芦雪峰医生的科普号

为了提高试管婴儿的成功率,通常需要进行促排卵。那么促排卵治疗是否会影响卵巢功能呢？这是很多患者在进行试管婴儿治疗时担心的问题。有的患者觉得我们正常一个月就排一个卵，可是做试管婴儿过程中，会促排卵一次性取十多个甚至是更多卵, 这样会不会影响卵巢储备，而导致提早绝经呢？实际上促排卵是不会影响卵巢功能，导致卵巢提早衰老的。为什么这么说？我们可以从两个方面分析。一方面从理论分析，另一方面可以从目前临床跟踪的数据来看。首先，从促排卵的机制理论上分析。在生育年龄女性的每个月经周期，卵巢上都会募集生长出一批（近年来研究认为是多批）的卵泡, 这些募集的卵泡只有一个主导卵泡会最终长大并排卵， 而其余的卵泡都会相继地走向闭锁和凋亡（如图1）。试管婴儿促排卵只是增加血液中的FSH浓度，这样大多数原先本该走向闭锁和凋亡的卵泡摆脱原有命运也被刺激长大，并被取出。储备于卵巢内的未被募集的卵泡因为不表达FSH受体，是不会受到促排卵药物的影响的。所以从理论上来看，促排卵是不会影响女性的卵巢功能的。图1. 自然周期卵泡发育与试管婴儿促排卵卵泡发育示意图。其次，我们可以从研究数据来看。我们很多的临床科学家也同样关注着这一问题的，因为医生在治疗的时候也是希望能尽量减少伤害。至今为止全世界的科学家针对这一问题有多项的研究。对进行试管婴儿治疗的妇女进行跟踪随访，结果都显示促排卵并不会改变女性的绝经年龄。 如，2005年de Boer EJ博士等人曾对原因不明性不孕进行IVF治疗的女性进行了5年的随访研究, 发现促排卵 6次以上的患者与促排卵1次的患者相比, 并未出现早绝经的趋势。因此，目前认为对卵巢功能正常的患者, 超排卵不会明显影响卵巢储备。所以不管是从理论上分析还是实际的跟踪数据来看，试管婴儿促排卵都不会导致女性卵巢储备下降，而导致早绝经。需要做试管婴儿治疗的患者也就不用担心啦！

一、什么是子宫内膜异位症:子宫内膜异位症（内异症）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等。发病率占育龄期妇女的6-10%，不孕症女性患者中占 25–50%。所以很多的不孕症患者都合并有子宫内膜异位症。 二、子宫内膜异位症的诊断进展既往大家一发现卵巢子宫内膜异位症囊肿，首先想到的就是进行腹腔镜手术进行确诊+手术剥除。但近年来随着超声及核磁技术的提升，子宫内膜异位症通过影像学诊断可以做到很精确，另一方面子宫内膜异位症术后复发、卵巢储备功能下降等多个问题呈现严重，国际知名专家于2019年11月在国际知名期刊Nature review Endocrinology上发文呼吁我们应该重新思考子宫内膜异位症的诊断，我们对子宫内膜异位的诊断及治疗不应该再是即刻手术。三、子宫内膜异位手术对于患者受孕率的影响子宫内膜异位症的患者进行手术切除病灶后每个月的受孕几率大概增长2个百分点，但是这一增长大概在术后30周左右进入平台期，所以如果术后半年还是不能怀孕应该寻求辅助生殖治疗，不要耽误治疗。 四、子宫内膜异位症手术治疗的复发子宫内膜异位症的生长具有癌细胞的特点，手术无法彻底的根治，术后容易复发。一谈到癌细胞可能大家会比较紧张，但其实子宫内膜异位症是个良性病变，恶化率极低， 它除了复发和局部浸润生长像癌症，其它都与癌症病变有决然的区别，而且子宫内膜异位症的生长是雌激素依赖的，大多数患者在绝经后会自行缓解。目前的统计数据提示子宫内膜异位症术后2年复发率大约为21.5%，术后5年复发率大约为40–50%。当然这个复发率随着时间的延长也是不断增加的。 五、子宫内膜异位症术后对卵巢储备的影响子宫内膜异位症手术对于患者的卵巢储备影响个体差异较大，卵巢储备在术后下降大概在0-80%左右。卵巢储备下降在双侧卵巢囊肿及ASRM分级高的患者尤其明显，甚至有些患者在术后就直接出现卵巢衰竭。所以对于还有生育需求的双侧卵巢子宫内膜异位症囊肿及病变范围广的患者进行手术切除病灶应该慎重。 六、子宫内膜异位症囊肿存在是否会影响试管婴儿的结局目前的研究提示4厘米以下的子宫内膜异位症的病灶（更大的病灶无研究数据）的存在对于卵巢反应性、卵子质量、胚胎质量及试管婴儿妊娠结局并没有明显的影响。 七、不孕症女性合并子宫内膜异位症该如何治疗子宫内膜异位症灶千变万化，治疗应根据个人情况不同而异。如果您被诊断为子宫内膜异位症，建议您去正规医院进行相应的治疗。如果您还有生育需求应该寻找生殖科医生进行评估，选择最有利的治疗方法，而不是盲目的切除病灶，警惕卵巢功能衰竭。

2019年12月01日，上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科匡延平教授团队在内分泌学国际知名杂志《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》上发表题为“Pregnancy and Live Birth In Women With Pathogenic LHCGR Variants Using Their Own Oocytes”的一项研究。该研究在国际上首次报道了罕见性的LHCGR基因突变的女性不孕症患者通过IVF-ET技术（俗称试管婴儿）获得了治疗并诞下健康婴儿的系列成功病案。我院辅助生殖科芦雪峰副研究等为该论文共同第一作者，匡延平教授为该论文的通讯作者。论文获国家计生委“生殖健康及重大疾病出生缺陷防控研究”专项、国家自然科学基金等资助。论文期刊链接：https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/104/12/5877/5544507?redirectedFrom=fulltext目前LHCGR基因突变女性病例报道国际上仅有13例（包括本研究报道的3例），除我们的报道以外均无一例获得成功妊娠的报道。该疾病被国际同行认为是不可治愈的疾病。LHCGR基因突变的患者常表现为月经紊乱、卵巢多发囊肿、经常因反复发生的卵巢囊肿进行卵巢囊肿剥除手术，导致卵巢功能损伤，部分患者因反复手术导致卵巢功能严重损伤。 该病的另外一个重要临床表现为按常规IVF-ET治疗无法获得卵子，被认为是“空卵泡综合症”。 图1.LHCGR与其配体LH结合对雌激素合成及排卵过程的调节。 正常妇女维持雌激素合成及排卵必须依赖于LHCGR基因表达的LHCGR受体的正常功能（如图1），所以LHCGR在卵泡发育、雌激素合成及排卵过程中起着不可或缺的作用。这一研究在国际范围第一次提出了LHCGR基因突变不孕症患者在LHCGR这一受体失活的状态下仍可以通过增加配体的剂量延长诱发排卵时间成功获得成熟卵子，为LHCGR突变的患者的治疗提出了一项新的行之有效的IVF-ET治疗策略（图2）。 图2. LHCGR基因不变不孕女性患者采取的特殊IVF-ET策略治疗流程。

很多不孕朋友移植后兴高采烈到医院检查结果却被告知胚胎停育了，这样的大反转对于病人打击非常大。有些朋友还为此产生了心理阴影，无法鼓起再次怀孕和移植的勇气。什么是胚胎停育？根据美国超声波影像学家协会会议（SRU）专家认定：在超声检查满足以下任何一个标准的情况下才能诊断胚胎停育：1.头臀长度至少为7毫米，无心跳；2.平均孕囊直径至少25毫米，无胚胎；3.超声检查没有卵黄囊的孕囊，2周后，仍然没有发现有心脏搏动的胚胎；4. 超声检查有卵黄囊的孕囊至少11天后，没有发现有心脏搏动的胚胎。胚胎停止发育（胚胎停育）是得益于B超技术发展使得临床医生在流产之前能及时发现胚胎的死亡。胚胎停育后如果被排出体外（临床上可有阴道流血、腹痛等症状）称之为自然流产，如果胚胎死亡没能及时排除，滞留宫腔则称之为稽留流产，这时需要药流或清宫使得死亡胚胎及时排除。胚胎停育的原因？胚胎停育的原因非常复杂，主要有以下7类：1.染色体异常：染色体异常大概占胚胎停育的50%左右。胚胎本身发育异常导致的停育，实则是遵循了 “优胜劣汰，自然选择”法则。染色体异常包括数量和结构异常，最常见的就是三倍体（21-，13-及18-三体），染色体缺失以及平衡易位等。2.内分泌异常：甲亢或甲状腺功能不足、糖尿病等内分泌异常都会导致胚胎停育的几率加大。 怀孕后母亲体的雌激素、孕激素不足，无法满足胚胎发育的需要，就可能造成胚胎停育。其中最常见的是黄体功能不全。3.免疫因素：包括母亲患有自身免疫疾病及生殖免疫异常，如系统性红斑狼疮，抗心磷脂综合征，皮肌炎、多发性肌炎等，可能导致胚胎停育。4.子宫异常：所有影响胚胎发育场所-子宫的各种异常，如内膜太薄；子宫结构畸形（如单角子宫、子宫纵隔）；子宫肌瘤；子宫腺肌症等等。5.感染：妊娠早期严重的TORCH感染可能引起胚胎停育。6.环境及药物因素：噪音、高温、辐射、重金属及致畸药物接触等。7.原因不明。胚胎停育如何预防？如何能不让胚胎停育再次发生，我们该如何预防呢？1.染色体异常：胚胎染色体异常的发生率与母亲年龄有关，建议35岁之前怀孕生育。如果超过35岁生育，再次怀孕染色体异常的风险还是较年轻人高，但是也不是一定又会发生，所以单单只是因为年龄，那还是要勇敢的尝试怀孕，因为染色体异常的概率越等越高。对于染色体异常的夫妇，理论上均有分娩正常核型及携带者婴儿的机会，要根据自身染色体异常的特征看是否需要进行植入前诊断（PGD）检查了。2.内分泌异常：治疗原发病，如甲状腺功能亢进或减退，糖尿病，如果确诊为黄体功能不足，可以应用黄体酮制剂，或绒毛膜促性腺激素。如果为自身免疫异常所致，则针对不同疾病采用不同治疗措施。3.免疫异常：治疗原发病。可服用强的松和羟氯喹治疗将免疫异常指标控制在一定界值。根据血凝情况口服阿司匹林或打肝素治疗。4.子宫异常者：针对不同原因给予药物或手术治疗。5.感染：备孕及孕妈们远离宠物（如果实在要养，宠物应当做弓形虫的检查）、避免食用未熟或污染的食物。针对不同的致病微生物，选择安全的A类B类药物治疗。6.环境及药物因素：避免接触有害、有辐射的环境，用药慎重。出现胎停一次不用为此耿耿于怀，害怕再怀孕，要积极检查及治疗。如果没有明确的病因建议流产后３个月再尝试备孕或移植。研究表明大约仅有３０％的胚胎停育的患者会再次出现流产，所以还是要积极面对。

很多外地的病友对于到魔都上海就诊总是心存疑虑，一来希望能来上海这个国际化大都市获得最好的治疗，少走弯路；可是又由于对于大都市上海就诊不熟悉而心生恐惧，不敢迈出第一步！上海交通大学附属第九人民医院辅助生殖科在不孕症的诊治方面有丰富的经验并原创开发了价格便宜方便患者的PPOS促排卵方案，大大提高了不孕症患者的治疗效果。受到患者的青睐。 下面就对上海交通大学附属第九人民医院辅助生殖科就诊流程做个简单的介绍，希望能够使得更多的患者尽早获得治疗。 1. 地址：上海市制造局路639号。上海九院地处上海市中心，交通方便，边上有围绕上海内环并四通八达的四号线地铁站-西藏南路站，一出地铁就有大而醒目的指示牌指引。辅助生殖科在十号楼（也称急诊楼）的6楼和7楼，如果您找本医生可直接到6楼南一区2诊室（周一至周五）。2. 就诊携带证件：身份证（否者无法挂号）。3. 挂号：为了方便大家就诊，本科室不设专家号，不限号！所以不必担心挂不到号的问题（有患者担心挂不到号，凌晨来到医院挂号，实在太辛苦！而且没必要！）十号楼一楼或六楼挂辅助生殖科的号即可。4. 是否空腹：如果您上午就诊，而且有一年以上未避孕未孕的病史，建议空腹来就诊（可喝水），方便做相关检查。如果您下午就诊，这个问题就无需考虑啦！吃饱了再来。您也可以加本人微信号：xuefenglu13564597129做相关咨询。5. 第一次来就诊最好夫妻同来，不孕症有30%左右的患者是男方因素，为了提高诊治效率，建议第一次就诊夫妻同来。6. 第一次就诊最好月经干净后来，方便进行白带、衣支淋及TCT的检查，如果您已经有半年内的这些检查，那么您可以不用考虑这个问题。

每个做试管的患者都希望自己能够取到理想的卵子数提高成功率。但是为什么会有那么多的空卵取不到卵呢。下面以这个病例为例子，谈一下合理的取卵时间对于取卵成功的重要性。 病史：患者36岁，不孕已经13年，外院取卵4次，每次只能取到1-2个卵子，初步检查发现患者卵巢功能很好，促排卵后卵巢反应也很好，有多个卵泡发育。患者告诉我每次取卵前都有很多卵泡就是取不到，医生说是空卵泡。详细分析病人的内分泌特征，可以发现这个患者夜针后LH很低，属于垂体低反应的患者，因为之前考虑过患者可能会有垂体低反应的可能性，夜针加了2000IUhCG双扳机作为双保险。根据患者的体重、卵泡数、夜针后激素变化等特征给制定了46小时后取卵，穿刺20个卵泡获卵20枚，获5枚高质量胚胎。 评论：每个患者的特征及激素反应是有个体差异的，尤其是夜针后LH峰，人群中大约有4.5%左右的患者会出现垂体低反应，因此设置个体化的取卵时间对于高效的取卵至关重要。 

今天和大家分享一个病例，希望能给试管反复治疗失败的患者一些建议。当一个方案反复失败一定要分析原因，转换方案，现在促排卵方案很多，及时的根据患者内分泌特征更换方案治疗可以大大提高治疗效率，少走弯路（钱和时间都节省了），人生有几个3年？基本情况：患者，女，38岁，未避孕未孕8年。因“女方卵巢低储备及男方少弱精”行IVF-ET治疗。外面治疗经历（5取3移）：第一次取卵：2021年7月拮抗剂方案取卵5枚，ICSI受精2枚，D32枚胚胎养囊，无可用胚胎，后坚持每天注射3个IU生长激素改善胚胎质量期望改善胚胎质量（估计花费几万）。第二次取卵：2022年3月拮抗剂方案获卵3枚，第二天新鲜胚胎移植2枚未孕，冻1枚胚胎。第三次取卵：2022年7月HMG+MPA方案，获卵1枚，异常卵。第四次取卵：2023年3月拮抗剂方案获卵3枚，冻存2枚D2II级别和1枚III级别胚胎。第五次取卵：2023年4月拮抗剂方案获卵4枚，冷冻3枚II级别D2胚胎。2023年7月和12月分别移植2次失败。2024年6月患者找到我，观察她既往的内分泌特征发现她的LH在月经第三天很低（见下图），因此和她沟通采用HMG+CC微刺激促排卵，延迟取卵，停用生长激素。最后患者本周期获卵6枚，获4枚胚胎（8细胞II级）。2024年8月远程指导她用药内膜准备（患者家在新疆，路程遥远），用药后14天就诊，移植2个8细胞II级别胚胎成功受孕，现在超声检查胚芽及胎心均正常。病案分析：微刺激方案中克罗米芬可以有效的提高患者的LH水平，促进卵泡健康发育，因此，可以有效的改善一些低LH水平患者的胚胎质量。微刺激的短板是容易提早排卵，现在我们采用前列腺素合成酶抑制剂可以有效的防止卵泡早排。两者结合使得一些难治的患者轻松治愈。