳ期EGFR基因突变型寡转移(1-5处转移)NSCLC患者，发现所有病灶均使用局部治疗(手术或放疗)的患者中，中位总生存期为40.9个月，而仅部分病灶行局部治疗者为34.1个月，不采用放疗者为30.8个月。对仅有颅外病变者的疗效 — 相比于有颅内病变的患者，仅有颅外寡转移性病变的患者局部治疗后结局更好。两项回顾性研究只纳入了仅因颅外转移灶采用放疗的NSCLC患者。其中一项显示，38例有不超过8处NSCLC转移灶的患者经SBRT治疗后，5年生存率为14%。另一项研究报道了采用SBRT治疗的25例转移灶低于5处(中位2处)的患者。他们的中位生存期为22个月，最后一次随访时，28%的患者无病生存。不良预后因素包括：经治疗部位超过2处、曾行全身治疗、全身治疗后进展，以及非腺癌组织学表现。对有颅内病变者的疗效 — 即便转移灶数量有限且采用消融治疗，有颅内转移灶者PFS较差。技术的选择 — 寡转移根治性治疗的初始选择是手术和/或放疗。若医生经验丰富，手术和现代放疗控制转移癌的效果似乎相当。例如，一项单机构分析纳入了肺转移患者，两种治疗的结局相似。选择放疗还是手术通常由多学科肿瘤团队决定。以下情况倾向于选择手术：●占位造成症状的转移瘤●很可能引发骨折的骨转移瘤●需要活检以诊断疾病和/或进行分子检测，而切除术可能与活检风险相似的转移瘤(即，颅内恶性肿瘤)●根治性放疗剂量可能毒性过大时(即，压迫小肠的腹部转移瘤)以下情况倾向于选择放疗：切除可能造成过多并发症或因共存疾病不适合手术的患者，同一器官有多处病灶的患者，以及手术预计会造成功能丧失的患者。放疗的相对或绝对禁忌证包括：既往放疗、活动性胶原血管病、共济失调性毛细血管扩张和神经纤维瘤病等。手术或放疗也可联合全身治疗。其他消融方法的作用尚未确定，但可能对特定患者有用。手术 — 经恰当选择的寡转移性病变，我们建议手术治疗。手术的优势在于可用于任何部位的转移灶，但支持数据大多为观察性结果。例如，日本一项研究纳入了93例切除后复发远处转移的NSCLC患者，其中14例有脑转移，发现复发后2年和5年生存率分别为44%和39%。但整体上，专门分析NSCLC颅外转移灶切除后结局的研究有限。此外，一些研究也纳入了手术联合SBRT或其他消融治疗的患者。许多针对NSCLC转移灶切除的研究纳入了在转移时间和转移部位存在不同的患者，脑转移患者通常占较大比例。最近十年期间，NSCLC患者的转移灶切除术比例逐渐增加，这主要是由于肺、脑和肾上腺转移灶切除术增多。转移灶切除术也越来越多地用于有共存疾病的患者。幸运的是，在同一时期，转移灶切除术后的围手术期死亡率也在逐渐降低。放疗 — 一些研究探讨了放疗联合或不联合化疗用以根治寡转移性NSCLC的效果。与手术研究类似，寡转移性NSCLC患者进行放疗的研究大多是回顾性的。此外，大部分研究都纳入了各种放射剂量方案，包括针对颅内外转移的常规分割放疗和立体定向技术。立体定向技术可输送单次或有限数量(通常不超过5次)以影像为指导的、精确定向的高剂量放疗，局部肿瘤控制率较高。这些技术最初用于颅内病灶，现已扩展至颅外病灶，常称为SBRT。尤其是SBRT已广泛用于治疗有限的转移灶。例如，一项单中心研究纳入了29例转移灶有限(不超过5处)，没有可靶向突变的NSCLC患者，将其随机分配至单用维持化疗组，或放疗后维持化疗组(放疗方案为：原发灶按需使用大分割放疗，转移灶使用SBRT)。该研究因为在达到预计招募目标之前已获得PFS终点而提前结束。另一项回顾性研究纳入了91例有1-4处转移灶(85%有1处)的患者，使用SBRT治疗，2年总生存率和PFS分别为58%和27%。其他方法 — 目前正在研发各种影像引导的消融技术和联合治疗策略，以根治局部肿瘤种植。虽然这些方法治疗寡转移的作用尚未明确，但在有恰当专业技术的特定情况下，可能有用。●射频消融术–射频消融术(radiofrequencyablation,RFA)是将探针插入肿瘤内，输送高频微波，从而热损毁组织。其已用于治疗原发性肺癌和肺转移瘤。●冷冻消融术–冷冻消融术是通过极低温和冷冻来损毁组织。一项纳入因寡转移性NSCLC接受多部位冷冻消融治疗患者的病例系列研究已报道，经治疗的肿瘤控制率高且生存情况较好。然而，需要验证性研究来验证这些早期结果。●联合方法–对于NSCLC病灶广泛或比较局限的患者，用SBRT联合免疫治疗来加强免疫应答已成为研究热点，初步结果很有前景；不过在将这一策略纳入常规临床实践之前，还需进一步数据。预后特征转移灶的数量 — 在回顾性研究中，寡转移性NSCLC患者的生存情况优于转移灶更多(＞5)的患者。然而，无论局部治疗是否针对转移灶，预后都更好。这些观察结果可能在回顾性研究中引入了选择偏倚，因此需要前瞻性研究来评估局部治疗的价值。例如，一项分析纳入了2009-2012年间423例Ⅳ期NSCLC患者，发现寡转移性(≤5个远处转移灶)患者比更广泛转移者的中位生存期更长(17个月vs14个月，HR0.73，95%CI0.53-1.01)[6]。另一项研究也发现，370例寡转移性早期NSCLC患者的中位生存期比弥漫性转移者显著更长(12.4个月vs6.1个月，HR0.53，95%CI0.41-0.69)[5]。可能影响结局的其他因素 — 虽然已发表的研究常采用特定标准(如，孤立性、≤3处或≤5处转移灶)来界定寡转移病变，但其他因素也可能影响结局。观察性证据显示下述因素是不良预后特征：●同时性病灶●更多的淋巴结受累●鳞状细胞组织学●体能状态不良●脑转移●没有EGFR基因突变●转移灶累及不止1个器官●初始诊断后不久即发生转移●高龄●特定的microRNA特征●肺外转移●PET显示肿瘤代谢体积和病灶糖酵解总量较大目前还需前瞻性随机数据来证实这些因素是预后特征，并确定它们能否预测寡转移性病变局部治疗的结局。特定部位寡转移的特殊注意事项脑转移 — NSCLC的脑转移很常见。有限的脑转移灶可采用切除来积极处理。随着神经外科和放射外科技术的改进，脑转移针对性治疗投入应用并显现益处。或者，可考虑通过立体定向放射外科实施消融剂量的放疗。肾上腺转移 — 肾上腺是NSCLC扩散转移的常见部位。手术和SBRT都可用于治疗肾上腺转移。然而，诊断不应仅仅基于影像学结果，组织学检查证实NSCLC转移很关键；一项研究表明，14例疑似肾上腺肿瘤的患者中有4例经组织学检查证实为皮质腺瘤。几项单中心和多中心的回顾性病例系列研究报道，NSCLC肾上腺寡转移行肾上腺切除术后结局良好，尤其是当转移灶与原发肿瘤位于身体同侧时。报道显示，手术3-5年后的总生存率高于10%-30%。两项单中心研究及一项纳入10项研究的汇总分析表明，异时性肾上腺转移患者比同时性肾上腺转移患者生存期长；法国一项多中心研究则表明，同时性或异时性肾上腺转移并无预后意义。一项观察性研究纳入了20例行手术切除的NSCLC孤立性肾上腺转移患者，发现转移瘤与原发瘤处于身体同侧者的5年生存率为83%，处于对侧者为0。一篇基于3项研究的系统评价探讨了孤立性肾上腺转移行肾上腺切除术是否优于根治性放化疗。这3项研究比较了接受与未接受肾上腺切除术的患者，分析表明，治疗“其他表现为早期”但有肾上腺转移的NSCLC患者时，提倡肾上腺切除伴区域淋巴结清扫，而有利的预后因素包括R0切除、无病间期长和无其他明显转移。其中一项研究表明，37例孤立性肾上腺转移的患者中，肾上腺切除组的患者5年生存率为34%，而非手术组的5年生存率为0。肺转移 — 对于肺转移患者，手术及SBRT均是重要选择。对于接受手术的患者，通常优先选择亚肺叶切除而不是更大范围的切除(肺叶切除、全肺切除)，这是鉴于随着时间推移新发肺转移的可能性以及多处切除后相对有限的肺储备。日本一项研究纳入了66例NSCLC肺转移(大部分为腺癌)患者，18例在同一肺叶有同时性转移灶，16例在不同肺叶有同时性转移灶，以及42例有异时性转移灶。这三组患者切除后的5年生存率分别为80%、31%和35%，显著的不良危险因素包括淋巴结转移、年龄较大以及与先前切除的间隔时间较短。肝转移 — 肝脏切除术可能适合特定的肝脏寡转移性病变患者，尤其是体能状态良好，疾病负担有限并进展缓慢，而且其他治疗效果不佳的患者。许多研究报道了采用SBRT治疗肝转移的患者结局，不过没有特别针对NSCLC组织学的结局。关于NSCLC转移瘤在肝部分切除术后结局的研究，仅限于病例报告及小型病例系列研究。肝转移切除的技术与指征主要是在结直肠癌患者中制定的。其他的转移部位 — 一项系统评价确定并分析了62例NSCLC患者，他们接受了针对原发肺癌的根治性治疗，并切除了脑与肾上腺以外部位的孤立性转移灶。最常见的部位包括骨(21%)、肝脏(15%)、肾脏(11%)和脾脏(10%)。关于切除骨[66]或皮肤转移灶的资料极为有限。●非小细胞肺癌(NSCLC)患者的寡转移状态定义为在有限数量的器官部位出现有限数量的转移灶。这些患者比存在更广泛转移灶的患者可能具有更惰性的生物学。关于寡转移的病灶数量和/或体积尚无共识意见，但大部分研究将3-5个转移灶作为界值。(参见上文‘寡转移状态’)●初始癌症诊断时有限的转移灶称为“新发寡转移”或“同时性寡转移”。局部区域病灶接受治愈性治疗后，即使出现新转移灶，病变仍被控制，此时的寡转移称为寡复发(或异时性寡转移)。(参见上文‘表现’)●对于体能状态良好并有1-3处转移灶的NSCLC患者，我们建议局部治疗联合全身治疗而非单纯全身治疗(Grade2B)。此时，我们用手术或消融术治疗所有部位的恶性肿瘤。然而，应由多学科团队做出局部治疗的决策应，有时可能倾向于单纯全身治疗(如，对于无病间期较短的患者)。(参见上文‘选择进行局部治疗的患者’和‘原发灶和转移灶的治疗’)●消融治疗联合全身治疗的最佳时机尚未知。我们通常建议在局部治疗之前给予全身治疗(Grade2C)，并建议全身治疗的疗程应持续至少3个月，不过我们也认识到实践存在差异。初始全身治疗的益处在于，能区分真正的寡转移与更为广泛的转移病变，后者不太可能从局部治疗获益。或者，影像学检查明显可见广泛转移性进展前，可考虑消融治疗，同时推迟全身治疗，尤其是在寡复发或寡进展时(相对于初治病变)。(参见上文‘全身治疗中加入局部治疗’)●全身治疗的选择受分子学检查结果的影响，与Ⅳ期NSCLC的现行治疗标准相同。•对于靶向治疗期间出现寡转移复发或进展的患者，我们推荐局部治疗一结束便重启靶向治疗，而非停用靶向治疗(Grade1B)。不过，围手术期或放疗期间暂时不用全身治疗可能减少不良反应。许多病例在局部治疗后会使用二线药物，但如果治疗的寡转移性病变仅位于颅内，继续使用最初的靶向治疗药物也是恰当的。●虽然手术和/或放疗可作为寡转移性NSCLC的局部治疗手段，但从实践的角度，由于手术的并发症和死亡风险较高，而且NSCLC患者常有的共存疾病会降低手术承受能力，往往首选非手术干预。(参见上文‘技术的选择’)●转移部位越多，患者预后越差。其他可能影响预后的因素包括淋巴结受累程度、组织学表现和颅内病变存在与否。(参见上文‘预后特征’)●有限的脑转移灶可采用切除来积极处理。或者，可考虑通过立体定向放射外科来实施消融剂量的放疗。

引言过去，转移性非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)采用全身性细胞毒化疗治疗。总体目标是杀灭正在生长或分裂的细胞；对于某些NSCLC患者，化疗可减轻症状、提高生存质量及延长生存期。随着对NSCLC及其他肿瘤中驱动恶性肿瘤发生的分子通路的了解深入，自21世纪初就开始研发靶向作用于恶性细胞中特定分子通路的药物。初衷是希望这些药物能优先杀灭恶性细胞，但对正常细胞相对无害。现有的许多靶向治疗是口服给药的小分子激酶抑制剂，但也可以是静脉给药的单克隆抗体或小分子。由于在某些晚期NSCLC肿瘤中发现特定酪氨酸激酶的致癌性激活，其中最突出的是表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因或c-ROS癌基因1(ROS1)重排，经典治疗模式已转变，特异性分子治疗也相应问世。而且因为识别出这部分患者，研究者不断探索可用于其他晚期NSCLC患者亚组的生物标志物和治疗方法。遗憾的是，接受肿瘤基因检测的晚期腺癌患者比例仍然较低，因此应当增强人们对可能作为治疗靶点的基因改变的意识。本专题将概述这些改变及其他潜在驱动基因突变。驱动突变作为生物标志物预测靶向治疗对晚期NSCLC疗效最有用的生物标志物是名为“驱动突变”的体细胞基因组改变。这些突变发生于癌细胞中的特定基因，其编码的蛋白对细胞生长和生存至关重要。在NSCLC中还发现了很多其他重现性分子改变，但这些改变对保持致癌表型的重要性远不如驱动突变，故常称为“乘客突变”。驱动突变通常不会出现在宿主的生殖系(非癌症)基因组中，而且通常相互排斥(即，一种癌症不大可能有1种以上驱动突变)。驱动突变通常具有转化作用，可以启动非癌性细胞向恶性肿瘤演变的过程。另外，驱动突变常使转化细胞获得癌基因成瘾的生物学特性，意味着突变蛋白造成了癌细胞内部依赖性，使其需要接收驱动突变的信号才能存活。经常采用这样的比喻：功能正常的细胞可能在其信号通路中存在特殊开关，这种开关有时打开，有时关闭，但一般受反馈抑制回路和特定刺激物的调控。但在癌基因成瘾性癌细胞中，这个开关一直卡在开启状态，而且不再受调控。癌基因成瘾促使驱动突变成为良好的生物标志物，用于选择适合靶向治疗的患者。细胞中关键的下游生长和生存通路极度依赖“卡在开启状态”的单一上游信号，这成为癌细胞的致命弱点，使其对驱动突变所产生信号的下调非常敏感，即，如果靶向药物从根本上关闭这个开关，由于没有其他机制可维持下游信号传递，癌细胞将不能生存。在NSCLC及其他恶性肿瘤的治疗中，将匹配的靶向药物用于个体患者识别出的驱动突变可使疗效显著提高，往往还可减少毒性。因此驱动基因突变筛查日渐成为NSCLC诊断性检查的标准项目，其结果有助于选择是直接给予靶向治疗，还是在缺乏可靶向的驱动突变时采用标准化疗。例如，在法国一项全国性研究中，所有肺癌都进行了分子表达谱分析，约50%的肿瘤查见基因改变，导致其中半数患者采用靶向药物作为一线治疗。存在基因改变者的一线治疗后无进展生存期(progression-freesurvival,PFS；10个月vs7.1个月)和总生存期(overallsurvival,OS；16.5个月vs11.8个月)延长。类似地，在美国，肺癌突变联盟(LungCancerMutationConsortium)对1007例患者的肿瘤分析了至少1个基因，其中733例患者分析了10个基因(全面基因分型)，在这部分患者中有64%存在可作为治疗靶点的驱动突变。260例接受了靶向药物治疗、存在致癌性驱动突变的患者中位生存期为3.5年；318例存在驱动突变但未接受靶向治疗的患者中位生存期为2.4年；360例没有驱动突变的患者中位生存期为2.1年。可见在肺癌患者中大规模应用分子表达谱分析具有潜在临床益处和预后效用。分子检测晚期NSCLC患者应评估肿瘤有无驱动突变。各大指南推荐：肿瘤含腺癌成分或有轻度吸烟史/从不吸烟的所有肺癌患者应接受原发肿瘤或转移灶的EGFR和ALK分析。技术方法 — 针对NSCLC患者筛查驱动突变和其他异常的方法在不断演变，目前没有单一的标准检测方法。适用于临床的方法需要具备以下特点：返回检测结果的时间较短(不超过2周)，符合成本效果，能够用临床可获得的样本操作，以及半自动化从而不依赖单一操作者。对于新诊断的非鳞状NSCLC患者，我们推荐首先检测以下基因：EGFR，采用耗时<1-2周的组织或血液检测方法；ALK，采用免疫组化(immunohistochemistry,IHC)或荧光原位杂交(fluorescentinsituhybridization,FISH)检测。用组织或血液样本进行的下一代测序(nextgenerationsequencing,NGS)可代替以上检测、与之同时进行，或在以上检测结果全为阴性时进行(追加型检测)。分子检测可用于某些鳞状NSCLC患者或其他类型NSCLC患者，例如有轻度吸烟史或从不吸烟的患者。此外，我们推荐对所有患者进行程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)的免疫组化检测，无论其组织学类型如何。临床上常用的技术将在下文介绍：●DNA测序–过去，肺癌突变的临床检测最先是采用基因测序(或直接测序)，即检测单个基因的全长，以查找有无突变。结果回报时间通常少于1周。但与后来更广泛采用的其他方法相比，这种方法的敏感性较低。因为直接测序要求组织样本中突变的肿瘤细胞构成必须较高(最好高于10%)，否则可能得到假阴性结果。●DNA等位基因特异性检测–这种方法可分析DNA有无预先界定的异常，已在很大程度上替代了直接测序。一些中心以此作为默认检测来评估EGFR和其他异常。在查找突变的等位基因之前，通常先采用PCR技术扩增原始DNA，这样可以提高检出稀有信号的敏感性。比起直接测序，该方法属于技术上的飞跃，因为这是一种多重检测，相比对各个基因单独测序往往更快(数日)、更便宜。但只能检测预定的目标。因此，等位基因特异性检测不能用于识别新的异常。●DNA和RNA的NGS–NGS克服了直接测序和等位基因特异性检测的许多缺点，正在迅速被更多中心采用。这种高度并行的处理方法(非常依赖自动化技术、数据储存和计算处理能力)能够对少见等位基因进行定量分析，还可同时评估多个基因甚至全基因组。即使肿瘤细胞构成少的样本，NGS仍然敏感，这一点比直接测序更有优势，还可识别等位基因特异性检测不能检出的新异常。其灵敏度高到足以识别血液中的许多分子重排[即循环中的肿瘤DNA(circulatingtumorDNA,ctDNA)](参见下文‘液体活检’)。而且，NGS常可检出以往仅可通过FISH检出的内含子改变。在实践中，我们常规使用DNANGS。基于RNA的测序方法日渐成为常规应用，在检测基因融合和MET基因14号外显子改变方面可能比基于DNA的方法更灵敏。●FISH–FISH常用于检测基因重排(如易位)和其他改变(如扩增或缺失)，例如ALK或ROS1重排。识别重排采用的是两个不同颜色杂交DNA探针，当基因的两个部分已分开时，这两个探针分开。●IHC–IHC的作用正不断演变。目前认为在评估ALK阳性NSCLC方面，IHC是具有敏感性和特异性的FISH替代方法，并且非常可靠和快速(一日)。但在检测其他可靶向的基因组改变方面，IHC仍在不断发展。对于肺癌，IHC是评估PD-L1蛋白染色的唯一确定性方法，因为PD-L1蛋白表达似乎与PD-L1基因的已知基因组改变无关。除了肿瘤基因分型，还应检测肿瘤PD-L1蛋白表达，以确定化疗之外的NSCLC一线治疗选择。液体活检 — 虽然传统上采用实体肿瘤组织进行分子学诊断，但基于血液的检测或所谓的“液体”活检越来越受欢迎，因其可通过创伤较小且花费较少的方式完成基因型分析，使肿瘤样本不足而无法进行组织测序的病例有可能做基因型分析，还可能有机会在治疗全程监测癌症分子学特征或预测辅助治疗后的复发。液体活检的原理是，肺癌患者血液中常存在游离ctDNA和/或循环肿瘤细胞(circulatingtumorcell,CTC)。当前临床可用的检测方法基本上都是分离和检测ctDNA，而不是CTC。基于PCR的检测方法包括：等位基因特异性PCR，其优先扩增突变的DNA分子而非野生型DNA；乳化PCR检测，其在样本的成千上万个微滴中进行PCR反应，以量化突变型和野生型DNA，比如微滴数字PCR和BEAMing。虽然理论上这些检测返回结果的时间可能短至1日，但它们通常检测数量有限的常见突变，如EGFR、KRAS、BRAF和ALK。基于NGS的血浆基因分型方法的覆盖范围则要广得多，但目前需要1-3周才能得到结果。一般而言，以上所有方法都具有高度特异性，不过一些检测方法可能检出频率低到可能不具有临床意义或代表低水平测序背景噪音的等位基因改变，或可能检出造血干细胞的克隆性突变。然而，基于ctDNA的液体活检有一个局限：由于肿瘤DNA可能排入循环的量极小且多变，这些类型检查出现假阴性的几率高于传统活检。液体活检结果可能用于预测靶向药物的临床疗效，但敏感性仅为60%-80%。目前认为液体活检敏感性有限反映了一些癌症不会将DNA排入血流的生物学特点，而不是特定检测自身的特点。血液中检出突变与更晚期疾病特征相关，包括体能状态和预后更差以及存在更多转移灶。此外，液体活检不能用于PD-L1表达检测。综上，我们不采用此类检测来筛查或诊断肺癌。尽管已报道了基于血液的检测用于诊断多种癌症，但还需要进一步研究才可考虑常规用于临床。非小细胞肺癌的基因型本章节概述最常见的、可作为治疗靶点的驱动突变，以及一些常见乘客突变(部分可作为治疗靶点)，还会讨论相应的治疗方法。EGFR突变 — 亚洲人群的EGFR突变率高达62%。检出这些突变是应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)的依据，检测方法可采用实体组织活检或液体活检。晚期NSCLC中，存在EGFR突变意味着预后更佳且强烈预示对EGFRTKI敏感，因此对于EGFR阳性NSCLC应在化疗和免疫治疗前先使用靶向治疗。对于接受第一代或第二代EGFRTKI治疗后仍进展的患者，我们复行肿瘤或液体活检以识别获得性耐药机制。然而，一线应用奥希替尼可在很大程度上预防T790M耐药。ALK重排 — 约4%的NSCLC腺癌可见涉及ALK酪氨酸激酶的重排，非吸烟患者和较年轻患者中更常见。ALK易位可通过FISH、IHC或大多数多基因NGS来识别。晚期NSCLC中，存在ALK基因重排(ALK阳性NSCLC)强烈预示对ALKTKI[如，克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼(brigatinib)和劳拉替尼(lorlatinib)]敏感，采用这些药物治疗可显著延长PFS。ROS1重排 — ROS1是一种受体酪氨酸激酶基因，在1%-2%的NSCLC中，其通过与其他基因(最常为CD74)之间的易位发挥驱动癌基因的作用。ROS1阳性NSCLC相关的组织学和临床特征包括：组织学类型为腺癌，较年轻，以及从不吸烟。ROS1易位的鉴定可采用FISH分离分析(类似于ALK易位的检测方法)，或采用一些NGS检测套餐。●初始治疗选择–ROS1酪氨酸激酶对ROS1/MET抑制剂克唑替尼和ROS1/原肌球蛋白受体激酶(tropomyosinreceptorkinase,TRK)抑制剂恩曲替尼(entrectinib)高度敏感；这两种药物均获得批准用于存在ROS1易位的患者，包括接受过化疗者和初治患者，我们建议尽可能在一线使用其中某一种。尽管两者对全身性疾病的疗效似乎相当，但对中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)受累的患者我们倾向于使用恩曲替尼，因其能更好地渗透进入颅内。观察性研究数据支持对ROS1阳性NSCLC使用克唑替尼。一项关于克唑替尼的开放性国际研究纳入了53例ROS1阳性NSCLC患者，其中超过80%至少接受过一种化疗方案，客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为72%(6例完全缓解，32例部分缓解)。缓解的中位持续时间为25个月，中位PFS和OS分别为19.3个月和51个月。另一项有关克唑替尼的Ⅱ期试验得出的缓解率相近，其纳入了127例ROS1阳性NSCLC的东亚患者，中位PFS为15.9个月。治疗相关副作用与ALK阳性NSCLC患者使用该药时的情况一致。但克唑替尼的颅内渗透性有限，常见局限于CNS的复发。针对3项Ⅰ/Ⅱ期试验的一篇汇总分析纳入161例ROS1融合阳性NSCLC(伴或不伴CNS转移)患者，恩曲替尼治疗的ORR为67%，中位PFS为15.7个月，12个月总生存率为81%。缓解表现较为持久，中位缓解持续时间为15.7个月。63%的患者既往接受过至少1线的全身性治疗。尽管恩曲替尼通常耐受性良好，但相关副作用包括发生率较低的充血性心力衰竭、各种CNS副作用、肝毒性、骨折和校正QT延长，在某些情况下可能需要调整剂量。恩曲替尼也有颅内活性，详见其他专题。●克唑替尼治疗时进展–如果患者接受克唑替尼治疗时病情进展，我们建议下一步治疗使用劳拉替尼。该药获批用于其他ALK抑制剂治疗时出现进展的ALK阳性NSCLC，似乎也能克服ROS1阳性NSCLC对克唑替尼的获得性耐药问题。一项Ⅰ/Ⅱ期试验纳入69例ROS1阳性NSCLC患者，其中48例既往接受过ROS1TKI治疗，结果显示：无论是否使用过克唑替尼，劳拉替尼均可带来缓解，未使用过克唑替尼的患者中ORR为62%，仅使用过克唑替尼这一种TKI的患者中ORR为35%。该药也显示有颅内活性。使用劳拉替尼出现进展后，我们转为使用非靶向疗法，即化疗和考虑免疫治疗，不过免疫治疗极少有效。目前正在针对ROS1阳性NSCLC检验其他TKI。病例报告显示，对于已出现克唑替尼耐药的ROS1易位恶性肿瘤，卡博替尼可能有效。塞瑞替尼也有疗效，但可能无法克服对克唑替尼的获得性耐药问题。例如，一项Ⅱ期试验纳入28例可评估的晚期ROS1重排NSCLC患者，发现塞瑞替尼治疗的ORR为62%、缓解持续时间为21个月，疾病控制率为81%。总体中位PFS为9.3个月，未接受过克唑替尼治疗患者的中位PFS为19.3个月。中位OS为24个月。8例脑转移患者中有5例的病情得到控制。然而，由于恩曲替尼有更好的CNS渗透性，这种超适应证治疗策略的作用尚不明确。虽然阿来替尼和布格替尼对ALK阳性NSCLC有效，但几乎没有明确的ROS1抑制活性。此外，在研药物repotrectinib和DS-6051b用于ROS1 NSCLC的早期临床试验在不断累积数据。MET异常 — MET是肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体。MET异常包括：MET14号外显子跳读突变(见于3%的肺腺癌和多达20%的相对罕见的肉瘤样组织学NSCLC)、MET基因扩增(见于2%-4%未经治疗的NSCLC，以及5%-20%获得EGFR抑制剂耐药性的EGFR突变肿瘤)。14号外显子跳读突变大多通过DNA或RNANGS检出，而MET扩增可通过FISH或一些NGS套餐检出。我们的方法见下文。●MET14号外显子跳读突变–该突变减少了MET蛋白降解，使其发挥驱动致癌作用。MET抑制剂卡马替尼(capmatinib)获批用于存在MET14号外显子跳读突变的成人患者，我们建议用于此类患者的初始治疗，而不是先用免疫治疗和/或化疗。MET抑制剂特泊替尼(tepotinib)也获得附条件批准用于这类情况，目前在等待验证性试验的结果，该药也可作为初始治疗选择。但是，这些药物也可作为患者接受化疗和/或免疫治疗出现进展时的后线治疗选择。GEOMETRY-mono-1试验纳入97例伴有MET14号外显子跳读突变的晚期NSCLC患者，给予卡马替尼治疗，结果显示：28例从未接受过治疗的患者中，总缓解率为68%，中位PFS为12.4个月；69例接受过治疗的患者中，总缓解率为41%，中位PFS为5.4个月。最常见的治疗相关不良事件包括外周水肿(43%)、恶心(34%)、肌酐升高(18%)和呕吐(19%)。另一项Ⅰ期试验和一项回顾性研究也报道伴有这些突变的NSCLC患者使用卡马替尼有效。卡马替尼还对存在脑转移的患者亚组有效，详见其他专题。特泊替尼同样有治疗前景。一项无对照Ⅱ期试验纳入152例伴有MET14号外显子跳读突变的NSCLC患者，特泊替尼治疗的总缓解率为46%，中位缓解持续时间为11个月。外周水肿是主要的3级或以上毒性作用，发生率为7%。克唑替尼除了抑制ALK和ROS1外，还是一种强效MET抑制剂。过去将该药超适应证用于MET相关NSCLC的治疗，但在FDA批准卡马替尼用于此适应证后，我们不再推荐该药。一项研究对65例伴有MET14号外显子改变的NSCLC患者给予克唑替尼治疗，ORR为32%，中位PFS为7.3个月，中位缓解持续时间为9.1个月。较小型的研究也显示克唑替尼对伴有MET14号外显子跳读突变的NSCLC有效。卡博替尼是具有抗MET活性的多靶点TKI，1例患者用药后疾病稳定5个月。MET抑制剂glesatinib和赛沃替尼(savolitinib)也正在进行临床试验。●MET扩增–对于存在高水平MET扩增[基因拷贝数(genecopynumber,GCN)增至>5倍或MET/CEP7比值>5]且使用化疗和/或免疫治疗出现进展的患者，我们建议下一步治疗使用MET抑制剂(如卡马替尼或克唑替尼)。•卡马替尼–一项Ⅰ期试验纳入55例MET失调的晚期NSCLC患者，约3/4的患者既往接受过至少两种全身性治疗，在MET GCN≥6的15例患者中，卡马替尼治疗的总缓解率为47%，中位PFS为9.3个月。MET GCN为4-6的患者中缓解率为25%，GCN<4的患者中缓解率为6%。应用其他方法分析MET过表达时，肿瘤MET/CEP7比值≥2的患者中缓解率为44%，而该比值<2的患者中缓解率为22%；MET IHC3+的患者中缓解率为27%，IHC2+的患者中缓解率为14%，IHC0-1+的患者中缓解率为0。•克唑替尼–一项无对照研究纳入38例FISH检测显示MET扩增的患者(MET/CEP7比值≥1.8)，MET高度扩增者(MET/CEP7比值≥4)使用克唑替尼治疗的ORR为38%，中位PFS为6.7个月。MET中度扩增的患者(MET/CEP7比值>2.2至<4)ORR为14%，中位PFS为1.9个月。MET低度扩增的患者(MET/CEP7比值为1.8-2.2)ORR为33%，中位PFS为1.8个月。MET表达增加可能预示MET靶向性药物治疗有效，但似乎也与总体预后较差相关。现有几项关于MET抑制剂用于MET扩增NSCLC患者的临床试验。RET重排 — 转染重排(rearrangedduringtransfection, RET)基因编码一种细胞表面酪氨酸激酶受体，在甲状腺髓样癌中常发生改变。RET与其多种融合伴侣基因[含卷曲螺旋结构域蛋白6(CCDC6)、驱动蛋白家族成员5B(KIF5B)、核受体共激活因子4(NCOA4)]间的重现性重排见于1%-2%的腺癌，在较年轻患者和从不吸烟者中更常见。重排可通过FISH分离分析或NGS检测。RET抑制剂selpercatinib和普拉替尼获批用于RET融合阳性的晚期NSCLC成人患者，我们建议选择这两种药物之一用于此类患者的初始治疗，而不是先用免疫治疗和/或化疗。但这些药物也可用于后线治疗。●多队列、开放性Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001研究中的39例初治RET融合阳性NSCLC患者，selpercatinib治疗的总缓解率为85%，其中90%的缓解持续至少6个月。在先前接受过铂类化疗的105例患者中，总缓解率为64%，其中63%的缓解持续至少12.1个月，中位缓解持续时间为18个月。在所有RET融合阳性NSCLC患者中，58%出现3-4级毒性反应，最常见的是高血压(14%)、AST升高(10%)、低钠血症(6%)和淋巴细胞减少(6%)。致死性不良事件发生率为4%，原因包括脓毒症、心搏骤停、多器官功能障碍综合征、肺炎和呼吸衰竭。研究人员认为这些事件与selpercatinib无关。selpercatinib也对脑转移患者有活性。●另一项多队列开发性研究纳入了114例转移性RET融合阳性NSCLC患者，给予普拉替尼治疗，27例初治患者的总缓解率为70%，其中58%的缓解持续至少6个月，中位缓解持续时间为9个月。在先前接受过铂类化疗的87例患者中，总缓解率为61%，中位缓解持续时间未达到，约80%的缓解持续至少6个月。45%的患者发生严重不良反应。3-4级事件发生于至少2%的患者，包括高血压(14%)、肺炎(8%)、腹泻(3%)和疲乏(2%)。5%的患者发生了致死性不良事件，原因是肺炎和脓毒症。普拉替尼也对脑转移患者有活性。卡博替尼、凡德他尼(vandetanib)、阿来替尼和舒尼替尼是多靶点RET抑制剂，在某些情况下可用于代替selpercatinib和普拉替尼。FDA批准这些药物用于其他适应证，但其效果明显弱于上述RET抑制剂。例如，一项关于卡博替尼的Ⅱ期试验纳入25例可评估患者，这些患者均有RET阳性肿瘤，卡博替尼60mg/d治疗使7例(28%)患者获得部分缓解、9例(36%)患者疾病稳定[83,84]。随访中位时间为8.9个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为9.9个月。其他报道也显示RET阳性肿瘤患者使用凡德他尼、舒尼替尼和阿来替尼有效[85-88]。一项回顾性注册研究纳入165例RET阳性NSCLC患者，结果显示卡博替尼、凡德他尼和舒尼替尼治疗的缓解率分别为37%、18%和22%。BRAF突变 — BRAF是Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)的下游信号介导因子，可激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)通路。BRAF激活性突变见于1%-3%的NSCLC，通常与吸烟史相关。这些突变可发生于15号外显子的V600位点(就像黑素瘤中的情况)，也可发生于该区域之外；通常采用PCR测序或NGS方法检测。根据突变情况的临床特征和预后 — 携带V600 BRAF突变的患者似乎比不携带该突变者的预后更佳。通常而言，BRAF突变型NSCLC(无论是否为V600突变)对免疫治疗的反应似乎比大多数驱动癌基因相关NSCLC更好。过去研究者根据对TKI的敏感性将BRAF突变分为V600突变或非V600突变，但现已提出另一个分类体系(Ⅰ-Ⅲ类)，即根据BRAF突变对MAPK通路的功能影响作进一步分类。新系统将产生组成性活化的RAF激酶的V600突变被归为Ⅰ类。非V600突变则根据所产生的RAF激酶是活化型还是失活型相应归为Ⅱ或Ⅲ类。一项单中心研究纳入2009-2013年间诊断的63例患者，阐明了BRAF突变肺腺癌的临床特征和预后。大部分患者(57%)有V600E突变，92%是吸烟者，但与非V600突变患者相比，V600突变患者更可能是轻度吸烟者或从不吸烟者(42%vs11%)。在32例早期疾病患者中，6例(19%)发生了同时性或异时性第二原发肺癌，均可见KRAS突变。对于晚期NSCLC患者，V600突变者的预后显著好于非V600突变者(3年生存率：24%vs0)。经BRAF抑制剂治疗，10例有V600E突变的晚期疾病患者中6例获得部分缓解，3例疾病保持稳定，中位缓解时间超过6个月。在这次试验中，没有患者采用BRAF/MEK联合治疗。另一项研究纳入236例BRAF突变型NSCLC，结果显示V600突变患者与存在非V600突变者可见类似差异。在该队列中，Ⅰ类V600突变的患者OS显著长于Ⅱ类或Ⅲ类的非V600突变患者(40.1个月vs13.9个月vs15.6个月)。与非V600突变者相比，V600突变者的CNS转移率更低，这可能是促成结局差异的一个因素。BRAFV600E突变 — 对于接受化疗时出现进展的BRAFV600E突变NSCLC患者，可使用达拉非尼联合曲美替尼治疗。然而，鉴于在小型Ⅱ期研究中观察到的缓解率和PFS，我们建议将这些药物超适应证用于这类患者的初始治疗，而不是先用免疫治疗和/或化疗。正如治疗黑素瘤一样，联合治疗可能比单药治疗的效果更持久。尽管使用单一口服小分子TKI(如维莫非尼、达拉非尼)抑制BRAF最初似乎是治疗进展性BRAFV600突变型NSCLC<289/[98,99]的有效策略，但随后的试验表明，包含BRAF和MEK抑制剂的联合治疗是优选治疗策略，达拉非尼+曲美替尼联合疗法获批用于该适应证：●一项Ⅱ期研究纳入了57例BRAFV600E突变的晚期NSCLC经治患者，结果显示52例可评估患者中，达拉非尼+曲美替尼联合治疗的ORR为63%，疾病控制率为79%<291。中位PFS为9.7个月。副作用与该方案在黑素瘤患者临床试验中的情况一致。●在上述Ⅱ期研究的另一个队列中，36例BRAFV600E突变晚期NSCLC初治患者采用达拉非尼+曲美替尼治疗。结果显示，患者的影像学总缓解率为64%，包括2例完全缓解和21例部分缓解。研究者评估的中位PFS为10.9个月。BRAF非V600E突变 — 我们通常不推荐对非V600E的BRAF突变型NSCLC使用BRAF或MEK抑制剂。携带BRAF突变的癌症患者还可使用下游MEKTKI单药疗法。这对于一些通常对BRAF抑制剂不敏感的Ⅱ类非V600E BRAF突变肿瘤尤其有吸引力，但Ⅲ类非V600E BRAF突变使激酶失活，预期对BRAF或MEK抑制剂不会有反应。NTRK融合 — 涉及3种原肌球蛋白受体激酶(TRK)之一的融合可见于许多肿瘤类型，但在NSCLC中非常罕见(检出率<1%)。口服TRK抑制剂larotrectinib获批用于具有下列所有特征的晚期肿瘤：携带神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，不存在已知的获得性耐药突变，并且没有其他满意的替代疗法(或治疗后进展)。恩曲替尼是另一种获得FDA批准用于这种情况的TRK抑制剂。因此对于晚期NTRK阳性NSCLC，我们建议使用larotrectinib或恩曲替尼，用于一线或后线治疗均可。早期临床试验已显示larotrectinib的疗效。例如，一篇针对3项Ⅰ/Ⅱ期试验的分析纳入159例各种TRK融合阳性的恶性肿瘤患者，独立评审结果显示总缓解率为79%[106]。缓解似乎较持久，获得缓解的患者有80%在12个月随访时仍在接受治疗。在12例肺部肿瘤患者中，9例对治疗有反应(缓解率为75%)。对恩曲替尼的批准是基于几项早期试验的综合结果。在54例NTRK阳性、不可切除肿瘤或在既往治疗时进展的晚期肿瘤患者中，总体缓解率为57%，完全缓解率为7.4%。在10例NSCLC患者中，缓解率为70%。恩曲替尼和larotrectinib尚未进行过头对头比较。如上所述，小型非随机试验中的缓解率相近。由于缺乏直接对比研究，NTRK阳性NSCLC患者可任选其中一种。NRG1融合 — 涉及神经调节蛋白1(NRG1)基因的融合在NSCLC中很少见(检出率<1%)，最可靠的检测方法是组织RNANGS。回顾性研究数据显示，化疗和免疫治疗对NRG1融合恶性肿瘤的效果很差。一项分析纳入22个中心的NRG1融合阳性肺癌病例，含铂双药化疗的ORR和中位PFS分别为13%和5.8个月；化学免疫疗法的ORR为0，PFS为3.3个月，单药免疫疗法的ORR为20%，PFS为3.6个月，效果也很差。一项研究纳入5例接受阿法替尼治疗的NRG1阳性肺癌患者，有4例获得影像学部分缓解，其中3例缓解持续时间超过18个月。其他针对NRG1融合的靶向治疗药物正处于临床研发阶段，例如seribantumab。RAS基因突变 — RAS癌基因家族最初是通过诱导大鼠肉瘤(ratsarcoma,ras)逆转录病毒的研究发现，包括KRAS、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(NRAS)，以及Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(HRAS)。KRAS激活性突变可激活多个下游信号通路，在美国此类突变见于20%-25%的肺腺癌，通常与吸烟相关。存在KRAS突变似乎对早期NSCLC患者的总生存期最多只有有限的影响，不过一些较早期数据表明此突变与预后较差相关。NRAS与KRAS同源，与吸烟相关，其突变见于约1%的NSCLC。NRAS突变的临床意义尚不明确，也未发现有效的靶向治疗。关于KRAS突变肺癌患者的靶向治疗，当前关注点是对抗活化KRAS的下游效应物，这是基于既往支持性临床前证据，以及不可逆的KRASG12C抑制剂。KRAS G12C突变在NSCLC的KRAS突变中几乎占50%，目前已有多种特异性靶向该突变的药物。sotorasib和其他药物 — sotorasib是首个获得监管机构批准用于KRAS G12C突变NSCLC的靶向药物。该药用于既往接受过至少一种全身性治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。sotorasib有几种药物相互作用，通常不应与以下药物合用：质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂和强CYP3A4诱导剂、某些CYP3A4底物和P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)底物。一项关于sotorasib的Ⅰ期研究纳入129例经治患者，其中59例有NSCLC。在NSCLC亚组，32%的患者经不同剂量治疗证实有客观缓解，88%的患者实现疾病控制(客观缓解或疾病稳定)；中位PFS为6.3个月。总体上，≥3级治疗相关不良反应包括肝功能检查异常、腹泻、贫血、肝炎和低钠血症(发生率均<5%)。adagrasib是一种相关的分子，也对这类疾病有活性，一次600mg、一日2次治疗的缓解率为45%(23/51)[118]。现已报道了对KRAS抑制治疗耐药的机制，也正在研究延迟和克服耐药的策略。根据现有数据，目前对于非G12C KRAS突变NSCLC几乎没有具有前景的治疗方法。一项Ⅲ期试验将口服MEK抑制剂司美替尼(selumetinib)与多西他赛联用，没有发现MEK抑制剂治疗策略有益。该试验将510例患者随机分至单用多西他赛组和多西他赛+司美替尼组，结果显示两组在下列方面均无显著差异：PFS(2.8个月vs3.9个月)、OS(7.9个月vs8.7个月)以及缓解率(14%vs20%)。HER2突变和扩增 — 人表皮生长因子受体2[Humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2(ERBB2)]是EGFR家族受体酪氨酸激酶。研究通过PCR或NGS在1%-3%的NSCLC肿瘤中检测到HER2突变。HER2突变通常包括20号外显子内较小的框内插入突变，但也发现了20号外显子的点突变。这些肿瘤主要是腺癌，在从不吸烟者中更常见，而且患者大部分都是女性。对于存在HER220号外显子插入突变的患者，我们鼓励参与包含抗HER2治疗的临床试验，但后线治疗可以考虑超适应证使用基于曲妥珠单抗的抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)治疗。由于恩美曲妥珠单抗和fam-trastuzumabderuxtecan均获批其他适应证，我们将这些疗法用于其他标准可用疗法难治的HER2阳性NSCLC，优选fam-trastuzumabderuxtecan。一项关于恩美曲妥珠单抗的Ⅱ期试验纳入18例之前接受过2线(中位数)全身治疗的HER2突变型晚期肺癌患者，结果显示ORR为44%，中位PFS为5个月，中位缓解持续时间为4个月。DESTINY-Lung01研究中，91例接受标准治疗出现进展的HER2突变阳性NSCLC患者采用fam-trastuzumabderuxtecan治疗，中位PFS为8.2个月，OS为17.8个月，缓解率为55%。病例报告和早期临床试验显示，携带HER2突变的肿瘤患者使用基于曲妥珠单抗的方案可能也有效。一项病例系列研究纳入65例接受ERBB2靶向治疗患者，发现总缓解率为51%。对于接受曲妥珠单抗联合化疗的患者及接受阿法替尼的患者，缓解率分别为50%和18%，疾病控制率分别为75%和64%，PFS分别为5.1个月和3.9个月。其他许多靶向HER2的小分子正在研究中。例如，小分子TKI波齐替尼(poziotinib)、吡咯替尼和TAK-788(mobocertinib)均有报道显示对HER220号外显子插入突变的NSCLC有效。HER2扩增与HER2突变未见明确关联。虽然早期临床试验显示靶向治疗对HER2扩增型NSCLC无益，但上述DESTINY-Lung01研究的另一项中期分析显示，fam-trastuzumabderuxtecan用于HER2过表达、IHC2+或3+的HER2突变阴性NSCLC的缓解率为24.5%，可能与HER2扩增有关。其他基因型 — 目前未发现其他癌基因[如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和连环蛋白β1(CTNNB1)基因]、抑癌基因[如丝氨酸/苏氨酸激酶11(STK11/LKB1)、Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(KEAP1)基因]和核因子E2相关因子2(NFE2L2)基因的改变对靶向治疗敏感。但STK11基因改变可能使患者对免疫治疗相对耐药，而KEAP1突变可能增加对放疗的抵抗性。靶向这些通路的治疗正处于临床开发阶段。特殊考虑肥胖患者 — 如果需要靶向治疗，我们建议对所有患者给予标准药物剂量，无论体质指数如何。总结与推荐●对于非小细胞肺癌(NSCLC)患者，识别驱动恶性肿瘤发生的分子通路生物标志物至关重要，尤其是组织学为腺癌的患者和有轻度吸烟史或从不吸烟的患者(无论何种组织学)，因为这些癌症中许多已有有效的靶向药物。驱动突变往往赋予转化细胞癌基因成瘾的生物学特性，这意味着突变的蛋白质赋予癌细胞生长和生存优势。●NSCLC分子检测的金标准是基于组织的检测。至少，我们推荐在开始治疗前明确表皮生长因子受体(EGFR)突变状态和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排状态，因为已有快速和敏感的检测方法，并且开始免疫治疗可能会在患者病程后期增加酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的毒性。然而，更全面的检测还可以识别出适合采用美国FDA批准的其他疗法进行一线治疗的患者，如针对c-ROS癌基因1(ROS1)、BRAF、MET、转染重排(RET)和神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)基因的治疗。如果EGFR和ALK为阴性，则应在开始一线治疗之前或同时进行更全面的检测，例如下一代测序(NGS)。●基于循环肿瘤DNA的血液检测或所谓的“液体”活检可以更方便快捷地全面识别这些生物标志物，不过敏感性低于基于组织的检测，并且液体活检不能检测程序性细胞死亡配体1(PD-L1)。●对于晚期EGFR突变型NSCLC或ALK阳性NSCLC患者，初始治疗采用靶向疗法。●对于晚期ROS1阳性NSCLC患者，我们建议一线治疗使用ROS1抑制剂，即克唑替尼或恩曲替尼(Grade2B)。然而，如果在了解遗传改变前已开始治疗，则可在初始治疗出现进展时使用这类药物。尽管克唑替尼或恩曲替尼均可用于没有脑转移的患者，但对于中枢神经系统(CNS)受累的患者，倾向于使用恩曲替尼。●对于携带MET14号外显子跳读突变的晚期NSCLC患者，我们建议一线治疗使用卡马替尼或特泊替尼(Grade2C)，不过这些药物也可用于后线治疗，即患者接受化疗和/或免疫治疗出现进展后。对于MET扩增的晚期NSCLC患者，MET抑制剂可以作为应用免疫治疗和化疗出现进展后的后线选择。●对于RET重排阳性的晚期NSCLC患者，我们建议一线治疗使用selpercatinib或普拉替尼(Grade2C)，不过也可将其用于后线治疗，即在患者接受免疫疗法和化疗出现进展后使用。卡博替尼、凡德他尼和阿来替尼也是RET抑制剂，但似乎效果更弱。●对于携带BRAFV600突变的晚期NSCLC患者，我们建议一线治疗使用达拉非尼+曲美替尼 <459/(Grade2C)，不过也可将其用于后线治疗，即在患者接受化疗和/或免疫治疗出现进展后使用。对于存在BRAF非V600E突变的肿瘤，在标准治疗方案用尽后可以考虑MEK抑制剂。●对于NTRK融合阳性的晚期NSCLC患者，靶向治疗(即larotrectinib或恩曲替尼)或免疫疗法(联合或不联合化疗)均可用于初始治疗，具体根据患者对毒性的意愿来选择。●对于Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)G12C突变的晚期NSCLC患者，若接受先前的治疗方案出现进展，我们建议使用sotorasib，而不是后续给予化疗和/或免疫治疗(Grade2C)。对于G12C以外的KRAS基因改变，目前尚无靶向治疗，所以仅适合采用标准化疗和/或免疫治疗。●对于人表皮生长因子受体2(HER2)突变的NSCLC患者，我们鼓励参加临床试验；但对于接受既往治疗出现进展的患者，如果无法参加试验，我们建议超适应证使用fam-trastuzumab-deruxtecan(Grade2C)，不过也可选择恩美曲妥珠单抗。

引言 肺癌是全世界男性和女性癌症死亡的首要原因。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占大多数(约85%)，其余主要为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。大多数患者是因为出现疑似肺癌的症状或偶然发现胸部影像学相关异常而接受诊断性评估。初始评估的目的在于获取足够的临床和放射影像学信息，以指导诊断性组织活检、分期和治疗。 本专题将综合概述疑似肺癌患者的初始评估、诊断及分期。通常情况下，针对疑似NSCLC患者与疑似SCLC患者的方法相同，但大部分资料来源于疑似NSCLC患者。因此，本专题通篇都会常提到“NSCLC”。具体患者的诊断分期方法以及NSCLC患者的组织活检方法和治疗见其他专题。 评估的总体目标和时机 对于每一名疑似肺癌患者，总体目标都是及时诊断和准确分期，以便开展相应治疗。应根据患者个人价值取向和意愿、临床表现及诊疗机构的专业技术，对一般策略做个性化调整。 目标 — 疑似肺癌患者初始评估主要包括以下内容： ●疾病的临床程度和分期 ●首次组织活检的最佳靶点和方式 ●具体组织学亚型 ●是否存在影响治疗方案和结局的共存疾病、继发性并发症和副肿瘤综合征 ●影响诊断和治疗方案的患者价值取向和意愿 优选的方法是以影像学检查为指导，以有创活检为工具来明确组织病理学诊断和分期。如果可行的话，应针对可以查出最晚分期的异常行有创活检，以同时完成诊断和分期。但部分患者需要多次影像学检查和/或侵入性组织取材。尽管影像学检查和取材往往是分开描述的，但在实践中诊断和分期路径常是同步的。例如，胸膜腔穿刺取胸腔积液送细胞学检查，或者经支气管对肿大的纵隔淋巴结取针吸活检，均可提供诊断和分期数据。 没有哪一种诊断流程能够充分解决肺癌疾病模式的复杂性和变异性。当地专业技术和资源，以及医疗机构和医疗体系的因素，可能会影响具体采用的方法。多学科团队可能有助于制定检查计划，以便及时启动治疗。 评估的及时性 — 尽管资料并未达成一致，但专家普遍认同的是，对疑似肺癌患者的初始评估应及时高效地完成。大多数患者可在门诊完成检查。但某些患者因素，包括共存疾病，如呼吸衰竭、咯血、严重影响日常活动能力的脑/骨转移，可能会让临床医生决定在院内完成诊断性检查。如果担心SCLC，例如，较大的中央型肿瘤或有纵隔巨块病变的证据，及时做出适宜诊断特别重要。(参见下文‘鉴别诊断’) 尽管一些观察性病例系列研究显示，采用体系驱动干预(如，多学科诊所和肿瘤小组、卫生保健及医院相关的快速检查体系)可缩短启动治疗的时间，但很少有研究报道该干预可改善对患者有重要意义的结局。我们倾向于对能够忍受症状且无并发症证据的患者在6周内完成初始评估。虽然大多数NSCLC生长缓慢，倍增时间一般为90-180日，但部分病例生长迅速，可在评估期间进展。一项病例系列研究发现，在4周、8周和16周时，分别有13%、31%和46%的患者出现进展，分别有3%、13%和13%的病例新发远处转移。这些资料提示，对于部分延迟8周或更久才完成评估的患者，重新用影像学检查评估分期是有帮助的。 患者价值取向和意愿 — 对疑似肺癌患者的初始评估务必要建立良好的沟通，以便充分地评估患者的目标。患者的意愿差异非常大，有的患者愿意接受以治愈为目的的积极检查，而有的患者只愿意接受很少的检查或不检查，只接受对症治疗。早期明确患者意愿有助于医患双方共同决定日后的诊断和治疗方案。 临床表现 体征和症状 — 大多数出现肺癌相关临床症状或体征的患者，已属晚期。最常见的首发表现如下： ●咳嗽-50%-75% ●咯血–25%-50% ●呼吸困难-25% ●胸痛-20% 少见的表现包括远处转移或副肿瘤综合征的症状和体征或实验室检查异常。如果疑似肺癌的患者具有以上任意表现，应做额外检查。(参见下文‘实验室检查’和‘放射影像学分期’) 只要是当前或既往吸烟者新发咳嗽或咯血，都要怀疑肺癌。NSCLC和SCLC的症状相似，极少有临床表现能可靠地区分两者。提示SCLC的特征包括：症状快速进展、出现副肿瘤综合征(如，抗利尿激素不适当分泌综合征)、巨块型多站纵隔淋巴结转移、上腔静脉综合征、骨转移和脑转移。相反，Pancoast综合征和高钙血症更常见于NSCLC。 肺癌可能出现的各种临床症状和体征，包括副肿瘤综合征，将单独详细讨论。(参见 “肺癌的临床表现”) 初始影像学检查 — 无症状患者可能在筛查时或偶然发现影像学异常后就诊。症状提示肺原发癌或转移癌的患者，初始影像学检查为胸片。应尽一切努力拿到并评估之前的胸部影像学检查，确定查出的异常存在的时间和生长方式。胸部CT上呈实性、且至少2年大小保持稳定的肿瘤为肺癌的可能性很低。非实性和部分实性的恶性结节通常生长更为缓慢，因此这类病灶要保持稳定达更长时间才能排除恶性。 若胸片所见提示癌症或其并发症，应继续行胸部对比增强CT来评估。(参见下文‘放射影像学分期’) 不论症状如何，出现以下特征时应进一步评估肺癌： ●胸片示新发或逐渐增大的局灶性病变、胸腔积液、胸膜结节、肺门或气管旁淋巴结增大、支气管内病变、阻塞性肺炎，或节段性/大叶性肺不张。 ●以下CT表现提示孤立性肺结节为恶性：病灶大(如，＞15mm)、不规则或毛刺状边界、位于上叶、厚壁空洞、毛玻璃样病灶中存在或新发实性成分，复行影像学检查发现病灶生长。如果已知或疑似胸外恶性肿瘤的患者出现肺部多发结节，则高度提示肺转移。 估计肺癌概率 — 根据临床信息(如，患者年龄、性别、家族史、有无肺气肿)和结节的放射影像学特征，可估计肺癌的概率。若根据症状、CT所见或概率计算怀疑肺癌而尚未完成正式的CT分期，则应根据原发瘤(TumorNode Metastasis分期中的T因素)和淋巴结(N)完成正式CT分期。 初始评估 本文使用第8版TNM方案来探讨肺癌分期。 临床 — 所有疑似肺癌的患者都应接受全面的病史评估和体格检查。存在症状或体征通常提示晚期疾病，预后不良。临床评估应以症状为导向，特别要注意可能提示转移的肺外症状。例如： ●若出现髋部疼痛，应行髋部X线平片检查(M1b期) ●若出现Horner综合征(同侧上睑下垂、无汗和瞳孔缩小)，需行肺上沟MRI(T3期) ●若出现神经系统症状，应行脑或脊髓影像学检查(M1b期) ●若出现低血压伴窦性心动过速和奇脉，应行超声心动图评估恶性心包积液(M1a期)(参见下文‘转移灶影像学检查’) 我们倾向于以症状为导向的评估，因为这样可以选择适宜的影像学和实验室检查来发现淋巴结病变、转移和副肿瘤综合征。一篇纳入25项研究的meta分析评价了临床评估检出转移灶的作用，结果显示：详尽的临床检查对脑转移、腹部转移和骨转移的阴性预测值很高，分别为95%、94%和89%。此外，症状也可提示预后。一项纳入1266例肺癌患者的队列研究发现，无症状或症状归咎于原发瘤的患者，其预后优于有症状和体征提示转移的患者。 实验室检查 — 如果胸部影像学检查提示肺癌，我们会行以下实验室检查： ●全血细胞计数 ●电解质 ●血钙 ●碱性磷酸酶 ●丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、总胆红素 ●肌酐 ●白蛋白和乳酸脱氢酶(非必需) 详细的临床检查联合实验室检查可预测肺癌患者(尤其是NSCLC)发生转移的可能性。出现异常检查结果应另行影像学检查，以指导诊断和分期检查。例如： ●肝功能检查异常可能是由于肝转移，应行肝脏影像学评估。(参见下文‘转移灶影像学检查’) ●若血钙升高，应另行影像学检查评估骨转移，和/或行诊断性检查评估原发瘤的副肿瘤表现。 ●碱性磷酸酶升高可能是由于肝转移或骨转移，应测定γ-谷氨酰转肽酶(gamma glutamyl transpeptidase, GGT)。GGT若正常则评估骨转移；若异常则评估肝转移。 诊断性检查耗时太久最终可能会耽误癌症确定性治疗的时间，增加治疗难度。因此，对于有副肿瘤综合征症状或体征的患者，应在评估NSCLC的同时评估副肿瘤综合征。疑诊副肿瘤综合征患者的评估将在以下章节讨论： ●肌肉、神经和骨的副肿瘤综合征 ●内分泌副肿瘤综合征 血清肿瘤标志物对NSCLC没有广泛的临床效用，不推荐常规使用。 放射影像学分期 概述 — 疑似肺癌(尤其是NSCLC)患者的临床分期始于放射影像学检查。在活检前确定最高放射影像学分期有助于选择最有利于诊断的组织取材方法。我们及其他同行一致认为，所有疑似NSCLC的患者均应接受以下检查： ●胸部对比增强CT影像学检查 ●上腹(包括肝脏和肾上腺)影像学检查，通常是将胸部CT延伸到上腹 ●有症状或局灶性异常时，或胸部CT示晚期疾病时，应针对可能的转移部位行影像学检查(参见下文‘转移灶影像学检查’) 对所有疑似NSCLC的患者常规行全身PET或PET/CT的弊和利(改善生存或减少无用的开胸术)，相关资料不一致。在大型随机试验更有力地证明常规行PET或PET/CT可以改善生存或明显减少开胸手术之前，我们仍倾向于以症状和/或CT为导向的策略。(参见下文‘全身PET检查’和‘PET/CT’) CT和部分病例中的PET可以无创地评估肿瘤大小(T)、纵隔淋巴结增大(N)和可能的胸内/胸外转移(M)。虽然患者必须做组织活检来确诊，但这些影像学检查是初始评估TNM分期的基础，还能帮助指导临床医生选择最佳的组织取材部位。 利用CT或PET评估时，没有哪个标准能够理想地判定转移性淋巴结肿大。小淋巴结可能存在隐匿性恶性病灶，而有些FDG摄取率不高的病灶也可以是恶性的。但符合以下标准时，应考虑纵隔淋巴结转移： ●横断面CT上病灶的短轴直径＞1cm，和/或 ●PET显示病灶的FDG摄取率大于纵隔血池的FDG摄取率 CT和PET的主要缺点在于其判断NSCLC分期的准确性都不高。当地患者中结核或组织胞浆菌病等肉芽肿性疾病的患病率是影响PET结果解读的重要因素。因此，除了巨块型融合性纵隔病变可能例外，其他所有通过CT或PET查出的疑似纵隔转移灶仍需组织学评估纵隔淋巴结才能做到准确分期和排除其他可能的诊断。(参见下文‘胸部CT’) CT和PET的敏感性(分别是55%和80%)和特异性(81%和88%)相对低下，可能遗漏隐匿性癌(假阴性)，还可导致患者错失治愈性开胸手术治疗的机会(假阳性)。因此，CT和PET作为分期检查主要用于帮助确定最佳的活检方式，使患者得到准确的组织学分期，避免无用的外科手术。CT和PET的准确性和组织活检的方法将单独讨论。 不必对所有患者常规行胸外影像学检查来寻找转移灶，而是应该根据症状和查体异常有针对性地进行。Ⅲ-Ⅳ期NSCLC更常存在隐匿性脑转移，部分专家认为这些患者需常规行脑部影像学检查，但很少有证据表明早发现早治疗隐匿性转移可改善结局。如果没有MRI，应使用脑部CT。PET检查脑转移的敏感性差，故很少用于检查脑部NSCLC。(参见下文‘转移灶影像学检查’) 胸部CT — 所有疑似肺癌的患者均应接受胸部CT。最好行静脉造影增强，因为其能够区分血管结构与原发瘤侵犯纵隔或淋巴结转移。检查范围还包括肝脏和肾上腺。CT能够评估大多数患者的肿瘤解剖学位置和大小(T)、淋巴结(N)，还有胸膜、肝脏和肾上腺转移(M)。CT示纵隔淋巴结受累的患者大多需要取纵隔组织活检(即，纵隔分期)来确诊疑似的纵隔淋巴结病变，但巨块型纵隔肿瘤(A组，见下文)患者可能例外。这里将讨论CT在疑似NSCLC的评估和分期中的作用。 CT的主要优势在于其能准确界定肿瘤在胸内的解剖位置，进而指导组织活检，以明确组织病理学诊断和分期。例如，CT常能准确识别T3-T4期病灶(即，肿瘤体积大，侵袭周围骨性或纵隔结构)，还能找出检出率高的活检部位，包括N1-N3淋巴结。CT还能找出肿瘤引起的肺不张或阻塞性肺炎(T2期)；胸内及胸外转移，这些病变可能需要另行检查(如，行MRI检查臂丛或骨受累)；CT也能查出合并的肺疾病(如，肺气肿)，其可能影响活检选择或手术资格。 有人提出根据CT结果将肿瘤分为4大放射影像学类型，以帮助进一步的诊断性检查和分期。这些分组对应的CT表现如下： ●A组–巨块型肿瘤包绕/侵犯纵隔结构，以致无法鉴别单个淋巴结与原发肿瘤 ●B组–有散在的淋巴结增大(＞1cm)，但尚能区分单个淋巴结与原发肿瘤 ●C组-中央型肿瘤，淋巴结大小虽正常，但淋巴结转移风险增加(即，N2/3受累的风险高) ●D组-N2/3受累或远处转移的风险低(即，外周型T1期肿瘤) 将患者分为以上几类有助于指导临床医生选择组织活检的靶点。例如，A组患者不符合手术治疗的条件。这时活检的重点是以最安全的方式诊断肿瘤，而影像学检查则可以作为分期方法。相反，对于所有可疑的散在淋巴结肿大患者(B组)，有创性纵隔活检，特别是目标淋巴结的活检，对于准确分期非常重要。 CT的主要缺点在于其识别纵隔转移的准确率低。2013年一篇系统评价汇总了43项研究，评价了CT用于7368例疑似NSCLC患者的纵隔分期的准确性。CT阳性是指图像上淋巴结短径＞1cm(纵隔转移率为30%)。CT预测纵隔淋巴结受累的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为55%、81%、58%和83%。因其敏感性和特异性低，所以不能可靠地准确判定NSCLC的纵隔分期。因此，除了巨块型纵隔病变以外，大多数病例需行组织活检以证实疑似的区域淋巴结受累。 全身PET检查 — 尽管全身PET广泛用于常规分期检查，但该做法的价值尚未得到一致认可。尽管全身PET检查隐匿病灶的准确性比CT更高，但其不能改善生存；至于其能否降低无用的开胸手术的风险，证据也是相互矛盾。因此，应在遗漏隐匿性疾病的风险、患者的意愿和当地的专业技术的背景下，考虑PET作为分期工具的应用。我们倾向于将PET选择性用于CT分期为T2或T3期可切除的病变，以寻找隐匿性转移，或是用于手术并发症风险高的患者。如果PET结果为阳性，除了巨块型纵隔肿瘤(A组)以外，其余病变仍需取组织活检来确诊疑似的病变。这里将讨论PET在纵隔分期中的价值。 PET的解剖学分辨率有限，但可以显示原发瘤、纵隔病变和潜在远处转移灶的代谢活动。阳性PET结果的判定标准尚不统一，标准摄取值(standardized uptake value, SUV)也没有理想的临界值。但若淋巴结的FDG摄取率高于纵隔血池的摄取率，则要高度怀疑转移。 PET评估纵隔转移(N)的准确性高于对比增强胸部CT，有时还能发现CT扫描不明显的胸腔外隐匿性转移(M)，例如肝、肾上腺、骨和胸膜转移。一篇纳入45项研究、共4105例患者的系统评价显示，PET用于纵隔分期的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为80%、88%、75%和91%。另一篇纳入39项研究的meta分析表明，如果CT也显示淋巴结增大(＞1cm)，则PET的敏感性增加(达100%)。 PET用于癌症可切除且适宜手术患者的依据来自随机试验；这些试验纳入了放射影像学(CT)分期为Ⅰ、Ⅱ、ⅢA的NSCLC患者(按第7版TNM分期)，结果显示，PET减少了无用的开胸术。但评估这些患者中PET与治疗结局的相关性的试验结果并未达成一致。2项研究提示，PET作为分期方法降低了这些患者中无用开胸术的比例，但在同类患者中进行的3项研究发现，使用与不使用PET无差异。这一矛盾可能是由于扫描方式的差异和研究对象的差异(转移高风险 vs 转移低风险)。我们优先考虑的是避免不必要的手术。 PET对于放射影像学ⅠA1-3期(T1a-cN0M0)NSCLC的价值也有争议。这些患者的估计转移率非常低(约4%)。一些学者认为，这种情况下不必行PET，应直接行颈部纵隔镜检查或手术切除原发瘤并在术中取纵隔组织送检；而另一些学者则认为，这种情况下行PET可进一步降低不必要的手术的风险。虽然我们赞成在手术切除的同时取纵隔组织送检，但对于手术风险高的患者，术前行PET也合理。重要的是，患者和临床医师必须意识到，术前单行影像学分期而不对放射影像学阳性的淋巴结取活检，有可能出现假阳性结果，导致患者错失手术治愈的机会。 当进行纵隔分期时，应考虑以下PET差错： ●假阳性结果可发生于FDG摄取率高的良性病灶，如感染、炎症和肉芽肿性病变。 ●假阴性结果一般见于微转移灶和未增大的淋巴结(＜10mm)。例如，尽管小病灶的PET可呈阳性，但与增大的淋巴结相比，在早期癌正常大小的淋巴结中，PET对隐匿恶性病变的检出率更低。 PET/CT — 尽管PET/CT应用广泛，但将常规作为疑似NSCLC分期工具并未得到广泛认可。随机试验表明，PET/CT可减少无用的开胸手术，而且很可能优于单用PET或单用CT，但其不能改善生存。我们倾向于对疑似NSCLC患者常规使用CT，同时有针对性地使用专用PET或PET/CT。一般而言，PET/CT与专用PET的使用指征相同。许多中心只开展PET/CT，在这种情况下PET/CT事实上是首选检查。与专用PET一样，如果PET/CT示疑似转移的改变，则一定要取活检送组织学确诊。这里将讨论PET/CT在纵隔分期中的价值，其评估孤立性肺结节的作用详见其他专题。 单用全身PET检查的主要局限之一在于其对可疑病灶的解剖学界定较差。例如，如果纵隔区域见代谢活动，则它与血管、肺门或支气管内结构的关系不明。而将CT与PET整合成一体，能增加相关的解剖学信息，也就结合了两种影像学检查的优势。但一篇meta分析汇总了19项评估PET/CT诊断疑似NSCLC患者的研究(n=2014)，结果显示：该检查的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为62%、90%、63%和90%。尽管PET/CT的敏感性低于meta分析中单纯CT或单纯PET的敏感性，但这不能解释为其中任意一项检查额外提供的信息反而降低了敏感性。其敏感性更低的原因不详，可能是纳入的研究存在方法学差异。 两项随机试验显示，PET/CT可以正确地改变疾病分期，从而避免不必要的开胸手术。在总共526例疑似可切除的NSCLC患者中，相较于传统分期，PET/CT使得7%-17%的患者避免了不必要的开胸手术。此外，有证据显示PET/CT可发现未预料到的Ⅳ期疾病。 转移灶影像学检查 指征 — 尽管大多数临床医生都赞成，并非所有疑似NSCLC病例都需要常规行影像学检查寻找远处转移，但不同临床医生的实际做法迥异。不论使用哪种影像学检查，都需要取疑似转移灶的组织确诊。我们倾向于基于症状或以CT为导向的影像学检查，通常对以下几组患者行这类检查： ●有局灶性症状、体征或实验室检查结果提示转移。所采用方法取决于疑似转移部位。 ●临床Ⅲ-Ⅳ期疾病的隐匿性颅内转移风险增加，这类患者适宜常规行脑部MRI，如果没有MRI则行CT。这些患者常规行脑部影像学检查的依据是，其出现远处转移的风险高，尤其是脑转移。这种情况下可以行脑部MRI早期发现脑转移，以便早期给予治疗，以免出现神经功能障碍或癫痫发作。 ●对于适宜治愈性切除术的临床Ⅰ/Ⅱ期患者，专家一致认为不必常规行脑部MRI。 而一些专家则认为，临床ⅠB/Ⅱ期患者需行PET或PET/CT寻找隐匿性转移。小型前瞻性观察性研究表明，PET和PET/CT都可使实性肿瘤患者避免不必要的开胸手术。临床ⅠA期NSCLC患者的隐匿性转移风险非常低，临床ⅢA/B期患者的隐匿性Ⅳ期疾病风险可能较高，但检出这些疾病的获益又不明确，所以在这些患者中，使用PET发现隐匿性转移灶的好处还不明确。 在分期和评估期间，如果患者出现新症状，或者治疗的启动明显推迟，则可能需要复行影像学检查。没有标准化的复行影像学检查最佳时机，应根据具体患者做个性化选择。例如，如果早期疾病患者新发头痛或骨痛，就要调整原来的评估计划，寻找这些症状的原因。分期评估的一个关键目标在于及时性。但某些情况下，如果评估不可避免地推迟了长达8周或更久(例如，疾病快速进展或新发症状)，则应该在活检前复行影像学检查。 检查方式 — 除脑转移以外，全身PET或PET/CT检查其他未怀疑的胸膜和胸腔外转移灶比传统扫描(腹部CT、骨扫描)更准确。评估脑转移时，通常首选钆剂增强的脑部MRI，因为其敏感性高于非增强的MRI或CT。如果没有条件行PET、PET/CT和MRI，必要时应行传统分期检查，即腹部CT扫描、骨闪烁成像和脑CT。通过以上任何方法查出隐匿性转移灶都没有明确的生存改善，但避免不必要的手术就很值得。除脑转移以外，经以上任何方法查出的其他疑似转移灶都要行组织学检查确诊，除非无创性影像学检查明确证实广泛转移。针对特定部位疑似转移的影像学检查将单独讨论。(参见下文‘特定部位的影像学检查’) 小型随机研究和病例系列研究发现，以PET或PET/CT作为NSCLC的分期检查，在6%-36%的病例中发现了之前未怀疑的转移。此外，查出这些病灶可能会改变分期(上调或下调)，继而改变了19%-22%患者的治疗方案。但目前尚未发现查出隐匿性转移可以改善生存；大部分因PET检查而上调分期的病例都应取组织活检确诊，以免导致患者错失手术治愈的机会。 脑转移灶的代谢活性可高可低，这就限制了PET检测NSCLC脑转移的效用。由于对脑部小病灶的检出率增加，脑部钆增强MRI的敏感性比非增强的MRI或CT更高。此外，MRI可以在PET/CT的基础上提高检出率，因此可与PET/CT联合用于评估疑似脑转移灶。 特定部位的影像学检查 — 如果需要影像学检查但PET和PET/CT无法开展或是结果不确定，应当使用其他影像学方法评估疑似NSCLC患者的远处转移。方法选择取决于转移灶的解剖学位置或疑似转移的器官。以下器官经常发生NSCLC转移，可能需要影像学检查： ●脑、脊柱和神经—相比于非增强的MRI，钆增强MRI发现脊柱骨转移、脑转移和鉴别转移灶与其他中枢神经系统病灶的敏感性更高。 ●肾上腺—3%-4%的患者在初始诊断性检查期间行CT可能发现有肾上腺结节或包块。NSCLC患者的肾上腺结节大多为良性。然而，所有疑似NSCLC患者出现的肾上腺异常都需要针对性评估，以区分良性病灶与恶性转移灶。影像学特征提示恶性肿瘤者，应考虑活检。 PET可以敏感地发现NSCLC的肾上腺转移。一项病例系列研究纳入了94例患者的113例肾上腺包块，PET发现转移灶的敏感性、特异性和准确性分别是93%、90%和92%。PET虽然可以准确发现肾上腺转移灶，但可能会漏诊小病灶(＜1.5cm)。PET阳性者应行组织学检查确诊。 传统CT诊断肾上腺转移灶的敏感性和特异性不高。使用特定肾上腺影像学检查方案可显著改善CT判断肾上腺病灶的敏感性和特异性。例如，2项研究纳入了363例患者的279例肾上腺包块，CT识别肾上腺皮质腺瘤的敏感性(98%-100%)和特异性(92%-95%)均较高。 MRI的敏感性也低，但可能有助于鉴别含脂肪的良性肾上腺皮质腺瘤与肾上腺转移病灶。 对于肾上腺孤立性病灶，可考虑经皮活检，极少数情况下可考虑肾上腺切除术。如果出现广泛的转移灶组织，可能不必再确诊。 ●肝脏—肝脏很少(3%)是唯一的转移部位，NSCLC患者的肝脏病灶大多为良性囊肿或血管瘤。然而，所有疑似NSCLC患者的肝脏异常都需要针对性评估，以鉴别良性病灶和恶性转移灶。影像学(一般是CT、超声和/或放射性核素显像)特征提示恶性肿瘤者，应考虑活检，尤其是当肝脏是唯一疑似转移部位时。 有限的数据提示，PET发现肝脏转移的准确性可达到92%-100%。尽管观察性病例系列研究的亚组分析显示，PET发现肝脏转移的能力优于CT，但也有报道显示PET出现了假阳性和假阴性结果。如果没有明确的证据证明全身转移，例如其他多处部位的影像学提示肿瘤转移，则要仔细评估孤立性肝脏病灶并取活检，做到准确分期。早期疾病出现的孤立性PET阳性的肝脏病灶，如不行活检确认，则不能成为判定肿瘤M分期的依据。 ●骨—尽管关于NSCLC的数据有限，但PET发现骨转移的能力似乎优于放射性核素骨闪烁成像。2项研究纳入了158例经活检证实NSCLC骨转移的患者，PET发现转移灶的敏感性与骨闪烁成像相近(93%)，但特异性更高(93%-96% vs 66%-73%)。但也有报道显示PET出现了假阳性和假阴性结果。 如果PET或PET/CT无法开展或结果不确定时，可行骨闪烁成像。应用骨闪烁成像的一则明确警示是，因一般人群中退行性和创伤性骨病的患病率高，所以其假阳性率很高。一篇纳入8项研究的meta分析指出，骨闪烁成像的阴性预测值与PET相当(＞90%)。 MRI诊断骨转移的准确性与骨闪烁成像相近。在实践中，它可作为补充检查，尤其是当疑似病灶越过组织平面累及多个结构时。例如，侵袭胸壁的肺尖病变可累及肩部和臂丛，而后纵隔病变可累及椎骨和椎管。在这些情况下，MRI可与其他影像学检查联合，用于鉴别真正的骨转移与可能适宜切除的T3期肿瘤。 ●胸膜–胸膜病变有2种常见临床表现：转移灶引起的胸腔积液或多个以胸膜为底的结节，以及原发肿瘤直接侵犯胸膜或胸壁。胸膜病变的完整评估可能需要多种影像学检查(PET、CT、超声和/或MRI)和侵入性检查(胸膜腔穿刺术、胸腔镜检查或胸膜活检)。尽管影像学检查对于发现疑似胸膜转移很重要，但仍需要取胸膜病灶送组织学检查确认。 仔细核查CT影像对评估肿瘤直接侵犯胸膜外脂肪、脏胸膜或壁胸膜特别重要。这类病灶可以手术，需要与不可手术的胸膜腔转移(M1a)相鉴别。如果影像学检查不足以明确鉴别，则可能需要在开胸手术时直视评估。 回顾性研究显示，PET可准确发现NSCLC胸膜转移。一项回顾性研究纳入了已确诊NSCLC的患者，PET发现胸膜转移的敏感性、阴性预测值和准确性分别为95%、67%和92%。然而，这项研究中的胸膜转移率很高，可能假性降低了PET的阴性预测值。另一项研究显示，PET正确查出了18例NSCLC伴恶性胸膜病变中的16例，更重要的是，它在17例非恶性胸腔积液患者中排除了16例的恶性可能，其敏感性和准确性分别为88%和91%。PET在检查侵袭越过组织平面的范围方面没有帮助。 CT对于明确肿瘤侵犯胸膜腔整体、胸膜外脂肪、脏层和壁层胸膜的解剖学范围很重要。除了明显的胸膜包块以外，CT上可见的胸膜增厚、胸腔积液、胸膜微小串珠和胸膜皱缩也高度疑似胸膜转移。研究表明，CT查出胸膜转移对于NSCLC患者的预后具有重要意义。例如，一项回顾性研究纳入了98例NSCLC患者，与湿性胸膜播散(胸腔积液)相比，干性胸膜播散(结节无胸腔积液)患者的中位生存期更长(38 vs 13个月)。 超声检查也可用于评估胸膜腔。一项小型前瞻性病例系列研究显示，超声鉴别良性与恶性疾病的敏感性和CT相近(为79%)。胸膜增厚＞1cm、胸膜结节和膈肌增厚＞7mm高度提示恶性转移。 MRI可能有助于评估肿瘤侵犯肌肉、神经和骨骼的范围，但尚无研究正式评估其用作NSCLC胸膜病变的分期工具。 诊断 没有明确病理结果时不应做出肺癌的诊断。至少要选择活检部位，取足量组织送镜检。另外需注意，要取大量足够的标本送辅助免疫组化(immunohistochemistry, IHC)和遗传学分析。 组织活检 — 疑似肺癌患者的诊断和分期务必要取组织送镜检。大部分资料来自于针对NSCLC患者的研究。虽然不是绝对的，但对于疾病分期较晚的患者，初始活检选择微创方式(如，内镜)通常优于更具创伤性的方式(如，电视胸腔镜手术和纵隔镜检查)。而早期周围型肺癌有时首选手术活检，因为可同时完成诊断和治愈性切除。 检查方式 — 选择活检方法时，必须要在安全、适宜以及患者偏好和价值取向的基础上考虑其对目标病灶的检出率。由于可取到中央型原发瘤和大多数纵隔淋巴结，诊断准确率高，支气管内超声(endobronchial ultrasound, EBUS)引导下经支气管镜活检已成为疑似NSCLC最常用的诊断和分期方法。此外，对于CT显示纵隔淋巴结肿大的患者，EBUS引导下活检可快速进行，缩短决定治疗方案的时间。如果初始组织活检的结果不确切，或是取材量不足以行必需的免疫组化或分子学分析，则需再次活检。再次活检术应首选取材量更大的方法(如，手术取材)。NSCLC组织活检方法的选择和操作将单独讨论。虽有研究评估了组织和外周血遗传学和分子学微阵列分析作为潜在诊断工具的应用，以期提高支气管镜检查诊断肺癌的敏感性，但这些技术还有待进一步研究，尚不宜推荐常规使用。 标本类型 — 病理学诊断可基于细胞病理学或组织病理学(组织活检)标本做出。一般而言，如果取这两种标本的可行性和风险相近，则组织活检要优于细胞学标本。这种优先的依据是：组织活检能更准确地鉴别腺癌特征和鳞癌，以及取足量标本送肿瘤免疫组化和遗传学分析的重要性。 细胞学标本可以从以下部位获取： ●肺–痰液、经胸壁穿刺针吸、经支气管镜灌洗、刷检或针吸 ●淋巴结–经胸壁、经支气管、经食管穿刺针吸 ●远处转移–胸腔积液、转移组织(如肝脏)穿刺针吸 空心针穿刺组织(活检组织)可从以下部位获得： ●肺–支气管黏膜活检(钳夹)、经支气管活检(钳夹或针吸)、经胸壁活检(针吸)、手术活检 ●淋巴结–经支气管镜和经胸壁空心针穿刺活检、手术活检 ●远处转移–转移组织(如，肝脏、骨、肾上腺)空心针穿刺活检 疑似NSCLC的组织取材方法将单独详细讨论。 组织病理学 — 鉴别NSCLC的不同组织学亚型对于指导之后对具体基因突变的检测和治疗选择(包括识别更可能对新型靶向治疗敏感的患者)越来越重要。NSCLC主要有4种组织学亚型，分别是腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌。这4种亚型的组织学特征是缺乏SCLC的病理学特征，例如细胞小、核铸型、胡椒盐样染色质、核挤压假象；此外还有以下特征： ●腺癌–肿瘤腺体形成或胞质内含有黏蛋白 ●鳞癌–肿瘤细胞产生角蛋白和/或可见细胞间桥粒(细胞间桥) ●腺鳞癌–腺癌和鳞癌成分各占＞10% ●大细胞癌–未见腺样和鳞样分化特征(即，低分化NSCLC) 免疫组化染色通常用于NSCLC分型(如，腺癌、鳞癌)和区分NSCLC与肺部其他癌症(如，鉴别原发性肺癌和继发性转移灶)。常用的主要免疫组化染色如下： ●腺癌通常为甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)、黏蛋白、napsin-A、surf-A、surf-B、PAS-D和CK7染色阳性。 ●鳞癌通常为p40、p63和细胞角蛋白5/6(cytokeratin 5/6, CK5/6)染色阳性，CK7染色阴性。 ●腺鳞癌或大细胞癌的免疫组化染色可能兼有腺癌和鳞癌的特征。 ●低分化癌和从远处转移来的病灶需要与原发性NSCLC相鉴别。例如，在NSCLC中通常为染色阴性的是CK20(通常在结肠腺癌中为阳性)、雌激素受体和孕激素受体(通常在乳房腺癌中为阳性)，从而能够鉴别肺部所见腺癌的组织起源。用于确定低分化癌组织起源的其他常见染色模式。 有已知靶向治疗的常见基因突变包括：表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因重排。 鉴别诊断 — NSCLC的鉴别诊断取决于主诉症状和影像学表现。NSCLC与肺部其他癌症或良性病灶的鉴别需靠活检。在恶性病因中，需要与NSCLC相鉴别的主要是SCLC。这一鉴别很关键，因为NSCLC和SCLC的预后和治疗不同。有一些临床、放射影像学和病理学特征可帮助临床医生区分NSCLC与SCLC，但这些特征不一定会出现。 有助于鉴别NSCLC和SCLC的临床、放射影像学和病理学表现如下： ●起病迅速—尽管NSCLC和SCLC都可出现肺癌的常见症状(咳嗽、呼吸困难、咯血和胸痛)，但SCLC起病更迅速(几周)，这可能是由于其倍增时间更短。例如，胸部影像学检查示病灶快速生长(如，3-6周生长起来的包块)更可能提示SCLC。 ●Pancoast综合征–肺上沟(即，肺尖的胸廓入口)的良性和恶性病变都可引起Pancoast综合征。该综合征是臂丛(神经和血管)和颈部交感神经受累或受压导致的1个或多个临床体征，如手部肌肉无力和萎缩，和/或同侧上睑下垂、无汗和瞳孔缩小(Horner综合征)。与上腔静脉综合征不同，Pancoast综合征在NSCLC中要常见得多，而极少由SCLC或良性病变导致。如果肺尖包块的影像学提示恶性特征，一定要另外评估胸廓出口的NSCLC并取活检。 ●副肿瘤综合征–副肿瘤表现更常见于SCLC，将在以下章节单独讨论： 肌肉、神经和骨的副肿瘤综合征 内分泌副肿瘤综合征 ●病理学–区别NSCLC和SCLC的主要组织学特征为细胞大小。通常情况下，如果在光学显微镜下主观评估，SCLC细胞体积约为淋巴细胞的2倍。其他区别SCLC与NSCLC的特征包括：细胞深染、胞浆稀少(即，核质比高)、“蓝色”小细胞簇拥成玫瑰花结状、挤压假象伴坏死，细胞易碎。如果有典型SCLC特征，单凭形态学标准通常可以诊断，而且观察者间信度高[98]。相反，典型的上皮分化特征，例如角化珠(鳞癌)、腺体形成(腺癌)等，不支持SCLC的诊断，而是高度提示NSCLC。 ●免疫组化染色–某些免疫组化染色特征，如TTF-1、CK5/6、p63染色，通常用于确认NSCLC的组织来源。SCLC可为TTF-1阳性。但SCLC属于神经内分泌肿瘤，与NSCLC的免疫组化染色无其他共同特征；SCLC的突触素、CD56、嗜铬粒蛋白和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)染色一般为阳性，而NSCLC为阴性。NSCLC的免疫组化特征将单独讨论。 ●其他–以往认为上腔静脉综合征和转移更常见于SCLC中，但由于NSCLC的患病率更高，所以这些病变在两者中均常见。 上腔静脉综合征–上腔静脉综合征是纵隔良性或恶性疾病的表现。引起SVC综合征的3种最常见恶性肿瘤是NSCLC、SCLC和淋巴瘤。单侧病变在SCLC和NSCLC中更常见，而淋巴瘤更可能对称性地累及纵隔。这三者的鉴别需靠活检。 转移–转移(尤其是骨转移)的临床表现在SCLC和NSCLC中均常见。 重要的是，如果活检示NSCLC但临床表现或病程更符合SCLC(如，快速生长、多处转移、副肿瘤综合征)，则需要由另一位病理医生给出意见，极少数情况下还需要再次活检，以免误诊。 分期 现在使用的是第8版NSCLC分期方案。NSCLC的分期决定了适宜的治疗方案，如果结合患者自身特征，还可以提供重要的预后信息。NSCLC的分期有4种： ●临床诊断分期是基于手术切除前进行的所有检查(临床、实验室、放射学和病理学)而确立的。其前缀为c(如，cT3N2M0)。临床诊断分期的局限性在于其与术前评估的力度有关。因此，不太深入的临床诊断分期可能误将真实分期上调或下调。 ●手术病理分期是基于临床诊断分期+切除的肿瘤和淋巴结的组织病理学资料而确立的。可确认T分期、N分期和组织学类型。另外，它还考虑了组织学级别、切缘情况和有无淋巴血管侵犯。手术病理分期的前缀为p(如，pT3N2M0)。 ●再治疗分期用于疾病复发、已完成新的分期评估且拟定了新的治疗方案的患者。 ●尸检分期则以彻底尸检为基础。 总结与推荐 ●疑似肺癌患者的初始评估、诊断和分期策略主要基于非小细胞肺癌(NSCLC)患者的资料。NSCLC是一组不同的肿瘤，例如腺癌、鳞癌、腺鳞癌、大细胞癌，其在肺癌中占大多数。疑似NSCLC患者的初始评估是为了获得足够的临床和放射影像学信息，以便及时进行诊断性组织活检、分期和治疗。初始评估的另一主要目标是确定患者的价值取向和意愿，这些将决定治疗的背景和方案。 ●NSCLC患者在就诊时最常见的临床表现为咳嗽、咯血和呼吸困难。无症状患者可能在筛查时或在偶然发现影像学异常后就诊。有症状通常就表示疾病已是晚期。 ●临床评估应以症状为导向。这种策略有赖于临床医生对淋巴结病变或转移灶保持高度警惕，这样才能借助相应的影像学检查和有创性检查来确诊淋巴结病变或转移。 ●所有疑似NSCLC的患者都应接受胸部和上腹部CT(通常是对比增强扫描)，以评估原发瘤的范围及其是否扩散到纵隔、肝脏和肾上腺。放射影像学分期仍需要组织活检确认。 ●我们不会对每位疑似NSCLC的患者都行PET或PET/CT。对于没有转移灶的症状和异常检查结果，还适宜手术切除的患者，术前PET或PET/CT的作用尚有争议。我们倾向于将PET或PET/CT选择性地用于原发灶体积大(如，CT示T2或T3期)且适宜切除的患者，或手术并发症风险高的患者；这些病例使用PET可能减少无用的开胸术，但常出现假阳性结果，需在术前取活检确认。临床ⅠA期(T1N0M0)疾病在治愈性手术前行PET也有争议；虽然我们赞成对这类患者在手术切除时取纵隔组织送检，但对手术风险高的患者，应该行术前PET检查。 ●并非每例疑似NSCLC的患者都要常规行影像学检查来筛查远处转移。针对转移灶的影像学检查应基于症状或以CT为导向。脑部钆增强MRI用于评估有症状患者有无脑转移，以及无症状的临床Ⅲ-Ⅳ期NSCLC。 ●NSCLC的诊断基于对细胞学标本(如，胸水)或组织病理学(如，组织活检)标本的病理学评估。初始放射影像学分期能够确定最佳的活检部位和首选的病理取材方法。需要注意的是，取材要大量足够，以便行辅助免疫组化和遗传学分析。 ●NSCLC主要有4种组织学亚型，分别是腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌。NSCLC的鉴别诊断主要为小细胞肺癌(SCLC)。尽管临床和影像学特征可帮助临床医生鉴别NSCLC和SCLC，但这一鉴别还是要依靠取足量活检标本送病理学检查。 ●现在使用的是第8版TNM分期。临床诊断分期基于初始治疗前的检查结果(临床、实验室、放射影像学和病理学检查)。其前缀为c(如，cT3N2M0)。

什么是间质性肺疾病？间质性肺疾病是一类可导致相似症状和肺部改变的肺部疾病，可造成肺部炎症，有时还会造成肺部瘢痕，从而使氧气难以进入肺部造成呼吸困难。间质性肺疾病有多种病因，包括：●自身免疫性疾病–即免疫系统攻击健康组织而非感染。●其他疾病(如癌症或结节病)●某些药物●长期吸入肺部的有害物质–包括香烟烟雾、电子烟、霉菌、化学品，或者石棉、石英、金属、煤产生的粉尘。●放射，如高剂量X线●某些肺部感染有些患者如特发性肺纤维化的病因尚不明确。有何症状？间质性肺疾病最常见的症状：●呼吸困难或呼吸急促，尤其是活动或运动时●长期干咳部分患者早期无症状，在因其他原因进行胸部X线检查或呼吸试验时被诊断。导致间质性肺疾病的某些病因也会引起其他部位的症状，如某些自身免疫性疾病还会造成皮肤或关节症状。有针对性的辅助检查吗？有。医护人员希望了解患病的原因，将询问用药史、既往病史、是否长期吸入有害物质以及是否有相关的其他症状。进行通常用于明确病因的如下检查：●血液检测●胸部X线检查●胸部CT扫描–是一种可对身体内部成像的影像学检查。●心电图(ECG)–可测量心脏电活动，显示是否还有心脏问题。●呼吸试验(肺功能测定)–可测定肺部功能。有时可能还会进行：●超声心动图–即采用声波对心脏进行成像，可显示心脏泵血是否正常。●支气管镜检查–医生会用“支气管镜”观察肺内情况并采集液体样本。●肺活检–医生会实施手术从肺部取样进行镜下检查。并非每位患者都需进行肺活检，仅用于其他所有检查均未明确病因的情况。如何治疗？治疗取决于病因及症状的严重程度。若由感染所致，医生可能会开具杀灭病原体的药物。若由药物所致，医生会推荐停用该药。许多患者会采用以下治疗措施：●吸氧(随身携带氧气瓶)●减轻炎症的类固醇药物，如泼尼松–不同于一些运动员非法使用以增强肌肉的类固醇。也可使用更强的药物以减轻炎症治疗部分间质性肺疾病。●减缓肺损伤的药物，如吡非尼酮和尼达尼布。●肺康复–学习可帮助缓解症状的锻炼和呼吸方法。某些重度患者可能会进行肺移植，即通过外科手术用健康肺替换单/双侧病变肺。

何为胆囊癌？胆囊癌是指胆囊中的正常细胞转变为异常细胞并出现生长失控。胆囊是位于肝脏下方的一个梨形小器官，可储存肝脏生成的胆汁(帮助分解脂肪的液体)。大多数患者有胆石症的现病史或既往史。胆石是胆囊中形成的小结石，可刺激胆囊内皮。有何症状？早期可能无症状。多数是在下述情况意外发现：●手术治疗胆石症(胆石症可引起与胆囊癌相似的症状)。●因其他原因进行腹部影像学检查(可对身体内部进行成像)。当胆囊癌引起症状时可包括：●腹痛，尤其是右上腹或上腹中间●厌食●恶心或呕吐●体重减轻●黄疸，即皮肤或巩膜黄染上述所有症状也可由其他疾病所致，若出现上述症状，应告知医护人员。有针对性检查吗？有。可进行超声、CT扫描或MRI扫描等影像学检查以诊断。何为癌症分期？癌症分期即用于判断癌症是否已扩散及扩散程度。治疗大多取决于分期及其他疾病。如何治疗？通常采用一种或多种以下方法进行治疗：●手术●化疗–杀死或抑制癌细胞生长的药物。●放疗–可杀死癌细胞。胆囊癌有时可治愈，尤其是在早期，但通常被发现时已到中晚期。若无法治愈，可进行改善疼痛、黄疸或其他症状的治疗。治疗后还会发生什么？治疗后需定期随访，以评估是否复发，随访检查通常包括影像学检查。也应关注是否出现上述可能表明复发的症状。若出现任何症状，请告知医护人员。若复发或扩散怎么办？若复发或扩散，可能需再次进行放疗、化疗或两者联合治疗。还应做什么？应严格遵循关于随诊和检查的所有医嘱。也需告知医生在治疗期间出现的任何副作用或问题。治疗需做出如选择治疗方式等多种决定。应始终让医护人员了解您关于治疗的感受。任何时候当面对一项治疗，都可以咨询：●有何益处？可否延长寿命？能否减轻或预防症状？●有何缺点？●除该治疗外还有其他选择吗？●若不进行该治疗将发生什么？