胡超平医生的科普号

认识DMD杜氏型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy,简称DMD），因法国医生Duchenne而命名，是最常见的肌营养不良之一。由于最初表现下肢和腰部肌肉无力，伴随着腓肠肌（小腿肚）肥大，又叫假肥大性肌营养不良。DMD患儿一般3-4岁开始走路姿势、10-12岁起逐渐丧失行走能力、20-30岁间死于心肺功能衰竭，根据发病率每3500~5000个新生男婴中就会有一个患者，而全球每年新诊断的DMD患儿高达20000名。DMD是一种遗传性疾病1986年美国科学家发现了DMD的致病原因，指出它是人类所有疾病中最大最复杂的基因，dystrophin基因的缺陷所导致。由于这个DMD基因位于X染色体上，故DMD绝大多数仅发生于男孩（男孩染色体核型为46，XY），而女孩因为另一个染色体上的DMD基因仍能发挥作用，往往不发病（女孩染色体为46，XX），仅在少数特殊情况下可表现为女性患者。需要注意的是，DMD基因突变导致的疾病不仅DMD一种，还包括其他三种表型：相对较轻的BMD（Becker muscular dystrophy），中间程度的IMD(Intermediate muscular dystrophy)，以及肌肉无力症状相对较轻而心脏受累明显的心肌病。图左：人类正常肌肉组织为蜂窝状，每个肌细胞呈现多角形，排列整齐，图中的红线即是用特殊方法勾勒出的存在于肌膜上的正常dystrophin蛋白。图中：DMD患者蛋白完全缺失。图右：BMD患者则残留少数蛋白。（图片来源：复旦大学附属儿科医院神经肌病分子病理诊断中心）如何发现DMD？上图为DMD患儿最常见的Gower征，但需注意非DMD特有。DMD患儿的7个早期表现走得晚，易摔跤如18月或更晚才会独走，容易摇晃，跌倒。起不来，躺不倒坐位或卧位起来费劲，往往需要翻转身体，用手支撑膝盖，慢慢起来（Gower征）。躺下时无法用腿的力量直接躺倒，也需要翻身后慢慢躺下。跑不快，跳不高下肢力量的减弱导致他们跑步慢，跳得不高，和同龄孩子一起运动或游戏时跟不上。走路怪，像鸭子孩子会独走以后，家长可能会发现走路摇摆（鸭步），或者掂着脚尖走路。小腿粗，硬梆梆由于肌肉的变性萎缩，结缔组织增生，导致小腿肚子肥大，摸上去发硬（但肌肉却是缺乏力量的，故称假性肥大）。肌肉痛，老抽筋由于肌肉无力，部分孩子会感觉肌肉疼痛，僵硬，或者抽筋（运动后更明显）。学习差，脾气犟1/3的DMD孩子存在学习障碍，同时可能伴随性格乖戾，不听话等行为问题。如何诊断DMD？Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Apkon SD, Blackwell A, Brumbaugh D, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol 2018;17(3):251-267.如何治疗DMD？基因治疗的唯一的根治办法，但目前还处于研究阶段或临床试验阶段。DMD的治疗需要多学科的团队合作，主要包括:1）每日小剂量激素口服（4岁起，0.75mg/kg/天），同时服用护胃药、维生素D、钙片等，监测副反应。2）激素有助于保留肌肉的力量和功能，延缓脊柱侧弯，延长走路的时间，而非治愈疾病！3）定期心肺功能的监护（6岁起，每年至少1次），必要时心内科进行心脏保护干预，呼吸科辅助通气4）康复护理干预治疗5）骨科的畸形矫正处理6）营养科饮食指导和体重管理7）家庭关爱及社会的心理支持遗传相关的问题DMD患儿的突变基因可能来自母亲，也可能自身突变导致。DMD患儿一般无法生育，但BMD患儿生育后的儿子均不发病，女儿均携带该突变位点。携带突变的女性（包括患儿母亲和同胞姐妹，以及携带突变的姨母等），生育需要进行产前诊断。她们如果生女儿一半的几率是携带者，生儿子一半的几率会发病。建议咨询有产前诊断资质的中心，选择适当的方法，进行产前诊断，有效预防DMD/BMD家庭中再次生育出患病的孩子。复旦大学附属儿科医院DMD专病管理和团队我院神经内科设立了国内首个儿科肌病门诊和肌营养不良门诊(每周一下午和周五下午)，以及神经肌肉病理分子诊断实验室。我院特别设置了DMD患儿的多学科门诊（MDT门诊，每月1次，预约电话：021-64932953），来自神经、康复、心内、重症、营养、骨科等多个相关科室的专家为DMD患儿联合坐诊，制定个体化治疗方案。我院肌病团队承担并正在开展包括全球多中心临床试验在内的多个DMD相关的临床研究。

杜氏肌营养不良症（DuchenneMuscularDystrophy,DMD）是一种严重的遗传性肌肉疾病，主要影响男孩。传统激素（如泼尼松和地夫可特）是目前治疗DMD的主要药物，但它们的副作用（如生长迟缓、骨质疏松和行为问题）常常让患者和家属感到困扰。近年来，一种新型的“温和激素”——vamorolone，因其在保留传统激素疗效的同时显著减少副作用而备受关注。什么是vamorolone？      vamorolone是一种“分离性激素”，它通过抑制炎症反应（类似于传统激素）来减缓DMD的进展，但同时减少了传统激素的副作用。它通过阻断特定的炎症通路（NFκB），同时避免与糖皮质激素反应元件（GRE）结合，从而减少了对生长、骨骼和行为的负面影响。vamorolone的疗效如何？      多项临床试验表明，vamorolone在改善DMD患者的运动功能方面与传统激素（如泼尼松）效果相当。例如，在一项为期6个月的随机对照试验（VISION-DMD研究）中，vamorolone6mg/kg/天的疗效与泼尼松0.75mg/kg/天相当，且在长期随访（最长30个月）中，vamorolone持续显示出稳定的疗效。   此外，早期开始vamorolone治疗（如在4岁左右）可以带来更好的临床效果。对于已经接受过传统激素治疗的患者，切换到vamorolone后，其疗效也能保持稳定。vamorolone的副作用有哪些？      与传统激素相比，vamorolone在以下方面表现出更优的安全性：1. 生长和骨骼健康   传统激素会导致生长迟缓和骨质疏松，而vamorolone在治疗30个月内未观察到身高百分位数的下降。初步数据显示，vamorolone治疗的患者椎体骨折的发生率低于每日泼尼松或地夫可特治疗的患者。2. 行为问题   传统激素可能引发焦虑、抑郁、易怒等行为问题，而vamorolone可能与较少的行为问题相关，但这一结论仍需更多研究验证。3. 体重增加和肾上腺抑制   vamorolone与传统激素一样，可能导致体重增加和肾上腺抑制，但严重程度可能因个体差异而异。4. 其他副作用   vamorolone可能引起库欣样特征（如面部圆润），但目前尚无关于其他副作用（如高血压、糖尿病、胃肠道症状等）的明确数据。温和激素与传统激素的差异比较vamorolone的适应症      根据英国国家健康与临床优化研究所（NICE）的建议，vamorolone适用于4岁及以上的DMD患者。目前，美国FDA和欧洲EMA已批准vamorolone上市，更多国家也在积极推进其使用。未来展望      尽管vamorolone在疗效和安全性方面表现出色，但其长期效果（如超过30个月的使用）仍需进一步研究。此外，vamorolone与地夫可特或间歇性激素治疗的直接比较数据尚未发表，未来的研究将填补这些空白。   对于DMD患者及其家属来说，vamorolone提供了一种更温和、副作用更少的治疗选择，为改善患者的生活质量带来了新的希望。

国家儿童医学中心、复旦大学附属儿科医院神经科正在招募DMD患儿，参加“一项在无义突变型杜氏肌营养不良症患者中开展的 Ataluren Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的疗效和安全性研究以及开放性扩展研究”，招募信息如下：