卢家奇医生的科普号

对于肿瘤来讲，一般以病理为“金标准”，尤其是诊断为恶性必须靠病理，但是对于早期肺癌，病理报告相对来说信息量就不太够用了，并且其中可能存在一些被忽略的误差。哪些病例复发风险大，哪些需要进一步治疗，一个优秀的胸外科医生做判断，远不只是看病理报告这么简单。首先，早期肺癌大致可划分为原位癌、微浸润性腺癌和浸润性腺癌，然而，有很多病变因为比较小，导致手术后寻找病灶时反复揉搓、切开，可能造成病灶的破坏，导致大小测量不准确，甚至有无浸润的判断不准确。其次，对于浸润癌，分为贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型，一般存在微乳头型和实体型的病灶复发和转移风险较大，也比较容易判断，但是其他三种类型也有一部分会复发，这时候光看病理就难以区分了。这时就需要根据手术前的CT来进行分析了，CT虽然无法在术前100%诊断良恶性，但是自有他独特的优势，比如他是完整的展示肿瘤，可进行精确的体积和密度测量，对预后的判断更准确。比如以下三个病例，同样是浸润性腺癌，同样是腺泡为主型，大小也类似，但是经过三维密度测量，其中的实性密度的比例是不同的。借助特定的软件，我将结节的不同密度范围标记为不同的颜色。结节1的实性密度我用红色标记出来，可以看到基本上是点状的，很少，所以该病例的复发风险较低，术后定期随访即可。结节2的实性密度比例就相对更多一些，但是病灶整体以磨玻璃成分为主（＞80%），且边缘相对也清楚，没有毛刺、分叶之类的表现，局部切除仍然有较好的治疗效果。但是最好进行基因检测，以备不时之需。结节3就属于比较高危复发的类型了，实性密度成分(黄色区域)接近50%，实性成分的最大直径超过1cm，这种就有可能出现淋巴结转移的，虽然最后病理显示没有淋巴结转移，但是术后复发风险较大，严格来讲即使做肺叶切除也不为过。这就是CT定量分析的作用，所以即使手术切除后，手术前的CT依然具有重要的指导意义，只不过是医生有没有和会不会用它来进行分析罢了。

肺磨玻璃结节是通常一种比较善良的恶性肿瘤，或者说可以治愈的早期肺癌。然而有些患者却面临双侧肺多发磨玻璃结节的困境，若说切除即治愈，那就要损失太多肺组织，甚至切掉全肺才能够完整切除肿瘤，那人也没了，就没有意义了；但是不全部切掉，剩下很多结节，万一复发或转移，那手术不是白做了吗?这种想法可以理解，但是却忽略了一个事实，那就是每个结节的发展程度是不一样的，双肺多发磨玻璃结节的患者，多数只有2-3个结节是属于比较危险的那种，也就是浸润癌或微浸润癌，其余结节都是癌前病变(原位癌与非典型增生甚至无法从细胞水平上鉴别，危险程度都很低)。所以手术往往只需要切除最危险的几个病灶，其余病灶如果正好在切除范围内，那最好，即使仍然有切不完的低危险的病灶，也能解决大部分问题。这就是肿瘤外科的作用——最大范围的切除肿瘤，同时最大限度的保留器官功能。虽然无法保证100%的治愈，但是剩余的病灶的发展速度要远低于被切除的病灶，总体生存时间还是延长了的。更何况，也有可能这些剩余的癌前病变终身不再发展呢。当然了，如果浸润性病灶很多，预计切除范围超过了10个肺段，那手术的价值就不太大了，因为后续的抗风险能力太差，一旦发生肺炎就有性命之忧，而且其它治疗也不太敢做了。而局部治疗(放疗、射频消融、粒子植入等)与手术相比治疗效果还是差一些，比较适合放在后面的选项里，也就是说手术后再复发的结节、剩余结节长大的，无法再次手术的患者可以使用这些局部治疗暂缓疾病的发展。因此，即使有多发磨玻璃结节，也不要过于垂头丧气，只要主要病灶可以切除，手术要作为第一选择，后续才有更多机会。

在我们日常的医疗实践中，肺大泡是一种常见的呼吸系统疾病，其特征是肺内出现一个或多个直径大于1厘米的含气囊腔。这些囊腔通常是由肺泡壁破裂并相互融合形成的，它们可能位于肺部的任何部位，但更常见于肺尖。小的肺大泡一般不引起症状，而肺大泡破裂后可导致气胸，也就是肺内的空气漏出到胸膜腔，从而压迫肺脏，可以引起胸闷、胸痛。这种自发性气胸症状一般不严重，也有一部分人可以自愈，但是这样的良性病，有时候却会暗藏危机，若不及时处理可能危及生命。这位患者就是一个典型案例，他因胸痛5小时就诊，胸片检查提示气胸。我们进行了胸腔闭式引流术，通过引流管将胸膜腔内的气体排出。然而，在引流过程中，发现引出的不止有气体，还有血性胸水，这通常意味着胸膜腔内有出血。这个时候患者并没有贫血的症状，血压、红细胞都正常，但是我们继续严密观察引流液，没有变颜色，而且量在继续增多。趁着病人一般身体状况还好，我们紧急安排了胸腔镜手术，同时进行了充足的备血。胸腔镜探查是一种微创手术，医生通过胸腔镜可以直观地观察胸膜腔内的病变情况。在探查过程中，发现患者胸壁上的小血管正在出血。经过仔细分析，出血的原因是气胸后肺压缩，导致肺大泡与胸壁粘连的地方撕裂。当时胸腔内已经聚集了将近1000ml的血性胸水。幸运的是，手术进行得非常及时，我们成功止血并切除了病变的肺大泡。术后患者恢复顺利，很快便出院回家。这个病例告诉我们，肺大泡并不只是简单地漏气那么简单，它还有可能引起出血等严重并发症。刚开始出血时，人体有一定的代偿能力，症状不明显，如果就诊不及时，后果则可想而知。除了出血之外，空气进入胸腔内还会导致肺部感染，胸膜炎，脓胸，而胸腔是抗生素不容易到达的区域，感染较难控制，所以及早治疗是很重要的。因此，对于肺大泡患者来说，一旦出现胸痛、呼吸困难等症状时应及时就医检查。医生会根据患者的具体情况制定合适的治疗方案。不要让小病惹了大麻烦。

CT上的磨玻璃影很吓人，尤其是混合性磨玻璃结节，但有时候这个字眼不能轻易相信，因为有些情况是图像给人造成的错觉。上图就是一个假的磨玻璃结节，看起来好像是实心的周围有一些模糊的阴影。测量一下密度，阴影区域的密度(-691)很接近正常肺的密度(-828)，与中间实心区域差别很大。所谓磨玻璃阴影的错觉，是因为实性成分边缘清晰，与正常肺组织之间落差太大，就像黑暗夜空中骤然出现一个月亮，周围会有一圈晕轮。而且形态规则，密度均匀，没有分叶毛刺空泡等情况，就是一个炎性病变。对比一下，典型的恶性磨玻璃长下面这个样:不规则，中间的实心区域疙疙瘩瘩的，外周的磨玻璃部分与正常肺组织密度差很多。基本上是实性成分和正常肺两个密度的平均值。所以光看文字报告是不行的，看图像很重要，最好还要能在电脑上测量。

不是所有磨玻璃结节都是恶性，但不断生长变化的磨玻璃结节令人担心，只有了解其中规律后，才能冷静和平静的对待它。下面我们看一个随访10年典型案例，揭示其中奥秘。该患者初次发现肺结节时，是很淡的一个磨玻璃结节，不仔细看几乎看不到。经过半年的观察，结节略有增大，显示也清晰了些又过了一年，边缘更明显了，似乎有分叶迹象又两年，缓慢增大中半年后，结节竟然出现了缩小?又半年，结节继续增大，并出现2.4mm的实性成分随后5年，结节直径在不断增长，总直径从大约15mm增加到大约30mm，实性部分从2.4mm增加到约10mm。出现了明显的毛刺征。又经过半年，结节周围的磨玻璃成分消失，成为纯的实性肿块。此时的结节已面目全非，完全看不出来当初的朦胧了。这个例子给我们哪些启示呢？首先，肺磨玻璃结节的发展确实是很缓慢的，从不甚明显到出现实性成分大约4-5年，即使在出现了实性成分，成为彻底的肿块又过了5-6年。其次，需要注意，当结节一反常态开始缩小时，往往是实性成分要出现的标志，随后结节会比以前增长的更快。

肺癌患者很多可以吃靶向药EGFR-TKI，虽然临床上直接推荐使用第三代靶向药物(一线治疗)已经成为主流，但是不少人还是有疑问，是不是先选择第一或者第二代的靶向药治疗，耐药后再使用第三代的分子靶向药物(序贯治疗)更好呢?首先要知道，治疗的目标最终是为了活得更久，所有临床试验的治疗效果首先要关注中位生存时间(mOS)，如果效果特别好，生存时间很长，要很多年以后才分得出优劣，也可以先比较肿瘤多长时间不复发，也就是中位无进展生存时间(mPFS)。就目前的试验结果来看，第三代靶向药的生存期最长。在EORTCLCG-163,也即APPLE研究中，奥希替尼的mOS未达到，而对照组(序贯治疗)的OS是42.8个月，也就是说三代药肯定要明显长于42.8个月的。另一项研究(GioTag真实世界研究)中，“2+3”序贯治疗(先用二代药，耐药后再使用三代药)，在亚裔EGFRDel19突变患者的mOS达到45.7个月。虽然最终数据还没有确定，但至少可以说三代药一线使用是不差于“2+3“序贯的。序贯治疗的短板一，需要T790M阳性才能换三代药目前结果显示，T790M总继发突变率为51.7%，也就是说用过一代或二代药以后，有几乎一半的患者无法更换三代药继续治疗。这也是很多研究没有回答的问题，如果加上这些不能换三代药的患者，治疗效果一定会下降不少。并且重新活检，就意味着再冒一定的手术/穿刺风险，而且有些病变位置不好还不容易取到活检。即使能序贯上，在吃上三代药之前需要一段时间检查，因此治疗是暂时停止了的。序贯治疗的短板二，药物不良反应更大一代药和二代药发生皮疹、腹泻、贫血、白细胞低等情况比较多见，二代药更是因此在得到推广之前就已经被三代药取代了。三代药不可替代的优势——脑转移的控制三代药可以突破血脑屏障的限制，进入脑组织，从而达到治疗和预防脑转移的作用。前文所说的APPLE研究中，还有一个亚组分析，对存在脑转移的患者分析显示，直接使用奥希替尼相比于序贯治疗，能够显著降低脑转移进展或者死亡的风险，mPFS分别为34.3个月vs22.3个月(因为总体的OS没有达到，亚组也没法分析OS)所以三代药的一线应用对于脑转移患者是有益的。值得一提的是，脑转移的检测需要头颅增强磁共振，很多患者因为各种原因只做了平扫或者颅脑CT，存在脑转移漏诊的情况，因此三代药可以防止这种漏诊的患者治疗效果不佳的问题。三代药之后也不是就没办法了有人说一代药耐药了还可以用三代药，如果直接用三代后面就困难了，其实并没有，一代和三代本质上的区别就是治疗靶点的增加，三代药除了EGFR的基础上多了个T790M，相当于联合治疗。打个比方，就像有的患者可以做手术，手术后再局部放疗巩固，这要比手术后不治疗，等复发了再进行放疗效果要好。至于后续再复发，后边的治疗手段是很多的，包括免疫治疗、抗血管生成、化疗等等，前文说的40多个月的OS，恐怕有一半是后续治疗的效果，所以总体上并不会因为少了一个一代药物治疗而特别遗憾。总之，从生存期的数据上看，三代药似乎更好，而且考虑到脑转移的控制，不良反应，更换用药的波折，整个治疗体验上，直接用三代药优势明显。但是仁者见仁，智者见智，先用一代药还是先用三代药都是可以的。只要规范治疗，效果不会差到哪儿去。

首先来明确几个事实:一，肺结节一般存在三种情况(癌前病变/原位癌/浸润性腺癌)，在没有切掉之前谁也不敢保证诊断，即使是顶级医院知名专家，也会说"考虑诊断为…"，或者"…可能性大"。二，这三种情况其实是肺癌发展的三个阶段，一个接一个，通常第一个阶段是癌前病变，10年左右进入第二个阶段原位癌，再经过3-5年才有浸润性成分，而扩散转移以至于不能手术，则需要许多机缘巧合，通常也需要半年左右。所以只有浸润性癌的手术是有紧迫性的，而且即使能确定处于第几个阶段，比如原位癌阶段，也不知道是刚变成原位癌，还是已经5年了马上要浸润了。三，这三个阶段都在“可以手术切除治愈”的时间窗内，有很大的弹性，而年龄和人生轨迹却是不宜被随意打破的！对于两个年龄段的患者尤其要慎重选择:一个是75岁以上的老人，中国人平均寿命就是75岁左右，这个时候结节如果是原位癌或者更早，完全有可能不影响寿命，这时去做手术是成则无功，败则可恨的。即使是浸润癌，保守治疗也有着相当不错的效果，此时冒着不小的危险和余生的舒适感做手术，需要三思再三思。另一个年龄是20岁之内的小孩儿，肺癌三个阶段加起来也有15年了，如果现在是浸润癌，难道5岁就开始发生了吗?所以这个时候最不应该焦虑的。虽然年轻，手术风险小，但是万一有什么并发症就是影响一辈子的。而且年龄小，心理也不太成熟的，经历手术的焦虑、肺癌的"帽子"、错失大展宏图的机会，过早的改变人生轨迹，这些都是需要考虑的。其实最需要尽早手术的是40-60岁的中年人，因为癌症本就高发于这个年龄，治疗效果的差别(早期和晚期的区别)在这个年龄段最大，这时候抓住治愈机会是有很大的"性价比"的。此外，很多结节的发展缓慢，如果不手术，总有一些人最终不需要手术，而CT诊断总有不符合的，只要手术就总有些人是良性的。所以其他年龄段的患者，最好是观察到结节有变化了，再做手术，既不错过治愈的时间窗，又不过早的亏欠自己的身体。

2021年的WHO肺部肿瘤病理分型做了一个微小的调整，把原位腺癌(AIS)从腺癌家族拎出来，归到了腺体前驱病变之类，而同属于腺体前驱病变的还有非典型腺瘤增生(AAH)这一癌前病变，所以有不少人断章取义的说，原位癌不是癌了，腺体前驱病变和癌前病变是一个意思……其实当时也有过大专家解读过这一变化，但简单无脑的流言更容易大行其道，真理虽然铁证如山，却总被埋没。我们再捋一捋这个逻辑，一，原位癌和浸润癌本来就有治疗效果的差别，而且之前已经有两个概念把它们区分开了，一个是浸润前病变，一个是浸润性病变，后来只是换了个名字而已。二，癌前病变和原位癌的区别在于，癌前病变是可逆转的，原位癌不可逆地一定会发展为浸润癌，只不过时间早晚的问题。所以腺瘤AAH和原位癌AIS两者是不一样的东西。三，之所以把AAH和AIS放在一起是因为两者的处理策略相同，密切观察，有变化时及时切除。但是处理的积极程度往往和病人心理有很大关系，举个例子，有的人胃里或者肠里有个息肉，仅仅是癌前疾病就想着赶紧切掉它，有的人得了早癌还想着等等看，挑个日子之类的。相同的处理策略，并不意味着病变性质的等价。癌就是癌，癌前病变就是癌前病变。四，在切除之前，依据影像学(CT或者PET)谁也不敢保证诊断的正确，别说是原位癌和浸润癌了，就连是良性还是恶性的也不敢把话说满了。既然无法在手术前明确诊断，比如原位癌不切，微浸润才切，那过分在意原位癌是不是癌有什么实际指导价值呢？最终决定切不切的还是病人的意愿而已，与是不是癌无关。所以原位腺癌仍然是癌，性质没变，只是作为肺癌的一个特殊亚型，治疗策略和预后不一样而已。

近年来，由于女性肺癌患者的增加，还有不少以磨玻璃结节为表现的肺癌患者，大部分都没有吸烟史，很多患者会有疑惑，为什么我不吸烟却得了肺癌，甚至有些医生也在怀疑，吸烟与肺癌是不是没有因果关系了。首先要知道，肺癌的发生是多种原因，长年累月持续作用的结果，不是单一原因短时间内造成的。吸烟是其中一个原因，而且是很大一部分患者的主要原因。我们看一个事实，国家癌症中心2022年的全国癌症报告表明，肺癌发病率和死亡率均为第一，而且成上升趋势。同时，世界卫生组织统计的全球烟草消费量，2015年之前中国是持续升高的，与其他国家形成了鲜明对比。癌症的发生不是一年两年，很多人是吸了三十年甚至四十年烟才得了肺癌，2015年之后的吸烟减少难以影响大势，所以总体来说，肺癌的发生趋势和烟草的消费趋势是符合的。还有一个值得注意的是，肺癌患者的生存率是男女有别的，女性生存率明显高于男性。2022年，我国男性肺癌新增65.9万，死亡51.6万，女性肺癌新增40.2万，死亡21.7万。虽然不严谨，但粗略来讲，男性肺癌有78%死亡，女性肺癌则只有一半左右死亡。原因根据经验是女性患者腺癌比例高，有很多处于早期(比如磨玻璃结节)被体检出来。而男性肺癌以鳞癌和小细胞癌多见，许多病人发现时已失去手术机会，且没有靶向药可以用(或者不成熟)，有的对免疫治疗反应好，但是大部分都在化疗放疗，总体效果差。所以不要只靠自我感觉，个人经验总是片面的。吸烟一根没事，两根没事，结果会像温水煮青蛙一样，一次次错过逃生的机会。珍爱生命，远离烟草。

我是一个大家庭，磨玻璃是我学名，模模糊糊小阴影，有暴徒来有良民。都说肺癌太危险，势必除此眼中钉，不知十年癌前病，原位癌又三年兴，待到浸润作祟时，手术还能切干净。虽说微创胸腔镜，怎比不切来得轻，又云迟早要切掉，术后复查仍不停，切与不切都焦虑，须知治病先治心。虽有单孔高超技，莫欺百姓不知情，且等最佳治疗窗，不紧不慢最英明。备注:2017年，一首关于磨玻璃结节的诗歌《IlongtobeKing》刊登在美国胸外科杂志chest上，作者是上海市肺科医院赵晓刚医师，兼具艺术性、专业性及科普性。如今，肺磨玻璃结节已经广为人知，此类唤起健康意识的文章稍显过时，而普通民众对该疾病的恐慌和过度治疗造成的危害，已经大大超过了诊断延误与复查不及时的危害。因此，如何让患者理性对待这个慢性杀手，不盲目、不冲动手术，成为了每个胸外科医生的责任和道德底线。由此，我也仿前人作打油诗一首，聊以塞责吧。