钱建华医生的科普号

医学上讲三分靠治，七分靠养，回去的看护及康复训练非常重要，因为你们不是医生，往往出现问题的时候只能束手无策，为了给我的患者朋友们，提供一个可信赖的、方便快捷的健康咨询保障，也为了能够避免患者朋友们因为请假难、挂号难、时间少等因素导致病情一拖再拖。我已开通网站很多服务。故有需要的家庭可以申请我的“家庭医生”“电话咨询”“网上咨询”等服务。我每天会抽出一定的休息时间在网上回复你们，因为平常工作比较辛苦繁忙，有时候回复不及时也请多多谅解。另外，我如果有临时出差开会，也会在此发通知，请您留意，避免远道而来扑个空。 扫描二维码后，有4种方便看病的方式一、治疗中有任何问题，可以网上向我咨询网上咨询流程如下（有两种方式）：1.打开微信----点击下方“通讯录”----找到“好大夫”----点击左下角“我的医生”找到我----点击“发信息”：文字向我咨询，如果病情比较复杂，或担心网络咨询说不清楚的患者可以使用我的电话咨询服务：点击"打电话"：电话向我咨询2.下载好大夫软件到手机，在首页搜索我的名字-””---点击我的头像----点击“立即就诊”----点击“咨询”二、不方便到门诊复诊和就诊患者，可在网上看病网上看病流程如下：（有两种方式）：1.打开微信----点击下方“通讯录”----找到“好大夫”----点击左下角“我的医生”找到我----点击“发信息”----点击“申请处方”----选择“图文问诊或电话问诊”----点击“立即就诊” ----填写病情信息----提交订单2.下载好大夫软件到手机，在首页搜索我的名字----点击“我的头像”----点击“立即就诊”----点击“看病”----选择“图文问诊或电话问诊”----点击“立即就诊”----填写病情信息--提交订单三、接受通知，避免复诊时远道而来扑个空；认真看我发的患教通知，利于病情的恢复四、家庭医生服务如病情需要长期咨询和我保持联系的，可以选择此服务，尤其对于复诊患者，能够减少就医的成本，免去来回跑医院，您将得到我一对一的不限次数的咨询，我会每天抽出固定时间回复你的信息。家庭医生流程如下：（有两种方式）：1.打开微信----点击下方“通讯录”----找到“好大夫”----点击左下角“我的医生”找到我----点击“发信息”----点击“家庭医生” ----提交订单2.下载好大夫软件到手机，在首页搜索我的名字----往下拖动页面----请他做我的家庭医生---提交订单在很多情况下，门诊看病时间只不过几分钟，但挂号、候诊去医院的往返时间，可能会耽误一个上午或整天时间。外地患者就更不用说了。考虑长途旅费、住宿费都算，至少需要几百元至上千元。尤其对于复诊患者，能够减少交通和时间成本，希望我的这个服务给您带来更多的便利。如您不习惯这种方式，可照常门诊找我就诊，祝您身体健康，合家幸福！

以往认为，理论上ICSI可以预防绝大多数部分性葡萄胎（由于双精授精），如果结合PGD选择男胎可以预防绝大多数完全性葡萄胎（一个双倍体精子授精且是性染色体为X），一些复发性葡萄胎患者要求ICSI+PGD尝试获得自己的孩子，并且认为这些技术适合于重复性PHM及AnCHM，而对于本身有卵子缺陷的重复性BICHM很有可能不能从中获益。但是，从目前的数据来看，复发性葡萄胎患者，辅助生育技术并不能比自然受孕取得更好的生育结局；而且以往认为遗传起源的复发性葡萄胎是双亲来源的完全性葡萄胎，事实上目前发现父系来源的完全性葡萄胎也与遗传相关，目前发现3个基因突变会引起父系来源的完全性葡萄胎（即空卵受精者）；目前已发现7个复发性葡萄胎的致病相关基因。因此，从最新的研究数据来看，复发性葡萄胎不能从辅助生育技术中获益，而且辅助生育技术可能致葡萄胎的风险。

目前全球最新的复发性葡萄胎的诊疗路径:

发现第一个与复发性葡萄胎致病相关基因NLRP7基因的加拿大麦吉尔大学健康中心人类遗传学教授Rima Slim于2014年10月4日-10月7日来中国杭州，Rima Slim教授致力于葡萄胎的发病机制的研究已近20年，有兴趣的病友可来浙江大学附属第一医院面对面咨询。Rima Slim近年取得的代表性成果名录1. 1. Slim R*, Coullin P, Diatta A-L, Chebaro W, Courtin D, Abdelhak S, Garcia A. NLRP7 and the Genetics of Postmolar Choriocarcinomas in Senegal. Mol Hum Reprod, 18(1):52-56, 2012.2. Messaed C, Akoury E, Djuric U, Zeng J, Saleh M, Gilbert L, Seoud M, Qureshi S, Slim R*.NLRP7 is required for normal cytokine secretion and co-localizes with the Golgi apparatus and the microtubule organizing center. J Biol Chem 286(50):43313-23, 2011.3. Messaed C, Chebaro W, Brisset RDR, RittoreC, Cheung A, Arseneau J, Schneider A, Chen MF,Bernishke K, Surti U, Hoffner L, Sauthier P, Buckett W, Qian J, Lau NM, Bagga R, Engert JC,Coullin P, Touitou I, and Slim R*. NLRP7 in the Spectrum of Reproductive Wastage: Rare Nonsynonymous Variants Confer Genetic Susceptibility for Recurrent Reproductive Wastage. J MedGenet 48(8):540-8, 2011.,4. Qian J, Cheng Q, Murdoch S, Xu C, Jin F, Chebaro W, Zhang X, Gao H, Zhu Y, Slim R*, Xie X.The Genetics of Recurrent Hydatidiform Moles in China: Correlations between NLRP7 Mutations,Molar Genotypes, and Reproductive Outcomes. Mol Hum Reprod 17(10):612-9, 2011.5. Slim R*, Ao A, SurtiU, Zhang L, Hoffner L, Arseneau J, Cheung A, Chebaro W, Wischmeijer A.Recurrent Triploid and Dispermic Conceptions in Patients with NLRP7 Mutations. Placenta 32 (5)409-412, 2011.6. Choufani S, Shapiro JS, Susiarjo M, Butcher DT, Grafodatskaya D, Ferreira JC, Pinto D, Scherer SW, Schaeffer L, Caniggia I, Beyene J, Slim R,.Bartolomei MS, Weksberg R. Genome-wide DNA Methylation Profilingin Human Tissues of Uniparental Origin Identifies New Differentially Methylated Regions (DMRs) Associated with Imprinted Genes. Genome Res 21 (3):465-76, 2011.7. Slim R*, Bagga R, Chebaro W, Srinivasan R, Agarwal N. A strong founder effect for two NLRP7 mutations in the Indian population. Clin. Genet. Sept 76 (3):292-295, 2009.8. Deveault C, Qian J, Chebaro W, Ao A, Gilbert L, Mehio A, Khan R, Tan SL, Wischmeijer A, Coullin P, Xie X, Slim R*. NLRP7 mutations in women with diploid androgenetic and triploid moles: a proposed mechanism for mole formation. Hum Mol Genet Hum Mol Genet 18 (5):888-97, 2009.9.Mégarbané A, Slim R, Nürnberg G, Ebermann I, Nürnberg P, Bolz HJ. Cutis verticis gyrata,retinitis pigmentosa, and sensorineural deafness syndrome in two brothers with a splice site mutation in the Cohen syndrome gene, VPS13B. Eur J Hum Genet. 17 (8): 1076-1079, 200910.Milhavet F, Cuisset L, Hoffman H, El-Shanti H, Slim R, Aksentijevich I, Lesage S, Waterham H,Wise C, Sarrauste de Menthière C, Touitou I. The Infevers auto-inflammatory mutation online registry: new genes and functions in the 2007 update. Hum Mutat. 29(6):803-820, 2008.11.Qian J, Deveault C, Bagga R, Xie X, Slim R*. Women Heterozygous for NALP7/NLRP7 Mutations Are at Risk for Reproductive Wastage: Report of Two New Mutations. Hum Mutat 28(7) 741, 2007.

45例中国人种复发性葡萄胎（2次或以上）患者的生育结局：1. NLRP7基因双位点突变患者均无正常自然生育结局；2. NLRP7基因单位点突变者，33%可获正常生育结局（试管婴儿或自然受孕者）；3.中国人种复发性葡萄胎患者未检测到NLRP7基因及C60rf221基因的突变者，正常生育率38.17%。

妊娠滋养细胞疾病好发于生育年龄妇女，常有生育要求，但是,妊娠滋养细胞疾病有复发,疾病进展恶变,抗肿瘤药物可致生殖细胞或胚子基因突变及胎儿畸形等问题，使得患者及家属表现出对再次妊娠的恐惧与担忧，甚至因为恐惧而采取绝育措施。因此,医学家们对妊娠滋养细胞疾病治疗后妊娠结局进行了大量的研究,试图改善妊娠滋养细胞疾病治疗后的妊娠结局,但目前尚无统一的定论。一、再次妊娠结局1.1葡萄胎清宫术后的妊娠结局许多调查结果得出相似的结论，在完成推荐的随访周期后，完全性葡萄胎患者能够有正常的生育结局，而部分性葡萄胎患者能够期望与完全性葡萄胎患者相似的妊娠结局。Berkowitz等分别在1994年和1998年，对自1965年起在新英格兰滋养细胞疾病中心(NETDC)就诊的滋养细胞疾病患者进行随访调查，完全性葡萄胎（CHM）与部分性葡萄胎（PHM）后续妊娠分别为1239和205次，其中68.6%和74.1%为足月活胎，与一般人群比较葡萄胎患者只是平均妊娠的年龄较大；虽然医生再三强调葡萄胎治疗后需进行严格的随访，但并不是所有的患者都能够完全遵循医嘱严格有效的避孕，仍然有一部分患者在完成推荐的随访期限之前就再次妊娠。对于这些方面的调查数据比较少，到目前为止的调查尚未发现这些患者的再次妊娠结局与坚持完成hCG随访的患者有明显不同，并且早期妊娠的失败风险与母亲年龄，胎儿性别，葡萄胎清宫至hCG阴性的间隔时间，hCG阴性到再次妊娠的间隔时间都没有明显的关系。现有的调查结果表明在hCG转阴后6个月以内再次妊娠是安全的,但由于患者的样本数量较少及回顾性分析等因素局限了结果可信度。调查中唯一的特殊发现是，流行病学研究资料表明，有葡萄胎妊娠史的妇女再次妊娠时葡萄胎的发生率增加。而两次葡萄胎之后，再发风险可达15～20%，Berkowitz等在1998年的调查中发生重复性葡萄胎的患者高达23.1%。Sebire等人在2003年调查中认为,葡萄胎后再次妊娠为复发葡萄胎的风险平均为2%,并且完全性葡萄胎和部分性葡萄胎相似。 1.2化疗后妊娠结局1.2.1葡萄胎恶变率大多数葡萄胎可经清宫治愈，但仍有部分发展为妊娠滋养细胞肿瘤。完全性葡萄胎恶变率约为15~20%,部分性葡萄胎恶变率约为4~5%。当完全性葡萄胎患者存在某些高危因素时，恶变率明显增加，如当血hCG＞106IU/L、子宫体积明显大于停经月份或并发黄素化囊肿(直径＞6cm)时，恶变率可高达40%～50%[13]。随着年龄的增加恶变率也将增加。研究表明，当患者年龄大于40岁时，恶变率可达37%，而大于50岁时，56%的患者将发展为侵蚀性葡萄胎[13]。重复性葡萄胎患者，其恶变机会也将增加3～4倍[8]。1.2.2妊娠滋养细胞肿瘤化疗妊娠滋养细胞肿瘤大多继发于葡萄胎妊娠，少数也可继发于流产、足月产等其它任何类型的妊娠，及时诊断与个体化分层治疗是治疗成功的关键。根据世界卫生组织（WHO）的评分标准与国际妇产科联盟（FIGO）的预后分期，将妊娠滋养细胞肿瘤患者分为低危与高危。对于低危妊娠滋养细胞肿瘤患者采用单药化疗，高危患者，应采用两种或两种以上药物联合化疗。对于妊娠滋养细胞肿瘤化疗后的患者，建议在化疗后至少避孕1年后再次妊娠。化疗后的妊娠滋养细胞肿瘤患者再次妊娠为葡萄胎的比率为2.1%，与一般人群有比较明显的差异。但是，调查没有显示妊娠与滋养细胞肿瘤复发是否有相关性[17]。Lok等人在2003年对于采取EMA/CO方案化疗的高危妊娠滋养细胞肿瘤患者调查中，也有比较满意的生育结局，并且自然流产率与一般人群比较没有明显增高[19]。对于那些在1年内避孕失败而再次妊娠的滋养细胞肿瘤患者，相关的调查相对较少，Tuncer等在1999年曾对此作过调查，认为母亲年龄，胎儿性别，前次妊娠，FIGO分期，WHO评分，化疗疗程与治愈后到再次妊娠的时间间隔都对再次妊娠的结局没有影响，因此认为在要求随访的12个月内妊娠是安全的并且治疗性的流产是没有必要的[18]。但是，Matsui等调查发现在化疗后6个月内妊娠的妊娠滋养细胞肿瘤患者，异常妊娠的发生率为40.0%(6/15)，明显高于在化疗后12个后妊娠的患者, 异常妊娠的发生率为10.5% (10/95)。这可能与抗肿瘤药物的作用机制有关，我们知道抗肿瘤药物优先对快速分裂的细胞有毒性作用，例如口腔上皮细胞、骨髓和性腺等。而大部分的原始卵泡发育到成熟卵泡就以相当高的生长速率大约横跨至少6个月的时间，理论上，这些发育中的卵泡就非常有可能成为抗肿瘤药物的细胞毒性作用的目标。二、 再次妊娠前的准备：2．1葡萄胎清宫后随访相较于我国传统的葡萄胎随访方式，近年来国外的学者提出一些不同的相交HCG随访方法:FIGO推荐每周检测一次血HCG直至连续3次血HCG阴性，期间如果有贫血或者感染等并发症出现时，对症治疗。随后每个月检测血HCG一次持续6个月，然后每两个月检查一次再持续6个月。对于血HCG自然下降至阴性的患者，在随访6到12个月后即可允许再次妊娠, 若HCG呈对数下降，则随访6个月后即可妊娠，若HCG下降缓慢，则须等待更长的时间才可妊娠。同时，FIGO提出，HCG的灵敏度必须达到2mIU/ml或者更低，在随访期间，必须能够监测到HCG分子的不同亚单位。新英格兰的Berkowitz等医生认为，因为部分性葡萄胎发展为妊娠滋养细胞肿瘤的风险相对低，因此，部分性葡萄胎的患者如果在较短时间内血HCG达到阴性（在清宫后7周内），那么只需要在接下来的3个月内随访血HCG即可。Seckl等在2000年对于3000名部分性葡萄胎患者的调查中发现了15名持续性滋养细胞疾病，其中3位患者发展为绒癌，因此对于HCG下降不理想的部分性葡萄胎患者也需要进行严密的长期的HCG随访[24]。对于侵蚀性葡萄胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤的随访，在我国推荐第一年每月随访一次，一年后每3个月一次直至3年，以后每年一次共5年。国外对滋养细胞肿瘤患者的随访采用I-Ⅲ期患者在化疗治疗后三个月内每周检查血HCG，然后每月测量一次直到治疗结束后1年，Ⅳ期患者则在治疗结束后第二年内每三个月测量一次血HCG。 但这种随访期限是否足够安全以及是否适合我国，尚有待考证。2.2再次妊娠前准备葡萄胎清宫后需严格的避孕。 葡萄胎后需避孕的原因是监测血HCG时不被再妊娠干扰。因此需要寻找一种合适的避孕措施,目前口服避孕药正在成为葡萄胎清宫后首选的避孕措施,关键是其是否增加了妊娠滋养细胞肿瘤的机会。1999年Palmer等[27]报道口服避孕药增加了妊娠滋养细胞肿瘤的风险。然而，1989年[28]妇科肿瘤协作组研究表明应用口服避孕药是安全的，未增加葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤的机会，Costa等人的研究也支持这一观点[29]。现在妇产科皇家学院(the Royal College of Obstetrics and Gynecology) 妊娠滋养细胞疾病诊治指南表明避孕药需在终止葡萄胎后血HCG恢复正常后开始服用，因为太早口服避孕药可能增加了妊娠滋养细胞肿瘤的机会。 除了生理准备还有心理的容受性,大部分患者对葡萄胎的预后，如复发、恶变、再次妊娠的成功率等表示担忧，从而对葡萄胎治愈出院后的生活产生巨大的影响。但是，调查结果表明，滋养细胞疾病患者在疾病被诊断以后，都会产生心理以及社会影响，在对患者进行治疗和随访期间，不仅要对疾病进行治疗，也要注意到患者的心理变化。

两次葡萄胎后再患葡萄胎的概率是10-23%[3,4]。目前，对于复发性的葡萄胎治疗措施选择十分有限。尤其是那些强烈要求生育生物学意义上纯粹的自己的子代。这些选择包括辅助生育技术（ART），如胞浆内单精子授精（ICSI）±PGD。ICSI后成功妊娠概率大约40%，而PGD 20%。ICSI后平均活胎的概率约为20%-25%。理论上ICSI可以预防绝大多数部分性葡萄胎（由于双精授精），如果结合PGD选择男胎可以预防绝大多数完全性葡萄胎（一个双倍体精子授精且是性染色体为X），但是IVF是有创性的医疗过程。不管是否有创，一些复发性葡萄胎患者要求ICSI+PGD尝试获得自己的孩子。这些技术适合于重复性PHM及AnCHM，而对于本身有卵子缺陷的重复性BICHM很有可能不能从中获益。最近应用捐献的卵子受精被提议应用于这些病人，Selcuk Tuncer[23]等人报道了1例复发性HM的病人应用卵子捐献和试管内受精成功地获得了正常的妊娠。在我们收集的病例资料表明，三例NLRP7基因双位点突变的患者接受辅助生育技术后均未成功妊娠，而两例NLRP7基因单位点突变的患者接受辅助生育技术后一例已孕六个月。这些数据支持NLRP7基因双位点突变较高的复发性双亲来源完全性葡萄胎可能，较低的再次生育成功妊娠的可能。与最近Ogilvie等[24]报道ICSI+PGH成功预防复发性葡萄胎成功妊娠的报道。因此需要更多的数据证实NLRP7基因突变患者IVF可行性及适应证及其复发性葡萄胎患者是否能从中获得的益处。

葡萄胎（Hydatidiform Mole, HM）是一种异常的人类妊娠，以绒毛间质水肿同时缺乏胚胎发育或者异常的胚胎发育为特征。葡萄胎最常见的是散发性，而非复发性，在南美葡萄胎的发生率为每1000-1500次妊娠1次，但在拉丁美洲，中东及远东有更高的发生率[1]。我国和东亚地区是葡萄胎的高发区，发生率为北美和欧洲国家的7-10倍，中国以浙江省为最高，为每120-700次妊娠1次[2]；在欧美国家，黄种人葡萄胎的发生率明显高于白种人。葡萄胎发病具有种族与地域的差异，种族差异主要是遗传差异，存在遗传易感性，葡萄胎患者妊娠结局令人担忧，一次葡萄胎后再患葡萄胎的风险为1-6%[3,4]，而再次妊娠不良生育结局者则高达10-20%；二次葡萄胎后再患葡萄胎的风险增为20-30%。葡萄胎根据肉眼及显微镜下特点、核型分析及临床表现，可以将葡萄胎分为完全性及部分性两类。细胞遗传学研究表明葡萄胎有多种受精形式，形成不同的遗传背景，根据亲代来源可分为双亲来源的完全性葡萄胎（Biparental CHM, BiCHM），父系来源的完全性葡萄胎（Androgenetic CHM, AnCHM）及部分性葡萄胎（Partial Hydatidiform Mole, PHM）。BiCHM是葡萄胎的一种独特类型，约占完全性葡萄胎的20%，往往呈家族性发病、易复发，患者一生中几乎无正常怀孕，要么流产、要么死胎或葡萄胎[5]。该类家族成员聚集、易复发的葡萄胎被命名为家族性复发性葡萄胎（Familial Recurrent Mole, FRM），FRM 是指在一个家系中两个或以上的家族成员反复发生葡萄胎，属孟德尔常染色体隐性遗传性疾病。研究表明FRM为染色体双亲来源的遗传背景[6]，同一FRM患者与不同的性伴侣婚配皆可再患葡萄胎，提示BiCHM的发病原因可能不是葡萄胎组织基因缺陷，而是孕妇体内的某些基因缺陷，累及卵子。 家族性复发性葡萄胎（FRM）是指在一个家系中两个或以上的家族成员反复发生葡萄胎，非常罕见，属孟德尔常染色体隐性遗传性疾病，在数例家族性复发性葡萄胎患者家族中发现上一代家族成员中没有葡萄胎史或异常的妊娠史，表现为家族里只有女性且不止一个受影响，而且患者的母亲和女儿不发病，仅姐妹发病。并且发现家系中常有近亲婚配现象。通过对家族性复发性葡萄胎家系谱的分析受累家族成员易患葡萄胎的遗传形式提示属于常染色体隐性遗传，同一患者与不同的性伴侣婚后再患葡萄胎的事实，提示这些妇女可能具有遗传缺陷影响卵子的功能，研究表明FRM为染色体双亲来源的遗传背景[5]，虽然携带有父亲和母亲染色体基因组但却与父系来源的完全性葡萄胎具有相同的的组织学病理和临床特征，表达形式一致。2006年通过定位候选克隆方法识别与部分复发性葡萄胎及不良生育结局相关的致病基因NLRP7基因。至今，多个研究机构报道了在不同人种的复发性葡萄胎患者中已发现42个不同的NLRP7基因变异位点，从而证明了NLRP7基因是复发性葡萄胎重要的发病相关基因。这些变异包括终止子的改变，重排，小的缺失，插入，接合子改变及无义突变.在已报道的家族性复发性葡萄胎患者中，大约85%的FRHM患者（28/33）存在NLRP7基因双位点的突变。我们筛查了35例中国人种复发性的妊娠丢失（其中至少一次是葡萄胎）的患者NLRP7基因的变异情况。发现了11位患者（31.4%）存在NLRP7基因突变，7例患者为双位点突变，4例患者为单位点突变，仅2例患者为纯合子突变，其中23例为复发性葡萄胎患者，11例患者（48%）发现至少一个位点的NLRP7基因突变。巴基斯坦RHM患者（11例）NLRP7基因突变率81%，而印度人种RHM患者（13例）NLRP7基因突变率为84%。

最新研究表明大部分复发性葡萄胎与基因突变有关。95%的家族性复发性葡萄胎患者存在基因突变；英国复发性葡萄胎患者基因突变率约80%；巴基斯坦复发性葡萄胎患者基因突变率81%；而印度复发性葡萄胎患者基因突变率为84%；中国复发性葡萄胎患者基因突变率约60%；目前可以检测复发性葡萄胎突变的基因。