王蕴珺医生的科普号

近日，世界卫生组织（WHO）公布了第5版内分泌与神经内分泌肿瘤分类（以下简称WHO新分类）。作为目前最常见的内分泌系统肿瘤，甲状腺肿瘤的分类和定义在此版本中有了不少变动，既有新概念的引入，又不乏旧认知的摒弃。对于专业领域医疗人员，此次更新是甲状腺肿瘤分类理念的一大革新。那么对于广大甲状腺癌患者，定义更新是否带来了治疗方式和药物选择的改变？复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任王宇教授携手病理科陈彤箴教授、朱晓丽教授针对WHO新分类的诊疗价值为患者进行解读。自2017年发布上一版WHO甲状腺肿瘤分类以来，经过全球临床及科研人员的不懈努力，我们对甲状腺肿瘤的基因背景和生物学行为有了进一步的认知。深入的基础研究带来了革新的治疗理念，各类免疫及靶向药物应运而生，为既往难治性患者提供了新的治疗选择和生存机会。基于这5年来的研究成果，WHO对甲状腺肿瘤的分类和定义进行了知识更新。新版分类强调了基因背景对肿瘤生物学行为的决定性作用，突出了以基因为导向的未来甲状腺肿瘤治疗策略。对于甲状腺结节及甲状腺癌患者而言，本次更新主要有以下几大临床意义： 1、强调了以基因为代表的生物标记物在甲状腺结节诊断中的作用 WHO新分类以肿瘤细胞来源、病理特征、分子分类和生物学行为作为评判标准，将滤泡细胞源性甲状腺肿瘤重新分为良性、低风险和恶性肿瘤三大类。（1）良性肿瘤涵盖滤泡性腺瘤（RAS突变）、具有乳头状结构的高功能腺瘤（TSHR、GNAS或EZ1突变）和嗜酸细胞腺瘤（线粒体基因组、GRIM19突变）。新版定义中详细描述了三者除形态学区别以外的独有基因事件。临床常见的结节性甲状腺肿被新术语命名为“甲状腺滤泡结节性疾病”。（2）低风险肿瘤包括具有乳头状核特征的非侵袭性甲状腺滤泡性肿瘤（NIFTP）、恶性潜能不确定的甲状腺肿瘤（UMP）和透明梁状肿瘤（HTT）。低风险是指在形态和临床上介于良性和恶性之间的交界性肿瘤，具有转移的可能性，但发生率极低。这一分类旨在降低该部分肿瘤的过度治疗。WHO指出这些类别的肿瘤需仔细筛查BRAFV600E、TP53、PIK3CA或TERT等高危突变。排除恶性肿瘤的基因突变后，低风险肿瘤可行甲状腺叶切除术，不需后续放射性碘治疗。（3）恶性肿瘤根据基因背景和侵袭性进行分层。甲状腺乳头状癌（PTC）根据病理形态分为多种亚型，代表BRAF样恶性肿瘤，而浸润包裹性滤泡亚型PTC与滤泡性甲状腺癌代表RAS样恶性肿瘤。滤泡细胞源性恶性肿瘤(FCDTC)的不良分子标志物包括：PTC中，BRAF与TERT突变的协同作用提示远处转移风险的增加和总生存率比较低。存在1q染色体获得及PLEKHS1启动子突变的PTC预后较差；FTC中，TERT启动子突变与远处转移和患者预后不良有关。有TP53突变和高肿瘤突变负荷的患者预后差；PTC和FTC中，DNA高甲基化提示患者预后较差；嗜酸细胞性甲状腺癌通常与线粒体DNA突变和各种拷贝数改变有关。目前仍有＜10%的甲状腺结节患者无法靠细针穿刺得出明确术前诊断，WHO甲状腺肿瘤新分类提倡应用下一代测序技术（检测BRAF、TERT、NTRK3等关键基因）作为补充诊断方法。 2、肿瘤亚型定义化繁为简，更注重结合临床实践应用此版WHO新分类在经典的组织病理学中强调了分子特征，获得患者肿瘤的基因背景信息更有助于判断预后和预测靶向治疗疗效。另外，此次分类在以病理特征为导向的基础上，更重视结合临床实践应用，取消了不具有临床相关性、不影响患者预后的病理亚型。据此，可为患者提供个性化风险分层方案。分类中最主要的亚型定义变更包括：（1）肿瘤大小不再作为PTC的亚型分类依据，<1cm乳头状微癌不再是独立亚型，而是根据>1cmPTC的亚型分类依据（包括病理形态、生物学行为及基因变异等）进行区分。（2）不再使用“Hurthlecell”的术语，嗜酸细胞癌（Oncocyticcarcinoma）是指嗜酸细胞性滤泡来源的肿瘤（>75%区域为嗜酸性肿瘤细胞），不应有PTC核特征（如果有则归为嗜酸细胞性PTC，OncocyticPTC）及高级别分化特征（坏死及核分裂像>=5个/2mm）。（3）高级别滤泡细胞源性恶性肿瘤包括两种：低分化癌及高级别分化性甲状腺癌，二者都具有活跃的核分裂及肿瘤坏死，而不具备未分化癌的组织形态及临床行为。（4）未分化癌具有未分化组织形态，鳞状细胞癌是未分化癌的亚型之一。（5）滤泡源性癌混合髓样癌成分的甲状腺癌被单独归类，髓样癌分级依据包括核分裂，肿瘤坏死及Ki67增殖指数。 3、建议对特殊类型甲状腺癌进行强制基因检测，以筛选靶向药物适应症本次更新建议对于未分化甲状腺癌必须检测BRAF突变情况，用以筛选患者是否适用于BRAF+MEK抑制剂组合用药。对于甲状腺髓样癌患者，建议检测RET突变情况作为辅助治疗的判断依据。 WHO新分类强调，驱动基因是甲状腺癌发生发展的根本驱动因素。如BRAF、TERT、RET融合等基因突变的发现为晚期PTC、高级别甲状腺滤泡上皮起源的癌、未分化癌患者的辅助诊断、肿瘤生物学行为、预后判断及高效精准靶向治疗提供了可靠依据。中国抗癌协会发布《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌2022版》也将分子检测写入病理诊断的推荐，认为基因检测有助于提高确诊率，判断肿瘤侵袭性和生物学行为，并对晚期甲状腺癌的精准治疗具有重要指导意义。此次，WHO将“乳头状微癌”这一分类取消，是基于临床上存在一组微小癌表现出“小原发灶大转移”、“小肿瘤但局部晚期”或是术后复发等具有侵袭性的生物学行为。其实，微小癌是一大群具有不同病理特征和生物学行为的甲状腺恶性肿瘤的合集，既往“微小癌”的分类对临床医生和患者产生了误导。“微小癌”并不等同于早期甲状腺癌，仅凭肿瘤尺寸无法判断患者预后。患者肿瘤的基因背景信息才是判断预后和预测靶向治疗疗效的可靠指标，可据此对患者进行风险分层并提供个体化诊疗方案。对于甲状腺癌患者而言，本次更新意味着患者可通过基因检测对自身甲状腺肿瘤分类、预后及治疗方面的了解更加全面和深入。目前，不少甲状腺特定基因突变点的检测项目和靶向治疗药物已在临床实践中广泛应用。未来，我们期待有更多疗效好、副作用少的药物不断为晚期甲状腺癌患者带来更多治疗希望和临床获益。参考文献 [1]BalochZW,etal.Overviewofthe2022WHOClassificationofThyroidNeoplasms.EndocrPathol.2022;33(1):27-63. [2] 中国抗癌协会发布《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌2022版》

王蕴珺副主任医师复旦大学附属肿瘤医院头颈外科

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精选声音嘶哑、常咳嗽或呛咳，小心得了这个癌！

在日常生活中相信不少人经常会感觉到喉咙不适这种不适有时可能是炎症引起有时或许只是说话说多了但其实还有另一种疾病同样也会让你感到“喉咙不舒服”这就是发生在咽喉部位的癌症喉癌在日常生活中相信不少人经常会感觉到喉咙不适这种不适有时可能是炎症引起有时或许只是说话说多了但其实还有另一种疾病同样也会让你感到“喉咙不舒服”这就是发生在咽喉部位的癌症喉癌喉癌约占全身肿瘤的1%～2%，是我国最常见的头颈部鳞癌之一。我国喉癌发病率约为1.12/10万人，具有明显的年龄、性别、年龄、地域等发病特征，包括：多见于50～70岁中老年人、男性发病率是女性的10倍、北方地区比南方发病率高、城市比农村发病率高。据最新国家癌症中心发布数据，我国喉癌死亡率为0.61/10万，我国居民喉癌标化死亡率整体呈下降趋势，城市高于农村，男性高于女性。目前，喉癌发生的真正原因尚不完全清楚，但喉癌与以下不良习惯有关。比较明确的原因有：声带白斑癌变、喉乳头状瘤癌变、吸烟、饮酒、空气污染等。喉癌早期因仅有喉部不适、声嘶等症状者，易被忽视或误诊为伤风感冒、慢性咽喉炎。因此，如出现下列一些症状且经久不愈时，应高度警惕：出现吞咽不畅，并有咽不干净的感觉，常规治疗不能控制；出现声音嘶哑、说话变调或说话有含物音；常咳嗽或呛咳，止咳药不能奏效；颈部发现肿块，经消炎治疗不能消退；长期吞咽时喉部疼痛，疼痛向耳部放射，伴有咳嗽且痰中带血等。一旦出现上述症状，特别是大量吸烟、长期酗酒的中老年人若出现上述症状并持续2周以上，建议到医院作进一步相关检查，以尽早确诊、尽早治疗。喉癌最广为人知的治疗手段就是根治性手术，但是，它并非唯一的治疗方式。事实上，喉癌的治疗离不开精准的治疗前评估（包括病理定性、临床和影像学的评估和分级），多个学科的联合（也就是多学科综合治疗），以及多种技术和手段的综合运用。早期喉癌可以采用部分喉切除，必要时联合颈部淋巴结清扫，术后病理存在高危因素者可通过辅助放疗或者放化疗加以巩固。而不想接受手术或者身体不能耐受创伤性手术的患者，还可以考虑不做手术，改用单纯根治性放疗来根治肿瘤，从而达到与根治性手术相近的肿瘤控制和长期生存。局部晚期喉癌往往需要多学科综合治疗的介入。对于有条件接受手术的晚期喉癌患者，一般推荐接受根治性全喉切除手术，同时根据颈淋巴结转移的情况进行不同范围的颈部淋巴结清扫。术后病理存在高危因素者还需要进行辅助放疗或者放化疗。而对于有保喉需求、或者身体原因拒绝手术的患者，则可以选择根治性的同步放化疗，通过非手术模式来控制原发灶和颈部转移肿瘤；此外，还可以先接受新辅助化疗，化疗后重新对肿瘤进行影像学评估，如果喉部原发肿瘤显著退缩、甚至达到完全退缩，后续可尝试进行根治性放疗或放化疗，而暂不接受全喉切除手术；万一后续肿瘤残留或复发，再接受挽救性手术。以上治疗方式可以最大限度地保留患者的发声和吞咽功能，同时并不显著影响患者的肿瘤控制率和长期生存率，不失为手术治疗以外的合理选择。对于复发或者出现远处转移的极晚期喉癌患者，则主要以全身系统性治疗手段为主，包括多药物联合化疗、生物靶向治疗、免疫治疗等。近年来，随着新药的面世和发展，化疗+靶向治疗，化疗+免疫治疗等新型联合治疗方式已经为复发或转移喉癌患者提高肿瘤控制率、延缓肿瘤进展乃至延长患者生存带来了新的希望，很多以往被认为不可治疗、濒临死亡的极晚期喉癌也因此获得了令人经验的疗效。随着将来治疗的发展，以及新的治疗模式的引入，极晚期喉癌的疗效还将有进一步的提升空间。喉癌患者的生存期与疾病分期、疾病部位、治疗情况以及患者身体状况等有关。喉癌早期患者经早期、积极治疗存在一定的治愈可能。然而，由于喉癌起病隐匿，部分患者确诊时已是局部晚期。此时，由于病灶范围较广泛，往往需要行全喉切除术±辅助放/化疗，术后患者的发声、吞咽功能受损，生活质量和社会功能影响较大，而且疾病复发的风险也较高。为了进一步提高喉癌、下咽癌患者的生活质量和治疗效果，我院头颈部肿瘤多学科团队正在开展多项在局部晚期喉癌、下咽癌患者新辅助治疗的临床研究。其中一项尝试通过TP方案联合特瑞普利单抗新辅助治疗提高肿瘤退缩率，增加保喉率。初步结果显示，通过免疫联合化疗的新辅助治疗，新辅助治疗的有效率在80%以上，新辅助治疗有效患者后续可采用保喉手术或放射治疗，从而既获得保留喉的功能、同时不影响疗效的双重目标。同时，治疗后3月保喉率可达90%以上，并且免疫联合化疗毒副反应耐受性良好，免疫相关不良反应发生率非常低。再者，有部分病灶范围非常广的晚期喉癌、下咽癌患者，通过新辅助治疗，从难以手术转化为可手术治疗。总之，由于解剖部位复杂，喉、咽生理功能重要，治疗手段多样，往往需要多学科团队的通力协作，采取规范、合理、个体化的治疗，能为进一步降低疾病复发、改善生活质量提供保障。

王蕴珺副主任医师复旦大学附属肿瘤医院头颈外科

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精选甲状腺结节一定不能吃海鲜？