卢家奇医生的科普号

众所周知，肺癌患者能不能吃靶向药差别很大，而能否吃药则取决于基因检测的结果，那如果手术当时没做，后来再做影响检测结果的准确性吗？或者说术后检测有时间限制吗？首先要知道，基因检测是要寻找DNA当中有没有特定的片段，所以需要标本当中有完整连续的DNA链，因为如果DNA断裂了，而且断在了要检测的那一段，就会出现假阴性，也就是虽然存在突变(能吃药)，但你认为不存在(不能吃药)，也就失去了最佳治疗方法。那什么原因会导致DNA链的断裂呢？我们知道肉放置时间久了会腐烂，手术切除的组织和肿瘤也会，这个过程有一些DNA就开始片段化了。好在医院会在规定时间内(24小时内)进行固定(福尔马林浸泡)，防止和减缓腐烂的过程。这只是权宜之计，因为DNA也会受固定的影响，样本长时间（1周以上）浸泡在福尔马林中，同样会使其DNA片段化，影响检测。因此，随后病理科医生会尽快进行下一步，制作蜡块。经过取材、脱水、透明、浸蜡、包埋等一系列操作过程，最后封存在石蜡里，故而得名。封存在蜡块中的组织可以保存数十年之久，可用于常规病理诊断，及此后的免疫组化，分子检测等项目。而原始标本取材后剩余的组织一般保存至病理诊断报告书发出后两周，然后弃置，此后长期保存的就是蜡块封存的绝大部分病变组织，和已经切片用于诊断的少量组织。蜡块经过病理技师切成约3－5um的薄片，然后贴在载玻片上，由于未经染色，称为白片。白片经过HE染色后称为HE切片，是用于常规病理诊断；未染色的白片可用于免疫组化和分子检测。　　一般来说，新鲜标本的检测敏感度和特异度要显著高于石蜡包埋标本，因此在临床更推荐开展新鲜标本的检测，但是如果没有及时做检测，用石蜡标本做也是可以的，根据医院保存情况，几年之内应该没问题。研究表明，对于蜡块标本，无论保存时间如何，进行免疫组织化学、基因突变检测结果均与首次检测时无明显差异，也就是一旦做成了蜡块，5年后再做检测和1个月后检测没有太大的差别。主要的差别还是由于最初福尔马林固定过程中的DNA断裂。还有一个不常用的办法，冷冻保存(成本较高)，在零下20度DNA可保存1年，零下80度可保存7年。综上所述，在常规情况下，首选新鲜标本立刻检测，如果一时没想好，那一年和一个月就区别不大了，随时再做，但不宜过久(比如三年)，原因是肿瘤是会变异的，时间久了虽然检测准确，也只能说明药物对当时的肿瘤有效，现在的病情怎么样就不一定了。

近年来，早期肺癌越来越多，特别是许多以磨玻璃结节为表现，以至于很多人简单的认为，肺磨玻璃结节就等同于肺癌，实性小结节就是良性。按概率来说确实无可厚非，但是真正考虑其危害性，实性结节更值得我们关注。近期我科收治的一例患者就很有代表性。该患者一年前体检CT偶然发现右下肺大约1cm的实性结节，复查后发现略有增大。其实这个大小的实性结节是很难判定良恶性的，既没有毛刺分叶等恶性特点，又不算很小(5mm以下一般都是良性)，但是我们知道，实性结节如果是恶性，其恶性度是远远大于磨玻璃结节的。最终患者经过手术，病理检查果然是浸润性腺癌，而且有微乳头型成分。这里特别提一句，浸润性癌和原位癌是有本质区别的，原位癌只是说有癌细胞，但是局限在一个区域，就像坐上了汽车却没带钥匙，不能发动，所以可以长期稳定的，危害不大。而浸润性癌就像已经走了一段的汽车，接着往前走是必然的，而且随时有加速的可能。而实性结节恰恰就是以浸润性癌为主要形式的，根据近期的一篇论文可以得出大概的比例(当然也是符合我们的临床经验的)从以上数据图可以很容易看到实性结节的肺癌浸润的比例非常高，而磨玻璃结节多数是原位癌或微浸润。其实只要稍微有点思考能力的人都知道，肺结节无非有4种可能1良性，继续观察，赌对了2良性，切了，花钱受点小罪3恶性，切了，一劳永逸4恶性，发展了，后续麻烦了1和3不用过多考虑，需要考虑的是2和4，两弊相权取其轻，一个是短期的小罪，一个是一辈子后悔，所以答案显而易见。值得注意的是，无论是磨玻璃结节还是实性结节，其恶性概率都不是绝对的。但是让我们回到汽车的比喻，一个没有启动的汽车(磨玻璃结节)和一个可能不是汽车但也可能是狂飙的汽车(实性结节)，哪个更危险呢？

漏斗胸是一种显而易见的疾病，由于部分的胸骨和肋骨向内凹陷，形成漏斗状畸形，从外观上就很容易诊断出来。然而关于其病因却不乏误解者，常被认为是缺钙导致的，甚至有一部分医生也把漏斗胸和佝偻病混为一谈，未免简单粗陋。虽然真正病因尚无定论，但研究早已证实漏斗胸与缺钙无关，补钙无法治疗或纠正漏斗胸。可以肯定的是漏斗胸与儿童生长发育过程的异常有关，其中认可度最高的一种解释是因为软骨生长过快，从而往内凹陷，导致了漏斗胸。还有理论认为，横膈韧带随着呼吸而拉拽胸骨，使胸骨向内凹陷。总之，都是与机械外力有关，而与钙的多少毫无关系。解铃还须系铃人，外力导致的疾病，还需外力纠正，而胸腔镜NUSS手术就是目前公认的首选治疗方法。所以，得了漏斗胸，切不可想当然地去盲目补钙，既多花了冤枉钱，还延误了治疗时机。

对于肿瘤来讲，一般以病理为“金标准”，尤其是诊断为恶性必须靠病理，但是对于早期肺癌，病理报告相对来说信息量就不太够用了，并且其中可能存在一些被忽略的误差。哪些病例复发风险大，哪些需要进一步治疗，一个优秀的胸外科医生做判断，远不只是看病理报告这么简单。首先，早期肺癌大致可划分为原位癌、微浸润性腺癌和浸润性腺癌，然而，有很多病变因为比较小，导致手术后寻找病灶时反复揉搓、切开，可能造成病灶的破坏，导致大小测量不准确，甚至有无浸润的判断不准确。其次，对于浸润癌，分为贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型，一般存在微乳头型和实体型的病灶复发和转移风险较大，也比较容易判断，但是其他三种类型也有一部分会复发，这时候光看病理就难以区分了。这时就需要根据手术前的CT来进行分析了，CT虽然无法在术前100%诊断良恶性，但是自有他独特的优势，比如他是完整的展示肿瘤，可进行精确的体积和密度测量，对预后的判断更准确。比如以下三个病例，同样是浸润性腺癌，同样是腺泡为主型，大小也类似，但是经过三维密度测量，其中的实性密度的比例是不同的。借助特定的软件，我将结节的不同密度范围标记为不同的颜色。结节1的实性密度我用红色标记出来，可以看到基本上是点状的，很少，所以该病例的复发风险较低，术后定期随访即可。结节2的实性密度比例就相对更多一些，但是病灶整体以磨玻璃成分为主（＞80%），且边缘相对也清楚，没有毛刺、分叶之类的表现，局部切除仍然有较好的治疗效果。但是最好进行基因检测，以备不时之需。结节3就属于比较高危复发的类型了，实性密度成分(黄色区域)接近50%，实性成分的最大直径超过1cm，这种就有可能出现淋巴结转移的，虽然最后病理显示没有淋巴结转移，但是术后复发风险较大，严格来讲即使做肺叶切除也不为过。这就是CT定量分析的作用，所以即使手术切除后，手术前的CT依然具有重要的指导意义，只不过是医生有没有和会不会用它来进行分析罢了。

肺磨玻璃结节是通常一种比较善良的恶性肿瘤，或者说可以治愈的早期肺癌。然而有些患者却面临双侧肺多发磨玻璃结节的困境，若说切除即治愈，那就要损失太多肺组织，甚至切掉全肺才能够完整切除肿瘤，那人也没了，就没有意义了；但是不全部切掉，剩下很多结节，万一复发或转移，那手术不是白做了吗?这种想法可以理解，但是却忽略了一个事实，那就是每个结节的发展程度是不一样的，双肺多发磨玻璃结节的患者，多数只有2-3个结节是属于比较危险的那种，也就是浸润癌或微浸润癌，其余结节都是癌前病变(原位癌与非典型增生甚至无法从细胞水平上鉴别，危险程度都很低)。所以手术往往只需要切除最危险的几个病灶，其余病灶如果正好在切除范围内，那最好，即使仍然有切不完的低危险的病灶，也能解决大部分问题。这就是肿瘤外科的作用——最大范围的切除肿瘤，同时最大限度的保留器官功能。虽然无法保证100%的治愈，但是剩余的病灶的发展速度要远低于被切除的病灶，总体生存时间还是延长了的。更何况，也有可能这些剩余的癌前病变终身不再发展呢。当然了，如果浸润性病灶很多，预计切除范围超过了10个肺段，那手术的价值就不太大了，因为后续的抗风险能力太差，一旦发生肺炎就有性命之忧，而且其它治疗也不太敢做了。而局部治疗(放疗、射频消融、粒子植入等)与手术相比治疗效果还是差一些，比较适合放在后面的选项里，也就是说手术后再复发的结节、剩余结节长大的，无法再次手术的患者可以使用这些局部治疗暂缓疾病的发展。因此，即使有多发磨玻璃结节，也不要过于垂头丧气，只要主要病灶可以切除，手术要作为第一选择，后续才有更多机会。

在我们日常的医疗实践中，肺大泡是一种常见的呼吸系统疾病，其特征是肺内出现一个或多个直径大于1厘米的含气囊腔。这些囊腔通常是由肺泡壁破裂并相互融合形成的，它们可能位于肺部的任何部位，但更常见于肺尖。小的肺大泡一般不引起症状，而肺大泡破裂后可导致气胸，也就是肺内的空气漏出到胸膜腔，从而压迫肺脏，可以引起胸闷、胸痛。这种自发性气胸症状一般不严重，也有一部分人可以自愈，但是这样的良性病，有时候却会暗藏危机，若不及时处理可能危及生命。这位患者就是一个典型案例，他因胸痛5小时就诊，胸片检查提示气胸。我们进行了胸腔闭式引流术，通过引流管将胸膜腔内的气体排出。然而，在引流过程中，发现引出的不止有气体，还有血性胸水，这通常意味着胸膜腔内有出血。这个时候患者并没有贫血的症状，血压、红细胞都正常，但是我们继续严密观察引流液，没有变颜色，而且量在继续增多。趁着病人一般身体状况还好，我们紧急安排了胸腔镜手术，同时进行了充足的备血。胸腔镜探查是一种微创手术，医生通过胸腔镜可以直观地观察胸膜腔内的病变情况。在探查过程中，发现患者胸壁上的小血管正在出血。经过仔细分析，出血的原因是气胸后肺压缩，导致肺大泡与胸壁粘连的地方撕裂。当时胸腔内已经聚集了将近1000ml的血性胸水。幸运的是，手术进行得非常及时，我们成功止血并切除了病变的肺大泡。术后患者恢复顺利，很快便出院回家。这个病例告诉我们，肺大泡并不只是简单地漏气那么简单，它还有可能引起出血等严重并发症。刚开始出血时，人体有一定的代偿能力，症状不明显，如果就诊不及时，后果则可想而知。除了出血之外，空气进入胸腔内还会导致肺部感染，胸膜炎，脓胸，而胸腔是抗生素不容易到达的区域，感染较难控制，所以及早治疗是很重要的。因此，对于肺大泡患者来说，一旦出现胸痛、呼吸困难等症状时应及时就医检查。医生会根据患者的具体情况制定合适的治疗方案。不要让小病惹了大麻烦。

CT上的磨玻璃影很吓人，尤其是混合性磨玻璃结节，但有时候这个字眼不能轻易相信，因为有些情况是图像给人造成的错觉。上图就是一个假的磨玻璃结节，看起来好像是实心的周围有一些模糊的阴影。测量一下密度，阴影区域的密度(-691)很接近正常肺的密度(-828)，与中间实心区域差别很大。所谓磨玻璃阴影的错觉，是因为实性成分边缘清晰，与正常肺组织之间落差太大，就像黑暗夜空中骤然出现一个月亮，周围会有一圈晕轮。而且形态规则，密度均匀，没有分叶毛刺空泡等情况，就是一个炎性病变。对比一下，典型的恶性磨玻璃长下面这个样:不规则，中间的实心区域疙疙瘩瘩的，外周的磨玻璃部分与正常肺组织密度差很多。基本上是实性成分和正常肺两个密度的平均值。所以光看文字报告是不行的，看图像很重要，最好还要能在电脑上测量。

不是所有磨玻璃结节都是恶性，但不断生长变化的磨玻璃结节令人担心，只有了解其中规律后，才能冷静和平静的对待它。下面我们看一个随访10年典型案例，揭示其中奥秘。该患者初次发现肺结节时，是很淡的一个磨玻璃结节，不仔细看几乎看不到。经过半年的观察，结节略有增大，显示也清晰了些又过了一年，边缘更明显了，似乎有分叶迹象又两年，缓慢增大中半年后，结节竟然出现了缩小?又半年，结节继续增大，并出现2.4mm的实性成分随后5年，结节直径在不断增长，总直径从大约15mm增加到大约30mm，实性部分从2.4mm增加到约10mm。出现了明显的毛刺征。又经过半年，结节周围的磨玻璃成分消失，成为纯的实性肿块。此时的结节已面目全非，完全看不出来当初的朦胧了。这个例子给我们哪些启示呢？首先，肺磨玻璃结节的发展确实是很缓慢的，从不甚明显到出现实性成分大约4-5年，即使在出现了实性成分，成为彻底的肿块又过了5-6年。其次，需要注意，当结节一反常态开始缩小时，往往是实性成分要出现的标志，随后结节会比以前增长的更快。

肺癌患者很多可以吃靶向药EGFR-TKI，虽然临床上直接推荐使用第三代靶向药物(一线治疗)已经成为主流，但是不少人还是有疑问，是不是先选择第一或者第二代的靶向药治疗，耐药后再使用第三代的分子靶向药物(序贯治疗)更好呢?首先要知道，治疗的目标最终是为了活得更久，所有临床试验的治疗效果首先要关注中位生存时间(mOS)，如果效果特别好，生存时间很长，要很多年以后才分得出优劣，也可以先比较肿瘤多长时间不复发，也就是中位无进展生存时间(mPFS)。就目前的试验结果来看，第三代靶向药的生存期最长。在EORTCLCG-163,也即APPLE研究中，奥希替尼的mOS未达到，而对照组(序贯治疗)的OS是42.8个月，也就是说三代药肯定要明显长于42.8个月的。另一项研究(GioTag真实世界研究)中，“2+3”序贯治疗(先用二代药，耐药后再使用三代药)，在亚裔EGFRDel19突变患者的mOS达到45.7个月。虽然最终数据还没有确定，但至少可以说三代药一线使用是不差于“2+3“序贯的。序贯治疗的短板一，需要T790M阳性才能换三代药目前结果显示，T790M总继发突变率为51.7%，也就是说用过一代或二代药以后，有几乎一半的患者无法更换三代药继续治疗。这也是很多研究没有回答的问题，如果加上这些不能换三代药的患者，治疗效果一定会下降不少。并且重新活检，就意味着再冒一定的手术/穿刺风险，而且有些病变位置不好还不容易取到活检。即使能序贯上，在吃上三代药之前需要一段时间检查，因此治疗是暂时停止了的。序贯治疗的短板二，药物不良反应更大一代药和二代药发生皮疹、腹泻、贫血、白细胞低等情况比较多见，二代药更是因此在得到推广之前就已经被三代药取代了。三代药不可替代的优势——脑转移的控制三代药可以突破血脑屏障的限制，进入脑组织，从而达到治疗和预防脑转移的作用。前文所说的APPLE研究中，还有一个亚组分析，对存在脑转移的患者分析显示，直接使用奥希替尼相比于序贯治疗，能够显著降低脑转移进展或者死亡的风险，mPFS分别为34.3个月vs22.3个月(因为总体的OS没有达到，亚组也没法分析OS)所以三代药的一线应用对于脑转移患者是有益的。值得一提的是，脑转移的检测需要头颅增强磁共振，很多患者因为各种原因只做了平扫或者颅脑CT，存在脑转移漏诊的情况，因此三代药可以防止这种漏诊的患者治疗效果不佳的问题。三代药之后也不是就没办法了有人说一代药耐药了还可以用三代药，如果直接用三代后面就困难了，其实并没有，一代和三代本质上的区别就是治疗靶点的增加，三代药除了EGFR的基础上多了个T790M，相当于联合治疗。打个比方，就像有的患者可以做手术，手术后再局部放疗巩固，这要比手术后不治疗，等复发了再进行放疗效果要好。至于后续再复发，后边的治疗手段是很多的，包括免疫治疗、抗血管生成、化疗等等，前文说的40多个月的OS，恐怕有一半是后续治疗的效果，所以总体上并不会因为少了一个一代药物治疗而特别遗憾。总之，从生存期的数据上看，三代药似乎更好，而且考虑到脑转移的控制，不良反应，更换用药的波折，整个治疗体验上，直接用三代药优势明显。但是仁者见仁，智者见智，先用一代药还是先用三代药都是可以的。只要规范治疗，效果不会差到哪儿去。

首先来明确几个事实:一，肺结节一般存在三种情况(癌前病变/原位癌/浸润性腺癌)，在没有切掉之前谁也不敢保证诊断，即使是顶级医院知名专家，也会说"考虑诊断为…"，或者"…可能性大"。二，这三种情况其实是肺癌发展的三个阶段，一个接一个，通常第一个阶段是癌前病变，10年左右进入第二个阶段原位癌，再经过3-5年才有浸润性成分，而扩散转移以至于不能手术，则需要许多机缘巧合，通常也需要半年左右。所以只有浸润性癌的手术是有紧迫性的，而且即使能确定处于第几个阶段，比如原位癌阶段，也不知道是刚变成原位癌，还是已经5年了马上要浸润了。三，这三个阶段都在“可以手术切除治愈”的时间窗内，有很大的弹性，而年龄和人生轨迹却是不宜被随意打破的！对于两个年龄段的患者尤其要慎重选择:一个是75岁以上的老人，中国人平均寿命就是75岁左右，这个时候结节如果是原位癌或者更早，完全有可能不影响寿命，这时去做手术是成则无功，败则可恨的。即使是浸润癌，保守治疗也有着相当不错的效果，此时冒着不小的危险和余生的舒适感做手术，需要三思再三思。另一个年龄是20岁之内的小孩儿，肺癌三个阶段加起来也有15年了，如果现在是浸润癌，难道5岁就开始发生了吗?所以这个时候最不应该焦虑的。虽然年轻，手术风险小，但是万一有什么并发症就是影响一辈子的。而且年龄小，心理也不太成熟的，经历手术的焦虑、肺癌的"帽子"、错失大展宏图的机会，过早的改变人生轨迹，这些都是需要考虑的。其实最需要尽早手术的是40-60岁的中年人，因为癌症本就高发于这个年龄，治疗效果的差别(早期和晚期的区别)在这个年龄段最大，这时候抓住治愈机会是有很大的"性价比"的。此外，很多结节的发展缓慢，如果不手术，总有一些人最终不需要手术，而CT诊断总有不符合的，只要手术就总有些人是良性的。所以其他年龄段的患者，最好是观察到结节有变化了，再做手术，既不错过治愈的时间窗，又不过早的亏欠自己的身体。