北大医院放射治疗科科普号

作者：亓昕李洪振作者单位：北京大学第一医院放射治疗科随着调强放射治疗、影像引导放射治疗、立体定向放射治疗、质子放射治疗等放射治疗技术的不断发展与进步,前列腺癌的放射治疗进入了一个全新的精准放射治疗时代。精准放射治疗可在有效杀死肿瘤细胞的同时,尽量避免或减少对肿瘤周围正常组织的损伤,从可显著提高前列腺癌放射治疗的临床疗效,并可减少不良反应的发生。本文将对不同时期前列腺癌的放射治疗策略与进展进行总结,主要包括非转移性前列腺癌的根治性放射治疗、根治性前列腺切除术后的辅助放射治疗或挽救性放射治疗、转移性前列腺癌原发灶和转移灶的放射治疗。1、非转移性前列腺癌的根治性放射治疗1.1提高放射治疗剂量对生存的影响MRCRT01随机对照试验结果表明,提高放射治疗剂量可以显著改善非转移性前列腺癌患者的无生化失败生存率[1]。目前对于局限期的低中危前列腺癌患者,推荐给予75.6~79.2Gy的常规分割根治剂量:对于高危病例,建议给予81Gy以上的常规分割根治剂量[2]。需要强调的是,如此高的放射治疗剂量必须建立在优质质量控制的前提下,如采用每日影像引导放射治疗可明显减少不良反应,提高临床疗效。一项来自21个中心的Ⅲ期随机对照试验结果显示,与采用每周影像引导放射治疗比较,采用每日影像引导放射治疗可显著减少前列腺癌患者3级以上晚期直肠不良反应的发生,同时可改善前列腺癌患者的无生化失败生存率[3]。1.2剂量分割模式多项研究均证实,与常规分割根治剂量(1.8~2Gy/次)比较,中等分割根治剂量(2.4~4Gy/次)模式可将前列腺癌患者的放射治疗总时长从过去的8周缩减至3~5周,且临床疗效更佳,患者依从性更好[4-8]。NOSSITER等[9]的研究报道,与前列腺癌常规分割根治剂量比较,中等分割根治剂量的治疗失败率更低,安全性方面两者无显著差异。因此,目前国际主流指南均推荐,非转移性前列腺癌的根治性放射治疗可以选择中等分割根治剂量替代常规分割根治剂量,可供参考的剂量分割模式有:3Gy×20次、2.7Gy×26次、2.5Gy×28次以及2.8Gy×25次。与常规分割比较,大分割放射治疗(单次剂量＞5Gy,立体定向消融放射治疗)能否提高前列腺癌患者的总生存率和肿瘤特异性生存率仍需要进一步的研究来证实,但大分割放射治疗可使患者消化系统和泌尿系统的晚期不良反应发生率显著升高[10]。因此,现阶段推荐将大分割放射治疗纳入临床研究的范畴更为安全、合理。近年来,为降低大分割放射治疗可能带来的直肠不良反应发生率,国内外均尝试采用在直肠前壁和前列腺之间注射凝胶间隔物等新技术来解决,间隔物可以显著减少直肠高剂量照射区域[11]。1.3局部加量：由于前列腺癌是多灶性病变,在影像学上很难发现所有卫星病灶,所以过去都是将前列腺整体进行高剂量放射治疗。已有研究显示,放射治疗后前列腺穿刺活检阳性的前列腺癌患者的预后明显差于前列腺穿刺活检阴性的前列腺癌患者,复发部位一般位于磁共振成像可见的结节处[12]。更为精准的前列腺特异性膜抗原正电子发射断层成像(positronemissiontomography,PET)/计算机断层扫描(computedtomography,CT)和多参数磁共振成像使得对前列腺癌临床显著病灶进行局部加量成为可能。局部加量的方式有常规分割序贯近距离加量、常规分割同步加量以及立体定向消融放射治疗同步加量等。FLAME研究显示,采用常规分割同步加量模式可显著降低局限性中高危前列腺癌患者的局部复发风险和远传转移风险[13]。目前,如何精准定义局部加量区是研究的热点和重点,已有研究显示,采用前列腺特异性膜抗原PET/CT联合多参数磁共振成像定义局部加量区的敏感度和特异度分别为91%和84%[14]。因此,推荐采用前列腺特异性膜抗原PET/CT联合多参数磁共振成像来定位前列腺癌病灶。1.4联合治疗ProtecT研究发现,局限期极低危、低危以及预后良好的中危前列腺癌患者采用单纯根治性放射治疗可以获得与根治性前列腺切除术相同的临床疗效,无论采取手术还是单纯放射治疗,这部分患者的肿瘤特异性生存率均为99%,因此这类患者采用放射治疗时无须联合雄激素剥夺疗法[15]。对于预后不良的中危前列腺癌患者,与单纯放射治疗比较,采用同步短程雄激素剥夺疗法+放射治疗可以显著降低其生化失败率和疾病特异性死亡率[16]。对于高危、极高危、局部进展期的前列腺癌患者，EORTC22863研究结果显示,与单纯放射治疗比较,长程雄激素剥夺疗法+放射治疗可显著改善患者的10年总生存率(39.8%比58.1%,HR=0.6,P=0.0004)[17]。1.5高恶性度前列腺癌的综合治疗：高恶性度前列腺癌的转移风险较高,因此,常需联合其他全身治疗手段,化疗可能是有效方法。RTOG0521研究结果显示,在雄激素剥夺疗法+放射治疗放疗的基础上辅助多西他赛化疗,可以改善高恶性度前列腺癌患者的4年总生存率(89%比93%,HR=0.69,P=0.034)[18]。2、根治性前列腺切除术后的放射治疗2.1放射治疗时机：辅助放射治疗是指对具有病理高危因素(pT3-4、切缘阳性、Gleason评分为8~10分)的前列腺癌根治性前列腺切除术后患者,待术后尿失禁缓解后进行放射治疗。挽救性放射治疗是指对术后生化失败的前列腺癌患者（术后前列腺特异性抗原(prostatespecifcantigen,PSA)水平未降至正常水平或降低后又升高,超过0.1ug/L进行放射治疗。关于术后辅助放射治疗和挽救性放射治疗的争论从未停止,率先获得高级别证据支持的是辅助放射治疗。4项随机对照试验(SWOG8794研究、EORTC22911研究、ARO9602研究、FinnProstateGroup研究)评估了术后辅助放射治疗的价值,结果显示,对术后具有病理高危因素的前列腺癌患者,辅助放射治疗可降低53%的生化复发风险[19-22]。但需要注意的是,在这4项随机对照试验中,只有ARO9602研究纳入患者的PSA是处于测不出水平,其他3项研究中有1/3患者的PSA水平超过了0.2ng/ml,因而无法解释清楚是挽救性放射治疗还是辅助放射治疗所起的作用。为了弄清挽救性放射治疗是否可以替代辅助放射治疗,3项随机对照试验(RADICALS-RT研究、RAVES研究、GETUG-AFU17研究)比较了辅助放射治疗和挽救性放射治疗的临床疗效[23-25]。截至目前这3项随机对照试验只公布了无生化失败生存率的结果,辅助放射治疗和挽救性放射治疗比较无显著差异。值得注意的是,这3项随机对照试验选择的患者均为术后进展风险较低的前列腺癌患者(pT3R0或pT2R1),其本身可能无法从辅助放射治疗中显著获益。目前,国内更多前列腺癌患者具有更高的Gleason评分和切缘阳性率,这部分人群更需要尽早进行辅助放射治疗。因此,仍推荐对术后具有高危病理因素者的前列腺癌患者行辅助放射治疗,对术后无病理高危因素者但PSA未降至正常水平或生化复发的前列腺癌患者行挽救性放射治疗。2.2复发高危因素和基因分型：术后国际泌尿病理协会分级≥3级、包膜受侵、精囊受侵、切缘阳性是前列腺癌患者术后复发的高危因素,术后5年复发率高达50%。对于术后淋巴结转移的前列腺癌患者,淋巴结清扫数目、转移淋巴结体积、转移淋巴结包膜受侵是术后早期复发的预测因子,淋巴结密度(阳性淋巴结/清扫淋巴结)＞20%是预后不良的独立影响因素。近年来,生物标志物的迅速发展助力前列腺癌术后患者的精准分层,其中研究较为深入的是Decipher基因检测,可以预测前列腺癌术后患者未来的疾病进展风险。2.3前列腺特异性膜抗原正电子发射断层成像对术后放射治疗的影响PERERA等[26]的研究纳入4790例前列腺癌患者,结果显示,PSA＜0.2ug/L时,前列腺特异性膜抗原PET的病灶检出率为33%:PSA为0.2~0.5ug/L时,其病灶检出率为45%。AFSHAR-OROMIEH等[27]的研究纳入2533例前列腺癌患者,结果显示,PSA＜0.2ug/L时,前列腺特异性膜抗原PET/CT的病灶检出率为43%，PSA为0.2~0.5ug/L时,其病灶检出率为58%，PSA为0.5~1ug/L时,其病灶检出率为72%。前列腺特异性膜抗原PET的结果可影响前列腺癌患者后续治疗方案的制订,影响方式主要包括:改变放射治疗计划(增加放射治疗范围和提高放射治疗剂量)，增加全身用药,如发现寡转移,可行转移部位放疗,如发现多发转移,需要联合新型内分泌治疗药物或化疗。但这种治疗方案的改变是否可提高前列腺癌患者的总生存期,目前尚无高级别的证据支持。另外对于术后即刻开始内分泌治疗的患者,无需进行前列腺特异性膜抗原PET检查。2.4术后放射治疗剂量：美国国家综合癌症网络指南推荐前列腺癌的术后放射治疗剂量为64~72Gy[28],范围较为宽泛,尚缺乏更为个体化的推荐方案。目前国际上报道了2项关于前列腺癌术后放射治疗剂量的随机对照试验,分别是北京大学第一医院的研究[29]和欧洲的SAKK09/10研究[30]。北京大学第一医院的研究率先公布结果,中位随访4.2年后,与传统剂量(66Gy)比较,强化剂量(72Gy)放射治疗后患者的生存结果和不良反应均无显著差异,但是在Gleason评分≥8分的亚组前列腺癌患者中,72Gy可使患者获得优于66Gy的无进展生存期(P=0.0498)[29]。2021年SAKK09/10研究公布结果,其生存结果与北京大学第一医院的研究相似,但不良反应发生率更高[30]。目前北京大学第一医院的研究的中位随访时间已经达到7.5年,更长的随访时间进一步体现出了强化剂量(72Gy)对Gleason评分≥8分前列腺癌患者的生存获益(P=0.0118),进一步的亚组分析结果显示,术后多灶切缘阳性的前列腺癌也需要更高的放射治疗剂量[29]。2.5联合治疗对于术后仅有病理高危因素、无生化复发的前列腺癌患者,目前尚无辅助放射治疗同时联合内分泌治疗的临床证据。但是对于生化失败的前列腺癌患者,特别是PSA倍增时间短、恶性度高的前列腺癌患者,建议辅助内分泌治疗6个月左右。对于术后PSA倍增时间长、PSA水平低的患者,可首先进行挽救性放射治疗,若放射治疗后PSA水平下降,无需再进行内分泌治疗[31]。另外分子分型也可指导术后内分泌治疗策略,若Decipher评分＞0.6分,建议行放射治疗联合内分泌治疗。3、转移性前列腺癌放射治疗根据放射生物学理论,前列腺癌的a/β值较低,更适合大分割立体定向消融放射治疗模式,对单发淋巴结转移、骨转移、内脏转移的前列腺癌患者均可采用立体定向消融放射治疗模式。对于无症状的转移性前列腺癌,是否能通过放射治疗达到减瘤,并进一步延长患者的生存期值得进一步讨论。需要先甄别能够从局部治疗中获益的前列腺癌人群,转移性前列腺癌常见分类方式包括按照肿瘤负荷(高瘤负荷、低瘤负荷)分类和按照转移时机(同时性、异时性)分类。其中低瘤负荷,又称寡转移,目前常定义为转移灶数目≤5处,是一种介于无转移和广泛转移的中间状态,有可能通过强化局部治疗,获得治愈机会。2018年以前,国际主流指南(美国国家综合癌症网络指南、美国泌尿学会指南、欧洲泌尿学会指南)对转移性前列腺癌的推荐治疗方式仅有以雄激素剥夺疗法为基石的药物治疗。2019年,随着2项前瞻性随机对照试验研究(HORRAD研究和STAMPEDE研究)结果的发布,原发灶放射治疗被证实可以延长初诊为寡转移激素敏感性前列腺癌患者的总生存期,因此转移性前列腺癌原发灶放射治疗成为了指南中的1类推荐,这是转移性前列腺癌治疗原则的一个重要改变[32-33]。STAMPEDE研究中瘤负荷是采用CHAARTED研究中的定义,高瘤负荷的标准是4处及以上骨转移灶+1处及以上转移位置不在椎体/骨盆,或有内脏转移,需要注意的是,CHAARTED研究中所用的影像学检查手段为传统影像学检查手段(CT和骨扫描)。新一代影像学检查手段,如前列腺特异性膜抗原PET发现的转移灶数目是否还能沿用既往的寡转移定义,仍是一个值得商榷的问题。寡复发,又称异时性寡转移,此类患者在根治性前列腺切除术或放射治疗后,原发灶得以控制,但复查过程中发现PSA水平升高,进一步行影像学检查发现转移病灶。目前,前列腺特异性膜抗原PET检查广泛应用于根治性前列腺切除术后生化失败的前列腺癌患者中,其在PSA较低水平时即可检查出临床病灶。2项前瞻性随机对照试验(STOMP研究和ORIOLE研究)结果显示,转移灶放射治疗能够延长寡复发患者的无进展生存期,推迟开始内分泌治疗的时间[34-35]。目前,关于同时性和异时性前列腺癌患者内分泌治疗的方案和持续时间尚无定论。目前指南只推荐原发灶放射治疗,从理论上讲,只有所有病灶都接受了治疗,才能阻止原发灶向转移灶、转移灶向转移灶的播散,从而实现最大程度的减瘤,让寡转移患者得以向局限疾病的逆转,并可能达到根治的目的。因此,在临床诊疗实践中,北京大学第一医院采用了原发灶+转移灶“全覆盖“的强化放射治疗模式,初步结果显示,对于寡转移前列腺癌患者,“全覆盖“放射治疗模式安全、有效,且激素敏感性前列腺癌患者的预后优于进展至激素抵抗性阶段再进行“全覆盖“放射治疗,因此推荐转移性前列腺癌患者尽早接受“全覆盖“放射治疗。总体来说,各个分期前列腺癌的放射治疗策略未来都会朝精准化、个体化方向发展,且还需要更多中国人群的研究数据来进一步指导临床实践。参考文献：略。（出处：中国医刊2023年第58卷第6期）

前列腺癌放射治疗策略与进展（综述）作者：亓昕李洪振作者单位：北京大学第一医院放射治疗科随着调强放射治疗、影像引导放射治疗、立体 定向放射治疗、质子放射治疗等放射治疗技术的不断发展与进步,前列腺癌的放射治疗进入了一个全新的精准放射治疗时代。精准放射治疗可在有效杀死肿瘤细胞的同时,尽量避免或减少对肿瘤周围正常组织的损伤,从可显著提高前列腺癌放射治疗的临床疗效,并可减少不良反应的发生。本文将对不同时期前列腺癌的放射治疗策略与进展进行总结, 主要包括非转移性前列腺癌的根治性放射治疗、根治性前列腺切除术后的辅助放射治疗或挽救性放射治疗、转移性前列腺癌原发灶和转移灶的放射治疗。 1、非转移性前列腺癌的根治性放射治疗1.1    提高放射治疗剂量对生存的影响 MRC RT01 随机对照试验结果表明,提高放射治疗剂量可以显著改善非转移性前列腺癌患者的无生化失败生存率[1]。目前对于局限期的低中危前列腺癌患者,推荐给予75.6~79.2Gy 的常规分割根治剂量:对于高危病例,建议给予81Gy以上的常规分割根治剂量[2]。需要强调的是,如此高的放射治疗剂量必须建立在优质质量控制的前提下,如采用每日影像引导放射治疗可明显减少不良反应,提高临床疗效。一项来自21个中心的Ⅲ期随机对照试验结果显示,与采用每周影像引导放射治疗比较,采用每日影像引导放射治疗可显著减少前列腺癌患者3级以上晚期直肠不良反 应的发生,同时可改善前列腺癌患者的无生化失败 生存率[3]。1.2    剂量分割模式多项研究均证实,与常规分割根治剂量(1.8~2Gy/次)比较,中等分割根治剂量 (2.4~4Gy/次)模式可将前列腺癌患者的放射治疗总时长从过去的8周缩减至3~5周,且临床疗效更佳,患者依从性更好[4-8]。NOSSITER 等[9] 的研究报道,与前列腺癌常规分割根治剂量比较,中等分割根治剂量的治疗失败率更低,安全性方面两者无显著差异。 因此,目前国际主流指南均推荐,非转 移性前列腺癌的根治性放射治疗可以选择中等分割 根治剂量替代常规分割根治剂量,可供参考的剂量分割模式有:3Gy×20次、2.7Gy×26次、2.5Gy×28 次以及2.8Gy×25次。与常规分割比较,大分割放射治疗(单次剂量> 5Gy ,立体定向消融放射治疗)能否提高前列腺癌患者的总生存率和肿瘤特异性生存率仍需要进一步的 研究来证实,但大分割放射治疗可使患者消化系统和泌尿系统的晚期不良反应发生率显著升高[10]。因此, 现阶段推荐将大分割放射治疗纳入临床研究的 范畴更为安全、合理。近年来,为降低大分割放射治疗可能带来的直肠不良反应发生率,国内外均尝试采用在直肠前壁和前列腺之间注射凝胶间隔物等新技术来解决,间 隔物可以显著减少直肠高剂量照射区域[11]。1.3    局部加量：由于前列腺癌是多灶性病变,在影像学上很难发现所有卫星病灶,所以过去都是将前列腺整体进行高剂量放射治疗。已有研究显示,放射治疗后前列腺穿刺活检阳性的前列腺癌患者的预后明显差于前列腺穿刺活检阴性的前列腺癌患者, 复发部位一般位于磁共振成像可见的结节处[12]。更为精准的前列腺特异性膜抗原正电子发射断层成像 (positron emission tomography ,PET)/计算机断层扫描(computed tomography ,CT)和多参数磁共振 成像使得对前列腺癌临床显著病灶进行局部加量成 为可能。局部加量的方式有常规分割序贯近距离加 量、常规分割同步加量以及立体定向消融放射治疗同步加量等。FLAME 研究显示,采用常规分割同步加量模式可显著降低局限性中高危前列腺癌患者的局部复发风险和远传转移风险[13]。目前,如何精准定义局部加量区是研究的热点和重点,已有研究显示,采用前列腺特异性膜抗原PET/CT联合多参数磁共振成像定义局部加量区的敏感度和特异度分别为 91%和84%[14]。因此,推荐采用前列腺特异性膜抗原 PET/CT 联合多参数磁共振成像来定位前列腺癌病灶。1.4    联合治疗 ProtecT 研究发现,局限期极低危、低危以及预后良好的中危前列腺癌患者采用单纯根治性放射治疗可以获得与根治性前列腺切除术相同的临床疗效,无论采取手术还是单纯放射治疗,这部分患者的肿瘤特异性生存率均为99%,因此这类患者采用放射治疗时无须联合雄激素剥夺疗法[15]。对于预后不良的中危前列腺癌患者,与单纯放射治疗比较,采用同步短程雄激素剥夺疗法+放射治疗可以显著降低其生化失败率和疾病特异性死亡率[16]。对于高危、极高危、局部进展期的前列腺癌患者，EORTC 22863研究结果显示,与单纯放射治疗比较,长程雄激素剥夺疗法+放射治疗可显著改善患者的10年总生存率(39.8%比58.1%,HR=0.6, P=0.0004)[17]。1.5    高恶性度前列腺癌的综合治疗：高恶性度前列腺癌的转移风险较高,因此,常需联合其他全身治疗手段,化疗可能是有效方法。RTOG 0521研究结果显示,在雄激素剥夺疗法+放射治疗放疗的基础上辅助多西他赛化疗,可以改善高恶性度前列腺癌患者的4年总生存率(89% 比93%,HR=0.69,P=0.034)[18]。2、根治性前列腺切除术后的放射治疗2.1    放射治疗时机：辅助放射治疗是指对具有病理 高危因素(pT2/pT3、切缘阳性、Gleason 评分为8~ 10 分)的前列腺癌根治性前列腺切除术后患者,待术后尿失禁缓解后进行放射治疗。挽救性放射治疗是指对术后生化失败的前列腺癌患者（术后前列腺特异性抗原(prostate specifc antigen ,PSA)水平未降至正常水平或降低后又升高,超过 0.1ug/L进行 放射治疗。关于术后辅助放射治疗和挽救性放射治疗的争 论从未停止,率先获得高级别证据支持的是辅助放射治疗。4项随机对照试验(SWOG 8794研究、 EORTC 22911研究、ARO 9602研究、FinnProstateGroup 研究)评估了术后辅助放射治疗的价值,结果显示,对术后具有病理高危因素的前列腺癌患者,辅助放射治疗可降低53%的生化复发风险[19-22]。但需要注意的是,在这4项随机对照试验中,只有ARO9602研究纳入患者的PSA 是处于测不出水平,其他3项研究中有1/3患者的PSA水平超过了0.2ng/ml , 因而无法解释清楚是挽救性放射治疗还是辅助放射治疗所起的作用。为了弄清挽救性放射治疗是否可以替代辅助放射治疗,3项随机对照试验(RADICALS-RT 研究、 RAVES 研究、GETUG-AFU 17研究)比较了辅助放 射治疗和挽救性放射治疗的临床疗效[23-25]。截至目前这3项随机对照试验只公布了无生化失败生存率的结果,辅助放射治疗和挽救性放射治疗比较无显著差异。值得注意的是,这3项随机对照试验选择的 患者均为术后进展风险较低的前列腺癌患者(pT3R0 或 pT2R1),其本身可能无法从辅助放射治疗中显著获益。目前,国内更多前列腺癌患者具有更高的Gleason 评分和切缘阳性率,这部分人群更需要尽早进行辅助放射治疗。因此,仍推荐对术后具有高危病理因素者的前列腺癌患者行辅助放射治疗,对术后无病理高危因素者但PSA 未降至正常水平或生化复发的前列腺癌患者行挽救性放射治疗。2.2    复发高危因素和基因分型：术后国际泌尿病理协会分级≥3级、包膜受侵、精囊受侵、切缘阳性是前列腺癌患者术后复发的高危因素,术后5年复 发率高达50%。对于术后淋巴结转移的前列腺癌患者, 淋巴结清扫数目、转移淋巴结体积、转移淋巴结包膜受侵是术后早期复发的预测因子,淋巴结密度 (阳性淋巴结/清扫淋巴结)>20%是预后不良的独立影响因素。近年来,生物标志物的迅速发展助力前列腺癌术后患者的精准分层,其中研究较为深入的是 Decipher 基因检测,可以预测前列腺癌术后患者未来的疾病进展风险。2.3    前列腺特异性膜抗原正电子发射断层成像对术后放射治疗的影响 PERERA等[26] 的研究纳入4790 例前列腺癌患者,结果显示,PSA <0.2ug/L 时,前 列腺特异性膜抗原PET的病灶检出率为33%:PSA 为 0.2~0.5ug/L 时,其病灶检出率为 45%。AFSHAR-OROMIEH 等[27] 的研究纳入2533例前列腺癌患者,结果显示,PSA <0.2ug/L 时,前列腺特异性膜抗原 PET/CT 的病灶检出率为43%，PSA为0.2~0.5ug/L 时,其病灶检出率为 58%，PSA 为0.5~1ug/L 时, 其病灶检出率为72%。前列腺特异性膜抗原PET的结果可影响前列腺癌患者后续治疗方案的制订,影响方式主要包括:改变放射治疗计划(增加放射治 疗范围和提高放射治疗剂量)，增加全身用药,如发现寡转移, 可行转移部位放疗,如发现多发转移, 需要联合新型内分泌治疗药物或化疗。但这种治疗方案的改变是否可提高前列腺癌患者的总生存期, 目前尚无高级别的证据支持。另外对于术后即刻开 始内分泌治疗的患者,无需进行前列腺特异性膜抗原 PET检查。2.4    术后放射治疗剂量：美国国家综合癌症网络指南推荐前列腺癌的术后放射治疗剂量为64~72Gy[28], 范围较为宽泛,尚缺乏更为个体化的推荐方案。目前国际上报道了2项关于前列腺癌术后放射治疗剂量的随机对照试验,分别是北京大学第一医院的研究[29] 和欧洲的SAKK09/10研究[30]。北京大学第一医院的研究率先公布结果,中位随访4.2年后,与传统剂量(66Gy) 比较,强化剂量(72Gy)放射治疗后患者的生存结果和不良反应均无显著差异,但是在Gleason评分≥8分的亚组前列腺癌患者中,72Gy可使患者获得优于66Gy 的无进展生存期(P=0.0498)[29]。2021年SAKK09/10研究公布结果,其生存结果与北京大学第一医院的研究相似,但不良反应发生率更高[30]。目前北京大学第一医院的研究的中位随访时间已经达到7.5年,更长的随访时间进一步体现出了强化剂量(72Gy)对Gleason 评分≥8分前列腺癌患者的生存获益(P=0.0118),进一步的亚组分析结 果显示,术后多灶切缘阳性的前列腺癌也需要更高 的放射治疗剂量[29]。2.5    联合治疗对于术后仅有病理高危因素、无生化复发的前列腺癌患者,目前尚无辅助放射治疗同时联合内分泌治疗的临床证据。但是对于生化失败的前列腺癌患者,特别是PSA 倍增时间短、恶性度高的前列腺癌患者,建议辅助内分泌治疗6个月左 右。对于术后PSA 倍增时间长、PSA水平低的患者, 可首先进行挽救性放射治疗,若放射治疗后PSA 水平下降,无需再进行内分泌治疗[31]。另外分子分型也可指导术后内分泌治疗策略,若Decipher 评分> 0.6分,建议行放射治疗联合内分泌治疗。3、转移性前列腺癌放射治疗根据放射生物学理论,前列腺癌的a/β值较低, 更适合大分割立体定向消融放射治疗模式,对单发淋巴结转移、骨转移、内脏转移的前列腺癌患者均可采用立体定向消融放射治疗模式。对于无症状的转移性前列腺癌,是否能通过放射治疗达到减瘤,并进一步延长患者的生存期值得进一步讨论。需要先甄别能够从局部治疗中获益的前列腺癌人群,转移性前列腺癌常见分类方式包括按照肿瘤负荷(高瘤负荷、低瘤负荷)分类和按照转移时机 (同时性、异时性)分类。其中低瘤负荷, 又称寡转移,目前常定义为转移灶数目≤5处,是 一种介于无转移和广泛转移的中间状态,有可能通过强化局部治疗,获得治愈机会。2018年以前,国际主流指南(美国国家综合 癌症网络指南、美国泌尿学会指南、欧洲泌尿学会 指南)对转移性前列腺癌的推荐治疗方式仅有以雄激素剥夺疗法为基石的药物治疗。2019年,随着 2项前瞻性随机对照试验研究(HORRAD 研究和 STAMPEDE 研究)结果的发布,原发灶放射治疗被证实可以延长初诊为寡转移激素敏感性前列腺癌患 者的总生存期,因此转移性前列腺癌原发灶放射治 疗成为了指南中的1类推荐,这是转移性前列腺癌 治疗原则的一个重要改变[32-33]。STAMPEDE 研究中瘤负荷是采用 CHAARTED研究中的定义,高瘤负荷的标准是4处及以上骨转移灶+1处及以上转移位置不在椎体/骨盆,或有内脏转移,需要注意的是,CHAARTED 研究中所用的影像学检查手段为传统影像学检查手段(CT 和骨扫 描)。新一代影像学检查手段,如前列腺特异性膜抗 原PET 发现的转移灶数目是否还能沿用既往的寡转移定义,仍是一个值得商榷的问题。寡复发,又称异时性寡转移,此类患者在根治 性前列腺切除术或放射治疗后,原发灶得以控制, 但复查过程中发现PSA 水平升高,进一步行影像学检查发现转移病灶。目前,前列腺特异性膜抗原PET 检查广泛应用于根治性前列腺切除术后生化失败的前列腺癌患者中,其在PSA 较低水平时即可检查出临床病灶。2项前瞻性随机对照试验(STOMP 研究 和ORIOLE 研究)结果显示,转移灶放射治疗能够 延长寡复发患者的无进展生存期,推迟开始内分泌 治疗的时间[34-35] 。目前,关于同时性和异时性前列腺癌患者内分泌治疗的方案和持续时间尚无定论。目前指南只推荐原发灶放射治疗,从理论上讲, 只有所有病灶都接受了治疗,才能阻止原发灶向转移灶、转移灶向转移灶的播散,从而实现最大程度的减瘤,让寡转移患者得以向局限疾病的逆转,并可能达到根治的目的。因此,在临床诊疗实践中, 北京大学第一医院采用了原发灶+转移灶"全覆盖" 的强化放射治疗模式,初步结果显示,对于寡转移前列腺癌患者,"全覆盖"放射治疗模式安全、有效,且激素敏感性前列腺癌患者的预后优于进展至激素抵抗性阶段再进行"全覆盖"放射治疗,因此推荐转移性前列腺癌患者尽早接受"全覆盖"放射治疗。总体来说,各个分期前列腺癌的放射治疗策略 未来都会朝精准化、个体化方向发展,且还需要更多中国人群的研究数据来进一步指导临床实践。 参考文献：略。（出处：中国医刊2023年第58卷第6期）

寡转移前列腺癌放疗的研究进展作者：亓昕、李洪振北京大学第一医院前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤。据统计，2023年美国前列腺癌新发病例位居美国男性肿瘤第一位，死亡率位居第二位。我国的前列腺癌发病率和死亡率与西方国家相比较低，但随着人均寿命的延长和前列腺特异性抗原（Prostatespecificantigen，PSA）检查的广泛应用，前列腺癌发病率呈现逐年上升的趋势，2016年在恶性肿瘤新发病例中居第六位。在不同国家和地区之间，前列腺癌发病率存在巨大差异，发达国家是发展中国家的5倍以上。主要受累人群是老年患者，随着社会人口老龄化，前列腺癌将成为各个国家面临的重要公共卫生问题。在中国，超过30%的前列腺癌在确诊时就有转移，还有一部分患者经过根治性治疗后，在复查中出现转移。在第八版AJCCTNM分期中，IV期前列腺癌定义为转移至区域淋巴结（N1）或非区域淋巴结淋巴结（M1a）或骨（M1b）或内脏器官（M1c）的患者。一旦出现转移，预后要差于局限期患者。如何提高转移患者的疗效，是前列腺癌治疗面临的重要问题。过去，转移性前列腺癌以全身药物治疗为主。近年来，放射治疗越来越多的参与到转移患者，特别是寡转移患者的治疗中，取得了比单纯药物治疗更好的疗效。本综述针对寡转移前列腺癌，从①寡转移前列腺癌的定义与治疗策略；②放疗在寡转移前列腺癌中的实施与疗效；③寡转移前列腺癌放疗后的复发模式与生物标记物这三方面进行综述，探讨寡转移前列腺癌的放射治疗的进展和未来发展方向。一、寡转移前列腺癌的定义与治疗策略1、寡转移前列腺癌的定义1995年Hellman和Weichselbaum教授提出寡转移是一种恶性肿瘤介于局部病灶和广泛转移的中间状态，这类患者有望通过局部治疗达到治愈。寡转移概念的提出，对肿瘤治疗领域的贡献是从转移患者中挑选出一部分人群，通过治疗转移病灶，延迟疾病进展而改变转移性疾病的自然病程，并最终改善生存结果，让一部分患者达到无瘤或治愈状态。不仅为患者带来生存获益，还能减轻家庭及社会负担。寡转移前列腺癌的定义，业界最关注的是转移灶数目。CHAARTED研究中，低瘤负荷（寡转移）的定义是＜4处骨转移灶，且不伴内脏转移。后续多项研究使用了CHARRTED研究的定义，包括证实原发灶放疗可以获益的STAMPEDE研究。需要注意的是，临床研究中判断转移灶所用的影像学检查多数为传统手段（CT和骨扫描）。在新一代影像学检查条件下（PET、多参数核磁）发现的转移灶，数目能否沿用过去的寡转移定义，是一个值得商榷的问题。前列腺癌的检查手段和治疗手段始终处于快速发展的进程中，许多问题在没有明确结论的时候，可能就会被新的检查和治疗手段所取代。除了转移灶数量，转移部位也值得关注。在一项STAMPEDE研究二次分析[30]中发现，仅有非区域淋巴结转移的患者整体预后好于骨转移者，从雄激素剥夺治疗（Androgendeprivationtherapy，ADT）和化疗中获益的趋势更明显。另外，肿瘤恶性度也可能是寡转移定于需要考虑的，LATITUDE研究中，将GS≥8作为高危的标准之一。笔者认为，未来寡转移的定义，可借鉴ESTRO和EORTC共识[34]所提及的，能够安全有效的完成所有病灶局部处理的观点。2、寡转移前列腺癌的分类和治疗选择ESTRO和EORTC共识将肿瘤寡转移状态按照其发生在病程中的不同阶段划分为4类：①初诊寡转移（De-novo）：初诊转移性疾病，病灶数量较少；②寡复发：初诊无转移，根治性治疗后，随诊中发现转移灶，且数量较少；③寡进展：经系统治疗后，少数病灶影像学进展。④寡残留：经系统治疗后，少数病灶残留并有活性。 针对以上转移时机和状态，需要采取不同的治疗策略。①初诊寡转移：2018年以前，主流指南（NCCN、EAU、AUA）推荐的治疗仅有以ADT为基石的药物治疗。随着技术进步，放疗毒性减轻，寡转移前列腺癌的治疗策略逐渐发生变化。多项回顾研究表明，转移灶较少患者中，局部放疗可获生存受益，特别是基线PSA值较低、T分期较低、仅淋巴结转移和GS评分较低的患者中，局部放疗的生存获益更大。2019年，随着两项RCT（HORRAD和STAMPEDE）结果的发布，原发灶放疗被证实可以延长初诊寡转移前列腺癌的生存，原发灶放疗意义在于获得原发肿瘤的控制，消除转移的来源，阻止可能导致转移的细胞因子信号传导，控制局部症状。目前前列腺原发灶放疗在国际权威指南中被列为I类推荐。 ②寡复发（异时性寡转移）：根治性手术或放疗后，复查影像学检查发现转移病灶。尤其是目前PSMAPET广泛应用于根治后生化失败患者，在PSA较低水平即可检查出临床病灶，为局部放疗提供了精准定位的条件。这类患者有可能通过转移灶放疗达到二次根治，免于或推迟内分泌治疗，提高生活质量。寡复发患者行转移灶放疗有两项经典RCT研究（STOMP和ORIOLE），入组原发灶经根治性治疗后异时性寡转移病例，转移灶数目1-3，均未接受ADT，随机分为转移灶放疗组和观察组，结果显示放疗可以延长无进展生存时间，推迟开始内分泌治疗时间。值得注意的是，包括上述两项研究的大多数针对寡复发转移灶放疗的研究，都将试图避免ADT及相关不良反应作为研究的假设和目标。目前，局部治疗、全身治疗是否需要联合？如何联合？尚不清楚。未来针对这类寡复发人群的诊疗方向是通过分子和基因层面的生物标记物预测预后和疗效，指导具体哪部分患者可能免于全身治疗。 ③寡进展：此类前列腺癌患者是初诊时多发转移，一线内分泌药物治疗后，影像学检查发现全身多数转移灶稳定、仅少数病灶进展的状态。出现寡进展的最主要原因在于肿瘤异质性的存在，个别病灶对内分泌治疗耐药。依据现有指南，进入mCRPC后，应采用二线药物治疗方案，包括新型内分泌治疗药物、化疗、靶向治疗、核素治疗、免疫治疗等。但前列腺癌二线治疗往往毒性大，且总体疗效欠佳。对于进展病灶采取控制力更强的局部放疗，可以有效的消灭这些异质性病灶，使得患者整体恢复对于内分泌治疗的敏感性。一项多中心回顾性研究[69]入组mCRPC寡进展患者，给予进展病灶局部放疗，结果显示放疗后中位进展至下一阶段系统治疗时间为11.1个月，中位无影像进展时间为12.3个月。多因素分析显示诊断mCRPC时的转移灶数量、诊断mCRPC的PSA倍增时间是生存的独立预后因素。放疗适用于寡进展患者，特别是高龄或一般状况差，无法耐受化疗、核素治疗、PARP抑制剂等毒副作用更大治疗的患者。另外，对于更为后线的多发转移mCRPC患者，可以尝试SABR与免疫的联合用药，研究显示SABR可激活肿瘤免疫，改善PD1或PDL1免疫治疗的效果。一项澳大利亚的多中心单臂II期临床研究ICE-PAC研究入组多发转移mCRPC患者，选取1-2处转移灶给予SABR20Gy/1f，联合阿维单抗免疫治疗，DCR为48%，放疗外病灶ORR达33%，中位rPFS时间8.4个月，中位OS14.1个月，明显优于免疫治疗单药的数据，并且不良反应可耐受。    ④寡残留是指初诊时为多发转移，经过系统治疗后多数病灶得到控制，少数病灶残留、有活性的寡转移状态。确定寡残留状态高度依赖于新一代功能影像学检查如PET或MR成像。过去对于其他瘤种如肺癌，有寡残留行局部巩固放疗带来临床获益的数据，但是对于前列腺癌，在疾病出现进展之前，行残留病灶放疗能否延长药物治疗的有效时间，进而提高生存，目前尚无临床研究和数据公布。二、放疗在寡转移前列腺癌中的实施与疗效1、现代放疗技术在转移性肿瘤治疗中的应用近年来，调强放疗（intensity-modulatedradiationtherapy，IMRT）以及容积调强（volumetricarcradiationtherapy，VMAT）技术，在此基础之上的全程影像引导（imageguidedradiationtherapy,IGRT）已经成为国内大医院的主流放疗技术。低毒条件下的局部治愈性放疗使得寡转移局部放疗逐渐被业界接受。更加高效、准确的立体定向消融放疗（Stereotacticablativeradiotherapy，SABR）是目前最常使用的转移灶放疗剂量分割模式，已经被证明是安全、经济、有效的局部治疗手段。2021年发表在JAMAOncology上的一项系统综述和Meta分析[75]总结了目前多瘤种转移灶放疗的安全性和临床疗效，回顾过去15年内发表的21项研究，包括943例患者和1290个病灶，SABR模式次数≤8次，单次剂量≥5Gy，中位随访时间为16.9个月，最常见的原发部位为前列腺(22.9%)、结肠(16.6%)、乳腺(13.1%)和肺(12.8%)。急性期3-5级副反应发生率为1.2%，晚期3-5级副反应发生率为1.7%，1年局部控制了为94.7%，1年OS为85.4%，1年PFS为51.4%，结果显示SABR对寡转移治疗是安全有效的。国际上具有广泛影响力的SABR-COMET系列研究，针对多瘤种寡转移状态下进行转移灶放疗进行疗效探索。该系列的第一个研究是一项II期RCT，在2012年至2016年间纳入转移灶数目在1-5个的99名实体瘤患者，乳腺癌18例，肺癌18例，结直肠癌18例和前列腺癌16例，1:2随机分配至对照组（SOC）（n=33)和试验组（SOC+SABR）（n=66)，2020年公布了长期随访数据，中位随访时间51个月，SOC组和SOC+SABR组的5年总生存率分别为17.7%vs.42.3%，中位生存期分别为28个月vs.50个月，差异显著。在此II期研究基础上，继续开展III期研究SABR-COMET-3，入组转移灶数目1-3枚，并对不同转移灶放疗剂量分割模式做出了推荐，例如前列腺癌最常见的骨转移灶推荐给予35Gy/5f或24Gy/2f。椎体转移灶的勾画参照国际脊椎立体定向放疗共识和指南。同期开展的还有SABR-COMET-10，入组条件中将转移灶数目提高至4-10枚，目前尚未公布结果，让我们拭目以待。SABR作为安全有效的肿瘤局部治疗手段，如何与系统治疗排兵布阵，特别是在预期寿命有限的患者中，权衡生活质量、治疗效果与可能带来的毒副作用，为肿瘤患者提供个体化的最优治疗方案，是越来越值得重视和考验医生的问题。2、放疗用于寡转移前列腺癌在各瘤种的横向对比中，前列腺癌是更加适合大分割SABR放疗模式的。根据放射生物学理论，前列腺癌的α/β值低，单次大剂量放疗能更好的拉开肿瘤损伤与正常组织修复之间差距。关于前列腺癌转移灶放疗的局部控制率，有Meta分析[83]纳入了23项研究1441个病灶（骨转移、淋巴结转移、内脏转移），BED3＞100Gy时局部控制率能够达到95%以上 ，进一步提高剂量至＞130Gy时并未进一步提高局部控制，因此推荐前列腺癌转移灶放疗时BED3＞100Gy。对单发淋巴结转移、骨转移、内脏转移均可采用SABR放疗模式。对于腹膜后、纵隔、颈部等多站淋巴结转移、无法SABR的病例，可以尝试在确保正常器官（如小肠、脊髓）安全的前提下，行中等分割放疗，或肿瘤中心远离正常器官的区域行部分大分割放疗。前列腺癌转移灶的影像学诊断，PSMAPET具有较高的敏感性与特异性。PSMAPET引导下的精准放疗成为近年来的研究热点。一项II期单中心单臂研究[88]入组根治术+术后放疗后PSA升高（0.4-3ng/ml）患者，常规影像学检查阴性，未行ADT治疗，所有患者行PSMAPET/CT，对转移灶行SABR或手术。72例患者中37例（51%）有PSMA探测到的寡复发病灶，10例行手术，27例行SABR，中位随访时间15.9个月，60%患者实现了生化控制，其中22%CR（PSA下降100%）达到治愈，38%PR（PSA较基线下降50%以上），中位PSA进展时间17.7个月，PSMAPET指导的局部治疗可中位推迟1.5年的全身治疗。该研究设计严谨之处是全部患者都行术后放疗，去除了瘤床复发的因素，而且患者均为传统影像学检查阴性者，突出了新一代影像检查手段的重要性。三、寡转移前列腺癌放疗后的复发模式与生物标记物1、放疗后复发模式一项来自约翰霍普金斯医院的研究，报告了转移灶局部治疗后的复发和进展模式，对于258名寡转移患者（474个转移病灶）。中位随访25.2个月，50.4%的患者同时接受ADT治疗，最初仅有骨转移灶的患者中，86.5%复发仍然是骨转移。最初仅有淋巴结转移的患者中，64.5%复发仍然是淋巴结，另外32.3%在进展时出现了骨转移。该研究将进展模式分为3类：I类为放疗后长期控制，发生率为40.9%；II类为≤3处寡进展，发生率为36%，其中包括7.9%的患者为PSA复发但无转移，该组患者进展病灶经过再次治疗还能达到疾病稳定状态；III类为＞3处病灶多发进展，发生率为23.1%。这项研究带来的思考在于，如何在局部治疗之前发现谁是第III类患者？可能需要借助于更敏感的成像技术，如胆碱、NaF、PSMA等更准确的手段探测病灶，另外还可能从分子和基因层面分析患者出现异质性的原因。 2、寡转移前列腺癌的生物标记物及放疗效果关联寡转移患者基因组学和预后的研究较少。一项研究，汇总分析了STOMP和ORIOLE入组患者的病理标本基因表达（包含ATM、BRCA1/2、Rb1或TP53致病突变）对局部治疗疗效的预测能力，中位随访52.5个月合并分析显示，两项研究中易感基因突变的发生率为24.3%，无论是否存在易感基因突变，转移灶局部放疗均可获得生存受益，且突变阳性组从局部治疗中获益更大（易感基因突变阳性组：HR0.05，p<0.01；易感基因突变阴性组：HR0.42，p=0.01；交互检验p=0.12）。但含有有害突变的患者总体预后差，因此这部分患者，后续应该接受强力的全身治疗。 综上，对于寡转移前列腺癌，在药物治疗的基础上，原发灶、转移灶的局部放疗可以提高改善患者疾病进展时间，并可提高总生存。SABR作为一种有效、安全、经济的手段，适用于多种情况下的转移患者。新一代影像技术可以帮助医生选择更合理的治疗策略。展望未来，我们期待能发现更多潜在的分子生物标记物，帮助临床医生决策寡转移前列腺癌治疗。

作者：亓昕 李洪振作者单位：北京大学第一医院放射治疗科【摘要】  本文对放疗在寡转移前列腺癌中的参与度、疗效、生物标志物预测等方面的研究进展进行综述。根据发生转移时机，可将寡转移分为初诊寡转移、寡复发、寡进展、寡残留4类，放疗在寡转移前列腺癌中的参与度越来越高，不仅可以用于初诊寡转移患者的原发灶放疗，还可以用于寡复发患者转移灶放疗，另外有研究正在尝试对4类寡转移患者进行原发灶和转移灶全覆盖放疗。前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤。据统计，2023年美国前列腺癌新发病例位居美国男性肿瘤第1位，病死率位居第2位[1]。我国的前列腺癌发病率和病死率与西方国家相比较低，但随着人均寿命的延长和前列腺特异性抗原（prostatespecificantigen，PSA）检查的广泛应用，前列腺癌发病率呈逐年上升的趋势，2015年在恶性肿瘤新发病例中居第6位[2]。主要受累人群是老年患者，随着社会人口老龄化，前列腺癌将成为各国面临的重要公共卫生问题。我国超过30%的前列腺癌患者确诊时就有转移，还有部分患者经过根治性治疗后的随访中出现转移。在第八版AJCCTNM分期中，Ⅳ期前列腺癌定义为转移至区域淋巴结（N1期）或非区域淋巴结（M1a期）或骨（M1b期）或内脏器官（M1c期）的患者。前列腺癌一旦出现转移，预后要差于局限期患者。如何提高转移患者的疗效，是前列腺癌治疗面临的重要问题。既往，转移性前列腺癌以全身药物治疗为主。近年来，放疗越来越多地参与到转移患者，特别是寡转移患者的治疗中，取得了比单纯药物治疗更好的疗效。本文针对寡转移前列腺癌，从定义和治疗策略、放疗的实施和疗效、放疗后的复发模式和生物标志物3方面进行综述，探讨寡转移前列腺癌放疗的进展和发展方向。一、寡转移前列腺癌的定义和治疗策略（一）寡转移前列腺癌的定义1995年Hellman和Weichselbaum[3]提出寡转移是恶性肿瘤介于局部病灶与广泛转移的一种中间状态，这类患者有望通过局部治疗达到治愈。寡转移概念的提出，对肿瘤治疗领域的贡献是从转移患者中挑选出部分人群，通过治疗转移病灶，延迟疾病进展而改变转移性疾病的自然病程，并最终改善生存结果，让这部分患者达到无瘤或治愈状态，不仅为患者带来生存获益，还能减轻家庭和社会负担。寡转移前列腺癌的定义中，业界最关注的是转移灶数量。CHAARTED研究[4]中，低瘤负荷（寡转移）的定义是＜4处骨转移灶，且不伴内脏转移。后续多项研究使用了此定义，包括证实原发灶放疗可以获益的STAMPEDE研究[5]。需要注意的是，临床研究中判断转移灶所用的影像学检查多数为传统手段（CT和骨扫描）。在新一代影像学检查条件下（PET、多参数MRI），能否沿用既往的寡转移的病灶数量定义，是一个值得商榷的问题。前列腺癌的检查手段和治疗手段始终处于快速发展的进程中，许多问题在没有明确结论时，可能会被新的检查和治疗手段所取代。除转移灶数量外，转移部位也值得关注。在一项STAMPEDE研究二次分析[5]研究者发现，仅有非区域淋巴结转移的患者整体预后好于骨转移患者，从雄激素剥夺治疗（androgendeprivationtherapy，ADT）和化疗中获益的趋势更明显。另外，肿瘤恶性度也可能是寡转移定义需要考虑的，LATITUDE研究[6]中，将Gleason评分≥8分作为高危的标准之一。我们认为，新的寡转移定义可借鉴ESTRO和ASTRO关于寡转移定义的共识[7]中提及的，即能够安全有效地处理所有病灶局部的观点。（二）寡转移前列腺癌的分类和治疗选择ESTRO和EORTC共识[8]将肿瘤寡转移状态按其发生在病程中的不同阶段划分为4类：①初诊寡转移，初诊的转移性疾病，病灶数量较少；②寡复发，初诊无转移，根治性治疗后随访中发现转移灶，且数量较少；③寡进展，经系统治疗后，少数病灶影像学进展；④寡残留，经系统治疗后，少数病灶残留并有活性。针对这些转移时机和状态，需要采取不同的治疗策略。1.初诊寡转移：2018年以前，主流指南（NCCN、EAU、AUA）推荐的治疗仅有以ADT为基础的药物治疗。随着技术进步，放疗的毒性减轻，寡转移前列腺癌的治疗策略逐渐发生变化。多项回顾性研究结果表明，对转移灶较少的患者采用局部放疗可获生存受益[9-11]，特别是基线PSA值较低、T分期较低、仅淋巴结转移和Gleason评分较低的患者，局部放疗的生存获益更大。2019年，随着HORRAD研究[12]和STAMPEDE研究[13]的结果发布，原发灶放疗被证实可以延长初诊寡转移前列腺癌患者的生存期，原发灶放疗的意义在于获得原发肿瘤的控制，消除转移的来源，阻止可能导致转移的细胞因子信号传导，控制局部症状。目前，前列腺癌原发灶放疗在国际权威指南中被列为Ⅰ类推荐。虽然目前指南只推荐原发灶放疗，但从理论上讲，只有所有病灶都接受了治疗，才能阻止原发灶向转移灶、转移灶向转移灶的播散，从而实现最大程度减瘤，让寡转移患者得以向局限疾病逆转，并可能达到根治的目的。2022年ASTRO会议公布的PROLONG研究[14]初步结果显示，采用原发灶+转移灶“全覆盖”的强化放疗模式对寡转移前列腺癌安全有效，激素敏感性患者的预后优于进展至激素抵抗阶段再进行全覆盖放疗的患者，因此推荐患者尽早接受全覆盖放疗。2.寡复发（异时性寡转移）：目前，PSMAPET检查广泛应用于根治手术后生化复发的前列腺癌患者，在PSA较低水平即可检出临床病灶，为局部放疗提供了精准定位的条件。这类患者有可能通过转移灶放疗达到二次根治，同时提高生活质量[15]。STOMP研究[16]和ORIOLE研究[17]是关于寡复发患者行转移灶放疗的RCT研究，入组原发灶经根治性治疗后异时性寡转移患者，转移灶数量1～3个，均未接受ADT，将患者随机分为转移灶放疗组和观察组，结果显示放疗可以延长无进展生存时间，推迟开始内分泌治疗时间。值得注意的是，包括上述两项研究的大多数针对寡复发转移灶放疗的研究，都将避免ADT及相关不良反应作为研究的假设和目标。目前，局部治疗、全身治疗是否需要联合以及如何联合，尚不清楚。未来针对这类寡复发人群的诊疗方向是通过分子和基因层面的生物标志物预测预后和疗效，指导具体哪部分患者可能免于全身治疗。3.寡进展：此类前列腺癌患者是初诊时多发转移，一线内分泌药物治疗后，影像学检查发现全身多数转移灶稳定、仅少数病灶进展的状态。出现寡进展的最主要原因在于肿瘤存在异质性，个别病灶对内分泌治疗耐药。依据现有指南，患者进入转移性去势抵抗性前列腺癌（metastaticcastrationresistantprostatecancer，mCRPC）后，应采用二线药物治疗方案，包括新型内分泌治疗、化疗、靶向治疗、核素治疗、免疫治疗等。但前列腺癌二线治疗往往毒性大，且总体疗效欠佳。对于进展病灶采取控制力更强的局部放疗，可以有效消灭这些异质性病灶，使患者整体恢复对内分泌治疗的敏感性。一项多中心回顾性研究[18]入组mCRPC寡进展患者，予进展病灶局部放疗，结果显示放疗后中位进展至下一阶段系统治疗时间为11.1个月，中位无影像进展时间为12.3个月。多因素分析结果显示诊断mCRPC时的转移灶数量、诊断mCRPC的PSA倍增时间是生存的独立预后因素。放疗适用于寡进展患者，特别是高龄或一般状况差，无法耐受化疗、核素治疗、PARP抑制剂等毒性作用更大治疗的患者。另外，对于多发转移mCRPC患者，可以尝试立体定向消融放疗（stereotacticablativeradiotherapy，SABR）联合免疫治疗。研究结果显示，SABR可激活肿瘤免疫，改善PD-1或PD-L1免疫治疗的效果[19]。一项多中心单臂Ⅱ期临床研究[20]入组多发转移mCRPC患者，选取1～2处转移灶予SABR（20Gy/1f），联合阿维单抗免疫治疗，疾病控制率为48%，放疗外病灶ORR达33%，中位rPFS时间8.4个月，中位OS14.1个月，明显优于免疫治疗单药的数据，并且不良反应可耐受。4.寡残留：是指初诊时为多发转移，经过系统治疗后多数病灶得到控制，少数病灶残留、有活性的寡转移状态。确定寡残留状态高度依赖于新一代功能影像学检查如PET或MR成像。既往对于其他瘤种如肺癌，有寡残留行局部巩固放疗带来临床获益的数据，但对于前列腺癌，在疾病出现进展之前行残留病灶放疗能否延长药物治疗的有效时间，进而改善生存，目前尚无临床研究和数据公布。二、放疗在寡转移前列腺癌中的实施和疗效（一）现代放疗技术在转移性肿瘤治疗中的应用近年来，调强放疗（intensity-modulatedradiationtherapy，IMRT）和容积调强（volumetricarcradiationtherapy，VMAT）技术，以及在此基础之上的全程影像引导（imageguidedradiationtherapy，IGRT）已经成为国内大医院的主流放疗技术。低毒条件下的局部治愈性放疗使寡转移局部放疗逐渐被业界接受。更加高效、准确的SABR是目前最常使用的转移灶放疗剂量分割模式，已被证明是安全、经济、有效的局部治疗手段。2021年的一项研究[21]总结了目前多瘤种转移灶放疗的安全性和临床疗效，回顾了既往15年内发表的21项研究，包括943例患者和1290个病灶，SABR模式次数≤8次，单次剂量≥5Gy，中位随访时间16.9个月，最常见的肿瘤原发部位为前列腺（22.9%）、结肠（16.6%）、乳腺（13.1%）和肺（12.8%）。结果显示，急性期3～5级不良反应发生率为1.2%，晚期3～5级不良反应发生率为1.7%，1年局部控制率为94.7%，1年OS为85.4%，1年PFS为51.4%，说明SABR对寡转移治疗是安全、有效的。SABR-COMET系列研究针对多瘤种寡转移状态下进行转移灶放疗进行疗效探索。2012—2016年该系列研究的Ⅱ期RCT研究[22-24]纳入转移灶数量1～5个的99例实体瘤患者，其中乳腺癌18例、肺癌18例、结直肠癌18例、前列腺癌16例，按1∶2比例随机分配为对照组（SOC）33例和试验组（SOC+SABR）66例，中位随访51个月，SOC组和SOC+SABR组的5年总生存率分别为17.7%和42.3%，中位生存期分别为28个月和50个月，差异显著。SABR作为安全有效的肿瘤局部治疗手段，如何与系统治疗相结合，特别是在预期寿命有限的患者中，权衡生活质量、治疗效果及可能带来的毒性作用，为肿瘤患者提供个体化的最优治疗方案，是越来越值得重视和考验医生的问题2、放疗用于寡转移前列腺癌在各瘤种的横向对比中，前列腺癌更适合大分割SABR放疗模式。根据放射生物学理论，前列腺癌的α/β值低，单次大剂量放疗能更好地拉开肿瘤损伤与正常组织修复之间的差距。关于前列腺癌转移灶放疗的局部控制率，有Meta分析[25]纳入了23项研究，包括1441个病灶（骨转移、淋巴结转移、内脏转移），BED3＞100Gy时局部控制率能达到95%以上，进一步提高剂量至＞130Gy时并未进一步提高局部控制，因此推荐前列腺癌转移灶放疗时BED3＞100Gy。对单发淋巴结转移、骨转移、内脏转移均可采用SABR放疗模式（如37.5Gy/5f），正常器官限量参考AAPM101报告[26]。对于腹膜后、纵隔、颈部等多站淋巴结转移、无法SABR的患者，可以尝试在确保正常器官（如小肠、脊髓）安全的前提下，行中等分割放疗，或对肿瘤中心远离正常器官的区域行部分大分割放疗。PSMAPET检查对前列腺癌转移灶的诊断具有较高的敏感性与特异性[27]。PSMAPET引导下的精准放疗成为近年来的研究热点。一项Ⅱ期单中心单臂研究[28]入组根治手术+术后放疗后PSA升高（0.4～3.0ng/ml）患者，常规影像学检查阴性，未行ADT治疗，所有患者行PSMAPET/CT检查，对转移灶行SABR或手术。72例患者中37例（51%）有PSMA检出的寡复发病灶，10例行手术，27例行SABR，中位随访15.9个月，60%的患者实现生化控制，其中22%的患者达到CR（PSA下降100%），38%的患者达到PR（PSA较基线下降＞50%），中位PSA进展时间17.7个月，PSMAPET指导的局部治疗可中位推迟1.5年的全身治疗。该研究的全部患者均行术后放疗，去除了瘤床复发的因素，且患者均为传统影像学检查阴性者，突显了新一代影像检查手段的重要性。三、寡转移前列腺癌放疗后的复发模式和生物标志物（一）放疗后复发模式有研究[29-30]报告了转移灶局部治疗后的复发和进展模式，对258例寡转移患者（474个转移病灶）中位随访25.2个月，50.4%的患者同时接受ADT治疗，最初仅有骨转移灶的患者中，86.5%的患者复发仍是骨转移；最初仅有淋巴结转移的患者中，64.5%的患者复发仍是淋巴结；另外，32.3%的患者进展时出现了骨转移。该研究将进展模式分为3类：Ⅰ类为放疗后长期控制，发生率为40.9%；Ⅱ类为≤3处寡进展，发生率为36.0%，其中包括7.9%的患者为PSA复发但无转移，该类患者进展病灶经再次治疗还能达到疾病稳定状态；Ⅲ类为＞3处病灶的多发进展，发生率为23.1%。这项研究带来的思考在于，如何在局部治疗之前发现第Ⅲ类患者，可能需要借助于更敏感的成像技术，如胆碱、NaF、PSMA等更准确的手段探测病灶，另外还可能从分子和基因层面分析患者出现异质性的原因。（二）寡转移前列腺癌的生物标志物及放疗效果关联寡转移患者基因组学和预后的研究较少。一项研究汇总分析了STOMP研究和ORIOLE研究[31]入组患者病理标本的基因表达（包含ATM、BRCA1/2、Rb1或TP53致病突变）对局部治疗疗效的预测能力，中位随访52.5个月，合并分析结果显示两项研究中易感基因突变的发生率为24.3%，无论是否存在易感基因突变，转移灶局部放疗均可获得生存受益，且突变阳性组从局部治疗中获益更大（易感基因突变阳性组HR=0.05，P＜0.01；易感基因突变阴性组HR=0.42，P=0.01；交互检验P=0.12）。但含有有害突变的患者总体预后差，因此这部分患者后续应接受强力的全身治疗。综上所述，对于寡转移前列腺癌，在药物治疗的基础上，原发灶、转移灶的局部放疗可以改善患者疾病进展时间，并可提高总生存。SABR作为一种有效、安全、经济的手段，适用于多种情况下的转移患者。新一代影像技术可以帮助医生选择更合理的治疗策略。展望未来，我们期待能发现更多潜在的分子生物标志物，帮助临床医生决策寡转移前列腺癌的治疗。（出处：《中华泌尿外科杂志》2023年4月第44卷第4期）

放射治疗期间，应尽量减少肠内积聚气体，以减低副作用的风险。以下建议的指导可能有助于帮助减少治疗期间的肠道堆积物和产生气体。为避免放疗期间过多的肠内积气，您应避免那些平时会引起腹部胀气的食物，另外您还可以尝试以下做法：细嚼慢咽吃饭时少说话闭着嘴咀嚼小口喝水用杯子喝水，不要用瓶子、不要用吸管避免嚼口香糖或吃硬棒棒糖避免喝碳酸饮料或啤酒可以等到碳酸饮料没气时再喝吃饭时尽量不要喝大量的水如果您吸烟，请务必戒烟腹部盆腔放疗期间，保持大便的规律及通畅也很重要，您可以进行下列尝试：坚持规律的身体锻炼，每天步行至少30分钟，尝试做做伸展性的运动。多喝水，每天喝6到8杯水。茶、咖啡或牛奶都可以喝。避免不吃饭。如便秘，请跟医生说，服用医生开的缓泄剂。避免长期服用番泻叶、大黄、果导（酚酞）片等。如果您有乳糖不耐症，就不要在乳制品中添加乳糖。可以用不含乳糖的牛奶、蛋奶冻和酸奶，或者可以用非处方的乳糖酶来消化乳制品中的乳糖。

前列腺癌危险度分级与其他肿瘤常用的TNM分期不同，前列腺癌有其专用的危险度分级标准，这是基于早期的研究结果，发现T分期、GS评分、PSA值均是影响前列腺癌预后的因素，因此为前列腺癌定义了危险度分级，并以此来指导治疗。根据NCCN指南，局限期高危前列腺癌是指满足T3a或GS8-10或PSA>20ng/ml其中一项或多项，对仅有一项高危因素者称单项高危。极高危病例是指满足T3b-4或首要GS为5或GS 8-10的针数>4其中一项或多项。高危前列腺癌首选的治疗手段手术和放疗均为高危前列腺癌的根治性治疗手段，究竟该首选哪种方式取决于生存数据。目前尚无比较手术和放疗的前瞻性研究报道，回顾性研究较多，但绝大多数回顾性研究的放疗组入组病例普遍比手术组的分期晚，即便如此，多项回顾性研究显示高危前列腺癌根治性放疗的无生化复发生存率、无远处转移生存率、疾病特异性生存率、总生存率与根治术后无明显差异。来自Memorial Sloan-Kettering 肿瘤中心Zelefsky等的数据显示即使放疗组病人的分期明显晚于手术组，放疗组和手术组5年无生化复发生存率分别为80%和84%，8年无远处转移生存率分别为93%和97%。Mayo诊所和Fox Chase肿瘤中心10年肿瘤特异性生存率生存放疗组、放疗+内分泌治疗组和手术组分别为88%，92%和92%，10年总生存率放疗组和手术组分别为67%和77%，并且手术组超过60%的患者接受了辅助放疗或者内分泌治疗。因此，美国NCCN指南推荐局限期高危和极高危前列腺癌首选放疗联合内分泌治疗（1类证据）。放射治疗技术的发展进一步提高疗效和降低毒副作用过去几十年里前列腺癌放射治疗技术得到了突飞猛进的发展，特别是90年代中期以后逐渐开始开展调强放疗（IMRT），使得靶区的剂量得以继续提高（>80Gy），周围正常组织和器官的受照剂量降低，疗效提高的同时泌尿系和直肠反应明显减少。近年来又逐渐开展图像引导放疗和实时图像引导技术，进一步提高了治疗时的精确度。与此同时手术的技术也在不断提高，特别是目前正在逐步开展机器人辅助腔镜手术。因为前列腺癌的生存期长，10年疾病特异性生存率能达到95%以上，所以我们现在得到的长期生存数据多是使用的过去的技术和低剂量，而新技术的生存结果还需要长时间的随访才能见分晓。尊重患者意愿，个体化综合治疗方案前列腺癌是一种进展较为缓慢的肿瘤，即使是高危患者，预期寿命也很长，所以我们在为高危患者决定首先应该选择何种治疗手段时，需要向患者充分交代各种治疗手段可能带来的并发症、不良反应，尊重患者本人的治疗意愿。放疗常见的毒副作用有泌尿系症状如尿频尿急、直肠反应如大便次数增多、下坠感，但这些急性症状是可逆的，多在放疗后3周左右恢复。影响患者生活质量的3级及以上的晚期泌尿系和直肠反应随着新技术的应用逐渐减少，在 IMRT中为5%左右，在图像引导技术中不足1%，很少有过去常见的尿路狭窄、 长期脓血便。手术并发症主要是尿便失禁， 严重者明显影响日常生活。在各个期别前列腺癌的治疗方案抉择上，高危组是目前争议最大的一组。现有危险度分组的标准仅是包括T分期、GS评分、PSA值三项指标，未来会不会按照现在乳腺癌的诊疗模式，发现更多基因和分子水平的生物标志物指导治疗和预后，实现个体化的治疗模式，需要我们的共同努力。亓昕 高献书本文系亓昕医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

为给前列腺癌患者提供更好的综合性治疗，北京大学第一医院自2011年起成立前列腺癌多学科高端会诊中心，该中心由北大医院泌尿外科、放射治疗科、医学影像科等科室权威专家组成，采取联合会诊的方式，为患者提供综合权威的诊疗和治疗计划。挂号方式：请拨打010-66552280提前预约

根治性放疗的原则是最大程度控制肿瘤的同时尽量减少放射线损伤周围正常组织。随着放疗技术的进步，特别是近年来调强放疗（IMRT）和图像引导放疗（IGRT）的应用，使得肿瘤控制率和患者生活质量有了明显提高[1,2]。但是，放疗相关的毒副作用仍在存在，这可能与放疗剂量明显提高有关[3]。前列腺放疗引起的晚期直肠反应是大家非常关注的一个问题。放疗相关的直肠损伤包括直肠受到刺激后引起的便频、里急后重、腹泻、大便失禁等，便血和腹痛有时也会出现。这些症状或轻或重地影响患者生活质量[4]。多项大规模回顾性研究分析了急性期和晚期直肠损伤的影响因素，为患者治疗方案的选择提供一定的参考依据；同时也分析了直肠损伤与直肠剂量-体积的关系，建立了多个直肠损伤预测模型[5-16]。目前认为，根据患者的具体情况，对直肠进行适当的剂量-体积限制，是减轻直肠损伤最有效的方法[17-21]。如果能够每日使用IGRT，我们可以适当减少CTV到PTV的外扩范围，从而在不影响治疗肿瘤的情况下减少了直肠高剂量区的范围[22-24]。在前列腺和直肠前壁之间置入分隔物，如玻尿酸、聚乙二醇等，使直肠前壁后移，减少前壁受照剂量[25-28]，尽管这种方法对常规分隔照射的作用有限，但对于单次剂量超过5Gy的大分割放疗，可以明显减少直肠损伤发生率[29]。另外其他方法如直肠内水囊（减少前列腺运动）[30]、药物（保护正常组织）[31-33]。 在本篇综述里，我们将阐述：1、前列腺癌放疗引起直肠损伤的症状、原因、发生率；2、如何对直肠进行剂量-体积限制；3、图像引导调强放疗过程中直肠位置、体积、实际接收剂量的变化及衡量方法；4、国际上使用的直肠损伤预测模型；5、减轻前列腺癌放疗后直肠损伤的方法，包括技术、物理和生物方法。1. 放疗引起的直肠损伤多年来晚期直肠出血（晚期指放疗结束后至少6个月以后）一直是放疗后判断直肠损伤的唯一终点，因为这是一个相对客观的观察指标。然而，急性和晚期胃肠道反应可以有许多表现：便血，直肠狭窄，直肠顺应性减低，直肠容量减少，其中直肠容量减少又可以引起大便失禁，直肠蠕动频繁。直肠、肛管部位的肌肉损伤可导致大便失禁和肛门狭窄。直肠损伤的病理生理学机制是很复杂的。导致直肠受损的因素包括：直肠粘膜损伤，直肠容积改变，感觉功能，直肠扩张性，肛门括约肌的功能，因肛管压力改变导致的盆底结构的改变，神经损伤，粪便性状等[34]。知道了这些可能的因素之后，所有出现的直肠损伤应都能找到其相对应的原因和病变部位[45]，通过分析哪些部位可能会引起放疗晚期反应，提前采取一些方法去避免和减轻反应。RTOG和EORTC的放射损伤分级标准和CTCAE4.0评分标准是目前常用的不良反应分级标准，后者在描述具体毒副作用症状时更加详细。总结以往研究数据，中重度的胃肠道反应从2%到20%不等[36-41]。差距如此大，有几方面原因：处方剂量不同（70-90Gy），放疗技术不同（常规放疗，3D-CRT，IMRT，IGRT），临床靶区范围不同（前列腺，前列腺+精囊，整个盆腔），是否合并内分泌治疗。判断直肠的损伤情况，首先需要先定义最短随访年限。放疗引起的直肠损伤属于晚反应，一般认为至少要随访30-36个月才能真正评估。任何毒副作用都存在一个最严重状态，即存在一个峰值。对于直肠损伤，我们将：一件中重度事件（例如直肠出血）并需要医疗干预定为峰值。与此同时，直肠的反应可能还会伴随着一些慢性的、逐渐发展的损伤（例如大便失禁）。这类症状的特点是随时间纵向发展，用于判断较长一段时间的平均损伤程度[42-44]，所以可以把这种纵向的损伤程度作为衡量严重的、持续存在的症状的方法。总结一下，描述放疗相关的直肠损伤，首先要清楚哪些症状是直肠损伤，然后要知道这些症状产生的原因，对随访时间的要求，毒副作用分级，峰值毒副作用和平均毒副作用的定义和选择。以上定义在上面文章中都分别进行了阐述。 2. 直肠剂量-体积限制危险器官的剂量-体积限制是一项非常重要的议题。在过去的研究中，不同研究用不同的方法去界定直肠轮廓，包括在CT上勾画的直肠体积（包括直肠壁和直肠内容物空气或粪便）和人工勾画出的直肠壁内外轮廓。用这两种方法获得不同的DVH图。总体来说，所有研究结果得到了相似的直肠剂量-体积限制。两篇这方面的综述[45,46]中，为使≥2级和≥3级的晚期直肠反应在15%，10%以下，剂量-体积限制要控制在40-75Gy。具体的剂量在各报道中略有不同，大概V40Gy<60-80%，V60Gy<35-45%,，V70Gy<15-25% ，V75Gy<5-10%[45-50]。要注意的是，提出以上剂量限制的临床研究主要以晚期直肠出血作为损伤的评价标准。在2006年后才陆续有研究者报道其他的损伤反应，如晚期大便失禁，便频等。尽管这些反应发生率很低（5%），但是它们作为慢性症状，明显影响到前列腺癌患者的日常生活。因此剂量限制又提出：V40Gy<80%，或平均剂量<45-50gy[51,52]。达到这个要求，可使损伤发生率控制在1-2%以下。一般来说使用调强技术后这些剂量限制是很容易做到的，而对于三维适形放疗，能否满足这种剂量限值，要取决于解剖结构和处方剂量。另外关于盆底肌肉的剂量体积限制，2012年Smeenk.R.J[35]等人报道了盆底肌肉的剂量-体积限制与大便失禁、大便紧迫之间的关系。为减少大便紧迫和失禁的发生，研究提出了几个平均剂量限制：肛门内括约肌30Gy，肛门外括约肌10Gy，耻骨直肠肌50Gy，肛提肌40Gy。 3. 图像引导调强放疗过程中直肠位置、体积、实际接收剂量的变化及衡量方法关于放疗过程中直肠的体积、剂量的变化，有多篇文献报道。2006年MD-Anderson报道了10例前列腺癌患者[53]，每人行每日IGRT-IMRT，共390次repCT，连同10份pCT，由同一个医生勾画着400个CT的靶区，将计划系统“移植”到repCT，计算放疗过程中接受的剂量，统计接受2Gy的直肠体积为7±8.1cc。2010年Fox Chase中心[54]报道了20例患者，行IGRT，共139份CT，要求V65≤17%，V40≤35%，统计直肠实际接收的剂量，分别有27%和28%的患者未达到上述要求。以上两项研究均未涉及不良反应的发生，但是其衡量放疗过程中直肠体积、剂量变化的方法值得我们学习。2010年J.A. Hatton等人[55]比较12例前列腺癌患者放疗前和放疗过程中前列腺、直肠、膀胱DVH图，其中直肠是将放疗过程中40Gy、60Gy、70Gy的体积与计划比较，有9例患比较结果具有统计学意义。2013年Maria Thor等人[56]比较了38例局部进展的前列腺癌患者在图像引导调强放疗过程中直肠膀胱的体积、剂量变化与晚期毒副作用之间的关系，这是近几年首次放疗过程中剂量体积变化和临床不良反应之间关系的研究。38例患者放疗前未行特殊直肠膀胱准备，前列腺内均植入2-3枚金属粒子。3个CTV分别定义为：CTV67.5（前列腺+受累精囊），CTV60（前列腺+精囊），CTV50（CTV60+盆腔淋巴结）。危险器官勾画范围：直肠（直乙交界处到肛管下缘），膀胱（膀胱颈到膀胱底）。放疗过程中每周两次CT（repCT），然后将初始的治疗计划“移植”到repCT里，然后计算出治疗过程中前列腺、直肠、膀胱实际接受的剂量。使用Eclipse v.10.0系统。该研究统计了治疗前后直肠和膀胱体积的变化，结果发现，一般来说，相比轻微不良反应，≥2度GI反应的直肠体积都是较小的，特别是比较发生急性GI的实际直肠体积，得到有统计学意义的数值（≥2度vs. 0-1度：75 vs23.5px3）。这个结果可以这样解释：因为较重的直肠反应一般表现为腹泻，便频，甚至脓血便，这些改变引起的直肠体积缩小属于正常生理现象。而且，当实际治疗过程中直肠内容物减少，直肠体积减小，会有更大比例的直肠壁直接进入高剂量区，故产生更严重的不良反应。所以，为了不考虑直肠内容物的影响，研究同时分析了直肠DWH图（dose–wall histograms），发现相比DVH图，DWH图中直肠剂量体积限制与不良反应相关性更密切。该研究还比较了计划和治疗过程中直肠、膀胱的生物等效均匀剂量（gEUD），发现，较重反应的器官剂量偏高，其中用直肠DWH图比较了等效剂量（EQD2）76Gy以上的直肠体积与急性GI反应程度的关系，结果具有统计学意义。因该研究的例数较少，有些结果还有待商榷。但是，该研究的思路和方法是值得我们学习的，如我们可以比较实际治疗过程中直肠高剂量区的体积百分比和发生不良反应程度之间的关系。 4. 预测模型几项大规模前瞻性临床研究已经发现，晚期直肠损伤与临床特点和剂量学分布明显相关，并可以预计毒副作用的发生率。与此同时，还有一些疾病也可以增加放疗患者的胃肠道反应，例如放疗前有无腹部手术史，心血管病史，糖尿病史，抗凝药物使用，痔疮等。有些研究也强调了晚期反应与急性期反应之间的连续效应，认为急性期的胃肠道反应是晚期反应的独立预测因子。虽然我们对影响直肠损伤的剂量学和临床因素有了一定的认识，但是还有一些患者出现了我们意料之外的反应，这提示在这些患者中，可能还存在某些放射敏感的遗传因素。目前已有一些关于晚期直肠出血的遗传易感性的证据：Burri[57]和Damaraju[58]等人提出前列腺癌放疗后晚期副作用的敏感性可能与单核苷酸多态性（SNPs）在SOD2，XRCC1，XRCC3或在XRCC3，LIG4，MLH1，CYP2D6，ERCC2中存在有关。另外，有研究证明，减少AKR1B1, BAZB1, LSM7, NUDT1, PSMB4, SEC22L1,UBB中微小RNA的表达，可以增加晚期毒副作用。增加DDX17, DRAP1, RAD23和SRF中微小RNA的表达可以预测晚期直肠出血的抵抗[59]。然而这些研究只是各个中心的研究，而且不同研究的结果还不完全相同。除了这些对生物标记物的研究模型以外，目前国际上已经建立了多个关于剂量学和临床信息的统计学模型，预测个体对放疗相关的毒副作用。如果通过模型预测出的该患者发生直肠毒副作用的几率很高，可能会相应地优化和修改治疗方案。如果外放疗不是最佳方案，可以通过此模型选择其他治疗方案，如近距离放疗或手术治疗。第一类模型为NTCP模型（normal tissue complication probability）[69]。该模型为数学、生物物理学模型，通过一定的计算，预测出一定比例的患者中发生正常组织不良反应的可能性。这种模型是根据靶器官DVH图的剂量分布，进行计算，最后得到发生毒副作用的危险程度。当剂量和照射体积增加时，NTCP就会增加，描绘出的剂量-NTCP关系图如一条S形曲线。尽管剂量-体积关系在不同器官是不同的，这种关系基本被定义为两种极端情况的混合：串联器官考虑最大剂量，并联器官描述中位剂量，混合器官要同时考虑中位剂量和最大剂量。近期，NTCP模型已经被提出用于预测临床危险因素。DeFraene等人[14]建立模型（512例患者，36个月随访数据）预计3级直肠出血反应（包括腹部手术和心血管病），3级晚期大便失禁（包括腹部手术和糖尿病）和3级晚期大便次数增多（包括基线水平大便次数多）。还有一项调查[15]公布了669例患者36个月随访后的NTCP模型，2-3级晚期直肠出血（包括腹部手术和急性期损伤），严重的慢性大便失禁和平均大便失禁（包括结肠病变和腹部手术）。NTCP模型可以用于优化治疗计划，实现个体化治疗。第二类模型有些不同，它是一种可以预测多变量的模型，包含了所有相关的变量（剂量，临床因素，基因与分子因素），从而获得一种个体化的毒副作用危险度评估。在放疗前使用模型预测出某些患者可能出现很高的、不能接受的毒副作用，放疗科医生会相对更严格地限制正常器官剂量-体积分布，减少不良反应。这些模型目前已经用于预测晚期直肠出血和晚期大便失禁，并将分析结果以清晰明白的图表形式展现[61-64]。但是目前还没有一个广泛被认可和使用的模型。因为有诊疗机构和治疗存在的差异，模型不能适用于所有个体。迄今为止，没有一个模型能够包含所有潜在的差异（计划和实际剂量差异），而且没有一个模型考虑到由于器官组织放射敏感异质性影响的剂量空间分布。尽管有许多缺陷，预测模型毕竟还是一定程度上帮助我们减少那些放射线敏感的患者放疗导致的直肠损伤的发生。从个体化治疗上来说，我们可以找出哪些是高危人群，对这群人进行严密随访观察，并可以预防性进行药物干预。5. 减轻直肠损伤的方法5.1 放疗技术进步多项研究显示，通过提高处方剂量，可以提高前列腺癌的局部控制。然而这点优势被随之发生的胃肠道和泌尿系不良反应所抵消，尤其是在3DCRT时代[65-69]。随着计划系统和多叶光栅技术的改进，调强放疗技术成熟。几项研究，特别是Memorial Sloan–Kettering Cancer Center高剂量放疗的研究显示高剂量IMRT并不增加毒副作用。Zelefsky等[18]报道，1571例患者接受3DCRT或IMRT放疗，剂量66-81Gy，所有IMRT的患者接受的剂量为81Gy，中位随访时间10年。≥2级GI反应的发生率明显低于3DCRT组（5%vs13%，P＜0.0001）。Cahion等人[19]报道，478例患者接受86.4Gy IMRT，中位随访时间4.4年，2级和3级反应分别为3%和1%。这些数据提示调强放疗下处方剂量可以提高至78-80GY，期毒副作用的发生率与适形放疗70Gy相当。与适形放疗相比，调强放疗可以减小PTV边界。所以很难讲毒副作用的减少是因为调强放疗剂量分布的优化，还是放射野的缩小。通过每日图像引导，能够更加精确靶器官位置，使得毒副作用进一步减少，这一点是肯定的。目前有几种方法：前列腺内种植金属标记物[70]，每日盆腔CT扫描[71]，前列腺内种植磁性感应装置[72]。所有这些方法的目的是让放疗定位更加准确。通过IGRT，减少前列腺的PTV范围，从而保护一部分直肠前壁免受高剂量照射。纽约纪念医院Zelefsky等人[73]的研究证明，每日IGRT可以减轻晚期泌尿系和直肠的损伤，而且分析了原因正是因为减少了CTV的外扩范围。目前在该肿瘤中心，前列腺后方的外扩范围在原来6mm的基础上继续缩小。5.2 直肠内球囊行IGRT-IMRT的患者，每日将直肠内球囊（乳胶或硅胶球囊内注入空气或水）插入直肠内，可以减少每次照射时器官的运动[30]。几项研究[74-78]对比了使用和不使用球囊的前列腺运动情况。可以看出，使用水囊具有明显优势，限制CTV和PTV的边界。然而，因为不同机构采用的方法、技术不尽相同，目前不能下定论。所以，我们需要进一步做工作，去核查和修正放置球囊的方案。研究发现置入球囊后，中高剂量的放疗使得直肠后壁剂量明显减低。球囊越大，后壁接受的剂量越少。这是因为，填充在直肠内的球囊在将直肠前壁向前方高剂量区推挤的同时，也使得后壁远离高剂量区。当CTV包含精囊时，我们希望球囊体积能更大些。目前，很少有报道使用球囊后直肠损伤的发生率。仅有一项研究直接比较了67.5Gy 3DCRT放疗[79]，使用直肠内球囊（n=24）和不使用球囊（n=24）。与未使用球囊组比较，使用球囊组很少发生晚期直肠损伤及粘膜损伤。因样本数较小，无统计学意义。关于直肠内球囊，需要大规模前瞻性临床研究去证实它是否真正能将这种剂量学的优势转化成减轻毒副作用的优势。5.3 组织填充物放射线穿过一定距离后，射线强度降低。当我们使用适当的物体替代靠近靶区的正常器官，可以减少正常器官位于高剂量区的体积，从而减轻毒副反应。直肠和前列腺之间的解剖结构非常适合插入组织填充物。Denonvilliers隐窝，又称为直肠前列腺隐窝，位于前列腺后方，将前列腺、膀胱与直肠分离开来。这个隐窝内的成分有致密胶原，平滑肌和弹性纤维。通过对根治性前列腺切除样本的分析，显示肿瘤进展可能会侵及这个隐窝，但不会超出。从直肠系膜处分离Denonvilliers隐窝是可以做到的，这样一来，增加了直肠到前列腺的距离。几项临床研究尝试用不同的方法填充这个解剖间隙，从而减少直肠的受照剂量[80-86]。方法包括：1、前列腺-直肠间隙注射合成聚乙二醇水凝胶，2、插入一种可在体内自行膨胀、并可以降解的球囊（其内注入生理盐水）。所有这些方法都是在小组人群中的I-II期试验研究，主要有四个目的：评估程序安全性，评价放疗期间填充物的稳定性和降解时间，评价前列腺-直肠间距，衡量增大间隙后的靶器官和危险器官的剂量分布。所有研究结论是一致的，认为使用组织填充物分离直肠前壁和前列腺可以有效减少直肠接受的中位-最大剂量（50-75Gy）。然而，是否降低剂量就一定会使临床毒副作用减少，目前无明确答案。主要因为这些研究都是小样本数据，而且随访时间尚短（中位随访时间不足12个月）。事实上，以目前的调强技术（高剂量，常规或中等分隔放疗）和剂量-体积限制，晚期直肠损伤发生率已经很低。所以，尚不能确定是否使用这些填充物会进一步降低晚期直肠反应。然而，组织填充物可能会很适合用于大分割放疗（每次5Gy以上），也就是我们常说的立体定向放疗（SBRT）。SBRT是一项很有前景的技术，因为它可以获得近似近距离治疗的高剂量率的剂量分布，同时性价比高，无穿刺相关风险，缩短住院日。但是，SBRT增加了急性期直肠反应。这时，组织填充物的使用就非常重要了。5.4 药物和其他化合物预防和减轻急性期直肠损伤是非常重要的，因为早期的肠道粘膜或血管内皮的损伤与晚期发生粘膜损伤密切相关。有些研究调查了一些药物预防急性直肠损伤的可能作用原理。丁酸盐和短链脂肪酸证实可以预防和缓和急性期症状。这些药物可以促进粘膜的修复，增加动脉血管阻力，增加粘膜血流和氧摄取，从而使粘膜尽快得到修复[87,88]。另外，有应用大豆异黄酮、肾上腺素保留灌肠等方法，预防急性期直肠反应，但均因入组人数较少，结果无统计学意义。总之，这些研究给我们的提示是，我们可以通过某些药物来处理前列腺癌放疗造成直肠损伤。这些药物可以降低患者的临床风险或直肠损伤风险。然而，这些结果都只是初步结果，还需要在更大的人群中得到验证。总结 减少前列腺癌放疗过程中的直肠损伤是放疗领域一项非常值得研究的议题。在过去15年里，我们获得了大量的剂量-体积效应的数据，建立预测毒副作用的各种模型，应用了IGRT-IMRT，努力给患者进行最优化剂量分布的治疗。同时，我们还可以通过许多物理和药物方法去预防放疗引起的毒副反应，但是这些方法还需要更大规模的临床试验去证实。

高献书 亓昕 李洪振 秦尚彬 马茗微 李晓颖 王庆国前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤。据统计，2012年美国前列腺癌新发病位居美国男性肿瘤首位[1]。近年来我国发病率有显著增加，2012年在恶性肿瘤新发病例中由2010年的第6位上升至第5位。外放疗作为根治性治疗手段之一，在前列腺癌的治疗中发挥着重要作用。前列腺癌靶区的准确勾画对提高放疗疗效和减少不良反应具有重要意义。术后靶区勾画范围一般采用RTOG共识[2]，争议较小。但对于根治性放疗如何准确勾画靶区，特别是在一些具体临床细节上仍存在争议。2013年7月27日“2013年北京放射肿瘤学术论坛暨前列腺癌和膀胱癌专题研讨会”在京举行，会议邀请了放疗科、泌尿外科、影像科及病理科的多位专家教授，对这2个病种进行了全面、深入的多学科讨论。会上针对前列腺癌根治性放疗靶区勾画的细节问题，讨论尤为热烈，根据讨论结果总结如下。一、GTV1.GTV勾画原则：对多数肿瘤来说，GTV是指肉眼可见的病灶，即通过临床检查或影像学检查能够确定的、具有一定形状和体积大小的病变范围。但是由于前列腺癌常为多灶病变，影像学等手段不能发现前列腺内的所有癌灶，因此需要把前列腺和包膜整体视为GTV。T3期以上者需要把明确受侵的部分划入GTV，如明确的精囊受侵部分、膀胱及直肠受侵部分等，以便局部加量。转移淋巴结定义为GTVnd。需要注意的是，把整个前列腺和包膜视为GTV进行勾画的前提是在影像上能分辨出前列腺包膜的边界。（1）CT上勾画：目前国内多数放疗中心在实际临床工作中仍是在CT图像上勾画靶区，而CT图像往往难以区分前列腺包膜和包膜外的纤维脂肪组织，再加上部分容积效应，所以在CT上勾画GTV往往包括了包膜周围几毫米的结缔组织。建议在包膜界限分辨不清情况下直接勾画前列腺区的CTV，对明确受侵部分（如明确的精囊受侵部分、膀胱及直肠受侵部分）勾画出来作为GTV后局部加量。（2）MRI上勾画：MRI在分辨前列腺包膜方面有明显优势，特别是T2图像上可以清晰显示前列腺包膜。文献报道应用CT-MRI融合技术对比用两种图像分别勾画的前列腺大小，MRI较CT小10%~30%[3-6]。如果在MRI上勾画，建议直接勾画前列腺、包膜以及明确受侵部分作为GTV。二、CTV1.CTV勾画原则：CTV包括原发肿瘤、亚临床病灶和淋巴结预防照射区。对于CTV勾画的细节问题，会上多位专家教授进行了热烈讨论，初步达成了以下勾画原则。（1）CT上勾画：可以不勾画GTV，直接勾画前列腺及包膜作为CTV，精囊和盆腔勾画原则同MRI上勾画原则。（2）MRI上勾画：低危CTV同GTV，中危CTV为GTV外扩5mm+25px精囊根部±盆腔淋巴结引流区，高危CTV为GTV外扩5mm+50px精囊根部+盆腔淋巴结引流区，T3b期（精囊受侵）CTV为GTV外扩5mm+全部精囊+盆腔淋巴结引流区。2.亚临床病灶的范围分析（1）前列腺包膜的照射范围：不同的分期和危险度，前列腺包膜的亚临床灶范围是不一样的。Lieberfarb等[7]对2099例前列腺癌根治术后的病理结果进行统计分析，发现低危患者很少有包膜受侵，中高危患者包膜受侵概率增加。Teh等[8]统计了712例根治术后的病理结果，显示超过97%的患者包膜受侵范围不足5mm。基于以上2个研究，EORTC的指南推荐，低危患者CTV与GTV一致，中高危患者CTV为GTV外扩5mm[9]。该推荐被多个欧洲放疗中心采纳。但需要注意的是，上述两项研究中的所有病例均未接受内分泌治疗。因为内分泌治疗后前列腺体积会缩小，相应周围亚临床灶范围可能也会有一定程度缩小。与欧洲不同，美国大部分放疗中心认为，除非可以明确看到超出前列腺的部分有肿瘤侵犯，否则不论分期和危险度如何，一般建议前列腺区CTV与GTV一致。以RTOG 0815和RTOG 0924这两项正在进行的Ⅲ期临床随机对照研究为例，研究方案里明确说明前列腺区CTV与GTV一致。随着放疗剂量越来越高，GTV周围递减下来的剂量也有大幅增加，这里也许已达到了预防剂量。（2）精囊的照射范围：目前尚无统一标准，但照射精囊会相应带来直肠、膀胱的不良反应。根据精囊亚临床灶的病理研究结果，认为低危患者精囊很少受侵，故无需照射精囊；中、高危患者精囊受侵概率增加，故建议照射自精囊根部起垂直向上25px的范围。25px范围的证据来自Kestin等[10]的研究，他们统计了344例前列腺癌根治术后标本的精囊受侵情况，结果显示低危患者仅1%有精囊受侵，而中、高危中27%有精囊受侵；统计所有受侵精囊，中位侵犯长度25px；全部标本中精囊侵犯长度>50px的仅占1%。基于此项研究，多个RTOG研究方案规定中危患者照射自精囊根部起垂直向上25px范围，并说明这25px是从同时出现精囊和前列腺的CT层面开始画起，包括这一层面轴位25px范围以及向上25px各层面范围内的精囊。目前多数放疗中心认为，对于影像学上可见明确精囊受侵灶的T3b期患者，CTV一般需包括整个精囊。但对极个别精囊腺特别长的患者，建议根据具体情况个别处理设计靶区，也可参考Kestin等[10]的精囊病理结果，CTV至少要包括影像可见的精囊受侵灶以上50px的精囊。照射整条精囊时，需在50~60Gy后缩到GTV。EORTC发表的指南里推荐，低危患者常规不照射精囊，中危患者照射精囊根部25px，高危患者需要照射精囊根部50px，其依据也是来自于Kestin等[10]的研究。但需要注意的是，Kestin等[10]的研究中所有患者均未接受过内分泌治疗，但是目前多数中、高危患者在放疗前会进行一段时间的新辅助内分泌治疗。所以也有一些观点认为，对已接受新辅助内分泌治疗的中、高危患者，由于治疗后精囊明显缩小，因此CTV可以不包括精囊，但这种观点并没有明确的循证医学证据。因此在勾画前列腺区CTV时，一方面要知道包膜和精囊可能受侵的概率和范围，另一方面要考虑定位CT上勾画CTV的准确度，还要考虑可能出现的直肠、膀胱反应。 3.盆腔淋巴结引流区的预防照射：这也是一项有争议的议题。回顾前列腺癌盆腔预防照射的随机对照研究，既有支持盆腔预防照射的研究如RTOG9413[11]，也有反对的声音如GETUG01[12]。还有目前处于入组阶段的RTOG0924随机对照研究，研究中、高危患者加或不加盆腔预防照射对预后的影响，该研究设计入组2580例，现已入组478例，我们期待结果。目前一般认为，低危患者无需盆腔预防照射，中危患者视具体情况决定，高危病例盆腔淋巴结引流区照射合并内分泌治疗可降低生化复发率。若淋巴结转移风险>15%（盆腔淋巴结转移经验公式：LN+=2/3 PSA+(Gleason Score-6)×10），建议预防性照射盆腔淋巴引流区。盆腔照射范围包括部分髂总、髂外、髂内及骶前淋巴结引流区，闭孔淋巴结引流区。参照RTOG共识指南[13]，具体范围为：①上起自L5~S1水平，即髂总血管远端、骶前淋巴结区近端；②髂内、髂外血管外扩7mm，避开肠道、膀胱、股骨头等；③骶前淋巴结（S1~S3）后界为骶骨前，前界为骶骨前25px，避开肠道、膀胱、股骨头等；④髂外淋巴结区终止于股骨头上缘（腹股沟韧带的骨性标志）； ⑤闭孔淋巴结终止于耻骨联合上缘。三、PTV前列腺癌的PTV要考虑直肠、膀胱的充盈状态，器官生理运动，呼吸运动，摆位误差等。由于前列腺的位置随膀胱和直肠的充盈状态不同而发生变化，一般推荐前列腺和精囊腺的PTV在CTV基础上外扩5~10mm，其中上下方向10mm，左右、前后方向5mm。但直肠方向要适当缩小，特别是在高剂量照射时更要注意保护直肠，如果有条件每天做IGRT，PTV外扩范围可缩小至3~5mm，可以明显减少直肠出血等不良反应的发生，如果直肠前壁超量不能从物理学上达到满意时，有时需要人工修改该方向的PTV。盆腔淋巴引流区的PTV在CTV基础上外扩5~10mm，其中上下方向10mm，左右、前后方向5mm。如果有条件每天做IGRT，PTV外扩范围可以适当缩小。当然，PTV外扩范围与各放疗中心的摆位误差以及患者放疗前的膀胱、直肠管理密切相关，因此每个放疗中心不仅要清楚本单位放疗技术的掌握水平，还要知道本单位摆位的准确度、直肠膀胱准备情况，拥有自己的数据，做到精确放疗和个体化治疗。四、OAR限量RTOG共识[13]规定直肠V50≤50%、V70≤20%，膀胱V55≤50%、V70≤30%，股骨头D50<50gy，小肠dmax<52gy。美国威斯康星医学院放疗中心采用高剂量放疗，因此对直肠的剂量限制更加严格，一般要求直肠v70≤10%、V65≤25%、V45≤50%。本院限制条件为直肠V50≤40%、V60≤30%、V66≤20%、V70≤10%，膀胱V50≤30%、V60≤20%、V70≤10%，耻骨联合V70≤15%，股骨头V50≤5%、Dmax<52gy，小肠v50≤5%、Dmax<52gy。< span="">五、展望目前，前列腺癌根治性外放疗的靶区勾画仍是国内外放射肿瘤学家关注的热点，尚存在许多问题有待解决。随着中国前列腺癌患者数量增加、放疗设备和技术进步，相信能得到越来越多的中国前列腺癌靶区勾画和治疗的经验。 志谢 参加本次会议讨论的专家、教授有放疗科的Wang, Dian (Medical College of Wisconsin)、殷蔚伯（中国医学科学院肿瘤医院）、余子豪（中国医学科学院肿瘤医院）、申文江（北京大学第一医院）、夏廷毅（空军总医院）、李高峰（北京医院）、朱广迎（北京大学肿瘤医院）、徐博（北京大学肿瘤医院）、马林（解放军301医院）、黎功（武警总医院）；泌尿外科的郭应禄（北京大学第一医院）、李学松（北京大学第一医院）、魏东（北京医院）、郭和清（空军总医院）、许建军（宣武医院）、姜永光（安贞医院）；影像科为李飞宇（北京大学第一医院）；病理科为何群（北京大学第一医院）

疼痛是肿瘤患者最常见和最主要的症状。据世界卫生组织统计，一半以上的肿瘤患者伴有疼痛。80%的晚期患者以疼痛为主要症状。如果经过正规治疗，绝大多数的癌痛可以明显缓解。那么，我们该如何面对肿瘤带来的疼痛？怎样能让肿瘤患者过上无痛的生活？下面，我将从癌痛的评估和治疗这两个方面和大家分享一下我对癌痛的认识和了解。一、癌痛的评估在2002年国际疼痛大会上，专家们把疼痛提升到继呼吸、心率、脉搏、血压后的第五大生命体征。这种提升是希望临床医生对疼痛给予足够的重视，关注患者这种不舒服的感觉，并给予恰当的治疗。作为临床医生，需要对肿瘤病人的疼痛做出全面评估。首先，要鼓励患者把疼痛说出来，以便于医生做出全面准确的评估。然后去具体评估疼痛的时间、部位、性质和程度。正确的评估癌痛程度有非常重要的意义。通过评估疼痛程度，选择采用哪种治疗方式治疗，并且可以判断药物使用剂量以及判断患者的生活质量。常用的分级法有以下几种：1、简易疼痛强度分级法（VRS） 0度：不痛；I度：轻度痛，疼痛可忍，正常生活，睡眠不受干扰；II度：中度痛，疼痛明显，可以忍受，要求用止痛药，睡眠受干扰； III度：重度痛，疼痛剧烈，不能忍受，睡眠严重干扰，可伴有自主神经紊乱或被动体位。2、数字分级法（NRS）数字分级法用0-10代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为剧痛。选择一个最能代表疼痛等级的数字。0：无痛；1-3：轻度疼痛；4-6：中度疼痛；7-10：重度疼痛。 3、脸谱评分法。适用于儿童或有智力、精神障碍的成年人。二、癌痛的治疗药物治疗是癌痛治疗的主要方法。但是很多肿瘤患者认为得了肿瘤，疼是正常的，熬一熬就过去了。认为吗啡是一种毒药，会上瘾，能不用最好不用。这些想法是可以理解的，但不代表是正确的。目前我国癌痛的治疗尚存在一些问题。举一组数据来说明。国家人均医用吗啡消耗量是衡量一个国家癌痛控制状况的重要指标。2010年，中国医用吗啡的用量只占全球医用吗啡量的2%，中国人均用量不到全球平均水平的百分之一，更是发达国家的两百分之一。从这组数据看出我国疼痛的规范化治疗还有很长一段路要走。关于吗啡是否会成瘾，国内外资料明确显示，因治疗疼痛出现的精神依赖性发生率<1%< span="">，因此过分担心“成瘾性”出现并无必要。下面，我重点谈一下药物止痛的基本原则和方法。1、口服：若能口服药物，则尽量口服。口服给药简单、经济、病人易于接受，而且能形成稳定的血药浓度，与静脉注射同样有效，但是更易于调整剂量、更有自主性，不易成瘾、不易耐药。但是对于不能口服的患者，例如胃癌幽门梗阻反复呕吐的患者，可选择肛塞给药，要予贴剂等。2、规律：即按照规定的间隔时间给药，如每隔12小时一次，无论给药当时病人是否发作疼痛，而不是按需给药。这样有利于保证疼痛连续环节，很多患者没有按时定时给药，只在疼痛爆发的时候才吃药，造成疼痛控制不理想。3、按阶梯给药：遵循WHO的三阶梯给药原则。第一阶梯药物：非阿片类药物，通常为非甾体类抗炎镇痛药，如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等。对轻度癌痛有效。第二阶梯药物：弱阿片类药物，可待因、强痛定、曲马多等。中度疼痛时在应用第一阶梯用药的基础上，应该加用第二阶梯止痛药。第三阶梯药物：吗啡片、奥施康定、美施康定等。重度疼痛时采用。需要强调的是，三阶梯治疗是人为划分的，以便于根据疼痛程度使用相应的药物，但注意药物的灵活应用，如果一开始就为中重度疼痛，可以直接使用二或三阶梯药物。而且中度疼痛药物的使用是目前的趋势。4、个体化给药：对麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准用量。凡能使疼痛得到缓解并且副反应最低的剂量就是最佳剂量。判断疼痛的到控制和缓解，我们常用：疼痛强度＜3分，24小时疼痛危象次数＜3次，24小时内需要解救药的次数＜3次。但是由于每个人的情况不同，还是建议前往医院，按照医生医嘱调整止疼药的剂量。5、注意预防药物副作用：由于止痛药物大都有刺激胃肠黏膜、抑制胃肠蠕动、便秘等副作用，所以在应用过程当中，加用一些胃黏膜保护剂、胃肠动力药物和通便缓泻药，也是有益的。这里需要强调的是对便秘的预防，使用阿片类药物的过程中患者基本都会出现不同程度的便秘，所以建议用药前就开始预防性使用通便药物，保持大便在整个用药过程中保持通畅，保证患者能够顺利完成用药。 结束语：在纽约东北部的撒拉纳克湖畔，镌刻着一位医生的墓志铭：有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰。我想说的是，面对我们的肿瘤病人，多一点关心多一点爱，有时可能比治疗本身更有效。尽管科学是有限的，医学是有限的，但我们医生能够做到的有时候是科学做不到，这就是人文关爱的力量。