朱小东医生的科普号

本站的前期的科普曾介绍过初步结果，目前我们已经将前 10 例患者的经验总结成了论文，跟国际同行分享。复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科朱小东复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科朱小东以往，我们也为一些中晚期的肝癌患者做手术切除，但是不得不承认，疗效不太理想，他们在手术后的复发率很高。但在两三年前，治疗肝癌的药物不光价格昂贵，而且疗效一般，这些患者如果放弃手术，选择药物治疗，中位生存期往往只有1年左右，而手术切除还是可以为少部分的中晚期患者搏得长期生存的机会。但最近 3 年，肝癌有了很好的药物治疗，特别是靶向治疗（主要是小分子靶向药物）与免疫治疗（主要是 PD-1 抗体）的联合显示出了史无前例的抗肿瘤活性，多种联合治疗的客观缓解率（ORR）达到了30%以上。药物治疗的进展，让我们重新考虑是否有部分不可切除患者在治疗后肿瘤缩小、播散灶消失、癌栓坏死，甚至肿瘤分期下降，从而获得真正根治性手术的机会。2018 年 9 月至 2019 年 12 月期间，我们医疗组在樊嘉、周俭教授的指导下，在孙惠川教授的带领之下，63 名晚期或不可切除肝癌患者在我们这里接受了靶向联合免疫治疗作为一线抗肿瘤治疗，其中有 12 例（19%）患者获得了后续手术切除的机会，其中 10 例患者接受了手术。在药物治疗之前，接受手术切除的这 10 例患者大多是晚期，中位肿瘤直径 9.3 cm，7 例为晚期（血管侵犯）、2 例是中期（肿瘤多发）、１ 例是早期（这例患者比较特殊，虽然是单发肿瘤，属于早期肝癌，但是因为肿瘤累及了大血管，如果做手术切除，切除之后剩下的肝脏体积不够）。这些患者的靶向药选择方面，7 例为仑伐替尼，3 例为阿帕替尼；PD-1 抗体选择方面，5 例帕博利珠单抗、3 例信迪利单抗、1 例卡瑞利珠单抗、1 例纳武利尤单抗。这些患者在接受药物治疗 3.2 月（范围：2.4-8.3月）之后，接受了相对彻底的 R0 切除。手术切除标本的病理检查发现，６ 例（60%）达到了病理学完全缓解（显微镜下找不到存活的肿瘤细胞），应该说这 6 名患者已经被药物治疗给治愈了，手术切除帮助证明了这件事。这些患者随访到 2020 年 11 月，中位随访时间 11.2 月后，其中 8 例患者无瘤生存，1 例肿瘤复发，还有 1 例患者非常遗憾，在手术之后死于免疫相关的不良反应。我们将这最初的 10 例患者的经验总结成了一篇论文，发表在 Liver Cancer 杂志上，本人是论文的第一作者，黄成和沈英皓副主任医师是共同第一作者。在这之前，累积到 9 例患者时曾在 2020 年的 ASCO 年会上发表了一个摘要。在国际上，这项研究是首次报道的相对较大病例量的药物治疗后转化切除的案例。在文章被接受之后，截止了今年 3 月初，这 10 例患者手术后时间都超过了 1 年，新增了 1 例复发病例。这些患者在手术之后继续用药一段时间后，因为肿瘤未见复发，其中 6 例患者已经停止抗肿瘤治疗，获得了无异于常人的生活质量。对于一开始不能做手术切除的切除肝癌患者，高质量的无瘤生存的的机会非常可贵。最近一年，国内多家医院的同行在各种会议上分享了他们在这方面的经验。强效的抗肿瘤药物作为转化治疗之后，肿瘤退缩再行手术切除已经成为了一个越来越普遍的现象，肝癌转化治疗领域变得日渐活跃。希望随着我们的经验分享，更多的不能切除的肝癌患者可以获得根治性手术的机会。

免疫治疗是肝细胞癌及胆道肿瘤（包括肝内胆管癌、胆囊癌、肝外胆管癌）药物治疗的支柱。目前也有越来越多的肝癌或胆道肿瘤病人在接受PD-1/PD-L1抗体治疗。PD-1/PD-L1抗体是一类药物的统称，目前多项PD-1/PD-L1抗体已经获批了肝细胞癌的适应证，还有部分药物在胆管癌的大型研究中显示出了良好的治疗作用，这些药物包括进口的可瑞达（帕博利珠单抗、K药）、泰圣奇（阿替利珠单抗、T药）、英飞凡（度伐利尤单抗），国产的艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）、达伯舒（信迪利单抗）和百泽安（替雷利珠单抗）等等。目前也已经有两项大型的随机对照试验显示，胆道系统肿瘤病人接受免疫治疗也有确切的疗效。这些药物的基本原理是激活病人体内的免疫细胞，从而来攻击肿瘤细胞。但是免疫细胞有时候也会攻击错了对象，甚至攻击了病人的正常器官，从而出现一些副作用。PD-1抗体的副作用跟传统的化疗和靶向治疗有很大的不同。PD-1抗体的副作用很少，大部分病人用药之后一点儿异常反应都没有，只有很少一部分病人出现副作用。尽管副作用的发生率很低，但是一些严重副作用在发病早期非常隐蔽，只有通过血液化验才能发现。因此，在治疗过程中，医生和病人都不能掉以轻心。根据我们的经验和国际上的用药指南，我们建议，病人在每次接受PD-1抗体治疗之前，都需要做一些化验检查，以排除隐蔽的副作用的可能性，避免酿成难以挽回的后果。肝功能不全（肝炎）。肝炎不严重时病人一般没什么不舒服，或者只有厌食、厌油等症状，主要表现还是肝功能化验时转氨酶的升高。肝炎也可以进展到很严重的地步，出现了黄疸、腹水等严重症状。每次在治疗前，我们都要求病人化验肝功能，确定了肝功能没问题，才能继续用药。因为不少肝癌病人往往合并肝功能不正常，所以到底肝功能不正常是药物引起的，还是肿瘤或者肝炎肝硬化引起的，鉴别起来有些困难，需要求助经治医生或者其他有经验的医生。甲状腺炎（甲亢）或甲状腺功能不全（甲减）。PD-1治疗引起的甲状腺炎并不少见，但治疗起来往往不困难。在疾病初期，甲状腺被免疫细胞破坏，甲状腺素释放到血液里，引起甲状腺炎的表现。大部分病人在这个时期没什么特殊症状，少部分病人会感觉有些心慌。等甲状腺被破坏完了，病人就会表现出甲减，可能会出现乏力、厌食等表现，这时候有必要抽血查甲状腺素，如果甲状腺素水平明显降低，需要补充优甲乐。心肌炎。这个副作用的发生率非常低，但一旦发生，后果非常严重。跟其他副作用一样，心肌炎早期病人没有什么不舒服，等出现了胸闷、心慌、气急等症状，治疗起来就非常麻烦了。我们要求病人每次治疗之前都做“心肌酶谱”的检查，一旦出现了心肌炎的早期表现，及时停药、及早使用激素治疗，有两例病人治疗效果还可以。但是如果病人出现了心肌炎的症状，再进行治疗，往往效果不佳，文献报道，心肌炎的死亡率甚至达到了近一半。肠炎。主要表现为腹泻，因为接受PD-1抗体治疗的病人往往同时在用仑伐替尼、阿帕替尼这些靶向药，而靶向药也有腹泻的副作用，所以判断腹泻是哪类药物引起的往往有些困难。但如果是靶向药引起的腹泻，停药三四天后一般都能恢复；如果靶向药停药后还不能恢复，那就得考虑是PD-1抗体引起的。PD-1抗体引起的免疫性肠炎治疗起来比较麻烦，需要求助于有经验的专科医生。激素水平降低。少部分病人出现极度的乏力，哪里也不想去，什么也不想吃，每天只想在家躺着，还有病人表现成吞咽困难。这时候需要抽血查一下皮质醇水平，如果的确是激素水平明显下降，治疗起来也不困难，口服激素补充就行。肺炎。早期病人会出现胸闷、气急的症状，需要做一个胸部CT，排除是不是有免疫相关性肺炎。如果疑似出现了这个副作用的话，需要求助有经验的专科医生。皮炎。不少病人反映用药之后有些皮肤瘙痒，或者原来就有的皮肤病加重了。大部分病人的皮炎都不太重，也不影响用药，但是少部分病人会进展成严重的大疱性皮炎等严重并发症。如果出现了皮炎的症状，需要告诉经治医生，避免副作用扩大。还有一些其他系统的副作用，例如垂体炎、胰腺炎等，但发病率就更低了。整体而言，与传统化疗和靶向治疗相比，PD-1抗体治疗的副作用要少很多，但是我们仍然不能掉以轻心，需要遵循医生制定的定期检查方案，每次抽血时不要嫌麻烦；如果出现了一些不舒服的症状，也及早告诉经治医生，请医生来帮忙判断。早期发现、早期干预是副作用治疗的关键。另外，即使PD-1抗体已经停药一两个月了，但还是有可能出现这些副作用，所以即使停药了，仍然需要定期检查一段时间。

仑伐替尼目前是肝细胞癌或胆道肿瘤（包括肝内胆管癌、胆囊癌和肝外胆管癌）病人首选的靶向治疗药物，还有一些病人在用索拉非尼或者阿帕替尼等靶向药物。仑伐替尼的用法：对于肝细胞癌（HCC），单独治疗时的标准用法是：体重不超过60kg的病人，每天1次，每次8mg；体重超过60kg的病人，每天1次，每次12mg。在联合免疫治疗使用时，可以考虑适当降低剂量，都是每天1次，每次8mg。对于胆道肿瘤，因为一般都是联合治疗，我们通常的用法是每天1次，每次8mg。仑伐替尼的用药不需要考虑跟食物之间的相互作用，餐前餐后都可以，每天固定时间吃药就行了。口服仑伐替尼期间，患者本人和家属如果能做好自行监测，可以减少或避免严重副作用的发生。如果提前了解到药物的常见副作用，在碰上不舒服的症状时，就可以减少惊慌。虽然分子靶向药物的副作用看起来很多，但是副作用往往可控，通过降低用药用量，或者联合使用一些药物，副作用往往可以控制，很少酿成严重的后果。高血压。高血压是仑伐替尼最常见的副作用之一。因为高血压往往比较隐蔽，血压升高时病人可能没什么不舒服，所以需要经常测量血压，避免血压急剧升高，造成脑出血等严重的并发症。我们要求病人每天至少测量两次血压。这点比较容易做到，买一个家用的电子血压计就行。如果血压升高，及时咨询经治医生或者附近医院就诊，开一些降压药吃起来，这个副作用控制起来不难。手脚皮肤破损。这个副作用也比较常见。症状较轻的病人只有手脚脱皮，但也有部分病人皮损范围较大，且疼痛得厉害，甚至影响双脚行走和用手拿东西。如果出现了手脚皮肤的皮损，可以到药店买尿素软膏自行涂抹，往往可以帮助减轻症状。如果效果不好，且症状加重，只有将靶向药物减量甚至停药。牙龈红肿甚至出血。一些病人在用药期间会牙龈红肿得厉害，出现牙疼，症状较重的甚至影响吃饭。一些病人一觉睡醒，嘴里都是血腥味。这些症状往往没有太好的办法来解决，经常使用漱口水漱口，避免牙龈感染，可能有一些帮助。腹泻。这个副作用也相对常见，如果每天大便次数不超过5次，并且排便量不大的话，一般不需要处理。如果排便量太大并且次数太多，需要干预，口服止泻药易蒙停往往效果比较好。声音嘶哑。有些病人用药后声音会变得嘶哑，严重的病人甚至说不出话来，症状比较轻的病人会觉得嗓子里有口痰吐不出来。可以使用一些咽喉含片或者咀嚼口香糖，帮助减轻嗓子的炎症。双上肢活动障碍。部分病人会说两边的手臂抬不起来，甚至脱衣服有困难，这也是药物的副作用，一般症状较轻，不影响继续用药。?还有一些副作用往往不可感知，需要借助抽血等检查才能发现。血小板降低。病人使用药物期间，血小板降低比较常见，但很少见到血小板严重降低的病人，借助定期的抽血检查，往往很容易发现这个副作用。严重的病人可能会出血出血难以自行止住，内脏出血（例如消化道溃疡出血）或者脑出血会比较严重，所以用药期间定期抽血检查很有必要。甲状腺功能减退。部分病人在用药一个月以后觉得全身乏力，干什么事情都觉得没劲，而且食欲也明显下降。这时候有必要抽血做甲状腺功能检查，排除甲状腺功能减退的副作用。这个副作用并不可怕，口服优甲乐补充甲状腺激素就行了。但更多的病人全身没劲或者食欲下降跟甲状腺功能减退没有关系。蛋白尿。如果用药期间出现双脚水肿，抽血查肝功能提示白蛋白很低，这时候需要排除蛋白尿引起的低蛋白血症。诊断起来不困难，做一个尿常规检查就可以了。?总之，做好定期监测，仑伐替尼等靶向药的副作用发现起来不难，处理起来也不难。

常常有病人家属拿到了肝癌病理报告，看到报告上到处都是专业术语，看得一头雾水。应该说，看懂肝癌的病理报告还是需要很多专业背景的，家属只能初步了解一些重要信息。这里以复旦大学附属中山医院的病理报告为例，通过8张图告诉你如何初步读懂肝癌的病理报告。友情提示：这些信息仅供参考，对您或者您的家人情况最熟悉的还是您的主刀医生。如果您有报告需要解读，可以在站内发起线上问诊。

在不可切除胆道系统肿瘤（BTC）（包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌和胆囊癌）的临床试验中，有两项全球多中心、安慰剂对照的III期研究达到了主要研究终点。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究分别显示，在吉西他滨联合顺铂化疗（GC）的基础上增加度伐利尤单抗（PD-L1抗体）或帕博利珠单抗（PD-1抗体），可以显著延长患者的生存期。前面已经分别对这两项研究做过了详细介绍，这里就不赘述。整体而言，这两项研究证实了PD-L1/PD-1抗体免疫治疗可以用于不可切除或晚期BTC的一线治疗。如果把这两项III期研究的数据拿过来对比，PD-L1抗体和PD-1抗体之间是否存在优劣之分呢？近期有一些倾向性较强的宣传，可能会误导临床医生的选择。因此，有必要通过一篇日志来谈谈我的观点。这里先说结论：从临床试验的结果看，两者的疗效数据互有优劣，不支持谁优于谁的论断。需要声明的是，不同的III期研究之间不宜过度比较，何况这两项III期研究在设计上还存在一些差别。3年生存率的争议下表是两项研究关键疗效数据比较：数据来源：1.KelleyRK,etal.Lancet2023;2.FinnRS,etal.ASCO2024＃4093;3.OhD-Y,etal.NEJMEvid2022;4.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html目前主要争论的焦点是，公司官网宣称，与对照组相比，度伐利尤单抗将患者的3年生存率提高了一倍[1]；而帕博利珠单抗的在数值上没有明显改善3年生存率。挑选某个时间点上的比较好的数据进行宣传，存在对临床数据过度解读的嫌疑，显得不严谨。因为3年OS率既不是研究预设的次要终点，也不是评估临床疗效的常用的关键数据。此外，如果看3年生存率的绝对值的话，两个试验的试验组的数据其实基本相当。度伐利尤单抗或帕博利珠单抗联合GC的3年OS率分别是14.6%和13%。形成了”度伐利尤单抗将生存率提高了一倍“的主要原因在于TOPAZ-1研究的对照组的数据更差，而KEYNOTE-966研究的对照组数据更好（两个对照组的3年OS率分别为6.9%和11%）。造成两项研究对照组的3年OS率差别较大可能存在如下原因：•数值的偶然性。在随访到了3年时，两组的在组患者数都已经非常少了，都不到50例，而这里面少数几例患者的生存状态差异都会造成3年OS率的在数值上的较大波动；•两项研究治疗方式的不同导致了对照组疗效数据的差异。在TOPAZ-1研究中，治疗组和对照组的患者在接受最多8个周期的GC化疗后就停用了所有化疗药。对于对照组的患者而言，不管患者是否对化疗获益、是否能够耐受化疗，都会完全停药。在评述该研究时，我曾表达了该研究的化疗用药跟临床实践不完全一致。研究者找了一项来自韩国的回顾性研究[2]来佐证维持化疗并没有给患者提供生存获益。然而，就在该论文中，尽管维持化疗没有出现统计学差异的获益，但从生存曲线来看，维持化疗还是提供了PFS和OS获益的趋势。而KEYNOTE-966研究中，吉西他滨的单药维持治疗是被允许的。8个周期联合化疗结束后的吉西他滨单药维持化疗可能是KEYNOTE-966研究中对照组的3年OS率更好的原因。因此，在3年OS率的获益的差别上，我的看法是，两者获益相当。所谓的度伐利尤单抗的3年OS率翻倍，只是这项研究中对照组的表现更差所致，而更差的原因很可能是对照组患者没有接受维持吉西他滨的单药化疗。中国患者的数据比较下表是两项研究在中国入组的患者数据比较：数据来源：5.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04924062?tab=results;6.QinS,etal.ESMO2023＃98P从中国人群的数据看，帕博利珠单抗的疗效数据看起来更好。中位OS的净获益上来看，提高幅度较大；而度伐利尤单抗组的中位OS看起来比不上对照组。多方面的原因也可能会导致这样的结果：•研究样本量较小导致的中位OS数据不稳定。毕竟在中国区入组的受试者只有一百多例，每组也就几十例患者，这会导致中位OS数据计算的不稳定。•免疫治疗的生存获益的拖尾效应也会改变了生存曲线的形状，仅仅使用中位OS这个数据来估计总体的生存获益也不太合适。从OS的HR的数值上来讲，两项研究的HR值都在0.8左右的水平，都提示在化疗基础上增加免疫治疗可以改善中国患者OS。因此，从中国人群的数据上来看，两者也并不存在明显的优劣。最后，值得一提的是，尽量胆管癌患者免疫治疗有效，但是患者的疗效净获益还是相对有限。如果条件允许的话，可以需要考虑在胆管癌的一线治疗中增加仑伐替尼之类的泛靶点的靶向药物治疗，或者参加目前正在开展的ToLegend试验（晚期肝内胆管癌一线治疗：GEMOX化疗+特瑞普利单抗+仑伐替尼vsGEMOX+特瑞普利单抗vsGEMOX）。

随着 HIMALAYA（晚期肝癌一线治疗：STRIDE方案vs索拉非尼） 和 CheckMate9DW（晚期肝癌一线治疗：O+Y方案vs仑伐替尼或索拉非尼） 两项研究相继达到了主要研究终点，这两项PD-1/PD-L1抗体联合CTLA-4抗体的双免疫治疗在国内获批晚期肝癌一线治疗的适应证应该是迟早的事。STRIDE方案（度伐利尤单抗+曲美木单抗）（或者叫做D+T方案或“雷管方案”）已经在国外多个国家或地区获批一线治疗适应证，O+Y方案（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）在美国具有二线治疗的适应证。这两个方案虽然都是双免疫治疗，但用法差别挺大，在疗效和不良反应方面的差异也非常大。两者用法的主要差异在于CTLA-4抗体用1个还是4个周期。STRIDE方案（D+T）： 曲美木单抗300mg+度伐利尤单抗1500mg×1周期，后续度伐利尤单抗1500mgq4w维持；O+Y方案： 伊匹木单抗3mg/kg+纳武利尤单抗1mg/kgq3w×4周期，后续纳武利尤单抗480mgq4w维持。目前，临床上晚期肝癌患者的首选治疗是靶向联合免疫治疗（TKI或贝伐珠单抗联合PD-1/PD-L1抗体），那双免疫治疗到来之后，晚期肝癌的治疗格局会发生变化吗？双免疫治疗的疗效和安全性疗效如果跨研究比较一下两个双免疫治疗方案，可以看到，在疗效方面，O+Y方案的疗效会比STRIDE方案强很多。需要说明的是，因为不同的III期研究入组的患者存在差异，不同研究开展时的后线治疗也存在差异，所以跨研究比较需要警惕过度分析的可能。但因为全球多中心的III期研究的数据最为可靠，因此跨研究比较依然值得去做。放在所有的晚期肝癌III期研究中，O+Y的疗效数据也是目前最好的水平，包括中位OS（23.7月）、中位PFS（9.1月）和ORR数据（36%）都达到了联合治疗的最好数值。以仑伐替尼为主（占85%）的TKI单药对照组的中位OS也达到了历史最长（20.6月），LEAP-002研究中仑伐替尼单药组的中位OS也有19月。对疾病进展（PD）风险的担心。但是跟靶向联合免疫治疗相比，双免疫治疗的PD的发生率还是偏高。O+Y方案虽然在数值上PD率20%，但是考虑到有12%的患者没有接受影像评估（NE），这其中可能原因各异（不良反应导致过早出组？新冠疫情导致失访？）。但O+Y用于索拉非尼治疗失败的二线治疗的ORR有40%，跟HIMALA研究中STRIDE方案用于晚期肝癌一线治疗的PD发生率一致。这些数据综合下来，晚期肝癌患者中可能存在较大的比例的患者对免疫治疗原发耐药。这些患者如果仅使用双免疫治疗，在首次影像评估的时候（往往是治疗后2月左右）就出现了明显的肿瘤增大，部分患者可能因此失去二线治疗的机会。例如，肿瘤负荷很大的患者，可能会因为肿瘤进一步增大导致肝肝功能受损，失去了后线抗肿瘤治疗的机会，导致预后不佳。不良反应（AE）O+Y方案带来了更好疗效的同时，也带来了更多的不良反应，特别是致死的不良反应发生率达到了4%，需要大剂量激素治疗的免疫相关不良反应高达29%。与之相对应，STRIDE方案对应的这两个数据分别为2.3%和20.1%，显示了CTLA-4抗体使用次数更少之后带来了更少的不良反应。此外，CheckMate9DW研究中，虽然数值上，3-4级治疗相关不良反应（TRAE）的发生率在O+Y组和TKI组相当，分别是41%和42%，但含义却不相同。TKI的大部分不良反应可以通过减量或者停药缓解，而免疫治疗的不良反应处理起来要繁琐很多。免疫的不良反应跟它的疗效一样，拖尾效应非常明显，部分严重的不良反应需要大剂量激素冲击并且缓慢减量，治疗时间比较长，而且在国内就意味着需要住院治疗。个人推测，在O+Y方案上市之后，临床医生可能会因为忌惮免疫相关不良反应或出于降低治疗费用考虑，降低CTLA-4的剂量或者治疗周期，从而减少免疫相关不良反应，这种“不规范”的用法可能反而会成为临床应用的主流。而前期的CheckMate-040研究中，使用低剂量的伊匹木单抗（ArmB：标准剂量纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗使用4周期后纳武利尤单抗维持治疗），抗肿瘤活性似乎没有明显下降，但TRAE发生率要低得多。那该如何用？双免疫用于一线治疗不适合靶向治疗的患者：不适合贝伐珠单抗的患者比例不低，但完全不适合TKI治疗的比例其实相对较少。严重或未经治疗的食管胃底静脉曲张的患者存在贝伐珠单抗的使用禁忌，但这些患者用仑伐替尼则相对安全一点。但如果患者近期（如一个月内）有过各种原因引起的出血，使用仑伐替尼会担心再出血风险，使用免疫治疗则相对安全。此外，一些不能耐受靶向治疗不良反应的患者，例如不可控制的高血压、大量蛋白尿、血小板极低的患者，对免疫治疗的耐受性应该相对更好。不用太担心进展后失去治疗机会的患者：对于部分肿瘤负荷较小或者不太担心肿瘤进展后威胁生命的患者（如肝外转移），可以考虑双免疫治疗作为一线治疗。如果治疗有效，预期将会长期获益，并且没有使用靶向治疗可以减少不良反应，从而维持最好的生活质量。双免疫治疗联合靶向治疗：因为前述对双免疫治疗较高的PD率的担心，双免疫联合靶向药物，不管是联合贝伐还是仑伐，因为副作用不重叠，疗效人群可能也相互独立，所以可以考虑一线双免疫的基础上增加靶向治疗，可能可以进一步提高ORR，降低PD率。双免疫用于二线或更后线治疗如前面的一篇文章的讨论，[[晚期肝癌一线治疗的选择]]，目前使用T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）或者双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物）进展的患者，还可以考虑将贝伐珠单抗更换成靶点更多的仑伐替尼或者阿帕替尼来治疗。双艾（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）进展后换用仑伐替尼，从机制上讲，少数患者可能也有效；而仑伐替尼联合PD-1抗体治疗进展的患者，换用别的靶向药往往很难奏效。对于这些患者，更换免疫可能是最为可行的选择。这些接受过靶向联合免疫治疗的患者，可以考虑将PD-1/PD-L1抗体升级成双免疫治疗。已经有来自韩国、中国香港和美国的小型研究显示，一线接受过PD-1抗体治疗（联合或不联合靶向）的患者，二线选择伊匹木单抗联合PD-1抗体治疗，还有16-22%的ORR。这个数值虽然不高，但比其他方案的有效率却高得多，而且免疫治疗一旦起效，预期会持续获益。同样是出于对免疫治疗原发耐药的担心，靶向治疗建议维持到与双免疫治疗一同使用，以免出现停用靶向治疗之后的肿瘤快速进展。STRIDE方案用于后线治疗的数据还缺乏，因此这里的双免疫特指O+Y或者伊匹木单抗联合其他PD-1抗体。因此，可以形成这样的后线治疗方式：个人观点，仅供参考。

50岁，男性，慢性丙肝患者，没有接受抗病毒治疗。2023年12月确诊肝癌，诊断时肿瘤特别晚期，合并了肝右静脉、下腔静脉和右心房癌栓。右心房癌栓直径达到了6cm，这也是我见过的最大的心房癌栓。癌栓如果脱落导致肺动脉栓塞，有猝死的风险。这么大小的癌栓，基本上充满了右心房，继续长大的话，也会影响心功能。家属比较理解，告知病情的严重性之后，选择了仑伐替尼联合PD-1抗体治疗。我们以前有一项研究显示，对于肝癌合并静脉癌栓（包括门静脉或者肝静脉）的患者，接受仑伐替尼联合PD-1抗体治疗，癌栓的治疗效果比肝内病灶更好，治疗有效率分别是50%和30%左右（Huang,Zhu,Shen,etal.BiomarkRes2021）。经过了3个月，共4个周期的仑伐替尼8mgqd联合替雷利珠单抗200mgq3w的治疗后，患者复查了增强磁共振，提示肝内病灶和癌栓都出现了明显的坏死，直径缩小，评估为PR（RECISTv1.1和mRECIST标准）。甲胎蛋白和异常凝血酶原也出现了明显的下降。这初步的治疗效果还是很让人振奋的。治疗还在持续，有后续结果再更新上来。

本文首发于微信公众号“肿瘤学快讯”。去年11月，阿斯利康公司宣布EMERALD-1研究达到了主要研究终点，对于适合TACE的肝癌患者（主要是中期肝癌和部分门静脉远端分支癌栓的晚期肝癌），这里统称“局部晚期肝癌”。在介入治疗（TACE）的基础上增加度伐利尤单抗（PD-L1单抗）和贝伐珠单抗（VEGFA单抗）显著推迟无进展生存期（PFS）。在刚刚召开的ASCOGI2024会议上（摘要号：LBA432），研究的主要结果发布。EMERALD-1研究入组的是不适合手术切除、此前未接受过TACE或系统治疗的肝细胞癌患者，排除了肝外转移或Vp3-4型门静脉癌栓（门静脉主干或左右分支癌栓）的患者。因为可能用到贝伐珠单抗，也排除了严重食管胃底静脉曲张和半年内上消化道出血的患者。研究采用的双盲设计，一共分位3组：A组：TACE+度伐利尤单抗（D）+贝伐珠单抗的安慰剂（D+TACE）；B组：TACE+度伐利尤单抗（D）+贝伐珠单抗（B）（D+B+TACE）；C组：TACE+两个药物的安慰剂（Placebos+TACE）。TACE可以选择载药微球TACE（dTACE）或传统TACE（cTACE）。值得一提的是，这个研究中的TACE联合系统治疗的模式跟我们的临床应用有比较大的差别。在前16周内，研究者根据患者对首次TACE（联合度伐利尤单抗或安慰剂）的效果，可以选择重复TACE治疗，最多4次。在16周以后，不再增加TACE治疗，仅接受药物或安慰剂治疗。前16周内，度伐利尤单抗或安慰剂的使用是1500mg，每4周用一次；16周以后，度伐利尤单抗（或对应的安慰剂）1120mg联合贝伐珠单抗（或对应的安慰剂）15mg/kg，每3周用一次。TACE治疗至少7天后开始第一次度伐利尤单抗（或对应的安慰剂）用药，末次TACE治疗至少14天后，开始贝伐珠单抗（或对应的安慰剂）。这种相对保守的联合治疗方式，应该是处于安全性考虑。而C组患者在16周以后，不管是否还有可能从TACE治疗获益，就停止了所有治疗，存在伦理上的担忧。研究一共入组了616例患者，按照1:1:1的比例随机分配到3组中，其中57%是BCLCB期肝癌，乙肝相关肝癌占1/3左右。随访截止至2023年9月，PFS最终分析的事件数已经成熟，进行了最终的PFS分析。主要终点方面，中心影像评估的PFS（RECISTv1.1标准），与单独TACE相比，联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗，显著改善PFS（15.0vs8.2月，HR=0.77，95%CI0.61-0.98，P=0.032），达到了主要研究终点。关键次要终点方面，在TACE基础上只联合度伐利尤单抗（D+TACE），PFS则没有得到改善（10.0vs8.2月，HR=0.94，95%CI0.75-1.19，P=0.638）。值得一提的是，这是研究最初的主要终点，2020年则改成了次要终点。这也跟我们的临床印象相似，因为对PD-1/PD-L1抗体原发耐药的患者大约有40%的比例，用或不用免疫治疗在PFS上的差别不大。治疗有效率方面，TACE基础上增加度伐利尤单抗或者度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗都可以在数值上提高ORR，3组的ORR分别为41%（D+TACE）、43.6%（D+B+TACE）和29.6%（TACE）。不良反应方面，跟临床印象基本一致，3组SAE分别为36.2%、48.1%和31.0%；跟药物可能相关的3-4级AE分别为6.5%、26.6%和6.0%，跟TACE可能相关的3-4级AE分别为9.1%、8.4%和8.5%。那患者的总生存期（OS）能改善吗？这个研究的的另一个关键次要终点是B组vsC组的OS，目前OS期中分析的事件数已经达到了（51%的成熟度），但没有达到统计学差异，还需要进一步随访才能确定。可惜本次结果中没有展示一下OS的趋势。这项研究的可贵之处在于使用的双盲设计，即研究者不知道患者的分组。TACE是按需治疗的，而开放标签带来的问题是，如果研究者看到肿瘤进展的趋势，可能会额外给患者使用一次TACE治疗，避免肿瘤进展，从而可能影响PFS这个关键终点的评估。那系统治疗应该成为中期肝癌的标准治疗吗？尽管目前PFS的主要终点达到了，但是OS能不能改善存在很大的悬念，或者退一步，能不能看到OS改善的趋势也并不确定。因此，系统治疗联合TACE还不足以成为中期肝癌的标准治疗。目前的亚组分析显示，对于符合up-to-7标准的患者的PFS获益跟超up-to-7标准的患者相当（HR分别为0.73和0.78），但获益水平不是特别高，因此对于肿瘤负荷较大或者较低的患者都未必能看到OS的显著获益。还有一些同类研究正在开展，都是在以中期肝癌为主的患者中，探索TACE基础上增加系统治疗可以进一步增效。另外，随着系统治疗疗效的提升，TACE治疗也遭到了系统治疗的直接挑战，已经有一些研究者发起研究在将系统治疗直接与TACE做头对头的比较。未来的趋势应该是，对于适合TACE的患者，首选TACE联合或不联合系统治疗；对于预期对TACE获益比较有限的患者，系统治疗可能应该作为首选。而这些治疗模式的改变需要基于OS的获益，而不仅仅是PFS的获益。

企业一般每年都会组织员工体检，而甲胎蛋白（AFP）往往是必查项目。甲胎蛋白用于诊断肝癌有良好的可信度，但并不是绝对。一些朋友甲胎蛋白轻度升高，就要怀疑自己得了肝癌，造成了不必要的恐慌。那到底要不要怀疑肝癌呢？这其实是一个复杂的话题。除了肝癌，一些少见类型的胃癌、生殖系统肿瘤也会导致甲胎蛋白升高，女性在怀孕期间、肝病患者肝炎活动期间也会有甲胎蛋白升高。因此不能将甲胎蛋白升高跟肝癌之间划上等号。结合线上和线下处理经验，谈谈甲胎蛋白升高的处理原则：甲胎蛋白不超过20ng/mL。一些医疗机构将甲胎蛋白的正常值上限定位7ng/mL，就是甲胎蛋白超过7时就被认定为阳性。事实上，医疗界普遍认为甲胎蛋白在20以内算是无意义的升高，绝大部分情况下没有必要恐慌。同期一般查了肝脏彩超，如果肝脏没有发现病灶，建议一两个月复测一下甲胎蛋白，如果持续升高的话，才需要就诊。甲胎蛋白介于20至200ng/mL之间。需要充分警惕肿瘤的可能。体检中心的超声检查没有发现问题还不能完全放松警惕，因为民营体检机构可能存在良莠不齐的现象，所以还需要留心一下检查结果的可靠性，必要时到当地的三级医院重复检查一下肝脏超声。如果彩超确实没有发现问题，建议过一两个月复查一下甲胎蛋白，持续升高的话，需要到大型医院的肝胆外科就诊。甲胎蛋白超过200ng/mL。不管肝脏彩超有没有发现问题，都建议当地的大型医院肝胆外科就诊，以充分排除肝癌的可能。对于一些特殊人群，甲胎蛋白升高需要提高警惕。如果同时存在基础肝病，包括乙肝携带者、丙肝感染或者各种原因引起的肝硬化的患者，在发现甲胎蛋白超过20ng/mL后，需要高度警惕肝癌的可能。但如果患者处于肝炎活动期，同期的肝功能发现有谷丙转氨酶（丙氨酸氨基转移酶，GPT/ALT）或者谷草转氨酶（天门冬氨酸氨基转移酶，GOT/AST）升高，这期间的肝细胞修复也会导致甲胎蛋白的轻度升高，但这种情况下甲胎蛋白通常不会超过200。另外，附带提一下，甲胎蛋白正常就可以排除肝癌吗？同样不能排除。大约有30%的肝癌病人甲胎蛋白并不升高。因此，对于慢性乙肝或肝硬化的病人的病人，除了要定期查AFP，肝脏彩超还是必要的。

今年的ESMO年会在西班牙马德里召开。疫情之后，会议的重心重新放到了线下，虽然在线上还是给注册用户提供了视频直播和回放，以及壁报浏览服务，但到现在为止还没提供幻灯片和壁报的下载，有些遗憾。按照惯例，这里还是总结一下今年个人认为比较重要的研究，做一下分享，分为肝细胞癌（HCC）和胆道系统肿瘤（胆管癌，BTC）两个部分。本文是胆道系统肿瘤部分。度伐利尤单抗单抗联合化疗用于BTC一线治疗的中国区扩展队列数据（98P）TOPAZ-1研究发现在吉西他滨联合顺铂（GC方案）的基础上增加度伐利尤单抗，可以进一步改善胆管癌患者的OS和PFS，从而让该方案成为了不可切除晚期胆管癌的标准一线治疗方案之一（另一个方案是帕博利珠单抗联合GC化疗）。但TOPAZ-1研究在中国大陆地区入组只入组了个位数的患者。应监管要求，增加了中国扩展队列。这样一来，在大陆地区总共入组了130例受试者。与全球结果一致，与安慰剂联合化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗可以改善患者的OS和PFS，因为入组的样本量相对较小，没有达到统计学差异，这些结果都不奇怪。但是我们却注意到，中国区的患者OS、PFS和ORR均比全球患者差不少（下表）。从公布的基线数据看，国内入组的患者基线情况差一些，例如国内患者中PS=1分占70%左右，而全球人群中PS=1分只占一半左右。此外，今年同样还有一项研究分析了TOPAZ-1研究中与预后相关的因素（102P），其中PS=1分（相对于0分）与不良预后显著相关（HR=1.29），此外，NLR≥3，CA19-9≥500U/mL也是与不良预后相关的因素，HR分别为2.14和2.08。SHR-1316（阿得贝利单抗）联合IBI310用于肝内胆管癌的二线治疗的II期研究（105P）胆管癌在含吉西他滨进展后的二线治疗选择非常有限，目前的标准二线治疗是FOLFOX方案化疗，但患者的获益很少。这项II期研究入组了39例肝内胆管癌患者，他们都接受过化疗，其中分别有21例和26例还接受过PD-1抗体免疫治疗和小分子靶向药物治疗。SHR-1316（阿得贝利单抗）是恒瑞的PD-L1抗体，IBI310则是信达公司的CTLA-4抗体。在目前可评价的25例患者中，2例出现了完全缓解，3例部分缓解，ORR和DCR分别为20%和60%。并且，在13例PD-1抗体经治的患者中有2例患者缓解。≥3级AE发生率为41%。看起来，这种采用两个免疫检查点抑制剂的方案还是可以使部分后线治疗患者获益。Tinengotinib用于抗FGFR治疗治疗耐药的胆管癌的初步数据（95MO）Tinengotinib是南京药捷安康开发的一个强效FGFR2抑制剂。这项研究一共入组了73例晚期胆管癌患者，其中47%曾接受过抗FGFR治疗。安全性方面，G3/4TRAE发生率47.9%，最主要的TRAE是高血压、口腔炎、腹泻和手足皮肤反应（这些不良反应跟泛靶点的TKI倒是比较相似）。其中58例可以评估，ORR20.7%，DCR75.9%。在29例接受过抗FGFR治疗的FGFR2变异的患者中，ORR34%，DCR89.7%。21例前期FGFR抑制剂治疗后出现获得性耐药的患者中，ORR38.1%，DCR95.2%。这些结果显示这个新药的抗肿瘤活性不错，值得进一步探索。贝伐珠单抗联合厄罗替尼用于化疗有效的患者的维持治疗的随机对照研究（BEER-BTC）（99P）这是一项II-III期临床试验，目前报道的是II期部分的结果。研究在印度开展，入组的是接受了含有吉西他滨的治疗并且在治疗6月后肿瘤缓解或者疾病稳定的患者，按照1：1的比例接受贝伐珠单抗联合厄罗替尼维持治疗或停药监测。目前入组了98例受试者，结果显示，接受维持治疗的患者PFS更长（5.2月vs3月，P=004），并且没有3级以上不良事件发生。目前III期研究已经在开展，需要对比两组的OS。目前BTC的一线治疗已经发生改变。以往，在吉西他滨联合铂类化疗6-8周期后，就可以选择停药观察，但现在需要使用免疫治疗作为延续的维持治疗。而在东方的临床实践中，GC化疗在铂类累积剂量达到之后，往往还会有吉西他滨的单药维持治疗。因此，这项研究可能需要修改干预方案，至少需要探索免疫治疗联合这两个靶向药物vs免疫治疗作为维持治疗的疗效。肝外胆管癌术后辅助治疗（GCvs卡培他滨）II期研究的最终分析结果（STAMP）（104P）目前，卡培他滨是合并高危复发因素的胆管癌患者的术后辅助标准治疗，替吉奥也可以作为替代。理论上讲，对于复发风险更高的患者，使用更高强度的辅助治疗可能会疗效更好。STAMP是一项在韩国开展的随机对照的II期研究，这项研究入组的是合并区域淋巴结转移的肝门胆管癌和远端胆管癌患者。101例患者按照1:1的比例随机接受GC方案静脉化疗或卡培他滨口服化疗。前期已经报道过，GC化疗并没有改善患者的DFS（14.6月vs11.1月，HR=1.02，P=0.47），4年DFS也相似，分别为15.9%和19.4%。这次报道了成熟的OS结果，两组同样没有差异（35.0vs32.3月，HR=1.04，P=0.43），4年OS分别为35.7%和38.4%。由此可见，与卡培他滨相比，即使增加了化疗的强度，并没有更好推迟肿瘤复发或延长患者生存。度伐利尤单抗联合GC化疗用于局限期胆管癌新辅助化疗的随机对照II期研究（DEBATE）（97P）在这项随机对照的II期研究中，局限期的胆管癌患者按照2:1的比例随机接受4个周期度伐利尤单抗联合GC化疗或单独化疗作为新辅助治疗。研究共入组了45例患者，其中40%是肝内胆管癌，69%临床III期。术前治疗反应方面，两组的ORR分别为36%和7%。分别有68%和36%的患者有机会接受手术探查，而分别有61%和36%的患者接受了R0或R1切除。两组的中位PFS分别为15.1月和3.6月。整体而言，如果入组的是初始可以切除的患者，这手术切除率有些偏低。化疗联合免疫治疗的有效率还没有足够高，可能还不能成为合格的新辅助治疗。因为研究没有设置直接手术的对照组，所以单独使用化疗或者化疗联合免疫治疗作为新辅助治疗会不会对患者有害，目前也不能确定。